CN1565601A - 采用超临界co2萃取的川芎油在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用超临界CO2萃取的川芎油在制药中的新应用，在制药中以单味或者复方方式在制备治疗血管神经性头痛、脑血栓、脑血管硬化，或冠心病、心绞痛、心律失常、高血压，或失眠症，或感冒发热病症，或妇女痛经、产后腹痛、胃脘痛、肿瘤等疾病的药中的应用，本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO2萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型。
Description
技术领域
本发明涉及超临界CO2萃取的川芎油的用途，尤其是涉及其在制药领域中的应用。
背景技术
血管性头痛包括偏头痛，簇集性头痛和非偏头痛性血管性头痛，是临床十分常见的头痛病。
近年来，世界上许多发达国家按HIS(国际头痛协会)标准，对血管性头痛进行了大规模流行病学调查，以了解该病对公众健康、个体及社会的影响，同时发现高危人群，对今后进行治疗及公众健康提供线索。调查结果显示：血管性头痛是一常见高发病。在西方国家，其患病率为：女性10～18％，男性4～6％(如：美国女性17.6％，男性6％；法国女性11.9％，男性4％)且与年龄、性别、社会经济状况有关：女性较男性多，年轻人多见，患病率从12岁开始上升，直到40岁以后逐渐下降。
我国血管性头痛患病率约为985.2/10万，男女之比为1∶4，25～29岁患病率最高(1927.4/10万)，10岁以下最低，内陆高原为我国高患病地带，中南沿海最低。据统计成人约1/8患有血管性头痛，全世界仅发达国家血管性头痛病人达1.2亿(发作次数14亿次)，其中至少有30％的患者就诊。国际疾病控制中心最近的报导表明血管性头痛患病率有上升趋。血管性头痛已逐渐成为一社会问题，据美国血管性头痛研究估计，在美国公民中，严重的血管性头痛患者有23,000,000，其中85％的女性患者及82％的男性患者伴有与头痛相关的功能残障，其中约1/3有严重障碍或需卧床休息，除了功能障碍，更多的患者由于深知发作可能导致的家庭及社会负担而终日惶恐不安。血管性头痛除了给个人带来诸多痛苦，对社会更有严重影响，在美国，因为血管性头痛致误工，误学而损失超过1亿美元/年。由于血管性头痛的高发性及严重性，在国外，已将其视为一严重的公共健康问题。
血管性头痛的发病机迄今理尚不清楚，可能与遗传、内分泌、血管因素、神经递质、免疫因素有关。目前，西医对本病的治疗方法一般是：(一)预防性治疗：①采用非药物治疗；如避免接触诱发因素，纠正饮食习惯，改善睡眠等，疗效仅为30％左右。②药物治疗：常用的有钙通道拮抗剂(如西比灵、尼莫通等)，β受体阻滞剂(如心得安等)，组胺受体拮抗剂(如苯噻啶、甲基麦角酰胺等)，但疗效不甚理想，仅50～70％有效，而且很多病人发作间歇期较长，长期用药预防，不良反应较多。如苯噻啶可引起嗜睡、乏力、体重增加，甲基麦角酰胺引起腹膜后及肺的纤维化等。(二)发作期治疗：针对病人于发作时出现的主要症状如头痛、恶心、呕吐、而采用镇静剂、止吐剂及止痛药，常用药如安定、麦角胺、阿司匹林。上述治疗虽然对本病有一定帮助，但由于血管性头痛病人本身有消化功能障碍，上述治疗药物需经胃肠道吸收，这样一方面药物吸收不好，而且大多数药物还会加重肠胃功能障碍，如麦角胺可致恶心呕吐、四肢麻木疼痛、胸闷腹痛，且禁忌者颇多。阿斯匹林可致胃痛，呕吐及消化道出血。另一方面，长期服用镇静剂药和止痛药往往造成心理依赖，易形成药瘾。
中医认为本病主要由于肝、心、肾功能失调，加之风、瘀、痰、火阻络所致。治疗时应辩明病因，因症施治。实践证明：中药治疗本病安全而有效，在较长的缓解期进行预防性治疗，较少不良反应，能明显减轻发作程度。在急性发作期亦能有效控制发作，有标本兼顾的优点。而且中药价格亦较低，如1990年在荷兰首先上市的治疗本病的新药舒马曲坦(Sumatuiptan)其100mg的片剂每片售价为14美元。可见研究治疗血管性头痛的新中药十分必要。
目前可用于本病的中成药虽有太极通天口服液、镇脑宁胶囊、正天丸(中西药复方制剂)、大川芎口服液(颗粒)、天舒胶囊、复方羊角胶囊、养血清脑颗粒、晕痛定片等。但由于本病的证型较多，有的专属性不强；更由于上述品种尚不能形成在国际市场上有竞争力的产品。所以更需要研制有效成份清楚、符合国际市场要求的治疗血管性头痛的中成药。
川芎是伞形科多年生草本植物川芎的干燥根茎，是著名的川产药材，为我国最常用的传统中药之一，它是中医处方和中成药中最常用的、出口量大的大宗药材。我国古代文献记载，川芎单方对偏头痛疗效较好，中医学认为本病主要由于肝、心、肾功能失调，加之风、瘀、痰、火阻络所致，治疗时应辨明病因，因证施治，因而用药大多都使用川芎复方。据临床报导：以川芎注射液治疗及预防偏头痛病例67例，显效25例，有效37例，无效5例。每次肌肉注射2mL(相当生药2g)每日一次，10次为1疗程。对其中36例病人观察了用药前后的脑血流图的动态，发现该药注射液对脑血管无明显扩张作用。采用川芎复方治疗偏头痛，对照组50例，口服苯噻啶，尼莫地平，两组经2-3个疗程治疗。结果：治疗组50例有效率82％，对照组有效率为60％。临床实例表明，无论是川芎单方还是川芎复方对偏头痛病治疗虽然有效，但治愈率未达到满意的程度，特别是川芎复方都是因人而异，因症施治，将其作为一种中成药工业化生产使用，并不现实。
川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成份的部位。由于提取方法不同，其所含有效活性成份也不同。一般采用传统的水蒸汽蒸馏法，提取率也较低。近年来出现了超临界CO2萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成份及有效部位提取率，即藁本内脂提取率，总内酯提取率均远远高于水蒸汽蒸馏法。且具有提取时间短、操作简单、温度低、提取物中无溶媒残留、对环境污染小等优点，已受到人们的关注，其萃取结果也因萃取条件如药材粒度、萃取温度、萃取压力、CO2流量及萃取时间等因素不同而有差异。分析测定表明：用超临界CO2萃取法提取的川芎油其主要成份是藁本内酯，(ligustilide，58.％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide 5.29％)和香桧烯(sabinene，6.08％)，及其它成份等几十种组份。藁本内酯及总内脂是其主要有效成份及有效提取部位，在工业制备中成药中具有理想的应用前景。
发明内容
本发明目的在于提供一种采用超临界CO2萃取的川芎油在制药中的新应用，本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO2萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并可制成各种剂型，满足临床需要。
本发明的具体技术方案如下：
本发明的特征在于：超临界CO2萃取的川芎油在制药中以单味或者复方方式应用，包括：
川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荆芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍细辛、或川芎配伍防风、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荆子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹参、或川芎配伍三七、或川芎配伍当归、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸枣仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍苍术、或川芎配伍冰片，以及川芎茶调散、清眩丸、生化汤、四物汤等复方的各种制剂。
本发明所述的川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO2萃取，萃取温35-80℃，萃取压力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生药计为0.5-50kg/hr，经过分离釜萃取20-360分钟，分离釜I：压力为6-30Mpa、温度18-50℃，分离釜II：压力为3-20Mpa、温度18-50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中的萃取物，或将分离釜I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，离心分离油层(2000转/分钟以上)，将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇痛、镇静、降低血管阻力、增加脑血流量、抗血栓形成等药效作用而作为在制备治疗血管神经性头痛、脑血栓、脑血管硬化等疾病的药中的应用。血管神经性头痛即包括中医中所述的偏头痛、瘀血、风寒、风湿、肝阳型头痛等。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以其扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量、镇痛、降血压等药效作用而作为在制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、高血压等疾病的药中的应用。心绞痛即包括中医所述的胸痹。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇静、催眠等药效作用而作为在制备治疗失眠症的药中的应用。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以其解热等药效作用而作为在制备治疗感冒发热病症的药中的应用。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇痛、解痉抗肿瘤、抗炎抑菌、活血化淤等药效作用而作为在制备治疗妇女痛经、产后腹痛、胃脘痛、肿瘤等疾病的药中的应用。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散片、或颗粒剂、或口服液、或栓剂，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油还可根据临床需要分别与当归油、或白芷油，或冰片制成成药。
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油的服用剂量为每日300-1500毫克。
本发明的优点在于：
1、本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域。
2、本发明超临界CO2萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，预示有很好的药用前景。
3、本发明超临界CO2萃取的川芎油，其川芎原料丰富、价廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并制成各种剂型，满足临床需要。
4、本发明超临界CO2萃取的川芎油，在制药中以单味或者复方使用。
具体实施方式：
本发明所述超临界CO2萃取的川芎油按照国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》对川芎油进行了药效学试验，其结果如下：
A、川芎油能够明显提高热辐射家兔头痛动物模型的痛阈值，降低硝酸甘油型大鼠头痛动物模型c-fos、c-jun基因表达的阳性细胞数，升高硝酸甘油型头痛大鼠外周血CGRP的含量，降硝酸甘油型头痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明显地治疗头痛的作用。
B、川芎油能够延长冰醋酸所致小鼠扭体反应的潜伏期，减少扭体反应的次数，提高小鼠对热板刺激的痛阈值。具有镇痛作用。
C、川芎油能够减少小鼠的自主活动次数，延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间，增加小鼠戊巴比妥钠阈下睡眠的动物数。具有镇静催眠作用。
D、川芎油能够降低大鼠血瘀动物模型的血浆粘度，减少犬脑局灶性缺血动物模型脑缺血的面积，改善脑局部血液循环，具有活血化瘀作用。
E、川芎油对内毒素所致家兔体温升高有显著的降低作用，且有一定的量效作用趋势，其高、中剂量组起效时间与安痛定相似。
F、川芎油对啤酒酵母发热大鼠具有明显解热作用，且有一定的量效作用趋势，高剂量组起效时间与安痛定相似。
按照国家药品监督管理局《中药新药研究的技术要求》及卫生部《中药新药毒理学研究指南》的技术要求，对川芎油进行了大鼠长期毒性试验和Bealge犬长期毒性试验，结果如下：
1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/kg.d-1、0.225ml/kg.d-1、0.075ml/kg.d-1，连续13周；动物外观状态正常，摄食正常，体重逐周增加，血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和主要脏器病理组织学检查，未见有意义的毒副改变。可逆性观察，未见异常。
2、Bealge犬灌胃川芎油0.3ml/kg.d-1、0.15ml/kg.d-1、0.05ml/kg.d-1，连续13周；除高剂量组个别犬呕吐、厌食、体重增加幅度较小外，其它动物一般状态正常，体重增加，小便常规，外周血相、骨髓相、血液生化指标，心电图、系统尸解及组织病理学观察，未见明显异常。可逆性观察，未见异常。川芎油长期毒性试验表明：除过量对犬胃有刺激外，无明显毒性。
实施例1：川芎油软胶囊
新药功效：镇痛、解痉抗肿瘤、抗炎抑菌、活血化淤。
适应病症：治疗妇女痛经、产后腹痛、胃脘痛、肿瘤。
适用量：300-1500毫克。
采用单味制成。取川芎药材干燥，粉碎、过8目筛，用超临界CO2萃取，萃取温46℃，萃取压力25Mpa，CO2流量按每千克川芎生药计为20kg/hr，经过分离釜萃取100分钟，分别将收集的萃取物合并、置挥发油分离器中、室温下静置5小时，离心分离油层(2000转/分钟)，将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存；其中：分离釜I：压力为25Mpa、温度30℃，分离釜II：压力为10Mpa、温度20℃。
经过临床观察，疗程为3-7天，疗效显著。
实施例2：川芎油片剂
新药功效：镇静、催眠
适用量：治疗失眠症
采适应病症：300-1500毫克。
用复方制成。选超临界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例制成。
实施例3：川芎油栓剂
新药功效：解热；适应病症：治疗感冒发热病症
适用量：300-1500毫克。
采用复方制成。选超临界CO2萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1-30的比例制成。
实施例4
川芎配伍葛根生化汤
适用量：300-1500毫克。
采用复方制成。选超临界CO2萃取的川芎油和当归油按照1∶0.1-30的比例制成。
实施例5
川芎配伍荆芥复方制剂
采适应病症：300-1500毫克。
用复方制成。选超临界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1-500的比例制成。
本发明还可选超临界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1-20的比例制成复方成药。
本发明对中药川芎发挥了新医疗用途，开拓了一个新应用领域，采用超临界CO2萃取的川芎油安全无毒，药效作用强，有很好的药用前景，且川芎原料丰富、廉、萃取工艺简单、制成中成药成本低，出口利润高，并制成各种剂型，满足临床需要。
Claims (12)
1、采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：超临界CO2萃取的川芎油在制药中以单味或者复方方式应用，包括：
川芎配伍白芷、或川芎配伍桂枝、或川芎配伍荆芥、或川芎配伍姜活、或川芎配伍细辛、或川芎配伍防风、或川芎配伍葶本、或川芎配伍薄荷、或川芎配伍蔓荆子、或川芎配伍菊花、或川芎配伍葛根、或川芎配伍天麻、或川芎配伍(川)年膝、或川芎配伍丹参、或川芎配伍三七、或川芎配伍当归、或川芎配伍赤(白)芍、或川芎配伍酸枣仁、或川芎配伍桅子、或川芎配伍苍术、或川芎配伍冰片，以及川芎茶调散、清眩丸、生化汤、四物汤等复方的各种制剂。
2、根据权利要求1所述的本发明所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述的川芎油的制备方法如下：取川芎药材干燥，粉碎、过8目的筛，用超临界CO2萃取，萃取温35-80℃，萃取压力12-40Mpa，CO2流量按每千克川芎生药计为0.5-50kg/hr，经过分离釜萃取20-360分钟，分离釜I：压力为6-30Mpa、温度18-50℃，分离釜II：压力为3-20Mpa、温度18-50℃；分别收集分离釜I或分离釜II中的萃取物，或将分离釜I或分离釜II中的萃取物合并，置挥发油分离器中、室温下静置1小时以上，离心分离油层(2000转/分钟以上)，将所得川芎油置棕色瓶内，密封贮存。
3、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇痛、镇静、降低血管阻力、增加脑血流量、抗血栓形成等药效作用而作为在制备治疗血管神经性头痛、脑血栓、脑血管硬化等疾病的药中的应用。
4、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以其扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、降低心肌耗氧量、镇痛、降血压等药效作用而作为在制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、高血压等疾病的药中的应用。
5、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇静、催眠等药效作用而作为在制备治疗失眠症的药中的应用。
6、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以其解热等药效作用而作为在制备治疗感冒发热病症的药中的应用。
7、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以其镇痛、解痉抗肿瘤、抗炎抑菌、活血化淤等药效作用而作为在制备治疗妇女痛经、产后腹痛、胃脘痛、肿瘤等疾病的药中的应用。
8、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油以软胶囊、或硬胶囊、或滴丸、或片剂、或分散剂、或颗粒剂、或口服液状态，经口服或皮肤或粘膜或直肠方式给药。
9、根据权利要求1或2所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：所述超临界CO2萃取的川芎油的服用剂量为每日300-1500毫克。
10、根据权利要求1所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：采取超临界CO2萃取的川芎油与当归油按照1∶0.1-30的比例制成成药。
11、根据权利要求1所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：采取超临界CO2萃取的川芎油与白芷油按照1∶0.1-20的比例制成成药。
12、根据权利要求1所述的采取超临界CO2萃取的川芎油在制药中的应用，其特征在于：采取超临界CO2萃取的川芎油与冰片按照1∶1-500的比例制成成药。
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