CN1559393A - 注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法，该制剂由萘普生钠、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；该制剂的制备方法通过加入赋形剂和酸度调节剂把萘普生钠制成澄明水溶液，然后，通过冷冻干燥制成冻干体；使用本发明方法制备的萘普生钠无菌冻干制剂提高了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及萘普生钠的剂型及其制备方法，特别涉及注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法，属生化制药领域。
背景技术
萘普生钠属于非甾体类抗炎镇痛药，具有较强的抗炎镇痛效果。八十年代初已在欧美等国上市，1985年收载于USP XXI版中，临床上适用于各种原因引起的发热及疼痛的治疗，并常用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发作期，另外也可用于原发性痛经及中小手术后的止痛。静脉注射后15分钟血浆浓度达到峰值，半衰期为12～14小时。
目前，现有技术的萘普生钠剂型有片剂、胶囊剂、注射液(小水针)等，由于片剂和胶囊经口服后都要经过首过效应，所以其生物利用度都不高；可肌肉注射的注射液对光、热、酸、碱、氧化等条件均不稳定，储存过程中表现为溶液外观性状和颜色发生变化、含量降低、有关物质量增加等现象，因而剂型稳定性差，储存的时间和条件都受到了很大的限制，不便于长途运输及长期保存。因此，市场上对稳定性好、临床应用广泛、使用方便、制备工艺简单的新型萘普生钠无菌冻干制剂提出了需求。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺陷与不足，本发明的目的在与提供一种注射用萘普生钠无菌冻干制剂，改善现有制剂的稳定性，避免口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，增加制剂品种，方便临床用药，提高其生物利用度。
本发明的另一目的在于提供一种制备萘普生钠无菌冻干制剂的方法，采用本发明方法制备的注射用萘普生钠无菌冻干制剂既可用于肌肉注射也可用于静脉输注，工艺简单。
为实现上述目的，本发明注射用萘普生钠无菌冻干制剂由萘普生钠、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，活性成分为萘普生钠。
每1000瓶所述冻干制剂含有下述成分：
萘普生钠 100.0～300.0g
赋形剂 40.0～200.0g
酸度调节剂 适量
注射用水 1000～3000ml
所述赋形剂选自糖类、多元醇类、氨基酸、明胶、甘氨酸和尿素中的一种或多种；所述糖类选自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖和蔗糖中的一种或多种；所述多元醇选自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种；所述氨基酸选自半胱氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一种或多种；所述酸度调节剂选自苯甲酸钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种；每1000瓶所述冻干制剂优选的组分为：
萘普生钠 132.5～300g
甘露醇 50.0～150.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 1000～3000ml
本发明方法提供的注射用萘普生钠无菌冻干制剂制备方法，包括下述步骤：
1)制备赋形剂配液
按权利要求1或2所述配方配料，取赋形剂，加入适量的注射用水，搅拌溶解，得赋形剂配液；
2)制备萘普生钠浓配液
取配好的萘普生钠，加入所得赋形剂配液全量的4/5，室温下搅拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH调节溶液的pH值至9.0，再加入剩余的赋形剂配液，得萘普生钠浓配液；
3)定容、除菌
在所得萘普生钠浓配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加热下搅拌20～30分钟，稍放冷，过滤脱炭，然后用所述酸度调节剂调节溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度调节剂调节后、pH值为8.8～9.2的注射用水定容至萘普生钠含量为100-300mg/1-5ml，顺序以0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得萘普生钠溶液；
4)冻干
将定容、除菌后的萘普生钠溶液灌装入7ml无色西林瓶中(装量2.0ml)，向各瓶溶液中分别通氮，逐出其中的氧气，于无菌条件下立即置冷冻干燥机中冻干28小时(冻干过程中应避光)，无菌条件下压盖，贴签，即得注射用萘普生钠无菌冻干制剂；
冷冻干燥条件为：
将灌装除氧的萘普生钠溶液置于温度-40℃以下，在常压下预冻2～10小时；然后在温度-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10-20小时；再升温至10℃～40℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5-10小时。
临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。
采用本发明制成的注射用冻干制剂，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，在使用时即配即用，有效防止了降解，提高了其稳定性，且其储存和运输都较水针方便，破损率低，大大拓宽了该制剂的实用性。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
在下面的实施例中，产品配方有5中规格，其中萘普生钠为主药，根据不同规格要求分别投药。赋形剂用于提高萘普生钠的稳定性，酸度调节剂用于调节溶液的酸碱度，使PH值在8.8-9.2的范围内；注射用水作为溶解原料的溶剂，根据主药的浓度及每支药的充填量，加入适量。
产品配方
| 配方编号 | 主药 | 酸度调节剂 | 注射用水 | 赋形剂 | 总量(瓶) |
| 1 | 萘普生钠275g | 氢氧化钠 | 注射用水加至2000ml | 甘露醇100g | 1000瓶 |
| 2 | 萘普生钠300g | 碳酸氢钠 | 注射用水加至2000ml | 甘露醇50g | 1000瓶 |
| 3 | 萘普生钠135g | 枸橼酸钠 | 注射用水加至3000ml | 蔗糖+甘露醇60g+100g | 1000瓶 |
| 4 | 萘普生钠132.5g | 枸橼酸钠+氢氧化钠 | 注射用水加至2000ml | 葡萄糖+甘露醇70g+100g | 1000瓶 |
| 5 | 萘普生钠200g | 磷酸氢二钠 | 注射用水加至3000ml | 葡萄糖100g | 1000瓶 |
实施例1：275mg/瓶规格1000瓶注射用萘普生钠无菌冻干制剂配方是：
萘普生钠 275.0g
甘露醇 100g
氢氧化钠 适量
注射用水 2000ml
制备工艺：
1)制备赋形剂配液
按配方称取甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解，得赋形剂配液；
2)制备萘普生钠浓配液
按配方称取萘普生钠275g，然后加入所得赋形剂配液全量的4/5，室温下搅拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH调节溶液的pH值至9.0，再加入剩余的赋形剂配液，得萘普生钠浓配液；
3)定容、除菌
在所得萘普生钠浓配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加热下搅拌20～30分钟，稍放冷，过滤脱炭，然后用1.0mol/L氢氧化钠调节溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氢氧化钠调节后、pH值为8.8～9.2的注射用水定容至萘普生钠含量为275mg/2ml，顺序以0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得萘普生钠溶液；
4)冻干
将定容、除菌后的萘普生钠溶液灌装入7ml无色西林瓶中(装量2.0ml)，向各瓶溶液中分别通氮，逐出其中的氧气，于无菌条件下立即置冷冻干燥机中冻干28小时(冻干过程中应避光)，无菌条件下压盖，贴签，即得注射用萘普生钠无菌冻干制剂；
冷冻干燥条件为：
将灌装除氧的萘普生钠溶液置于温度-40℃以下，在大气压下预冻10小时；然后在温度-25℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干20小时；再升温至10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干10小时。
临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。
实施例2：132.5mg/瓶规格1000瓶注射用萘普生钠无菌冻干制剂配方是：
萘普生钠 132.5g
葡萄糖+甘露醇 70g+100g
枸橼酸钠+氢氧化钠 适量
注射用水 2000ml
制备工艺：
1)制备赋形剂配液
按配方称取甘露醇100g、葡萄糖70g，混合后加入适量的注射用水，搅拌溶解，得赋形剂配液；
2)制备萘普生钠浓配液
按配方称取萘普生钠132.5g，然后加入所得赋形剂配液全量的4/5，室温下搅拌，使溶解，用1.0mol/L的氢氧化钠与枸橼酸钠的混合液调节溶液的pH值至9.0，再加入剩余的赋形剂配液，得萘普生钠浓配液；
3)定容、除菌
在所得萘普生钠浓配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加热下搅拌20～30分钟，稍放冷，过滤脱炭，然后用1.0mol/L氢氧化钠调节溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氢氧化钠调节后、pH值为8.8～9.2的注射用水定容至萘普生钠含量为132.5mg/2ml，顺序以0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得萘普
生钠溶液；
4)冻干
将定容、除菌后的萘普生钠溶液灌装入7ml无色西林瓶中(装量2.0ml)，向各瓶溶液中分别通氮，逐出其中的氧气，于无菌条件下立即置冷冻干燥机中冻干28小时(冻干过程中应避光)，无菌条件下压盖，贴签，即得注射用萘普生钠无菌冻干制剂；
冷冻干燥条件为：
将灌装除氧的萘普生钠溶液置于温度-40℃以下，在大气压下预冻10小时；然后在温度-25℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干20小时；再升温至10℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干10小时。
临床应用时加注射用溶媒(注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，摇匀使用。
稳定性实验
本发明注射用萘普生钠无菌冻干制剂稳定性检测报告如下：
检验标准：国家药品监督管理局标准(试行)
试验名称：注射用萘普生钠无菌冻干制剂稳定性实验
试验项目：强光照射试验、高温试验、初步配伍稳定性实验
检测样品：本发明方法制备的注射用萘普生钠无菌冻干制剂批号：
20020820
一、强光照射试验
试验方法：
将本发明样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标，其结果如表1所示。
表1.强光照射试验结果(批号：20020820)
从本试验结果可以得出如下结论：在强光照射下，样品随照射时间的延长，样品主要质量指标均无明显变化，产品合格，说明本品对光极稳定。
二、高温试验结果
试验方法：
在60℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天的本发明样品的重点质量指标进行检测，其结果如表2所示。
表2.高温试验结果(批号：20020820)
从表2含量和有关物质的变化可知，60℃条件下存放，本品的质量稳定，含量和有关物质均无显著变化。
三、初步配伍稳定性实验
实验方法：取本发明样品10瓶的内容物，用5％葡萄糖注射液溶解并稀释至100ml，作为本品与5％葡萄糖注射液配伍的样品液；取本品10瓶的内容物，用0.9％氯化钠注射液溶解并稀释至100ml，作为本品与0.9％氯化钠注射液配伍的样品液；将上述样品液于25℃下放置，分别于4、8、12小时取样对重点质量指标进行检测，其结果如表3、表4所示，该实验结果表明本发明样品的初步配伍稳定性良好。
表3.注射用萘普生钠与5％葡萄糖注射液配伍稳定性实验结果
| 时间(h) | 外观色泽 | pH值 | 标示含量(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 无色澄清溶液 | 7.40 | 99.6 | ＜1.0 |
| 4 | 无色澄清溶液 | 7.38 | 99.9 | ＜1.0 |
| 8 | 无色澄清溶液 | 7.41 | 99.2 | ＜1.0 |
| 12 | 无色澄清溶液 | 7.39 | 99.4 | ＜1.0 |
表4.注射用萘普生钠与0.9％氯化钠注射液配伍稳定性实验结果
| 时间(h) | 外观色泽 | pH值 | 标示含(％) | 有关物质(％) |
| 0 | 无色澄清溶液 | 7.96 | 99.7 | ＜1.0 |
| 4 | 无色澄清溶液 | 7.97 | 99.5 | ＜1.0 |
| 8 | 无色澄清溶液 | 7.98 | 99.6 | ＜1.0 |
| 12 | 无色澄清溶液 | 7.96 | 99.6 | ＜1.0 |
Claims (9)
1、注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于由萘普生钠、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，活性成分为萘普生钠。
2、根据权利要求1所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶所述冻干制剂含有下述成分：
萘普生钠 100.0～300.0g
赋形剂 40.0～200.0g
酸度调节剂 适量
注射用水 1000～3000ml
3、根据权利要求1或2所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于所述赋形剂选自糖类、多元醇类、氨基酸、明胶、甘氨酸和尿素中的一种或多种。
4、根据权利要求3所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于所述糖类选自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖和蔗糖中的一种或多种。
5、根据权利要求3所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于所述多元醇选自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。
6、根据权利要求3所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于所述氨基酸选自半胱氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一种或多种。
7、根据权利要求1或2所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于所述酸度调节剂选自苯甲酸钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
8、根据权利要求1或2所述的注射用萘普生钠无菌冻干制剂，其特征在于每1000瓶所述冻干制剂优选的组分为：
萘普生钠 132.5～300g
甘露醇 50.0～150.0g
氢氧化钠 适量
注射用水 1000～3000ml
9、注射用萘普生钠无菌冻干制剂制备方法，其特征在于包括下述步骤：
1)制备赋形剂配液
按权利要求1或2所述配方配料，取赋形剂，加入适量的注射用水，搅拌溶解，得赋形剂配液；
2)制备萘普生钠浓配液
取配好的萘普生钠，加入所得赋形剂配液全量的4/5，室温下搅拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH调节溶液的pH值至9.0，再加入剩余的赋形剂配液，得萘普生钠浓配液；
3)定容、除菌
在所得萘普生钠浓配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加热下搅拌20～30分钟，稍放冷，过滤脱炭，然后用所述酸度调节剂调节溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度调节剂调节后、pH值为8.8～9.2的注射用水定容至萘普生钠含量为100-300mg/1-5ml，顺序以0.8μm和0.22μm微孔滤膜过滤除菌，得萘普生钠溶液；
4)冻干
将定容、除菌后的萘普生钠溶液灌装入7ml无色西林瓶中(装量2.0ml)，向各瓶溶液中分别通氮，逐出其中的氧气，于无菌条件下立即置于冷冻干燥机中冻干28小时(冻干过程中应避光)，无菌条件下压盖，贴签，即得注射用萘普生钠无菌冻干制剂；
冷冻干燥条件为：
将灌装除氧的萘普生钠溶液置于温度-40℃以下，在常压下预冻2～10小时；然后在温度-25℃～-10℃、压力0.01～0.1mmHg条件下，一期冻干10-20小时；再升温至10℃～40℃、压力0.001～0.01mmHg条件下，二期冻干5-10小时。
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