CN1593499A - 一种治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物及其制剂，其包含有连翘、金银花、天南星、白芷、甘草、乳香、没药、人工牛黄共八味原料，经粉碎、水提取等处理后，按比例配制，制成片剂、胶囊剂，用于治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛治疗效果显著。

Description

一种治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物

技术领域

本发明涉及一种解毒消肿，散结止痛药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的具有解毒消肿，散结止痛功效药物，用于治疗疮疡、乳痈及无名肿毒红肿疼痛有效的中成药及其制剂。

背景技术

目前，已公开的关于治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物及其制剂，有申请日1994年4月29日，公开号1106281“一种主治疮疡的中药制剂”是由活血化瘀类和化痰类平肝熄风类、补虚类、收涩类中的一类或一类以上中药制成；申请日1996年7月1日，公开号1169863“一种用于治疗疮疡及外伤感染的中药制剂及其制备方法”是由黄柏、蒲公英、金银花、连翘及蜈蚣五味中药制成，申请日1993年1月8日，公开号1076115“一种用于治疗结核性瘘管及疮疡的新药”是由鹿血、龟血、鹰血、狼油、哈士蟆油制成的水剂和油剂。总之现有外用药较多，而内服药较少，且制造成本高。

发明内容

本发明的目的是用精心选择的药物及最佳配比制备出具有解毒消肿，散结止痛功能，用于治疗疮疡、乳痈、红肿疼痛效果显著的药物及其制剂。

本发明的解决方案是基于祖国医学对于疮疡、乳痈、无名肿毒红肿疼痛病发病机理的认识和治疗原则，筛选清热解毒，活血化瘀植物药，按中医理论组方，提取精华，使其发挥解毒消肿，散结止痛的作用。

本发明药物还可由下列组分制成(用量为重量份)的药剂：

连翘20-40份   金银花20-40份   天南星(制)10-30份

白芷10-30份   甘草5-20份      乳香5-10份

没药5-10份    人工牛黄0.5-2份

本发明药物的最佳重量配比是：

连翘30份   金银花30份  天南星(制)15份  白芷15份

甘草10份   乳香5份     没药5份         人工牛黄1份

本发明药物其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

本发明药物其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂。

将上述各组分制备成本发明药物的生产方法是：天南星、乳香、没药、白芷粉碎成细粉；连翘、金银花、甘草用水提取两次，每次水温98-102℃提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度60±5℃热测1.35-1.40的稠膏；稠膏加入天南星、乳香、没药、白芷细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，加入人工牛黄，混匀，过筛，可制成任何一种药剂学上所说的剂型

本发明的治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物(亦称“牛黄化毒片”)经牛黄化毒片药理作用研究、长期毒性、临床等试验证明本发明的药物牛黄化毒片具有解毒消肿，散结止痛作用，用于治疗疮疡、乳痈、红肿疼痛。该药为治疗疮疡、乳痈、无名肿毒红肿疼痛治疗效果显著的药物，且无毒付作用。从以下试验将得到证明，详细试验如下：

牛黄化毒片与治疗作用有关的主要药效学试验资料

根据牛黄化毒片的功能主治，设计相关动物试验，实验结果表明，牛黄化毒片对大鼠蛋清性足肿胀、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及对DNCB所致迟发型超敏反应有显著的抑制作用，对醋酸致痛也有明显抑制作用。解热实验中牛黄化毒片高剂量组有明显的解热作用。后肢组织血流量测定高剂量组有显著增加血流量作用，其它受试组均有增加血流量趋势。以上试验为该药“解毒消肿，散结止痛”提供了重要的药效学依据。兹将试验结果归纳如下：

1实验材料

药物：牛黄化毒片      由天津同仁堂股份有限公司提供。

      阿斯匹林片      由青岛海尔第三制药厂出品。

      排毒养颜胶囊    由云南盘龙云海药业有限公司出品。

给药剂量及分组情况：

空白对照          等量水

阳性对照          排毒养颜胶囊2.4g/Kg

牛黄化毒片        (I)8g生药/Kg(II)4g生药/Kg(III)2g

生药/Kg(每克药粉含生药量1.99克)

动物：昆明种小鼠购于(北京)中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，合格证号，京动许字99001。

Wistar大鼠  购于(北京)中国医学科学院实验动物研究所繁殖厂，贰级，合格证号，Scxkll-00-0006。家兔购于天津市实验动物繁殖中心，合格证号，准字第001号(96)

2方法与结果

2.1对蛋清所致实验性足跖肿胀抑制作用

取大鼠60只，雄性，体重200±20g，随机分为6组，每组10只，分组情况及给药剂量见表1。各组连续给药7天，于末次给药1小时后，每鼠右后足跖分别注入100％鲜蛋清0.1ml致炎后，分别测定致炎不同时间足肿胀程度。各大鼠致炎前后足肿胀的差值为肿胀度，比较各组肿胀度的差异。结果(见表1)表明：牛黄化毒片I、II剂量组对大鼠足跖肿胀有不同程度抑制作用。

表1对蛋清所致足跖肿胀的抑制作用(mm)   X±SD N＝10

                  剂量   致炎前                致炎前后不同足跖肿胀程度

组别

                  g/Kg   足跖度       1h           2h           4h           6h

空白对照          -      17.9±1.0    4.8±1.7     3.7±1.1     2.5±1.0     1.5±0.7

阿斯匹林          0.2    18.0±1.1    1.6±0.5^*** 1.2±0.4^***  0.9±1.0^*** 0.6±0.5^*

排毒养颜胶囊      2.4    17.7±1.0    3.5±0.9^*   2.7±0.9^*   1.3±0.8^**  1.4±0.7

牛黄化毒片I       8.0    17.9±0.7    3.1±1.0^*   2.4±0.7^**  1.2±1.0^**  0.9±0.7

牛黄化毒片II      4.0    17.7±0.7    3.5±1.0^*   2.3±0.9^**  1.3±0.7^**  1.0±0.5

牛黄化毒片III     2.0    1 7.6±0.8    4.4±2.0    3.2±1.1     2.2±0.9     1.2±0.8

注：各受试组与空白对照组相比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01 ^***P＜0.001

2.2对小鼠二甲苯所致耳廓肿胀的影响

取小鼠50只，体重20±2g，雌雄各半。随机分为5组，每组10只，分组及给药剂量见表2。连续给药7天后，于末次给药1小时后，各受试组将二甲苯0.05ml/只，滴于小鼠右耳，左耳做对照。15分钟后处死动物，用直径8mm的打孔器，沿左、右耳廓相同部位，各打下圆片。两侧两片分别称重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标，比较受试组与对照组间的差异，求出抑制率。结果(见表2)表明：牛黄化毒片I、II剂量组有明显抑制二甲苯所致小鼠耳部炎症的作用。

表2对二甲苯所致小鼠耳廓肿的影响   X±SD

            动物数      剂量    两耳重差值           抑制率

组别

                   (只)       g/Kg     (mg)               ％

空白对照            10        -        15.80±3.67        -

排毒养颜胶囊        10        2.4      10.80±4.19^**     31.2

牛黄化毒片I         10        8.0      8.40±5.01^***     46.8

牛黄化毒片II        10        4.0      10.55±3.39^**     33.2

牛黄化毒片III       10        2.0      13.25±3.95        16.1

注：各受试组与空白对照组相比较^**P＜0.01 ^***P＜0.001

2.3对小鼠毛细血管通透性的影响

取小鼠50只，雌雄各半，体重22±2g。分组与剂量见表3。连续灌胃给药7天，于末次给药后1小时，静注1％伊文斯兰0.08ml/只，腹腔注射0.6％冰醋酸0.4ml/只。20分钟后，断头处死。剖腹用5ml生理盐水反复数次冲洗腹腔，洗脱渗出的染料，收集洗脱液。以生理盐水作空白，用721分光光度计610nm处测定吸收度。结果(见表3)表明：牛黄化毒片I、II剂量组对小鼠毛细血管通透性增高有较明显的抑制作用。

表3对小鼠毛细血管通透性的影响

                  动物数    剂量    吸收度             抑制率

组别

                  (只)      g/Kg     X±SD               ％

空白对照           10       -        0.314±0.13         -

排毒养颜胶囊       10       2.4      0.223±0.008^**     28.9

牛黄化毒片I        10       8.0      0.197±0.06^***     37.3

牛黄化毒片II       10       4.0      0.206±0.09^**      34.4

牛黄化毒片III      10       2.0      0.271±0.05         13.7

注：各受试组与空白对照组相比较^**P＜0.01 ^***P＜0.001

1.4对2.4-二硝基氯苯(DNCB)致小鼠耳廓皮肤迟发型超敏反应影响取小鼠60只，雌雄各半，体重20±2g，分组和剂量见表4。分组后，用0.5％DNCB乙醇溶液0.02ml/只，涂于小鼠腹部皮肤致敏，致敏前一天，开始灌胃给药，每日一次，连续给药9天，致敏7天后，用1％DNCB(溶于橄榄油中)，涂每鼠右耳，24小时处死小鼠，以左右耳两侧耳重之差为迟发型超敏反应值。结果(见表4)表明：牛黄化毒片I、II试药组均有较明显的抑制作用。

表4对DNCB所致小鼠迟发型超敏反应的影响

                 动物数  剂量    两耳重差值         抑制率

组别

                 (只)    g/Kg      X±SD              ％

空白对照         10      -        4.70±1.34         -

阿斯匹林         10      0.5      2.40±0.70^***     48.9

排毒养颜胶囊     10      2.4      3.30±0.82^*       29.8

牛黄化毒片I      10      8.0      3.10±0.86^**      34.1

牛黄化毒片II     10      4.0      3.40±097^*        27.7

牛黄化毒片III    10      2.0      4.30±1.06         8.5

注：各受试组与空白对照组相比较^*P＜0.05^**P＜0.01^***P＜0.001

2.5对醋酸引起小鼠扭体反应的影响

取小鼠50只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为6组，分组与给药剂量见表5。连续灌胃给药7天，于末次给药后1小时，每只小鼠腹腔注射0.7％醋酸液0.02ml/只。记录15分钟内小鼠扭体次数。结果(见表5)表明：牛黄化毒片I、II剂量组明显减少醋酸引起小鼠扭体的次数。

表5对醋酸引起小鼠扭体反应的影响

                 动物数   剂量    5分钟内小鼠扭体次数   抑制率

组别

                 (只)     g/Kg     X±SD               ％

空白对照          10      -        16.7±7.2            -

排毒养颜胶囊      10      2.4      10.3±4.4^*          38.3

牛黄化毒I         10      8.0      8.6±5.2^**          48.5

牛黄化毒片II      10      4.0      10.1±6.1^*          39.5

牛黄化毒片III     10      2.0      14.2±7.8            14.9

注：各受试组与空白对照组相比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01

2.6解热实验

选用体重2.0～2.5kg家兔，雌雄兼用。室温20±2℃，实验前2天，每天测正常肛温3次，选体温38.5℃～39℃及每天温度波动不超过0.2℃的动物供实验用。分5组，每组7只。禁食12小时，测基础肛温后，经家兔耳静脉给予伤寒-副伤寒、甲乙三联菌苗1ml/kg致热。致热1小时后，分别灌胃给药，分组及给药剂量见表6。每隔1小时测肛温一次，以给药前后各时间体温的温差结果进行组间检验。结果(见表6)表明：牛黄化毒片I剂量组有显著的解热作用。

表6对家兔体温的影响   X±SD N＝7

                 剂量                  与致热前比体温升高(℃)

组别

                 g/Kg    1h            2h             3h             4h             5h

空白对照         -       0.83±0.11    1.76±0.29     1.56±0.19     1.10±0.20     0.59±0.22

阿斯匹林         0.2     0.67±0.22    0.97±0.19^*** 0.77±0.18^***  0.54±0.13^*** 0.28±0.09^*

排毒养颜胶囊     2.4     0.83±0.20    1.48±0.27     1.26±0.23     1.10±0.32     0.57±0.14

牛黄化毒片I      8.0     0.83±0.21    1.40±0.18^*   1.16±0.22^**  0.91±0.32     0.53±0.18

牛黄化毒片III    2.0     0.82±0.17    1.63±0.28     1.49±0.25^*   1.03±0.28     0.56±0.13

注：各受试组与空白对照组相比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01  ^***P＜0.001

2.7活血实验(对大鼠后肢血流量的测定)

取体重在250-300g大鼠，雌雄各半，随机分为5组，分组与剂量见表7。每日按时灌胃给药一次，连续14天，在末次给药2小时后，用戊巴比妥钠40mg/kg，腹腔注射麻醉。动物固定于手术台上左后肢处电极以30°角插入后肢肌肉内1.5mm。无关电极埋放在皮下，完成上述步骤后稳定10分钟，用日本生物医学仪器公司生产的电解式组织血流仪RBE-Z，电解式氢清除法测量后肢血流量，并计算出每只动物的后肢血流量。结果(见表7)表明：牛黄化毒片I剂量组有显著增加后肢组织血流量作用。其他受试组均有改善后肢血流量的趋势。

表7对正常大鼠后肢组织血流量的影响   X±SD

                动物数     剂量     两耳重差值

组别

                (只)       g/Kg     (mg)

空白对照         10        -        9.60±3.10

排毒养颜胶囊     10        2.4      12.8±4.02

牛黄化毒片I      10        8.0      13.0±3.68^*

牛黄化毒片II     10        4.0      12.4±4.50

牛黄化毒片III    10        2.0      11.0±3.16

注：各受试组与空白对照组相比较^*P＜0.05 ^**P＜0.01

3小结

试验结果表明牛黄化毒片对大鼠蛋清性足肿胀、对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀及对DNCB所致迟发型超敏反应有显著的抑制作用。对醋酸致痛有较明显的抑制作用。解热实验中牛黄化毒片高剂量组有显著的解热作用。后肢组织血流量测定中高剂量组有显著增加血流量的作用，其他受试组均有增加血流量的趋势。以上试验为该药中医临床“解毒消肿、散结止痛”提供了重要的药效学依据。

          牛黄化毒片急性毒性试验资料

1试验目的

观察牛黄化毒片一日内两次灌胃给药后动物所产生的急性毒性和死亡情况。

2试验材料

动物：昆明种小鼠，壹级，体重18-20克，雌雄各半。购于(北京)中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，合格证号，京动许字99001。

受试物：牛黄化毒片  由天津市同仁堂股份有限公司提供，批号，020703。

受试物配置方法：称取24克药粉(每克药粉含生药量为1.99克)，放在乳钵研磨后，加入蒸馏水至44.8ml(每克原药粉体积约为0.2ml)配制成1.07克生药/ml的混悬液，备用。

3试验方法

选健康小鼠40只，雌雄各半，随机分为对照和牛黄化毒片2组，每组20只，实验前动物禁食16小时，不禁水，每只小鼠按0.8ml/20g体重体积，一日内两次灌胃给予牛黄化毒片剂量为85.6克生药/kg，空白对照组给等量水，给药后连续观察7天动物存活情况。

4试验结果

给药后7天内动物活动自如、饮食、饮水正常，未见动物死亡。解剖后肉眼观察比较心、肝、肺、肾、脾、胃等脏器，各组间未见异常变化。各组小鼠体重变化情况见表1。

表1 各组小鼠体重(g)变化情况( X±SD)

                  给药前                          给药后(天)

                                   3               5                7

对照♂            18.8±0.8        22.2±0.8       25.2±0.8        28.3±1.5

体重增长％                         18.1            34.0             50.5

对照♀            18.6±0.7        22.3±1.2       25.3±1.4        28.7±1.0

体重增长％                         19.9            36.0             53.3

牛黄化毒片♂      19.1±0.7        22.6±0.8       26.2±0.8        29.7±1.0

体重增长％                         18.3            37.2             55.5

牛黄化毒片♀      18.7±0.8        21.2±0.9       24.2±1.0        28.1±1.2

体重增长％                         13.4            29.4             50.3

牛黄化毒片灌胃给药后与对照组比较对小鼠体重增长无明显影响。5结论

本试验所用药物浓度为最大浓度，一日内两次灌胃给予牛黄化毒片85.6克生药/公斤，相当于临床人口服用量(11.94克生药/60Kg体重/日)的428倍，限于药物浓度和体积无法再增加，推测该药灌胃给药的LD50应大于85.6克生药/公斤。

            牛黄化毒片长期毒性试验资料

摘要  为了临床用药安全，根据国家对中药新药研究的有关规定，应用Wistar种大鼠，分为对照组和牛黄化毒片4.0g、8.0g及16.0g生药/kg剂量组(分别为人用量的20、40和80倍，人用量为3.98g生药/次×3次/日＝11.94g生药/人/日＝0.199g生药/kg体重)，给药体积均为20ml/kg，连续灌胃给药90天，观察牛黄化毒片对大鼠血象、生化、病理等各项指标的影响。结果证实，该药对大鼠摄食量、尿液生化、血液学、血液十项生化指标及心电图等均未见明显影响。各组间体重变化均在正常范围内，各脏器大体及镜下检查均未见明显病理改变。

试验目的  观察大鼠长期灌胃给予牛黄化毒片后对机体是否产生蓄积性及迟缓性中毒作用，为临床的安全用药提供参考依据。

1试验材料

试验药物：试验用牛黄化毒片粉剂，每克含1.99g生药，由天津同仁堂股份有限公司提供。批号：020703。

试验动物：Wistar大鼠80只，体重96.1±5.6g，由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供，二级标准，合格证号Scxk11-00-0006。

动物饲料：由中国医学科学院实验动物研究所繁育场提供大鼠饲料，执行标准GB14924-94，生产日期2002年7月。

动物饲养条件：天津医药科学研究所动物室符合二级标准，合格证号：医动字第013号，动物按性别分笼饲养，每笼5只。

2试验方法

2.1动物分组、剂量及给药时间

将大鼠随机分为四纽，每组20只，雌雄各半。对照组灌胃给予同体积水，牛黄化毒片小剂量组4.0g生药/kg体重，中剂量组8.0g生药/kg体重，大剂量组16.0g生药/kg体重，分别相当于人用剂量的20、40和80倍(人用量为3.98g生药/次×3次/日＝11.94g生药/人/日＝0.199g生药/kg体重)，给药体积均为20ml/kg，连续灌胃给药90天，每周用TANITA型电子称称体重并调整给药量，每周末称每笼大鼠饲料消耗量，计算大鼠每100g体重每日平均摄食量。用SPSS10.0统计学软件作t检验统计处理。

2.2检验项目及方法

每天观察大鼠给药后的反应，包括精神状态、行为活动、毛色、摄食、二便等情况。给药90天后，各组取12只大鼠，雌雄各半。用目测八联试剂带(广州市越秀区东方新科技研究所产品，批号20020412)检验尿液；经乙醚麻醉平稳后，用日本产6851K型心电图机记录标准II导联心电图，标准电压1mV＝10mm，计算PR间期、QRS间期、Q-T间期、T波波幅、心率等指标。用一次性注射器经腹主动脉取血，测定凝血时间，用日本产F-820型血球计数仪测定血红蛋白(Hb)、红细胞总数(RBC)、白细胞总数(WBC)及分类、血小板(PLT)等血液学指标。分离血清，用日本产TBA-40FR型全自动生化分析仪，北京中生生物工程高技术公司生产的试剂测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、总蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、血糖(GLU)、总胆红素(T-Bili)、总胆固醇(T-CHO)等十

项指标。解剖动物，取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、十二指肠、回肠、结肠、垂体、胸腺、甲状腺、肾上腺、胰腺、子宫、卵巢、膀胱、前列腺、睾丸、附睾、淋巴结及视网膜等做病理组织学检查，其中对心、肝、脾、肺、肾、脑、甲状腺、肾上腺、子宫、卵巢、前列腺、睾丸称重(PB303-N型电子精密天平，梅特勒-托利多仪器[上海]有限公司产品)，计算脏器指数(脏器重/体重％)。对所获得的上述试验结果用SPSS10.0统计学软件作t检验统计处理。剩余大鼠停药观察两周后同前处理。

3试验结果

3.1牛黄化毒片对大鼠一般状况及体重的影响

大鼠一般状况：连续给药90天及停药2周后，各组大鼠活动及精神状态良好，皮毛光泽，肌张力、呼吸、神经反射及二便等未见异常，均未出现死亡。各给药组体重变化与对照组比较，体重无显著性差异，见表1。

表1-1各组雄性大鼠体重比较    (g，X±SD)

                                                 组别

给药时间    n

                    对照组             小剂量组        中剂量组         大剂量组

给药前    10        97.0±8.3          96.7±4.4       97.4±3.4        96.8±3.0

1周       10        131.4±10.4        128.3±7.4      132.4±5.2       129.6±4.5

2周       10        164.4±11.8        162.6±9.3      160.2±6.5       162.6±6.3

3周       10        197.6±10.0        194.2±8.9      197.5±5.7       195.8±4.1

4周       10        223.0±8.7         228.4±6.5      224.7±8.6       225.6±5.8

5周       10        255.2±11.2        253.8±7.2      256.5±9.8       250.8±8.3

6周       10        273.0±11.4        283.5±6.8      273.2±12.1      277.4±5.6

7周       10        298.8±10.2        305.7±8.5      301.0±11.1      300.9±10.8

8周       10        323.8±8.2         328.3±6.4      318.1±16.0      321.4±10.2

9周       10        334.6±8.6         336.6±5.5      332.0±12.8      331.7±10.3

10周      10        344.0±10.0        349.4±5.6      349.2±14.7      342.2±10.4

11周      10        353.1±12.6        360.3±4.9      359.3±14.9      351.9±11.0

12周      10        361.9±16.5        370.0±4.5      367.6±12.1      360.7±10.8

13周      10        369.6±13.7        377.9±6.6      374.1±11.7      372.5±10.3

恢复2周   4         377.0±17.4        383.5±9.7      391.8±6.5       379.3±6.2

表1-2各组雌性大鼠体重比较(g，X±SD)

                                            组别

给药时间  n

                  对照组          小剂量组        中剂量组        大剂量组

给药前    10      95.4±4.5       94.9±2.9       94.7±3.4       95.6±6.6

1周       10      120.2±4.7      122.7±4.8      120.6±3.2      119.0±5.6

2周       10      139.2±6.0      140.9±7.1      137.1±3.3      137.6±6.2

3周       10      155.6±5.0      161.4±7.4      155.4±4.3      153.4±7.1

4周       10      165.2±7.0      173.3±12.2     165.6±6.9      164.8±9.4

5周       10      178.0±7.0      186.4±10.7     178.0±8.2      178.8±8.7

6周       10      189.2±6.8      198.0±15.3     193.5±10.6     190.7±11.6

7周       10      208.4±7.2      207.4±16.6     211.2±9.1      208.8±11.0

8周       10      220.5±8.2      218.6±15.4     222.1±7.7      220.7±11.2

9周       10      230.8±5.9      228.8±14.9     231.3±9.1      233.3±8.8

10周      10      238.3±4.7      239.1±11.2     241.8±8.5      242.6±7.9

11周      10      245.1±5.5      246.8±10.7     250.4±8.5      250.3±7.8

12周      10      254.8±6.1      254.2±9.9      258.3±7.1      257.2±9.0

13周      10      262.0±8.0      260.8±8.1      265.8±7.1      265.2±7.5

恢复2周   4       266.8±9.0      257.0±8.4      267.3±9.5      264.0±8.2

3.2牛黄化毒片对大鼠摄食量的影响

各给药组与对照组比较，摄食量无显著性差异，见表2。

表2牛黄化毒片长毒试验大鼠摄食量比较平均摄食量为g/100g体重/日n＝10

        对照♂    对照♀    小剂量♂    小剂量♀    中剂量♂    中剂量♀    大剂量♂    大剂量♀

一周    9.15      8.50      8.90        8.50        8.40        9.40        8.90        8.40

二周    10.50     9.95      9.90        10.50       10.10       10.85       10.05       10.50

三周    9.30      9.28      9.70        10.50       10.20       10.65       9.80        9.60

四周    8.40      9.20      9.15        9.35        9.50        9.45        8.15        8.80

五周    8.60      8.85      8.15        8.55        9.05        8.80        9.10        9.15

六周    8.70      8.90      8.20        9.00        8.70        9.65        8.70        8.45

七周    8.50      8.65      8.35        8.55        7.45        8.55        7.75        8.10

八周    7.40      6.70      7.20        7.50        6.75        7.45        6.80        7.55

九周    6.65      6.40      6.75        6.50        6.55        6.70        6.40        6.50

十周    6.10      6.15      6.50        6.25        6.35        6.40        6.00        6.55

十一周  6.10      6.15      6.25        6.05        6.15        6.20        6.25        6.15

十二周  6.20      6.10      6.40        6.00        6.20        6.15        6.10        6.05

十三周  6.10      6.20      6.40        5.95        6.25        5.90        6.05        5.90

3.3牛黄化毒片对大鼠凝血时间的影响

灌胃给药90天及停药2周后，各给药组与对照组同性别大鼠比较，凝血时间无统计学差异，结果见表3。

表3-1各组给药90天凝血时间的比较    ( X±SD)

组别            n             凝血时间(min)

对照♂          6             1.39±0.22

对照♀          6             1.37±0.24

小剂量♂        6             1.31±0.20

小剂量♀        6             1.38±0.24

中剂量♂        6             1.40±0.16

中剂量♀        6             1.29±0.26

大剂量♂        6             1.35±0.23

大剂量♀        6             1.34±0.19

表3-2各组停药两周后凝血时间的比较    ( X±SD)

组别            n             凝血时间(min)

对照♂          4             1.43±0.18

对照♀          4             1.38±0.27

小剂量♂        4             1.38±0.19

小剂量♀        4             1.44±0.33

中剂量♂        4             1.40±0.25

中剂量♀        4             1.23±0.34

大剂量♂        4             1.39±0.23

大剂量♀        4             1.40±0.30

3.4牛黄化毒片对大鼠血液学指标的影响

给药90天及停药2周后，给药组各项血液学指标与对照组比较无明显统计学差异，结果见表4。

表4-1各组给药90天血液学指标的比较  n＝6(X±SD)

表4-1各组给药90天血液学指标的比较  n＝6( X±SD)

3.5牛黄化毒片对大鼠血液生化指标的影响

各给药组血液生化指标与对照组比较无明显统计学差异，结果见表5。

3.6牛黄化毒片对大鼠心电图的影响

各给药组心率及心电图与对照组比较无明显统计学差异，结果见表6。

表6各组心电图指标的比较    ( X±SD)

	分组         HR       PR间期          QRS间期         QT间期           T波beat/min     s                s               s             mV
		药后90天n＝6	对照♂     388±43   0.048±0.005   0.019±0.001   0.063±0.005   0.150±0.044对照♀     388±21   0.048±0.005   0.020±0.001   0.062±0.004   0.158±0.049小剂量♂   390±16   0.048±0.005   0.020±0.001   0.065±0.005   0.155±0.046小剂量♀   398±24   0.048±0.004   0.020±0.001   0.067±0.005   0.155±0.046中剂量♂   392±20   0.050±0.000   0.019±0.001   0.065±0.005   0.163±0.038中剂量♀   395±18   0.048±0.004   0.019±0.001   0.062±0.004   0.167±0.026大剂量♂   388±24   0.048±0.003   0.019±0.001   0.067±0.005   0.155±0.046大剂量     394±24   0.048±0.004   0.020±0.001   0.065±0.005   0.138±0.045
停药2周n＝4	对照♂     393±28   0.049±0.003   0.020±0.001   0.065±0.006   0.163±0.035对照♀     395±26   0.049±0.003   0.019±0.001   0.068±0.005   0.150±0.041小剂量♂   393±32   0.046±0.005   0.019±0.001   0.065±0.006   0.138±0.048小剂量♀   399±13   0.048±0.003   0.019±0.001   0.065±0.010   0.158±0.043中剂量♂   391±12   0.049±0.003   0.020±0.000   0.065±0.006   0.150±0.024中剂量♀   397±20   0.049±0.003   0.020±0.001   0.063±0.005   0.158±0.043大剂量♂   401±21   0.048±0.005   0.019±0.001   0.063±0.005   0.138±0.048大剂量♀   399±13   0.048±0.005   0.020±0.001   0.068±0.005   0.138±0.035

表5-1  各组给药90天后血液生化指标的比较  n＝6( X±SD)

表5-2 各组停药两周后血液生化指标的比较  n＝4( X±SD)

3.7牛黄化毒片对大鼠尿液生化的影响

各组大鼠尿液生化检验(隐血、亚硝酸盐、尿胆原、葡萄糖、酮体、胆红素、蛋白质、pH等)均未见异常，结果见表7。

表7-1    给药后90天大鼠尿液生化测定    n＝6

表7-2    停药两周大鼠尿液生化测定      n＝4

3.8牛黄化毒片对大鼠脏器指数的影响

给药组各脏器指数与对照组比较无明显统计学差异，结果见表8。

表8-1  各组给药90天后脏器指数的比较  n＝6(％， X±SD)

表8-2  各组停药2周后脏器指数的比较  n＝4(％，X±SD)

3.8病理检查

不同剂量的牛黄化毒片连续灌胃给药90天及停药两周后，大鼠各脏器大体及镜下观察，未见明显病理改变。

<病理检查报告>

各脏器病理镜检观察结果：

1.心脏：内膜光滑。心肌纤维未见变性、坏死、萎缩或肥大，胞浆中未见色素沉着，间质未见炎细胞浸润及纤维组织增生。心外膜亦光滑，未见渗出物。冠脉血管系统未见著变。各给药组与对照组比较无明显差别。

2.肝脏：被膜光滑。肝小叶结构存在，肝细胞未见变性或坏死，汇血管及胆管周围存在少量小圆形细胞浸润，间质未见结缔组织增生，肝中央小静脉和肝小动、静脉及胆管系统均未见著变。各给药组与对照组比较无明显差别。

3.脾脏：被膜光滑。脾红、白髓结构清晰，红髓脾窦红细胞充盈，白髓中脾小结中央小动脉管壁未见增厚或变性。各给药组与对照组比较无明显差别。

4.肺脏：对照组及各给药组个别动物偶见呈轻度间质性或局灶性炎症变化，余各鼠肺脏被膜光滑，未见渗出物，各叶肺泡充气良好，未见扩张或塌陷，腔内未见分泌物，肺泡间隔未见增厚，各级支气管结构及肺属血管系统未见著变。各给药组与对照组比较无明显差别。

5.肾脏、膀胱：肾被膜光滑，皮髓质结构清楚，肾小球体积未见缩小或肥大，数目未见减少，各肾小管上皮细胞未见变性、坏死或脱落，管腔中未见管型及结石，肾间质未见炎细胞浸润及纤维组织增生，肾盂上皮完整。膀胱移行上皮组织完整，未见细胞增生。各给药组与对照组比较无明显差别。

6.脑：各层脑膜光滑，大、小脑组织结构及各神经细胞与胶质细胞均未见著变。各给药组与对照组比较无明显差别。

7.垂体、甲状腺及肾上腺：垂体嗜酸细胞、嗜碱细胞及嫌色细胞均未见著变。甲状腺各小叶滤泡上皮细胞无增生，部分滤泡腔中充盈粉染均质物，滤泡间见少量小圆形细胞浸润。肾上腺被膜光滑，皮髓质结构清楚，髓质中可见较大体积的嗜铬细胞。各给药组与对照组比较无明显差别。

8.胃、十二指肠、回肠、结肠：各部粘膜上皮均完整，未见糜烂与溃疡，粘膜下均见少量慢性炎细胞浸润，各部腺体均未见增生、化生或萎缩，肌层、浆膜及外膜均未见著变。各给药组与对照组比较无明显差别。

9.胰腺：各小叶外分泌部的腺泡结构及内分泌的胰岛各细胞均无著变。各给药组与对照组相比无明显差别。

10.卵巢、子宫：卵巢可见不同生长发育阶段的卵泡及黄体、白体，均未见著变。子宫内膜呈分泌期—静止期变化，间质见嗜酸性白细胞浸润，肌层未见异常。各给药组与对照组相比较无明显差别。

11.睾丸、附睾、前列腺：睾丸被膜完整，曲精细管各级生精细胞存在，分布正常，腔中可见发育良好的精子细胞，间质未见著变。附睾小管未见著变。前列腺各部腺体未见增生，部分腺腔内见粉染物充盈，间质未见著变。各给药组与对照组相比较无明显差别。

12.胸腺、淋巴结：胸腺包膜完整，皮髓质各细胞未见著变。各组动物受检淋巴结未见明显异常。各给药组与对照组相比较均未见明显差别。

13.胸骨及骨髓：各组动物胸骨均未见明显异常，骨髓中各系细胞存在，未见著变。各给药组与对照组相比较无明显差别。

14.视网膜：各给药组视网膜色素上皮及各层视细胞与对照组相比较无明显差别。

小结

牛黄化毒片4.0g、8.0g及16.0g生药/Kg灌胃给予大鼠90天，动物主要脏器未发现有显著的病理改变。大体及光镜观察各组脏器组织学之间无明显差别。

结论

牛黄化毒片4.0g、8.0g及16.0g生药/Kg体重(分别为人用量的20、40和80倍)连续灌胃给药90天，及停药两周后均未见明显不良反应。该药对大鼠摄食量、尿液生化、血液学、血液十项生化指标及心电图等均未见明显变化。各脏器大体及镜下检查均未见明显病理改变。

参考文献：《中药新药研究指南》(药学  药理学  毒理学)，中华人民共和国卫生部药政管理局。

牛黄化毒片治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的临床资料

牛黄化毒片为中国医学科学院血液研究所与天津同仁堂共同研制，由天津同仁堂独家生产的用于治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的新型中成药。为了正确评价牛黄化毒片临床有效性及安全性，我院(红十字会医院)按照《中药临床研究指导原则》的要求对牛黄化毒片做了临床试验，现将试验情况报告如下：

一、观察目的及病例选择依据

(一)试验目的：考察牛黄化毒片的疗效和不良反应

(二)病例选择依据：参考《中药临床研究指导原则》，结合临床实际制定。

1.中医诊断与辨证

(1)中医诊断标准

初起局部呈现肿、硬的结节，逐渐增大，顶高根束或根盘散漫；疮顶或有脓栓，或有多个脓头，或内有结块；疮色或锨红或微红，或肤色不变；疼痛明显，拒按。

病情发展，肿块由硬变软，疮色锨红，啄痛应指。

溃后脓出，质稠色鲜，肿消痛减，腐脱新生。

常伴有恶寒发热，全身不适，纳减，尿赤便干，舌苔薄黄，脉弦或滑数。血液白细胞总数及中性粒细胞数增高。

(2)中医辨证

风热毒滞证

多见于头面部，初起疮形高突无头，触之较硬，肿胀色红；或锨红疼痛，肿胀明显，伴有恶寒发热，全身不适，舌苔薄黄，脉浮数。

郁火毒结证

肿块多发生在胸腹及腋下，发热头痛，胸胁牵痛，口苦咽干，舌质红，舌苔黄，脉弦数。

湿热毒蕴证

病变多在下部，局部肿胀更甚，锨红灼热，疼痛剧烈，伴有发热、倦怠、口渴、尿赤、便干，舌质红，舌苔黄腻，脉滑数或弦数。

阴虚火滞证

肿势平坦，根脚散漫，皮色紫滞，疼痛剧烈，脓腐难化，脓水稀少，或带血水，全身烦躁，口渴多饮，大便燥结，小便短赤，舌质红，舌苔黄燥，脉细弦数。

2.纳入病例标准

符合本病中医诊断标准及辨证者，可纳入试验病例。

3.排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)

(1)已有走黄或内陷者。

(2)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者。

(3)合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病或糖尿病患者。

(4)不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全性。

二、一般资料

110例均为门诊患者，中医诊断、辨证标准参照1997年卫生部制定的《中药新药治疗急性疮疡的临床研究指导原则》。其中男50例，女60例。

三、治疗方法

(一)观察指标

1.安全性观测

(1)一般体格检查项目。

(2)血、尿、便常规化验。

(3)心、肝、肾功能检查。

2.疗效性观测

(1)局部症状：红、肿、痛及成脓破溃等情况。

(2)全身症状：发热、恶寒等情况。

(3)舌象、脉象变化。

(4)血液白细胞总数及中性粒细胞数。

(二)治疗方法

牛黄化毒片(天津同仁堂股份有限公司)口服，8片/次，3次/日；严重者8片/次，4次/日，每15天为一个疗程。治疗期间停用其他口服或注射类消炎药和清热解毒中药。

(三)、疗效判定标准

1.痊愈：全身症状消失，局部肿胀消散，或脓液吸收消散，或溃后疮面愈合，血液白细胞总数正常。

2.显效：全身症状消失，肿胀、脓肿或疮口缩小70％以上，血液白细胞总数正常。

3.有效：全身症状减轻，肿胀、脓肿或疮口缩小30％以上，血液白细胞总数接近正常。

4.无效：未达有效标准。

四、结果讨论

1.通过对110例痈肿疮疡患者治疗结果显示，牛黄化毒片对以红、肿、热、痛为主要表现的阳性疮疡有明显治疗作用，总有效率为91.8％，经过治疗后，症状有明显改善，且其他体征如白细胞计数、体温等也有改善。

2.通过对乳痈、丹毒、热疮、疖等疾病治疗观察，得出牛黄化毒片对阳性疮疡初起或溃破后有效，对内痈也有较好疗效，对切开引流后、收口缓慢者有加快愈合作用。另外对手术后刀口瘢痕红肿，也有一定作用。疖治疗有效率为88.9％，乳痈治疗有效率为100％，疱疹治疗有效率为90％。

结果表明，牛黄化毒片对疮疡、乳痈及红肿疼痛有较好的治疗作用。

五、典型病例，

胡善雯，女，23岁。主诉右额面肿痛1周眉中肿块。脉弦，舌苔薄黄。一周前右额眉中2.5×2.5×1cm³肿块波动肿胀痛甚淤右部。右面睁眼困难，低头胀晕其他均好。诊断：右额疔毒。治疗以手术刀挑破出脓，加服牛黄化毒片，8片/次，3次/日，治疗16天后经复查无留疤痕，显效痊愈。

具体实施方式

实施例1制备片剂

按下述重量配比称取原料：

连翘30g  金银花30g  天南星(制)15g  白芷15g

甘草10g  乳香5g     没药5g         人工牛黄1g

制备方法：

天南星、乳香、没药、白芷粉碎成细粉；连翘、金银花、甘草用水提取两次，每次水温98-102℃提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度60+5℃热测1.35-1.40的稠膏；稠膏加入天南星、乳香、没药、白芷细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，加入人工牛黄，制粒，压片，制成190片(每片0.3g，含生药0.6g)，包衣，即得。用法用量，口服，一次8片，一日3次，小儿酌减。

实施例2制备胶囊剂

按下述重量配比称取原料：

天南星10g、乳香5g、没药5g、白芷10g

连翘20g、金银花20g、甘草5g 人工牛黄0.5g

制备方法：

天南星、乳香、没药、白芷粉碎成细粉；连翘、金银花、甘草用水提取两次，每次水温98-102℃提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度60±5℃热测1.35-1.40的稠膏；稠膏加入天南星、乳香、没药、白芷细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，加入人工牛黄，过筛，装胶囊，制成94粒(每粒0.4g，含生药0.8g)，即得。用法用量，口服，一次6粒，一日3次，小儿酌减。

实施例1制备片剂

按下述重量配比称取原料：

连翘30g  金银花30g  天南星(制)15g  白芷15g

甘草10g  乳香5g     没药5g         人工牛黄1g

制备方法：

天南星、乳香、没药、白芷粉碎成细粉；连翘、金银花、甘草用水提取两次，每次水温98-102℃提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度60±5℃热测1.35-1.40的稠膏；稠膏加入天南星、乳香、没药、白芷细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，加入人工牛黄，制粒，压片，制成190片(每片0.3g，含生药0.6g)，包衣，即得。用法用量，口服，一次8片，一日3次，小儿酌减。

Claims (5)

1、一种治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的药剂

连翘20-40份   金银花20-40份    天南星(制)10-30份

白芷10-30份   甘草5-20份       乳香5-10份

没药5-10份    人工牛黄0.5-2份

2、根据权利要求1所述的治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物，其中各原料的最佳重量配比是：

连翘30份   金银花30份   天南星(制)15份   白芷15份

甘草10份   乳香5份      没药5份          人工牛黄1份

3、根据权利要求1所述的治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。

4、根据权利要求3所述的治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物，其特征在于所说的药剂是片剂、胶囊剂。

5、根据权利要求1所述的治疗疮疡、乳痈及红肿疼痛的药物，其制备方法是：天南星、乳香、没药、白芷粉碎成细粉；连翘、金银花、甘草用水提取两次，每次水温98-102℃提取1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度60±5℃热测1.35-1.40的稠膏；稠膏加入天南星、乳香、没药、白芷细粉，混匀，制成大颗粒，真空干燥，干固物粉碎成细粉，混匀，加入人工牛黄，制成任何一种药剂学上所说的剂型。