CN1605343A - 茵芋甙在制备预防、治疗肾功能不全药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了如式(I)所示的茵芋甙在制备预防和/或治疗肾功能不全药物中的应用。具有来源广泛，毒副作用低的优点。

Description

茵芋甙在制备预防、治疗肾功能不全药物中的应用

技术领域

本发明涉及茵芋甙在制备预防和/或治疗肾功能不全药物中的应用。

背景技术

慢性肾脏疾病(包括各类慢性肾炎、糖尿病肾病及高血压性肾损害等)是一种最为常见的慢性的难治性疾病。慢性肾衰竭(CRF)的自然人群年发病率为98～198/100万人口，发达国家如美国和日本的发病率高达800～1000万/100万人口，近十年来呈指数上升的趋势，我国CRF的确切发病率尚缺乏统计资料，约为每年100/100万人口。随着我国经济状况和疾病谱的不断变化，糖尿病和高血压相关肾脏病的发病率已显示出惊人的逐年上升趋势。糖尿病方面，我国的发病率97为3.2％，WHO预测到2010年糖尿病的发病率将增至14％，其中最后发展为糖尿病肾病的为40％，即从97年的1500万增加到2010年的7000万。高血压方面，我国90年代初已达到11.26％，目前正以每10年增加20％以上的速度迅速增加。糖尿病自从胰岛素应用以来，糖尿病的急性合并症如酮症酸中毒的死亡率已显著下降，但随着糖尿病人寿命的延长，40％左右的糖尿病病人可能发生糖尿病肾病，而一旦发生肾脏损害，则出现持续进展的蛋白尿、高血压和肾功能不全，病情常不可逆转，往往进行性发展直至终末期肾衰竭。据WHO预测至2020年，上述非传染病性疾病将成为我国人口死亡原因的首位，而终末期CRF是最重要的致死原因之一。

不论何种病因，肾组织病变均会从早期病变逐渐进展为肾小球硬化和/或肾间质纤维化的晚期病变。如果得不到有效治疗，终将导致慢性肾功能不全和不可逆转的终末期肾衰竭(即尿毒症)。

慢性肾脏病肾脏纤维化的进展的病理生理机制非常复杂，包括原发致病因素(如免疫炎症、代谢紊乱等)对肾脏多种细胞的作用及其继发的血流动力学异常、细胞因子相互作用以及细胞外基质(ECM)合成与降解失衡等等。

目前治疗慢性肾衰常用的方法有透析和移植两种，但均为终末期CRF的治疗手段。肾移植，脏器来源有限，经济负担高，能进行肾移植手术的人很少，约仅有2-5％的肾病患者有机会实施手术，术后还有长期服用免疫抑制剂。透析治疗虽然可以达到替代肾脏的目的，但依赖透析机器、医疗条件要求高，且存在着心血管并发病高、病人有感染危险，顺应性差，经济负担重，在我国应用极为有限。能有条件进行透析或肾移植的患者仅为极少数。因此，大量患者迫切需要能够延缓及阻止肾功能不全进展的有效药物，新型药物的研制和开发显得尤为重要。

传统应用的激素、免疫抑制、降血糖治疗等虽然在抗炎症、调节免疫和代谢方面显示了对原发病的治疗作用，但在控制慢性肾脏病变进展方面却难以奏效。药物治疗对延缓CRF患者的肾功能不全恶化至关重要。目前，世界范围内广泛用于治疗肾功能不全的有效药物主要有两类：一类为血管紧张素转换酶抑制剂，即ACEI，包括Captopril、Benazapril、Ramipril等，其主要作用机理在于阻断AII合成，从而减少AII所导致的高血压、肾小球内高滤过压和促硬化因子TGF-β1的产生。另一类为血管紧张素II1型受体拮抗剂，即AT1RA，包括Losartan、Irbsartan、Versartan等，其主要作用机理在于通过阻断AII受体而减少AII的上述作用。国外通过大量的研究表明，对各类慢性肾脏疾病患者的早期有效药物治疗的确可带来明显的延缓肾功能不全恶化的效果，而且具有显著的社会效益和经济效益。

目前临床上用于治疗肾功能不全的药物主要是Benazepril和Losartan，但主要依赖进口，这类药物价格昂贵，毒副作用较大。如造成部分病人高血钾、不可克服的咳嗽、降血压作用不够强等。因此，临床上如Captopril因易致高血钾而难以长期用于慢性肾衰病人，5-15％患者因Benazapril所致的咳嗽而被迫终止治疗，许多原发性或肾性高血压的患者在应用上述药物的同时，为了达到理想血压必须同时加用多种其他降压药物。

茵芋甙(Skimmin)，如式(I)所示，是一个已知的化合物，广泛分布于多种植物和柑桔水果中(见，1.Doi，Kayo；Kojima，Takashi；Makino，Mitsuko；Kimura，Yumiko；Fujimoto，Yasuo Studies on theconstituents of the leaves of Morus alba L.Chem.Pharm. Bull.，49(2)，151-153(English)2001；2.Kwaon，Yong-Soo；Cho，He-Young；Kim，Chang-Min，The chemical constituents from Heracleummoellendorffii roots.Yakhak Hoechi，44(6)，521-527(Korean)2000；3.Moon，Hyung In；Oh，Joa Sub；Kim，Jong Sik；Chen，Pei Chun；Zee，Ok Pyo.Phytochemical compounds from the underground parts ofGardenia jasminoides var.radicans Makino.Saengyak Hakhoechi，33(1)，1-4(Korean)2002.；4.Runkel，M.；Bourian，M.；Legrum，W.，Scopolin and skimmin as constituents of citrus fruits.FruitProcess.，7(6)，213-216(English)1997)。可以从多种植物(如桑叶)中分离得到纯品茵芋甙，分离方法(见，Doi，Kayo；Kojima，Takashi；Makino，Mitsuko；Kimura，Yumiko；Fujimoto，Yasuo Studies on theconstituents of the leaves of Morus alba L.Chem.Pharm Bull.，49(2)，151-153(English)2001；)。

发明内容

为了克服现有技术的缺点，本发明提供一种新的如通式(I)所示茵芋甙在制备预防和/或治疗肾功能不全的药物中的应用。

                           (I)

本发明的另一个目的在于提供一种新的预防和/或治疗肾功能不全的药物组合物，其含有治疗有效剂量的如式(I)所示的茵芋甙及药用载体。

本发明通过药理实验表明，用顺铂致小鼠急性肾损伤后3天，模型组血清肌酐、尿素氮显著升高。茵芋甙12.5mg/kg剂量组能降低血肌酐、尿素氮水平，分别降低37.2％和51.8％，其作用强度与阳性药Benazepril10mg/kg剂量组相当。

造模型后5天，模型组血清肌酐、尿素氮仍保持较高水平。茵芋甙12.5mg/kg剂量组可降低血肌酐55.6％，明显强于阳性药Benazepril10mg/kg剂量组。茵芋甙6.25mg/kg剂量组降低血尿素氮水平达49.4％，与阳性药Benazepril 5mg/kg剂量组的作用相当。

造模型后7天，模型组及各给药组血肌酐水平恢复正常(Benazepril10mg/kg剂量组血肌酐水平低于正常水平)。但模型组血尿素氮水平仍显著高于阴性对照组，茵芋甙6.25mg/kg、12.5m/kg剂量组可降低血尿素氮水平，分别为67.1％和69.4％，强于阳性药Benazepril。

实验结果表明，茵芋甙对顺铂造成的小鼠肾损伤有一定的保护作用，作用与阳性对照药Benzaepril相当。

本发明的茵芋甙来源丰富，适合于工业化生产，生产成本低。与上述合成药物相似功效、相近作用强度，但生产成本低，毒性小，

根据本发明还涉及药物组合物的制备方法。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药使用的适当施用形式或剂量形式。

本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。

本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的逆转肿瘤多药耐药的目的。通常对体重约75公斤患者，所给化合物或有效部位的日剂量为0.001mg/kg体重～500mg/kg体重，优选0.1mg/kg体重～10mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及包括运用化疗、放疗手段的给药方案。

术语：BUN：尿素氮

Cre：肌酐

具体实施方式

以下实施例对本发明作进一步的说明。但本发明并不限于这些实施例。

1、顺铂所致小鼠急性肾损伤模型的建立

取雄性昆明KM小鼠，16g～18g，按体重随机分为溶剂对照组和顺铂模型组、给药组，共6组，每组8只。对照组腹腔注射生理盐水，顺铂以生理盐水溶解，腹腔注射，按7mg/kg注射给药。本发明化合物于注射顺铂前2天开始口服给药，每天一次，共给药五次；阳性对照药Benazepril(K)，在注射顺铂时同时口服给药，每天一次，共给药三次(在注射顺铂前2天开始给药的效果不及同时给药，给药五次的效果不及三次)，以上各给药体积均为0.4ml/20g。注射顺铂后第3天、5天、7天分别眼球取血，用试剂盒检测血清BUN、Cre，并称体重。

2.研究结果

表1.化合物对顺铂造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后3天)

样品           浓度          Cre                       Bun

               (mg/kg)       (mg/dL)       降低(％)    (mg/dL)         降低(％)

阴性对照组                   6.10±2.22                                19.77±2.55

顺铂           7             12.83±6.69   110.4↑     67.21±24.90    240↑

K+顺铂         5.0×3+7      8.90±3.12    30.6        29.39±28.44*   56.3

               10.0×3+7     8.69±7.67    32.3        35.51±20.68*   47.2

Skimmin+顺铂   6.25×5+7     11.47±7.00   10.6        20.24±5.87*    69.9

               12.5×5+7     8.06±4.37    37.2        32.37±24.30*   51.8

*：P＜0.05，与模型组比较

表2.化合物对顺铂造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后5天)

样品          浓度       Cre                         Bun

              (mg/kg)    (mg/dL)       降低(％)      (mg/dL)         降低(％)

阴性对照组               2.34±1.12                  22.30±3.83

顺铂          7          3.07±2.39    31.3↑        56.94±15.43    155.3↑

K+顺铂        5.0×3+7   2.10±1.40    31.6          23.91±6.21*    58.0

              10.0×3+7  2.37±3.12    22.7          76.05±47.61    33.6↑

Skimmin+顺铂  6.25×5+7  2.57±1.29    16.1          28.83±5.95*    49.4

              12.5×5+7  1.36±0.60    55.6          31.38±10.52*   44.9

*：P＜0.05，与模型组比较

表3.化合物对顺铂造成的小鼠肾损伤的保护作用(造模后7天)

样品          浓度          Cre                        Bun

              (mg/kg)       (mg/dL)       降低(％)     (mg/dL)         降低(％)

阴性对照组    1.31±0.22                               20.99±4.83

顺铂          7             1.36±0.12    4.0↑        65.36±18.47    211.4↑

K+顺铂        5.0×3+7      1.46±0.50    7.4↑        26.64±10.60*   59.2

              10.0×3+7     0.90±0.41    33.5         24.82±4.08*    62.0

Skimmin+顺铂  6.25×5+7     1.47±0.34    8.4↑        21.51±2.18*    67.1

              12.5×5+7     1.46±0.24    7.5↑        20.03±2.42*    69.4

*：P＜0.05，与模型组比较

上述实验结果表明，在造模型后3天，模型组血清肌酐、尿素氮显著升高，Skimmin 12.5mg/kg剂量组能降低血肌酐、尿素氮水平，分别降低37.2％和51.8％，作用与阳性药Benazepril 10mg/kg剂量组的作用相当。

造模型后5天，模型组血清肌酐、尿素氮仍保持较高水平，Skimmin12.5mg/kg剂量组可降低血肌酐55.6％，明显强于阳性药Benazepril10mg/kg剂量组。Skimmin 6.25mg/kg剂量组降低血尿素氮水平达49.4％，与阳性药Benazepril 5mg/kg剂量组的作用相当。

造模型后7天，模型组及各给药组血肌酐水平恢复正常(Benazepril10mg/kg剂量组血肌酐水平低于正常水平)，模型组血尿素氮水平仍显著高于阴性对照组，Skimmin 6.25mg/kg、12.5m/kg剂量组可降低血尿素氮水平，分别为67.1％和69.4％，强于阳性药Benazepril。

实验结果表明，Skimmin对顺铂造成的小鼠肾损伤有一定的保护作用，作用与阳性对照药Benzaepril相当。

Claims (3)

1、如式(I)所示化合物在制备预防和/或治疗肾功能不全的药物中的应用。

2、一种预防和/或治疗肾功能不全的药物组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量的如式(I)所示的化合物及药用载体。

3、根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。