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CN1599717A - 具有稠环基团的环二胺化合物 - Google Patents

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Abstract

结构式(1)的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物以及含有化合物、盐或水合物的药物，其中R1和R2各自是氢或甲氧基，条件是当R2是氢时，R1是甲氧基，而当R2是甲氧基时，R1是氢；A是氧、硫、CH＝CH、CH＝N或NR3 (其中R3是氢、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、芳基或芳基－低级烷基)；B是氮、CH或CR4 (其中R4是氢、低级烷基、羟基－低级烷基、低级烷氧基－低级烷基、芳基或芳基－低级烷基)；m是1或2；n是1－5的整数]；上述化合物、盐和水合物对细胞粘附着抑制作用，且可用作预防过敏、哮喘、风湿病、动脉硬化、炎症等的药物。

Description

具有稠环基团的环二胺化合物
发明领域
本发明涉及新颖的环二胺化合物，它们对细胞粘附和细胞渗入具有抑制作用，可以作为抗哮喘剂、抗过敏剂、抗风湿剂、抗动脉硬化剂、抗炎剂等使用，本发明还涉及含有这种化合物的药物。
背景技术
在各种炎性疾病中，观察到白细胞渗入到炎症部位。例如已报道了在哮喘病中嗜伊红细胞渗入支气管(Ohkawara，Y.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995))，在动脉硬化中巨噬细胞和T淋巴细胞渗入主动脉(Sakai，A.，et al.，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997))，在特应性皮炎中(Wakita et al.，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994))或在接触性皮炎中(Satoh，T.et al.，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997))，T淋巴细胞和嗜伊红细胞渗入皮肤，以及各种白细胞渗入类风湿滑液组织中(Tak，PP.et al.，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995))。
这些白细胞的渗入被细胞因子、趋化因子、脂质、和在炎症部位产生的补体所激发(Albeida，SM.Et al.，FASEB J.8，504-512(1994))。被激活的白细胞通过称为与同样被激活的内皮细胞的滚动或栓系的相互作用粘附到血管内皮细胞上。然后，白细胞移行通过内皮渗入炎症部位(Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995))。在该过程中，在白细胞粘附到血管内皮细胞时，各种细胞粘附分子(如免疫球蛋白总类(ICAM-1、VCAM-1等)、选择蛋白家族(E-选择蛋白等)、整联蛋白家族(LFA-1、VLA-4等)以及CD44(它们通过细胞因子等的刺激在细胞表面上诱导)起重要的作用(“RinshoMeneki(Clinical Immune)”，30，Supple.18(1998))，而且也已注意到病态与细胞粘附分子的异常表达之间的关系。
因此，能够抑制细胞粘附的药剂可用作预防或治疗过敏性疾病(如支气管哮喘、皮炎、鼻炎和结膜炎)；自身免疫病(如类风湿性关节炎、肾炎、炎性肠疾病、糖尿病和动脉硬化)；和慢性炎性疾病的药剂。事实上，已有报道，抗白细胞上的粘附分子的抗体(如LFA-1、Mac-1和VLA-4)或抗血管内皮细胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-选择蛋白、E-选择蛋白等的抗体(它们成为这些细胞的配体)在动物模型中抑制白细胞渗入炎症部位。例如，抗VCAM-1和VLA-4的中和抗体(它们是其反受体)在自发产生糖尿病的NOD小鼠模型中能延迟糖尿病的发展(Michie，SA.et al.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998))。也已报道，抗VLA-4和ICAM-1的抗体及其反受体LFA-1在小鼠和豚鼠过敏性结膜炎模型中能抑制嗜伊红细胞的渗入(Ebihara etal.，Current Eye Res.，19，20-25(1999))，Whitcup，SM et al.，Clin.Immunol.，93，107-113(1999))以及在小鼠DSS诱导的结肠炎模型中抗VACM-1的单克隆抗体能抑制白细胞的渗入以减弱结肠炎(Soriano，A.et al.，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000))。此外，抗VLA-4抗体和抗CD44抗体在小鼠胶原关节炎模型中降低疾病症状的发生率(Zeidler，A.et al.，Autoimmunity，21，245-252(1995))。即使在细胞粘附分子缺损的小鼠中，在炎症模型中同样也观察到白细胞渗入炎性组织受到抑制(Bendjelloul，F.et al，Clin.exp.Immunol.，119，57-63(2000))；Wolyniec，WW.et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.Et al.，J.Immunol.，157，3153-3158(1996))。
然而，开发以抗体为基础的药物是困难的，因为它们是多肽，因此口服给药是个问题。而且，由于抗原性和过敏反应引起可能的副作用也是问题。
另一方面，从可以口服给药的角度出发，已经进行了许多对细胞粘附有抑制作用的低分子量化合物的研究。这些化合物包括苯并噻吩衍生物(Boschelli，DH.et al.，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995))、萘衍生物(日本专利申请公开号10-147568)、羟基苯甲酸衍生物(日本专利申请公开号10-182550)、木酚素类(日本专利申请待公开号10-67656)、稠合的吡嗪化合物(日本专利申请公开号2000-319377，通过PCT途径)、2-取代的苯并噻唑衍生物(日本专利申请公开号2000-086641，通过PCT途径)、2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(日本专利申请公开号500970，通过PCT途径)等等。但是，在这些情况下，还常不能充分达到目的。在日本专利申请公开号9-143075和11-92282所叙述的环二胺化合物对细胞粘附没有显示充分的抑制作用，因此还有进一步改进活性的需求。
本发明的目的是提供对细胞粘附和细胞渗入都有抑制作用，加上极好的抗哮喘作用、抗过敏作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用以及抗炎性作用的物质。
考虑到前述的情况，本发明人进行了广泛的研究，发现了一种能抑制细胞粘附和细胞渗入的物质。结果，我们发现，由通式(1)代表的化合物具有极好的细胞粘附抑制作用和细胞渗入抑制作用，并且作为抗过敏药、抗哮喘药、抗风湿药、抗动脉硬化药或抗炎药是有用的。
本发明提供由下列通式(1)代表的环二胺化合物：
Figure A0281301400061
其中，R1和R2各自是氢原子或甲氧基，条件是当R2是氢原子时，R1是甲氧基，或当R2是甲氧基时，R1是氢原子；A是氧原子、硫原子、Ch＝CH、CH＝N或NR3，其中R3是氢原子或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；B是氮原子、CH或CR4，其中R4是氢原子、或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；m是1或2；n是1-5的整数，
其酸加成盐，或其水合物。
按照本发明，还提供了包含上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物作为活性成分的药物。
按照本发明，还提供了包含上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
按照本发明，还提供了上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物在药物制造中的应用。
按照本发明，还提供了用于治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，该方法包含向需要此种治疗的患者给予有效量的上述环二胺的化合物、其酸加成盐、或其水合物。
优选的实施方案的详细描述
通式(1)中由R3和R4代表的低级烷基包括：C1-C6-烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基，特别优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
羟基低级烷基包括：羟基-C2-C6烷基，例如，2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、3-羟基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基和6-羟基己基，特别优选2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基和3-羟基丙基。
低级烷氧基低级烷基：包括C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，例如，2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基-2-甲基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1，1-二甲基乙基、3-乙氧基丙基、3-乙氧基-2-甲基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、2-丙氧基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1，1-二甲基乙基、3-丙氧基丙基、3-丙氧基-2-甲基丙基、4-丙氧基丁基、5-丙氧基戊基、6-甲氧基己基、2-丁氧基乙基、2-丁氧基-1-甲基乙基、2-丁氧基-1，1-二甲基乙基、3-丁氧基丙基、3-丁氧基-2-甲基丙基、4-丁氧基丁基、5-丁氧基戊基、6-丁氧基己基、2-戊氧基乙基、2-戊氧基-1-甲基乙基、2-戊氧基-1，1-二甲基乙基、3-戊氧基丙基、3-戊氧基-2-甲基丙基、4-戊氧基丁基、5-戊氧基戊基、6-戊氧基己基、2-己氧基乙基、2-己氧基-1-甲基乙基、2-己氧基-1，1-二甲基乙基、3-己氧基丙基、3-己氧基-2-甲基丙基、4-己氧基丁基、5-己氧基戊基和6-己氧基己基，特别优选2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1，1-二甲基乙基、3-乙氧基丙基、2-丙氧基乙基、2-丙氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基-1，1-二甲基乙基和3-丙氧基丙基。
芳基包括C6-C10-芳基，例如苯基。芳基-低级烷基包括C6-C10芳基-C1-C6烷基。例如苯乙基和苄基。
对R3和R4，特别优选氢原子、C1-C6-芳基或苯基，最好是氢原子、甲基或苯基。
在通式(1)中，在由下式代表的环部分中，
骨架优选自：萘、喹啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、苯并噻吩和苯并呋喃。
变量n的值优选为1-5，更优选为1-4，特别优选是1-3。
按照本发明，对于化合物(1)的酸加成盐没有特别的限制，只要它们是药学上可接受的盐。其例子包括无机酸的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸的酸加成盐，如苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
式(1)化合物可以溶剂化物的形式存在，典型为水合物，溶剂化物也包含在本发明中。
本发明式(1)化合物可按照以下反应式A或B制备：
反应式A
Figure A0281301400081
其中，X是卤原子、或烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，且R1、R2、A、B、m和n与上所定义相同。
更具体地，式(1)化合物通过化合物(2)与环二胺(3)缩合而得到。在通式(2)中由x代表的卤素原子，优选氯和溴。作为烷基磺酰氧基，优选甲烷磺酰氧基。作为芳基磺酰氧基，优选对甲苯磺酰氧基。
化合物(2)与环二胺(3)的缩合反应如下进行：在℃至100℃，较好是室温下，在碱如碳酸钾的存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或乙腈中中，反应混合物搅拌1小时至数天，更好是5小时。
在此反应中使用的化合物(2)可按照例如以下的反应式制备：
Figure A0281301400091
其中R5是氢原子或低级烷基，R1、R2、A、B、n和X与上述定义相同。
更具体地，将羧酸或其酯(4)、或其醛(5)用还原剂如氢化铝锂还原形成醇(6)。醇与卤化剂如亚硫酰氯或磺酰剂如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等反应，得到化合物(2)。也可以通过硼氢化反应随后氧化至端烯烃获得醇(6)。
有喹唑啉骨架的化合物(2)按照例如以下的反应式制备：
反应式B
Figure A0281301400101
其中，R1、R2、A、B、m和n与上述定义相同。
更具体地，本发明化合物(1)通过羧酸(4)与环二胺(3)缩合，并还原产生的酰胺(7)而得到。
羧酸(4)与环二胺(3)进行如下缩合反应：反应混合物在0℃至回流温度，较好是室温下反应1小时至数天，优选使用4-(二甲基氨基)吡啶作为催化剂和脱水-缩合剂如二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物(水溶性碳二亚胺氢氯化物)，在如甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、二噁烷或乙腈中反应过夜。酰胺(7)的还原反应如下进行：酰胺(7)在0℃至回流温度，较好在室温下反应1小时至数天，优选使用还原剂如氢化铝锂在THF或二乙醚中反应6小时。
本发明的化合物(1)可通过上述任一方法获得，需要时还可以通过普通的纯化方法进一步纯化，如重结晶或柱层析。按需要，化合物还可以用已知的方法转化为所需的盐或溶剂化物。当化合物(1)具有不对称碳原子时，本发明包括任何构型异构体。
如此得到的本发明的化合物(1)或其盐或溶剂化物如在以下的实施例中证实具有极好的抑制细胞粘附的作用，可用作治疗或预防动物(包括人)的疾病，由细胞粘附和细胞渗入引起的疾病，如哮喘、过敏、风湿病、动脉硬化和炎症等的药物。
本发明药物包含化合物(1)、其盐或其溶剂化物作为活性成分。给药形式可按照所需治疗应用适当选择而无任何特别的限制，例如，口服制剂、注射剂、栓剂、软膏、吸入剂、眼滴剂、鼻滴剂和硬膏剂。适用于这些给药形式的组合物可通过按照本领域技术人员公知的常规制备方法混合药学上可接受载体来制备。
当配制口服固体制剂时，可将赋形剂和任选的黏结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫嗅剂等等加入化合物(1)中，得到的组合物可按照本领域已知的方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等。
作为上述的添加剂，可以使用在制药领域中通用的任何添加剂。例子包括赋形剂(如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸)；黏结剂(如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、和聚乙烯基吡咯烷酮)；崩解剂(如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、单甘油硬脂酸酯、和乳糖)；润滑剂(如纯化的滑石粉、硬脂酸盐、硼酸盐和聚乙二醇)；矫味剂(如蔗糖、橙皮、柠檬酸和酒石酸)。
当配制口服液体制剂时，可将矫嗅剂、缓冲剂、稳定剂、矫味剂和/或等等加入化合物(1)中，所得的组合物可按照本领域已知的方法配制成内服的液体制剂、糖浆制剂、酏剂，等等。在此情况下，可用香草素作为矫味剂。至于缓冲剂，可以提及柠檬酸钠。稳定剂的例子有黄蓍胶、阿拉伯胶和明胶。
当配制注射剂时，可将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等加入本发明化合物(1)中，得到的组合物可按照本领域已知的方法配制成皮下、肌内、和静脉内注射剂。在这种情况下，pH调节剂和缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、硫代乙醇酸和硫代乳酸。局部麻醉剂的例子包括盐酸普鲁卡因和盐酸利度卡因。等渗剂的例子包括氯化钠和葡萄糖。
当配制栓剂时，可将本领域已知的载体制剂，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可奶油、脂肪酸三甘油酯等，任选地，表面活性剂(如Tween(商标))等加入化合物(1)中，得到的组合物可按照本领域已知的方法制成栓剂。
当配制软膏时，按需要可将通用的基料、稳定剂、润湿剂、防腐剂等与化合物(1)混合，将得到的混合物混合，按照已知的方法制成软膏。基料的例子包括液体石蜡、白凡士林、漂白的蜂蜡、辛基十二烷醇(octyldodecyl alcohol)和石蜡。防腐剂的例子有对-羟基苯甲酸甲基、对-羟基苯甲酸乙酯和对-羟基苯甲酸丙酯。
除了上述制剂以外，也可以按照已知的方法配制吸入剂、眼滴剂和鼻滴剂。
本发明药剂的剂量根据患者的年龄、体重和病况、给药方法、给药次数等等而改变。然而，优选的是药剂通常1次或分成几份口服或胃肠外给药，剂量为成年人每天1-1000毫克化合物(1)。
实施例
通过实施例更详细地描述本发明。然而，本发明不受这些实施例的限制。
制备实施例1：
合成5，6，7-三甲氧基萘-2-腈：
Figure A0281301400121
于-78℃，在氩气下，将2.0M二异丙基酰胺锂(2.55mL)滴加到干THF THF(5mL)，该混合物搅拌30分钟。然后，在该混合物中滴加3-氰基丙醛(672mg)在干THF(5mL)中的溶液，产生的混合物于-78℃搅拌1小时。然后，在其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.0g)在干THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌1小时后，在该反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，产生的残留物溶解于甲醇(6mL)，在该溶液中缓慢加入硫酸(1mL)，该混合物于100℃搅拌1小时。反应混合物用4M氢氧化钾水溶液于0℃弱碱化，用氯仿进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至1∶1)，获得标题化合物。
产率：847mg(68.3％)。
制备实施例2：
合成5，6，7-三甲氧基萘-2-羧酸：
Figure A0281301400122
上述获得的5，6，7-三甲氧基萘-2-腈(5.8g)溶解在乙醇(40mL)中，该溶液中加入氢氧化钾(11.2g)在水(10mL)中的溶液，该混合物于回流下搅拌1小时。冷却后，蒸馏除去溶剂，残留物溶解在水中，该溶液用乙醚洗涤两次。产生的水层然后用稀盐酸中和。然后由此产生的中和水层用乙酸乙酯萃取，产生的萃取液用饱和盐水和水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥，然后，蒸馏除去溶剂，获得标题化合物。
产率：5.2g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.08(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.8Hz，1.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)。
制备实施例3：
合成2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400131
在氩气下和冰冷却下，将氢化铝锂(579mg)加入干THF(40mL)，然后，在该溶液中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-羧酸(4.0g)在干THF(40mL)中的溶液，混合物于室温搅拌4小时。在反应混合物中加入乙醚(150mL)，在其中加入硫酸钠十水合物，产生的混合物搅拌15分钟。过滤反应混合物，浓缩滤液，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，获得标题化合物。
产率：3.8g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(s，6H)，4.04(s，3H)，4.82(d，2H，J＝5.6Hz)，6.93(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.66(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例4：
合成2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400132
2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(781mg)溶解在氯仿(6mL)中，在该溶液中滴加亚硫酰氯(561mL)。室温下搅拌5小时后，将该反应混合物倒入冰水中，加入碳酸氢钠调节该反应混合物的pH至8，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，获得标题化合物。
产率：608mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.71(s，2H)，6.29(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.6Hz，1.5Hz)
实施例1：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)甲基]哌嗪：
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘(418mg)和哌嗪(63mg)溶解在DMF(10mL)中，在该溶液中加入碳酸钾(207mL)，该混合物于室温搅拌5小时。减压下浓缩该反应混合物后，在残留物中加入氯仿，混合物用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，获得为游离碱的标题化合物。
产率：109mg(27％)。
1H-NMR(氢氯化物，400MHz，DMSO-d6)δ：3.35(s，8H)，3.89(s，6H)，3.94(s，6H)，3.99(s，6H)，4.29(s，4H)，7.11(s，2H)，7.56(d，2H，J＝10.2Hz)，7.95(s，2H)，7.96(d，2H，J＝10.2Hz)。
m/z(EI)：546[M+]。
实施例2：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400142
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基萘(607mg)和高哌嗪(108mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：314mg(51％)。
1H-NMR(氢氯化物，400MHz，DMSO-d6)δ：2.30(五重峰，2H，J＝6.8Hz)，3.40(t，4H，J＝6.8Hz)，3.71(s，4H)，3.89(s，6H)，3.93(s，6H)，3.99(s，6H)，4.42(s，4H)，7.11(s，2H)，7.58(dd，2H，J＝8.8Hz，1.7Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.98(d，2H，J＝1.7Hz)。
m/z(EI)：560[M+]。
制备实施例5：
合成6，7，8-三甲氧基萘-2-腈：
Figure A0281301400151
2，3，4-三甲氧基苯甲醛(9.8g)和3-氰基-丙醛二甲基缩醛(6.35mL)按照于制备实施例1相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：5.94g(49％)。
制备实施例6：
合成6，7，8-三甲氧基萘-2-羧酸：
Figure A0281301400152
6，7，8-三甲氧基萘-2-腈(2.34g)按照与制备实施例2相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：2.3g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(s，3H)，4.02(s，3H)，4.12(s，3H)，6.99(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，8.91(d，1H，J＝1.8Hz)。
制备实施例7：
合成2-羟甲基-6，7，8-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400153
6，7，8-三甲氧基萘-2-羧酸(5.7g)按照与制备实施例3相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：5.2g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(s，3H)，3.97(s，3H)，4.06(s，3H)，4.83(d，2H，J＝5.9Hz)，6.95(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，8.01(s，1H)。
制备实施例8：
合成2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400154
2-羟甲基-6，7，8-三甲氧基萘(656mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：508mg(76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(s，6H)，4.06(s，3H)，4.88(s，2H)，6.95(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)。
实施例3：
合成N，N′-二[(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400161
2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基萘(226mg)和哌嗪(37mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：214mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.53(br，8H)，3.49(s，4H)，3.96(s，12H)，4.05(s，6H)，6.93(s，2H)，7.41(dd，2H，J＝8.2Hz，1.6Hz)，7.63(d，2H，J＝8.2Hz)，7.91(br，2H)。
m/z(EI)：546[M+]。
实施例4：
合成N，N′-二[(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)甲基]高哌嗪：
2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基萘(222mg)和高哌嗪(42mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：168mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(br，2H)，2.77(t，4H，J＝5.9Hz)，2.82(t，4H，J＝5.9Hz)，3.82(s，4H)，3.96(s，12H)，4.04(s，6H)，6.93(s，2H)，7.47(dd，2H，J＝8.4Hz，1.5Hz)，7.64(d，2H，J＝8.3Hz)，7.91(br，2H)。
m/z(EI)：560[M+]。
制备实施例9：
合成5，6，7-三甲氧基萘-2-羰基醛(carboaldehyde)：
2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基萘(3.78g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在该溶液中加入重铬酸苯基偶氮二氨基吡啶(pyridium dichromate)(8.61g)，该混合物在室温下搅拌4小时。过滤该反应混合物，用氯仿彻底洗涤不溶物。该洗涤液与滤液合并，减压下浓缩，残留物溶解于乙酸乙酯，该溶液连续用2 M盐酸、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至1∶1)，并且从乙酸乙酯-己烷中重结晶，获得标题化合物。
产率：3.24g(86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，7.10(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝1.5Hz)，10.11(s，1H)。
制备实施例10：
合成5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘：
在氩气下，将溴化甲基三苯基鏻(2.8g)悬浮于干THF(10mL)中，于-20℃，在该悬浮液中加入1.7M叔丁基锂的己烷溶液(3.3mL)，室温下搅拌该混合物1小时后，反应混合物再冷却至-20℃，在其中滴加5，6，7-三甲氧基萘-2-羰基醛(1.26g)在干THF(30mL)中的溶液，混合物在室温搅拌过夜。蒸馏除去溶剂，在残留物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，获得标题化合物。
产率：1.15g(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，5.31(d，1H，J＝10.9Hz)，5.85(d，1H，J＝17.6Hz)，6.83(dd，1H，J＝17.5，10.7Hz)，6.90(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.59(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例11：
合成2-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400181
在氩气下，5，6，7-三甲氧基-2-乙烯基萘(1.215g)溶解在干THF(10mL)中，于0℃，在该溶液中滴加硼烷的1M THF的溶液(4.7mL)，该混合物室温下搅拌2小时。于0℃，在该反应混合物中加入水(4mL)，然后加入4M氢氧化钠水溶液(1.2mL)。于0℃，在反应混合物中加入31％过氧化氢水溶液(0.5mL)，该混合物在50℃搅拌50分钟。蒸馏除去溶剂，在残留物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)，获得标题化合物。
产率：1.03g(83.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02(br，1H)，2.95(d，1H，J＝6.6Hz)，3.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，6.88(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.5Hz，1.7Hz)，7.50(s，1H)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例12：
合成2-(2-甲磺酰氧基乙基)-5，6，7-三甲氧基萘：
Figure A0281301400182
2-(2-羟乙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)溶解在吡啶(5mL)中，于0℃在该溶液中加入甲磺酰氯(715mg)，该混合物于室温搅拌2小时。反应混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。产生的萃取液用水和饱和盐水洗涤。减压下蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，获得标题化合物。
产率：1.55g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.84(s，3H)，3.18(t，2H，J＝6.9Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.49(t，2H，J＝6.9Hz)，6.90(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝9.4Hz，1.2Hz)，7.54(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例5：
合成N，N′-二[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]哌嗪：
2-(2-甲磺酰氧基乙基)-5，6，7-三甲氧基-萘(374mg)和哌嗪(43mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：65mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.64-2.74(m，12H)，2.89-3.00(m，4H)，3.96(s，6H)，3.96(s，6H)，4.03(s，6H)，6.89(s，2H)，7.23(dd，2H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.50(s，2H)，7.96(d，2H，J＝8.6Hz)。
m/z(EI)：574[M+]。
实施例6：
合成N，N′-二[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]高哌嗪：
Figure A0281301400192
2-(2-甲磺酰氧基乙基)-5，6，7-三甲氧基-萘(225mg)和高哌嗪(52 mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：58mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.79-1.82(m，2H)，2.75-2.85(m，16H)，3.84(s，6H)，3.85(s，6H)，3.93(s，6H)，6.79(s，2H)，7.11(dd，2H，J＝8.6Hz，1.5Hz)，7.40(s，2H)，7.86(d，2H，J＝8.6Hz)。
m/z(EI)：588[M+]。
制备实施例13：
合成6，7，8-三甲氧基萘-2-羰基醛：
2-羟甲基-6，7，8-三甲氧基萘(4.41g)按照与制备实施例9相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：3.33g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13(s，3H)，6.99(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.8Hz，1.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.8Hz)，10.11(s，1H)。
制备实施例14：
合成6，7，8-三甲氧基-2-乙烯基萘：
6，7，8-三甲氧基萘-2-羰基醛(1.23g)按照与制备实施例10相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：985mg(80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(s，6H)，4.06(s，3H)，5.28(d，1H，J＝8.9Hz)，5.83(d，1H，J＝8.9Hz)，6.82-6.93(m，1H)，6.93(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(br，1H)。
制备实施例15：
合成2-(2-羟乙基)-6，7，8-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400202
6，7，8-三甲氧基-2-乙烯基萘(735mg)按照与制备实施例11相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：668mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.02(t，2H，J＝6.6Hz)，3.93(t，2H，J＝6.6Hz)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，6.93(s，1H)，7.28(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)，7.88(br，1H)。
制备实施例16：
合成2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7，8-三甲氧基萘：
2-(2-羟乙基)-6，7，8-三甲氧基萘(668mg)按照与制备实施例12相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：922mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.21(t，2H，J＝6.8Hz)，2.97(s，6H)，4.01(s，8H)，4.50(t，2H，J＝2.8Hz)，6.93(s，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(br，1H)。
实施例7：
合成N，N′-二[2-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)乙基]哌嗪：
Figure A0281301400211
2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7，8-三甲氧基-萘(230mg)和哌嗪(29mg)按照与实施例1相同的方式进行反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：13mg(7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(br，8H)，2.70(t，4H，J＝6.8Hz)，2.95(t，4H，J＝6.8Hz)，3.57(br，4H)，3.96(s，12H)，4.05(s，6H)，6.92(s，2H)，7.24(dd，2H，J＝8.3Hz，1.7Hz)，7.62(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84(d，2H，J＝1.7Hz)。
m/z(EI)：574[M+]。
实施例8：
合成N，N′-二[2-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)乙基]高哌嗪：
Figure A0281301400212
2-(2-甲磺酰氧基乙基)-6，7，8-三甲氧基-萘(164mg)和高哌嗪(24mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：79mg(56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90(br，2H)，2.82-2.98(m，16H)，3.96(s，12H)，4.05(s，6H)，6.92(s，2H)，7.24(dd，2H，J＝8.4Hz，1.6Hz)，7.6 1(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85(s，2H)。
m/z(EI)：588[M+]。
制备实施例17：
合成3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯：
于-10℃和氩气下，将55％氢化钠(241mg)悬浮于THF(2.5mL)中。在此悬浮液中滴加二乙基磷乙酸酯(ethyl diethylphosphonoacetate)(1.23g)在THF(5mL)中的溶液，搅拌该混合物30分钟。然后，滴加5，6，7-三甲氧基-萘-2-羰基醛(1.23g)在THF(10mL)中的溶液，混合物于-10℃搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，获得标题化合物。
产率：1.79g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，3.98(s，6H)，4.04(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(d，1H，J＝16.1Hz)，6.96(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz)，7.78(s，1H)，7.80(d，1H，J＝16.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.8Hz)。
制备实施例18：
合成3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯：
Figure A0281301400222
3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙烯酸乙酯(1.70g)溶解于甲醇(20mL)中，在该溶液中加入10％碳上钯(510mg)，该混合物于室温和氢气下搅拌2.5小时。过滤反应混合物，滤液浓缩，获得标题化合物。
产率：1.28g(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(t，3H，J＝7.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.8Hz)，3.07(t，2H，J＝7.8Hz)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，6.89(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.50(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
制备实施例19：
合成2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400223
3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(1.28g)按照与制备实施例3相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：1.13g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.55(s，1H)，1.93-2.00(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.6Hz)，3.71(dd，2H，J＝6.3Hz，2.0Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，6.89(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.49(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.5Hz)。
制备实施例20：
合成2-(3-甲磺酰氧基丙基)-5，6，7-三甲氧基萘：
Figure A0281301400231
2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基萘(1.26g)按照与制备实施例12相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：1.55g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(五重峰，2H，J＝7.8Hz)，2.90(t，2H，J＝7.8Hz)，3.00(s，3H)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，4.25(t，3H，J＝7.8Hz)，6.93(s，1H)，7.24(dd，1H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝1.7Hz)。
实施例9：
合成N，N′-二[3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙基]哌嗪：
2-(3-甲磺酰氧基丙基)-5，6，7-三甲氧基-萘(213mg)和哌嗪(26mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：152mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.85-1.93(m，4H)，2.40(t，4H，J＝7.6Hz)，2.49(br，8H)，2.75(t，4H，J＝7.6Hz)，3.95(s，12H)，4.03(s，6H)，6.88(s，2H)，7.20(dd，2H，J＝8.5Hz，1.5Hz)，7.46(s，2H)，7.94(d，2H，J＝8.5Hz)。
m/z(EI)：602[M+]。
实施例10：
合成N，N′-二[3-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)丙基]高哌嗪：
Figure A0281301400241
2-(3-甲磺酰氧基丙基1)-5，6，7-三甲氧基-萘(213mg)和高哌嗪(30mg)按照实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：155mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-1.90(m，6H)，2.53(t，4H，J＝7.4Hz)，2.69-2.77(m，12H)，3.95(s，12H)，4.03(s，6H)，6.87(s，2H)，7.20(dd，2H，J＝8.6Hz，1.6Hz)，7.46(s，2H)，7.94(d，2H，J＝8.6Hz)。
m/z(EI)：616[M+]。
制备实施例21：
合成3-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯：
6，7，8-三甲氧基萘-2-羰基醛(985mg)和二乙基磷乙酸乙酯(1.05mL)按照与制备实施例17相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：1.33g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，2H，J＝7.0Hz)，6.52(d，1H，J＝15.8Hz)，6.94(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝12.6Hz，1.7Hz)，7.67(d，1H，J＝12.6Hz)，7.84(d，1H，J＝15.8Hz)，8.15(br，1H)。
制备实施例22：
合成3-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯：
Figure A0281301400243
3-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(1.33g)按照与制备实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：1.04g(82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，2.70(t，2H，J＝7.6Hz)，3.10(t，2H，J＝7.6Hz)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，4.1 4(q，2H，J＝7.1Hz)，6.92(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.3Hz，1.7Hz)，7.62(d，1H，J＝12.6Hz)，7.84(br，1H)。
制备实施例23：
合成2-(3-羟丙基)-6，7，8-三甲氧基-萘：
Figure A0281301400251
3-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)丙酸乙酯(1.04g)按照与制备实施例3相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：860mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1，98(五重峰，2H，J＝8.1Hz)，2.86(t，2H，J＝8.1Hz)，3.66-3.74(m，2H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(s，3H)，6.93(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.3Hz，1.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.3Hz)，7.84(br，1H)。
制备实施例24：
合成2-(3-甲磺酰氧基丙基)-6，7，8-三甲氧基萘：
2-(3-羟丙基)-6，7，8-三甲氧基萘(720mg)按照与制备实施例12相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：922mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.16(五重峰，2H，J＝7.2Hz)，2.84(s，3H)，2.90(t，2H，J＝7.2Hz)，3.97(s，6H)，4.05(s，3H)，4.26(t，2H，J＝7.2Hz)，6.93(s，1H)，7.23(dd，1H，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.83(br，1H)。
实施例11：
合成N，N′-二[3-(6，7，8-三甲氧基萘-2-基)丙基]高哌嗪：
Figure A0281301400253
2-(3-甲磺酰氧基丙基)-6，7，8-三甲氧基-萘(479mg)和高哌嗪(67mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：282mg(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82-1.96(m，6H)，2.57(t，4H，J＝7.6Hz)，2.72-2.82(m，12H)，3.96(s，6H)，3.96(s，6H)，4.04(s，6H)，6.92(s，2H)，7.24(dd，2H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81(s，2H)。
m/z(EI)：616[M+]。
制备实施例25：
合成2-甲基-5，6，7-三甲氧基喹啉：
Figure A0281301400261
将的3，4，5-三甲氧基苯胺(3.1g)的6M盐酸溶液(20mL)加热至100℃，在其中缓慢滴加巴豆醛(1.5mL)。混合物搅拌3.5小时。使其冷却至室温，用乙醚洗涤，产生的水层用碳酸钾溶液碱化。用乙酸乙酯萃取后，产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后有机层减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，获得标题化合物。
产率：1.98g(50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.69(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.05(s，3H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19(s，1H)，8.24(d，1H，J＝8.3Hz)。
制备实施例26：
合成5，6，7-三甲氧基喹啉-2-羰基醛：
将二氧化硒(980mg)悬浮于二噁烷(12mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，该悬浮液加热至45℃。在其中缓慢滴加2-甲基-5，6，7-三甲氧基喹啉(1.97g)在二噁烷(3mL)中的溶液，该混合物加热至105℃并搅拌1.5小时。使该反应混合物冷却至室温，过滤出二氧化硒，滤液浓缩，并由硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得标题化合物。
产率：1.40g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.04(s，3H)，4.06(s，3H)，4.08(s，3H)，7.38(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.6Hz)，8.51(dt，1H，J＝8.6Hz，0.3Hz)，10.18(d，1H，J＝0.7Hz)。
制备实施例27：
合成2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基-喹啉：
冰冷却下，硼氢化钠(418mg)和5，6，7-三甲氧基-喹啉-2-羰基醛(2.14 g)连续加入到甲醇(30mL)和THF(30mL)的混合溶剂中，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物减压下浓缩，然后残留物用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。有机层减压下浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1)，获得标题化合物。
产率：1.45g(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(s，3H)，4.02(s，3H)，4.07(s，3H)，4.28(br，1H)，4.87(s，2H)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，7.23(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.6Hz)。
制备实施例28：
合成2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-喹啉：
Figure A0281301400272
在冰冷却下，将亚硫酰氯(1.7mL)加入到2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基喹啉(1.45g)在二氯甲烷(15mL)的溶液中，该混合物于室温下搅拌30分钟。反应混合物减压下浓缩后，在残留物中加入碳酸钾水溶液以碱化。由此处理的残留物用二乙醚萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，获得标题化合物。
产率：1.34g(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(s，3H)，4.01(s，3H)，4.06(s，3H)，4.79(s，2H)，7.23(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.6Hz)。
实施例12：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基喹啉-2-基)甲基]哌嗪：
2氯甲基-5，6，7-三甲氧基喹啉(400mg)和哌嗪(65mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：400mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.77(br，8H)，3.80(s，4H)，3.97(s，6H)，3.99(s，6H)，4.05(s，6H)，7.24(s，2H)，7.48(d，2H，J＝8.5Hz)，8.31(d，2H，J＝8.5Hz)。
m/z(EI)：548[M+]。
实施例13：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基喹啉-2-基)甲基]高哌嗪：
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基喹啉(400mg)和高哌嗪(765mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：331mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.88(br，2H)，2.75-2.79(m，8H)，3.95(s，4H)，3.97(s，6H)，3.99(s，6H)，4.06(s，6H)，7.22(s，2H)，7.56(d，2H，J＝8.5Hz)，8.32(d，2H，J＝8.5Hz)。
m/z(EI)：562[M+]。
制备实施例29：
合成2-甲基-6，7，8-三甲氧基喹啉：
Figure A0281301400282
2，3，4-三甲氧基苯胺(5.2g)按照与制备实施例25相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：4.2g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.73(s，3H)，3.97(s，3H)，4.03(s，3H)，4.17(s，3H)，6.83(s，1H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)。
制备实施例30：
合成6，7，8-三甲氧基喹啉-2-羰基醛：
Figure A0281301400291
2-甲基-6，7，8-三甲氧基喹啉(4.2g)按照与制备实施例26相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：2.37g(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.04(s，3H)，4.08(s，3H)，4.23(s，3H)，6.94(s，1H)，7.96(d，1H，J＝8.3Hz)，8.13(dt，1H，J＝8.3Hz，0.5Hz)，10.17(s，1H)。
制备实施例31：
合成2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基-喹啉：
6，7，8-三甲氧基喹啉-2-羰基醛(742mg)按照与制备实施例27和制备实施例28相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：714mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(s，3H)，4.04(s，3H)，4.18(s，3H)，4.86(s，2H)，6.87(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)。
实施例14：
合成N，N′-二[(6，7，8-三甲氧基喹啉-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400293
2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基喹啉(336mg)和哌嗪(54mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：330mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(br，8H)，3.88(s，4H)，3.97(s，6H)，4.03(s，6H)，4.16(s，6H)，6.85(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(d，2H，J＝8.4Hz)。
m/z(EI)：548[M+]。
实施例15：
合成N，N′-二[(6，7，8-三甲氧基喹啉-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400301
2-氯甲基-6，7，8-三甲氧基喹啉(350mg)和高哌嗪(65mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：241mg(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86(br，2H)，2.82(br，4H)，2.87(t，4H，J＝5.9Hz)，3.97(s，4H)，4.01(s，6H)，4.03(s，6H)，4.16(s，6H)，  6.85(s，2H)，  7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)。
m/z(EI)：562[M+]。
制备实施例32：
合成N-(6-甲酰-3，4，5-三甲氧基苯基)-氯乙酰胺：
6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛(4.0g)溶解在甲醇(40mL)和THF(20 mL)中，在该溶液中加入10％碳上钯，混合物在氢气下搅拌5小时。过滤除去催化剂后，滤液减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶3)，获得6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛(3.1g)。该产物立刻溶解在二氯甲烷(35mL)中，在其中加入三乙胺(4.2mL)。在冰冷却下，滴加氯乙酰氯(1.78mL)，该混合物室温下搅拌过夜。反应混合物用氯仿萃取，萃取液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。萃取液减压下浓缩后，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶3)，获得标题化合物。
产率：2.74g(58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(s，3H)，3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，4.18(s，2H)，8.23(s，1H)，10.24(s，1H)。
制备实施例33：
合成2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-1，3-喹唑啉：
N-(6-甲酰-3，4，5-三甲氧基苯基)氯乙酰胺(3.36g)溶解在甲醇(60mL)和THF(10mL)中，它们用氨气饱和，该溶液于室温下搅拌8小时。反应混合物减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至1∶2)，获得标题化合物。
产率：1.32g(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(s，3H)，4.04(s，3H)，4.15(s，3H)，4.85(s，2H)，7.14(s，1H)，9.46(s，1H)。
实施例16：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基-1，3-喹唑啉-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400311
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-1，3-喹唑啉(250mg)和哌嗪(40mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：172mg(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.68(br，8H)，3.86(s，4H)，3.89(s，6H)，3.94(s，6H)，4.05(s，6H)，7.07(s，2H)，9.38(s，2H)。
m/z(EI)：550[M+]。
实施例17：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基-1，3-喹唑啉-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400312
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-1，3-喹唑啉(280mg)和高哌嗪(52mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得游为离碱的标题化合物。
产率：220mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91(br，2H)，2.92-3.01(m，8H)，3.96(s，6H)，4.02(s，6H)，4.07(s，4H)，4.13(s，6H)，7.13(s，2H)，9.45(s，2H)。
m/z(EI)：564[M+]。
制备实施例34：
合成3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯：
3，4，5-三甲氧基苯甲醛(992mg)和叠氮乙酸甲酯(2.91g)溶解在干甲醇(2mL)中，在氩气下，于0℃，2小时内在该溶液中滴加钠(582mg)的干甲醇溶液(10mL)。该反应混合物于此温度下搅拌30分钟后，减压下浓缩，在残留物中加入水，过滤收集沉降的结晶。结晶用水洗涤并干燥，获得标题化合物。
产率：1.2g(81％)。
制备实施例35：
合成5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯：
Figure A0281301400322
将二甲苯(15mL)放入三颈烧瓶中于回流下搅拌，3小时内滴加3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(1.2g)的二甲苯的溶液(30mL)。反应混合物回流1小时并减压下浓缩。在残留物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，获得标题化合物。
产率：960mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.93(s，6H)，4.07(s，3H)，6.82(s，1H)，7.10(d，1H，J＝2.3Hz)，8.88(br，1H)。
制备实施例36：
合成5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸：
Figure A0281301400323
5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(700mg)溶解在甲醇(13mL)中，在该溶液中加入氢氧化钾粉末(450mg)，该混合物于回流下搅拌3小时。使反应混合物冷却后，减压下浓缩，在残留物中加入水。产生的水层用乙醚洗涤，用稀盐酸中和。过滤收集沉降的结晶，干燥获得标题化合物。
产率：604mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，6.85(s，1H)，7.13(s，1H)，9.79(br，1H)。
制备实施例37：
合成N，N′-二(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)哌嗪：
5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸(300mg)和哌嗪(52mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在该溶液加入水溶性盐酸碳二亚胺(232mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)。该混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中用氯仿萃取。萃取液相连续用稀盐酸、稀的氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物通过硅胶制备型TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，获得标题化合物。
产率：310mg(理论量)。
实施例18：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-基)-甲基]哌嗪：
N，N′-二(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-哌嗪(148mg)溶解在THF(5mL)中，冰冷却下，在该溶液中逐渐加入氢化铝锂(10mg)。将该混合物加热至室温并搅拌6小时，在其中加入硫酸钠十水合物。过滤后，滤液减压下浓缩和用硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得为游离碱的标题化合物。
产率：107mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.51(br，8H)，3.63(s，4H)，3.88(s，6H)，3.90(s，6H)，4.07(s，6H)，6.24(s，2H)，6.76(s，2H)，8.44(s，2H)。
m/z：524[M+]。
制备实施例38：
合成N，N′-二(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)高哌嗪：
Figure A0281301400341
5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸(300mg)和高哌嗪(60mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：309mg(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，6.82(s，1H)，7.10(s，1H)，8.88(br，1H)。
实施例19：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-基)-甲基]高哌嗪：
N，N′-二(5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羰基)-高哌嗪(148mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：59mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.83(br，2H)，2.75(br，4H)，2.78(t，4H，J＝5.9Hz)，3.78(s，4H)，3.88(s，6H)，3.90(s，6H)，4.06(s，6H)，6.23(s，2H)，6.76(s，2H)，8.91(br，2H)。
m/z(EI)：538[M+]。
制备实施例39：
合成3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯：
Figure A0281301400343
2，3，4-三甲氧基苯甲醛(6.1g)按照与制备实施例34相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：8.05g(88％)。
制备实施例40：
合成4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯：
Figure A0281301400351
3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(8.0g)按照与制备实施例35相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：5.74g(80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，4.12(s，3H)，6.59(d，1H，J＝0.6Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.2Hz，0.6Hz)，8.78(br，1H)。
制备实施例41：
合成4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸：
4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(700mg)按照与制备实施例36相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：592mg(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.69(s，3H)，3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，6.64(s，1H)，7.05(d，1H，J＝2.3Hz)，11.57(br，1H)。
制备实施例42：
合成N，N′-二(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)哌嗪：
Figure A0281301400353
4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸(290mg)和哌嗪(50mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：160mg(53％)。
实施例20：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-基)-甲基]哌嗪：
N，N′-二(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)-哌嗪(100mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：36mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(br，8H)，3.61(s，4H)，3.66(s，6H)，3.88(s，6H)，4.09(s，6H)，6.38(s，2H)，6.61(s，2H)，8.40(br，2H)。
m/z(EI)：524[M+]。
制备实施例43：
合成N，N′-二(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)高哌嗪：
Figure A0281301400362
4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸(290mg)和高哌嗪(58mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：182mg(58％)。
实施例21：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-基)-甲基]高哌嗪：
N，N′-二(4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)-高哌嗪(170mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：78mg(48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.83(br，2H)，2.76(br，4H)，2.80(t，4H，J＝5.9Hz)，3.79(s，4H)，3.86(s，6H)，3.88(s，6H)，4.08(s，6H)，6.37(s，2H)，6.65(s，2H)，9.21(br，2H)。
m/z(EI)：538[M+]。
制备实施例44：
合成N-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯：
Figure A0281301400371
3-(2，3，4-三甲氧基苯基)-2-叠氮丙烯酸甲酯(799mg)、叔丁氧钾(438mg)和18-冠(醚)-6(71mg)溶解在干苯(60mL)中，搅拌该溶液15分钟。然后加入碘甲烷(0.28mL)该混合物搅拌过夜。在反应混合物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，获得标题化合物。
产率：768mg(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，3.95(s，3H)，4.01(s，3H)，4.12(s，3H)，6.50(s，1H)，7.36(s，1H)。
制备实施例45：
合成N-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸：
Figure A0281301400372
N-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(190mg)按照与制备实施例36相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：134mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3H)，3.96(s，3H)，4.02(s，3H)，4.14(s，3H)，6.49(s，1H)，7.51(s，1H)。
制备实施例46：
合成N，N′-二(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-羰基)哌嗪：
N-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸(200mg)和哌嗪(35mg)按照与制备实施例37相同的方式进行反应，获得标题化合物。
产率：200mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.81(s，6H)，3.87(s，6H)，3.89(br，8H)，3.95(s，6H)，4.09(s，6H)，6.53(s，2H)，6.69(s，2H)。
实施例22：
合成N，N′-二[(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-基)甲基]哌嗪：
N，N′-二(1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)哌嗪(145mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：94mg(68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.44(br，8H)，3.56(s，4H)，3.71(s，6H)，3.86(s，6H)，3.93(s，6H)，4.08(s，6H)，6.37(s，2H)，6.52(s，2H)。
m/z(EI)：552[M+]。
制备实施例47：
合成N，N’-二(1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)高哌嗪：
Figure A0281301400382
N-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸(130mg)和高哌嗪(24mg)按照与制备实施例37相同的方式进行反应，获得标题化合物。
产率：165mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.06(br，2H)，3.75(s，6H)，3.86(s，6H)，3.93(s，6H)，3.82-4.00(m，4H)，4.07(br，4H)，6.50(s，2H)，6.69(br，2H)。
实施例23：
合成N，N′-二[(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400383
N，N′-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)高哌嗪(145mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：107mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.76(br，2H)，2.63(s，4H)，2.70(t，4H，J＝5，9Hz)，3.67(s，4H)，3.74(s，6H)，3.86(s，6H)，3.93(s，6H)，4.09(s，6H)，6.34(s，2H)，6.52(s，2H)。
m/z(EI)：566[M+]。
制备实施例48：
合成1-苯基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯：
Figure A0281301400391
4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(533mg)、溴苯(0.22mL)，氧化铜(64mg)和氢氧化钾(336mg)悬浮于干DMF(10mL)中，在氩气下，该悬浮液回流并搅拌6小时。冷却后，反应混合物溶解在水(100mL)中，通过硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。  残留物溶解在甲醇(20mL)和氯仿(20mL)中，在该溶液中加入水溶性盐酸碳二亚胺(192mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(少量)。该混合物于室温下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物，在残留物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶制备型TLC(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提纯，获得标题化合物。
产率：220mg(35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，3.87(s，3H)，4.16(s，3H)，6.20(s，1H)，7.30-7.55(m，5H)，7.60(s，1H)。
制备实施例49：
合成1-苯基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸：
1-苯基-5，6，7-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(280mg)溶解在乙醇(5mL)，在该溶液中加入10％氢氧化钾水溶液(2mL)，反应混合物于回流下搅拌30分钟。冷却后，反应混合物减压下浓缩，残留物溶解在水中，并用乙醚洗涤。然后，水层用盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，获得标题化合物。
产率：193mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75(s，3H)，3.87(s，3H)，4.16(s，3H)，6.19(s，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.44-7.55(m，3H)，7.60(s，1H)。
制备实施例50：
合成N，N′-二(1-苯基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-羰基)高哌嗪：
Figure A0281301400401
1-苯基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸(91mg)和高哌嗪(14mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：100mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(br，2H)，3.35-3.65(br，8H)，3.79(s，6H)，3.88(s，6H)，4.10(s，6H)，6.48(s，2H)，6.78(s，2H)，7.32-7.54(m，10H)。
实施例24：
合成N，N′-二[(1-苯基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400402
N，N′-二(1-苯基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基)高哌嗪(99mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：81mg(84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.51(br，2H)，2.38(s，4H)，2.44(t，4H，J＝6.1Hz)，3.45(s，4H)，3.75(s，6H)，3.87(s，6H)，4.13(s，6H)，6.35(s，2H)，7.52(s，2H)，7.36-7.49(m，10H)。
m/z(EI)：690[M+]。
制备实施例51：
合成2-羟甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚：
在氩气下，于0℃，将1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羧酸甲酯(1.17 g)溶解在干THF中。在该溶液中滴加氢化二异丙基铝的1M甲苯溶液(13.2mL)，该混合物在此温度搅拌1小时。反应混合物用乙醚稀释，在其中加入硫酸钠十水合物，该混合物再搅拌1小时。过滤该反应混合物后，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至1∶1)，获得标题化合物。
产率：861mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.36(s，3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)，4.06(s，3H)，4.79(s，2H)，6.31(d，1H，J＝2.3Hz)，6.78(s，1H)，8.39(br，1H)。
制备实施例52：
合成1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚-2-羰基醛：
2-羟甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚(861mg)溶解在苯(50mL)中，在该溶液中加入活性二氧化锰(8.7g)，该混合物于室温下搅拌2小时。过滤反应混合物后，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，获得标题化合物。
产率：769mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.80(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.06(s，3H)，6.59(s，1H)，7.70(s，1H)，10.30(s，1H)。
制备实施例53：
合成3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚)丙酸乙酯：
Figure A0281301400421
1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲-2-羰基醛(250mg)和二乙基磷乙酸乙酯(0.3mL)按照与制备实施例17相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：254mg(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，3.76(s，3H)，3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，4.10(s，3H)，4.27(q，2H，J＝7.1Hz)，6.40(d，1H，J＝15.8Hz)，6.47(s，1H)，7.01(s，1H)，7.73(d，1H，J＝15.8Hz)。
制备实施例54：
合成3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚)丙酸乙酯：
Figure A0281301400422
乙基3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚)-丙烯酸酯(254mg)按照与制备实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：250mg(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，2.75(t，2H，J＝6.1Hz)，3.04(t，2H，J＝6.1Hz)，3.62(s，3H)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.07(s，3H)，4.17(q，2H，J＝7.1Hz)，6.27(s，1H)，6.50(s，1H)。
制备实施例55：
合成2-(3-羟丙基)-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚：
Figure A0281301400423
3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚)丙酸乙酯(160mg)按照与制备实施例19相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：160mg(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.98(五重峰，2H，J＝7.6Hz)，2.82(t，2H，J＝7.6Hz)，3.61(s，3H)，3.78(t，2H，J＝7.6Hz)，3.86(s，3H)，3.92(s，3H)，4.08(s，3H)，6.29(s，1H)，6.50(s，1H)。
制备实施例56：
合成2-(3-甲磺酰氧基丙基)-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚：
2-(3-羟丙基)-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚(160mg)按照与制备实施例20相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：147mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.19(五重峰，2H，J＝6.0Hz)，2.86(t，2H，J＝6.0Hz)，3.01(s，3H)，3.61(s，3H)，3.86(s，3H)，3.93(s，3H)，4.08(s，3H)，4.34(t，2H，J＝6.0Hz)，6.30(s，1H)，6.51(s，1H)。
实施例25：
合成N，N′-二[3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-基)丙基]哌嗪：
Figure A0281301400432
2-(3-甲磺酰氧基丙基)-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚(160mg)和哌嗪(17mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：91mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.86-1.99(m，4H)，2.47(t，4H，J＝7.0Hz)，2.50(br，8H)，2.73(t，4H，J＝7.0Hz)，3.60(s，6H)，3.86(s，6H)，3.92(s，6H)，4.08(s，6H)，6.28(s，2H)，6.50(s，2H)。
m/z(EI)：608[M+]。
实施例26：
合成N，N′-二[3-(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-吲哚-2-基)丙基]高哌嗪：
2-(3-甲磺酰氧基丙基)-1-甲基-4，5，6-三甲氧基吲哚(130mg)和高哌嗪(18mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：43mg(38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82-1.98(m，6H)，2.64(t，4H，J＝7.0Hz)，2.73(t，4H，J＝7.0Hz)，2.78(br，8H)，3.60(s，6H)，3.86(s，6H)，3.92(s，6H)，4.08(s，6H)，6.27(s，2H)，6.50(s，2H)。
m/z(EI)：622[M+]。
制备实施例57：
合成2-硝基-3，4，5-三甲氧基-苯甲酸甲酯：
3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(13.0g)溶解在乙酐(60mL)中，于-10℃，在该溶液中缓慢滴加1∶20的发烟硝酸和浓硝酸的混合液体(9mL)，产生的混合物于冰冷却下搅拌3小时。蒸馏除去乙酐，在残留物中加入水和碳酸钾水溶液，该混合物于室温下搅拌40分钟，然后用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)，获得标题化合物。
产率：7.34g(47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，7.28(s，1H)。
制备实施例58：
合成2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸：
2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯(6.9g)按照与制备实施例2相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：5.9g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，3.97(s，3H)，7.35(s，1H)。
制备实施例59：
合成N-乙氧基羰基-2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯胺：
2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸(4.7g)溶解在干苯(70mL)中，在该溶液中加入三乙氧胺(2.56mL)和二苯基磷酰叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)(4.15mL)，该混合物于回流下搅拌2小时。在反应混合物中加入干乙醇(140mL)，混合物于回流下搅拌过夜。反应混合物减压下浓缩后，残留物用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用稀盐酸、碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶3)，获得标题化合物。
产率：2.8g(54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，4.03(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.1Hz)，7.94(s，1H)。
制备实施例60：
合成2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯胺：
Figure A0281301400452
N-乙氧基羰基-2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯胺(2.8g)按照与制备实施例49相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：2.05g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.79(s，3H)，3.87(s，3H)，3.99(s，3H)，5.28(br，2H)，5.97(s，1H)。
制备实施例61：
合成1，2-二氨基-3，4，5-三甲氧基苯：
2-硝基-3，4，5-三甲氧基苯胺(913mg)按照与制备实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：675mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.78(s，3H)，3.81(s，3H)，3.90(s，3H)，6.13(s，1H)。
制备实施例62：
合成1，2-二(苄氧基乙酰氨基)-3，4，5-三甲氧基苯：
1，2-二氨基-3，4，5-三甲氧基苯(675mg)和三乙胺(1.4mL)溶解在干二氯甲烷(25mL)中，在冰冷却下，在该溶液中加入苄氧基乙酰氯(1.34mL)，混合物搅拌4小时。反应混合物用氯仿萃取，产生的有机层用稀盐酸、碳酸钾水溶液、水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3至1∶1)，获得标题化合物。
产率：1.4g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.85(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，3.99(s，2H)，4.10(s，2H)，4.61(s，4H)，7.28-7.42(m，10H)，8.38(br，1H)，9.36(br，1H)。
制备实施例63：
合成2-羟甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑：
Figure A0281301400462
1，2-二(苄氧基乙酰氨基)-3，4，5-三甲氧基苯(1.9g)溶解在二甲苯(30mL)中，在该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(2.0g)，该混合物在回流下搅拌3小时。冷却后，在反应混合物中加入用氨饱和的甲醇，形成一均匀溶液。该溶液减压下浓缩，残留物用硅胶上短柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，接着硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1至10∶1)，获得标题化合物。
产率：425mg(46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.63(s，3H)，3.79(s，3H)，4.17(br，3H)，4.56-4.64(m，2H)，5.56(br，1H)，6.69(br，1H)，12.11(br，1H)。
制备实施例64：
合成2-氯甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑：
2-羟甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑(398mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：465mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，4.17(s，3H)，5.16(s，2H)，7.00(s，1H)。
实施例27：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑-2-基)甲基]哌嗪：
2-氯甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑(250mg)和哌嗪(34mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：183mg(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.61(br，8H)，3.80(s，4H)，3.83(br，3H)，4.09(br，3H)，4.30(br，3H)，6.65(br，1H)，6.96(br，1H)，9.41(br，2H)。
m/z(EI)：540[M+]。
实施例28：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑-2-基)甲基]高哌嗪：
2-氯甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑(200mg)和高哌嗪(30mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：100mg(62％)。
m/z(EI)：540[M1+]。
制备实施例65：
合成2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑：
2-羟甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑(354mg)溶解在干DMF(2mL)中，在冰冷却下，在该溶液中加入叔丁基二甲基-氯硅烷(270mg)和咪唑(45mg)，该混合物于室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物由硅胶制备型TLC提纯(氯仿∶甲醇＝12∶1)，获得标题化合物。
产率：517mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.05(s，6H)，0.86(s，9H)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，4.06(br，3H)，4.80(s，2H)，6.64(br，1H)。
制备实施例66：
合成2-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑和2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基苯并咪唑：
2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑(517mg)溶解在干DMF中，在冰冷却下，遮盖溶液中加入氢化钠(87mg)和碘甲烷(0.28mL)，混合物于室温下搅拌1小时。遮盖反应混合物中加入水，以用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物由硅胶制备型TLC提纯(氯仿∶甲醇＝12∶1)，获得标题化合物的混合物。
产率：471mg(87％)。
制备实施例67：
合成2-羟甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑：
Figure A0281301400483
将2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑和2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并咪唑的混合物(471mg)溶解在乙酸(5mL)、水(2.5mL)和THF(2.5mL)的混合溶剂中，该溶液在90℃搅拌2小时。在该反应混合物中加入饱和盐水，该混合物用碳酸钾水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物由硅胶制备型TLC纯化(氯仿∶甲醇＝13∶1)，获得标题化合物的混合物。
产率：130mg(40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73(s，3H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.27(s，3H)，4.86(s，2H)，6.36(s，1H)。
制备实施例68：
合成2-羟甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基苯并咪唑：
Figure A0281301400491
由制备实施例67中所述的制备型硅胶TLC分离的异构体的标题化合物。
产率：79mg(24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，4.81(s，2H)，6.92(s，1H)。
制备实施例69：
合成2-氯甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基苯并咪唑：
2-羟甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并咪唑(79mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：37mg(45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.78(s，2H)，6.97(s，1H)。
实施例29：
合成N，N′-二[(1-甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并咪唑-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400501
2-氯甲基-1-甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并咪唑(39mg)和高哌嗪(7mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：30mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81(五重峰，2H，J＝5.9Hz)，2.69(s，4H)，2.76(t，4H，J＝5.9Hz)，3.82(s，6H)，3.88(s，4H)，3.90(s，6H)，4.04(s，12H)，6.95(s，2H)。
m/z(EI)：568[M+]。
制备实施例70：
合成2-氯甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并咪唑：
Figure A0281301400502
2-羟甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑(131mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：155mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.92(s，3H)，4.00(s，3H)，4.02(s，3H)，4.19(s，3H)，5.23(s，2H)，6.80(s，1H)。
实施例30：
合成N，N′-二[(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400503
2-氯甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑(75mg)和哌嗪(10mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：44mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50(s，8H)，3.76(s，4H)，3.79(s，6H)，3.87(s，6H)，3.93(s，6H)，4.27(s，6H)，6.50(s，2H)。
m/z(EI)：544[M+]。
实施例31：
合成N，N′-二[(1-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑-2-基)甲基]高哌嗪：
2-氯甲基-1-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并咪唑(75mg)和高哌嗪(11mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：67mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(五重峰，2H，J＝5.6Hz)，2.66(s，4H)，2.75(t，4H，J＝5.6Hz)，3.81(s，6H)，3.86(s，4H)，3.86(s，6H)，3.93(s，6H)，4.29(s，6H)，6.50(s，2H)。
m/z(EI)：568[M+]。
制备实施例71：
合成3，4，5-三甲氧基苯胺羰酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯胺(3.0g)和三乙胺(4.5mL)溶解在二氯甲烷(10mL)中，在冰冷却下，在该溶液中滴加氯二羟乙酸乙酯(1.89mL)，搅拌该混合物2小时。在该反应混合物中加入1M盐酸，以用二氯甲烷进行萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩，获得标题化合物。
产率：4.53g(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，3.80(s，3H)，3.84(s，6H)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz)，6.93(s，2H)。
制备实施例72：
合成(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-硫代乙酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯胺羰酸乙酯(3.0g)溶解在苯(20mL)中，在该溶液中加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物(2.14 g)。该反应混合物于80℃搅拌1小时，在其中加入水。用乙酸乙酯进行萃取后，产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得标题化合物。
产率：2.30g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)，3.85(s，6H)，4.42(q，2H，J＝7.2Hz)，7.38(s，2H)。
制备实施例73：
合成2-乙氧基羰基-5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑：
Figure A0281301400521
(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)硫代乙酸乙酯(thioxyacetate)(2.04g)溶解在氯仿(10mL)中，于-20℃在该溶液中滴加溴(0.3mL)。该混合物于-20℃搅拌1小时后，在室温下再搅拌3小时。在反应混合物中加入水，以用二氯甲烷进行萃取，产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，获得标题化合物。
产率：1.39g(69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(t，3H，J＝7.1Hz)，3.95(s，3H)，3.96(s，3H)，4.10(s，3H)，4.53(q，2H，J＝7.1Hz)，7.47(s，1H)。
制备实施例74：
合成2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑：
2-乙氧基羰基-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(1.04g)溶解在甲醇(30mL)中，在冰冷却下，在该溶液中加入硼氢化钠(331mg)，混合物于室温下搅拌2小时。在该反应混合物中再添加硼氢化钠(100mg)，搅拌2小时。反应混合物减压下浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，获得标题化合物。
产率：854mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，4.05(s，3H)，5.01(s，2H)，7.19(s，1H)。
制备实施例75：
合成2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑：
Figure A0281301400531
2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(620mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：563mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.00(s，3H)，4.82(s，2H)，7.20(s，1H)。
实施例32：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑-2-基)甲基]哌嗪：
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(365mg)和哌嗪(58mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：123mg(33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74(br，8H)，3.92(s，6H)，3.93(s，6H)，4.07(s，6H)，7.25(s，2H)。
m/z(EI)：560[M+]。
实施例33：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400533
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(200mg)和高哌嗪(37mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：89mg(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.91-1.94(m，2H)，2.93-2.97(m，8H)，3.92(s，6H)，3.93(s，6H)，4.08(s，4H)，4.09(s，6H)，7.24(s，2H)。
m/z(EI)：574[M+]。
制备实施例76：
合成5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-羰基醛：
草酰氯(0.78mL)溶解在二氯甲烷(10mL)中，于-78℃滴加DMSO(1.49mL)，搅拌该混合物30分钟。-78℃，在该混合物中滴加2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基苯并-噻唑(1.53g)的二氯甲烷(10mL)溶液后，搅拌1小时，加入三乙胺(6.46mL)，产生的混合物加热至室温。在混合物中加氯化铵水溶液后，用二氯甲烷萃取。产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，获得标题化合物。
产率：1.46g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.10(s，3H)，7.44(s，1H)，10.08(s，1H)。
制备实施例77：
合成3-(5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-基)丙烯酸乙酯：
Figure A0281301400542
5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-羰基醛(951mg)按照与制备实施例17相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：908mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，4.08(s，3H)，4.30(q，2H，J＝7.1Hz)，6.76(d，1H，J＝15.8Hz)，7.32(s，1H)，7.81(d，1H，J＝15.9Hz)。
制备实施例78：
合成3-(5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-基)丙酸乙酯：
3-(5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-基)-丙烯酸乙酯(908mg)按照与制备实施例18相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：660mg(72％)。
制备实施例79：
合成2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑：
Figure A0281301400552
3-(5，6，7-三甲氧基苯并噻唑-2-基)-丙酸乙酯(660mg)按照与制备实施例19相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：420mg(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.07(m，2H)，3.13(t，2H，J＝7.2Hz)，3.71(t，2H，J＝5.8Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98(s，3H)，7.16(s，1H)。
制备实施例80：
合成2-(3-溴丙基)-5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑：
2-(3-羟丙基)-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(388mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，室温下在该溶液中加入四溴化碳(590mg)和三苯基膦(431mg)，剧烈搅拌该混合物1小时。加热水，以用二氯甲烷萃取，产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，获得标题化合物。
产率：328mg(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.32-2.38(m，2H)，3.16(t，2H，J＝7.2Hz)，3.45(t，2H，J＝6.5Hz)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98(s，3H)，7.18(s，1H)。
实施例34：
合成N，N′-二[3-(5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑-2-基)丙基]哌嗪：
2-(3-溴丙基)-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(328mg)和哌嗪(39mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：61mg(23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03-2.07(m，4H)，2.45-2.48(m，12H)，3.10(t，4H，J＝7.6Hz)，3.91(s，6H)，3.93(s，6H)，4.06(s，6H)，7.25(s，2H)。
m/z(EI)：616[M+]。
实施例35：
合成N，N′-二[3-(5，6，7-三甲氧基-苯并噻唑-2-基)丙基]高哌嗪：
Figure A0281301400562
2-(3-溴丙基)-5，6，7-三甲氧基苯并噻唑(444mg)和高哌嗪(64mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：84mg(21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.82-1.93(m，2H)，2.00-2.12(m，4H)，2.64(t，4H，J＝7.2Hz)，2.75-2.77(m，8H)，3.10(t，4H，J＝7.4Hz)，3.91(s，6H)，3.93(s，6H)，4.06(s，6H)，7.25(s，2H)。
m/z(EI)：630[M+]。
制备实施例81：
合成(6′-硝基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)苄氧基乙酸酯：
6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯酚(1.25g)和三乙胺(1.12mL)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在冰冷却下，在该溶液中滴加苄氧基乙酰氯(1.1mL)，搅拌该混合物2小时。反应混合物用氯仿萃取，萃取液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得标题化合物。
产率：1.38g(66.5％)。
制备实施例82：
合成2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并噁唑：
Figure A0281301400571
(6′-硝基-2′，3′，4′-三甲氧基苯基)苄氧基-乙酸酯(1.38g)溶解在甲醇(40mL)中，在该溶液中加入10％碳上钯(560mg)，混合物在氢气和室温下搅拌7小时。过滤该反应混合物，滤液浓缩。残留物溶解在二甲苯(50mL)中，在该溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(350mg)，回流下搅拌该混合物1小时。反应混合物减压下浓缩后，在残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物由硅胶制备型TLC提纯(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得标题化合物。
产率：126mg(12％)。
制备实施例83：
合成2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基-苯并噁唑：
2-羟甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噁唑(114mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：95mg(83％)。
实施例36：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400573
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噁唑(156mg)和哌嗪(23mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：135mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.74(br，8H)，3.86(s，4H)，3.89(s，6H)，3.89(s，6H)，4.20(s，6H)，6.89(s，2H)。
m/z：528[M+]。
实施例37：
合成N，N′-二[(5，6，7-三甲氧基苯并噁唑-2-基)甲基]高哌嗪：
2-氯甲基-5，6，7-三甲氧基苯并噁唑(152mg)和高哌嗪(28mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：121mg(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.87(五重峰，2H)，2.85-2.97(m，8H)，3.89(s，6H)，3.89(s，6H)，4.00(s，4H)，4.20(s，6H)，6.90(s，2H)。
m/z：542[M+]。
制备实施例84：
合成2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)-乙酰乙酸乙酯：
3，4，5-三甲氧基苯酚(5,83g)溶解在DMF(60mL)中，在冰冷却下，在该溶液中加入叔丁氧钾(3.55g)。然后，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(4.46mL)，该混合物于室温下搅拌3小时。反应混合物加热至80℃，搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温后，在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。产生的有机层用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，获得标题化合物。
产率：5.3g(54％)。
制备实施例85：
合成3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-羧酸乙酯(三甲氧基苯并-呋喃-2-羧酸乙酯)：
Figure A0281301400591
在冰冷却下，将2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙酰乙酸乙酯(5.3g)缓慢加到浓盐酸(10mL)中，混合物搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，获得标题化合物。
产率：3.2g(64％)。
制备实施例86：
合成3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羧酸：
Figure A0281301400592
3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(500mg)按照与制备实施例2相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：411mg(91％)。
制备实施例87：
合成N，N′-二(3-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并呋喃-2-羰基)哌嗪：
3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(300mg)和哌嗪(49mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：151mg(47％)。
实施例38：
合成N，N′-二[(3-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并呋喃-2-基)甲基]哌嗪：
Figure A0281301400594
N，N′-二(3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羰基)哌嗪(93mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：65mg(74％)。
m/z：554[M+]。
制备实施例88：
合成N，N′-二(3-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并呋喃-2-羰基)高哌嗪：
3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(117mg)和高哌嗪(20mg)按照与制备实施例37相同的方式反应，获得标题化合物。
产率：117mg(98％)。
实施例39：
合成N，N′-二[(3-甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并呋喃-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400602
N，N′-二(3-甲基-4，5，6-三甲氧基苯并呋喃-2-羰基)高哌嗪(117mg)按照与实施例18相同的方式进行处理，获得为游离碱的标题化合物。
产率：82mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78-1.87(m，2H)，2.29(s，3H)，2.75-2.82(m，8H)，3.70(s，4H)，3.86(s，6H)，3.87(s，6H)，3.98(s，6H)，6.76(s，2H)。
m/z：568[M+]。
制备实施例89：
合成乙基4，5，6-三甲氧基苯并噻吩-2-羧酸酯：
Figure A0281301400603
6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.6g)溶解在DMF(15mL)中，在该溶液中加入碳酸钾(1.28g)。在冰冷却下，在该混合物中滴加硫代甘醇酸甲酯，搅拌40分钟。然后，混合物于室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。产生的有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，然后减压下浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得标题化合物。
产率：1.22g(64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，3.95(s，3H)，4.07(s，3H)，7.04(s，1H)，8.01(s，1H)。
制备实施例90：
合成2-羟甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并噻吩：
4，5，6-三甲氧基苯并噻吩-2-羧酸乙酯(550mg)按照与制备实施例3相同的方式进行处理，获得标题化合物。
产率：602mg(理论量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90(br，1H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.95(s，3H)，4.80(d，2H，J＝5.1Hz)，6.97(s，1H)，7.17(s，1H)。
实施例40：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基-苯并噻吩-2-基)甲基]哌嗪：
2-羟甲基-4，5，6-三甲氧基苯并噻吩(374mg)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，将获得的2-氯甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并噻吩不经分离立刻与哌嗪(63mg)按照与实施例1的相同方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：17mg(2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.57(br，8H)，3.75(s，4H)，3.89(s，6H)，3.90(s，6H)，4.02(s，6H)，7.02(s，2H)，7.15(s，2H)。
m/z(EI)：558[M+]。
实施例41：
合成N，N′-二[(4，5，6-三甲氧基-苯并噻吩-2-基)甲基]高哌嗪：
Figure A0281301400621
2-羟甲基-4，5，6-甲氧基苯并噻吩(1.15g)按照与制备实施例4相同的方式进行处理，将获得2-氯甲基-4，5，6-三甲氧基-苯并噻吩不经分离立刻与高哌嗪(226mg)按照与实施例1相同的方式反应，获得为游离碱的标题化合物。
产率：242mg(9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-1.83(m，2H)，2.75-2.82(m，8H)，3.88(s，4H)，3.89(s，6H)，3.90(s，6H)，4.02(s，6H)，7.03(s，2H)，7.14(s，2H)。
m/z(EI)：572[M+]。
试验实施例：
(对细胞粘附的抑制作用)
本试验参考Ross等的方法(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))进行。更具体地，在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在48孔平板上培养到融合生长后，向其加入IL-1β或TNFα。培养5小时后，以1×106细胞/孔的比例加入U937(它是用PKH2荧光标记的人单核细胞/组织细胞(dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.的产品))。该平板在室温静置1小时后，洗去未粘附的U937并在1％Triton X-100中溶解，测定剩余的荧光强度(激发波长：485nm，测量波长：530nm)。HUVEC和U937分别在EGM-2(Sanko JunyakuK.K.产品)和10％含FCS的RPMI1640中培养。在加入IL-1β或TNFα时将每种试验药剂加到HUVEC中，并在细胞粘附试验之前24小时，加到U937中。按照方程式[100-(C-B)/A-B]×100(％)]计算出抑制活性，其中A是在未加入试验药剂时由IL-1β或TNFα剌激的粘附到HUVEC上的U937细胞数，B是在未加入试验药剂时未由IL-1β或TNFα刺激的粘附到HUVEC上的U937细胞数，C是在加入试验药剂时由IL-1β或TNFα刺激的粘附到HUVEC上的U937细胞数。结果示于表1。作为对照化合物，在日本专利申请待公开No.9-143075中叙述的试验化合物1和日本专利申请待公开No.11-92382中的地拉(dilazep)也同时评价。
表1各化合物(1μM)对细胞粘附的抑制活性
  实施例          抑制百分率(％)
 由TNFα刺激 由IL-1β刺激
    6323341     69527927     57546452
试验化合物1地拉     512     100
具体配方实施例将在下面叙述。
配方实施例1(胶囊制剂)
N，N’-二[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]高哌嗪                    30mg
微晶纤维素                                                          30mg
乳糖                                                                57mg
硬脂酸镁                                                            3mg
总量                                                                120mg
以上各成分按照本领域已知的方法混合，然后装入胶囊得到胶囊制剂。
配方实施例2：(片剂制剂)
N，N’-二[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)-乙基]高哌嗪                   30mg
淀粉                                                                44mg
淀粉(粘合用)                                                        5.6mg
硬脂酸镁                                                            0.4mg
羧甲基纤维素钙                                                      20mg
总量                                                                100mg
以上各成分按照本领域已知的方法混合，得到片剂制剂。
配方实施例3：(注射剂制剂)
N，N’-二[2-(5，6，7-三甲氧基萘-2-基)乙基]高哌嗪(100mg)和氯化钠(900mg)溶解于注射用蒸馏水(约80mL)中，将注射用蒸馏水加入得到的溶液中达到总量为100mL。通过过滤使该稀释的溶液灭菌，然后等分并装入10个安瓿中，将这些遮光的安瓿密封，得到注射制剂。
工业可应用性
如上所述，本发明化合物(1)对于细胞粘附和细胞渗入有极好的抑制作用，可以用作预防或治疗诸如过敏、哮喘、风湿病、动脉硬化和炎症等疾病的药物。

Claims (14)

1.结构式(1)的环二胺化合物：
Figure A028130140002C1
其中，R1和R2各自是氢原子或甲氧基，条件是当R2是氢原子时，R1是甲氧基，或当R2是甲氧基时R1是氢原子；A是氧原子、硫原子、CH＝CH、CH＝N或NR3，其中R3是氢原子或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；B是氮原子、CH或CR4，其中R4是氢原子、或低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基或芳基低级烷基；m是1或2；n是1-5的整数，
其酸加成盐，或其水合物。
2.如权利要求1所述环二胺的化合物，其特征在于，其中R3和R4各自是氢原子、C1-C6-烷基、羟基-C2-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基；其酸加成盐，或其水合物。
3.如权利要求2所述的环二胺化合物，其特征在于，其中式(1)中的环状系统
选自：萘、喹啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、苯并噻吩和苯并呋喃；
其酸加成盐，或其水合物。
4.一种药物，包含权利要求1-3的任何一项所述的环二胺化合物、其酸加成盐、或其水合物作为活性成分。
5.如权利要求4所述的药物，其特征在于，它是用于预防或治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的药物。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述疾病选自过敏、哮喘、炎症、风湿病、和动脉硬化。
7.一种药物组合物，其特征在于，它包含权利要求1-3的任何一项的化合物、其酸加成盐、或其水合物、以及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，它是用于预防或治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的疾病选自过敏、哮喘、炎症、风湿病、和动脉硬化。
10.权利要求1-3的所述任何一项的化合物、其酸加成盐、或其水合物在药物制造中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，其中所述的药物是用于预防或治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的药物。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，其中所述的疾病选自过敏、哮喘、炎症、风湿病、和动脉硬化。
13.治疗由细胞粘附和/或细胞渗入引起的疾病的方法，其特征在于，所述方法包含向有此需要的患者给予有效量的权利要求1-3的任何一项的环二胺化合物、其酸加成盐或其水合物。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述的疾病选自过敏、哮喘、炎症、风湿病、和动脉硬化。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825201B2 (en) * 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
CA2497829A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method to treat allergic rhinitis
AU2003272972A1 (en) * 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method of treatment for cancer
EP1646615B1 (en) * 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
WO2005032490A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic diamines and derivatives as factor xa inhibitors
BRPI0607404A2 (pt) 2005-03-01 2009-09-01 Wyeth Corp compostos de cinolina e seu uso como moduladores de receptor de x hepático
CA2643983A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen, Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EA028626B1 (ru) 2012-06-11 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
GB201510758D0 (en) 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
GB201621907D0 (en) 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3808921B2 (ja) * 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤
JP2000509070A (ja) 1996-04-30 2000-07-18 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド ２，６―ジアルキル―４―シリル―フェノールを使用して血管細胞接着分子―１を阻害する方法および慢性炎症性疾患を治療する方法
US6686353B1 (en) * 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
JP3577183B2 (ja) 1996-06-17 2004-10-13 花王株式会社 動脈硬化症予防・治療剤
EP0926138A4 (en) * 1996-08-23 2006-04-12 Kowa Co DIAMIDE COMPOUNDS AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME
JPH10147568A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Mitsui Chem Inc ナフタレン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JPH10182550A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc ヒドロキシ安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JP4139453B2 (ja) 1997-09-24 2008-08-27 興和株式会社 細胞接着阻害剤
AU747815B2 (en) * 1998-02-19 2002-05-23 Kowa Co., Ltd. Cyclic amide compounds
JP2000086641A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6552188B2 (en) 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
US6432957B1 (en) 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6472386B1 (en) 2001-06-29 2002-10-29 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 5-membered ring groups
US6509329B1 (en) 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups

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