CN1555729A - 一种用于营养供给或/和免疫增强的肠内营养制剂 - Google Patents

Abstract

本发明确定了基础原料、肿瘤并发糖尿病原料、肿瘤并发肾病原料以及免疫增强原料配比的肠内营养制剂。关键生产工艺为乳化、均质和灭菌。该产品的HLB值为9.4，最佳的复合乳化剂配比为单甘酯∶卵磷脂∶Tween60＝4∶1∶5；最适宜的乳化剂添加量为0.4％；最佳的均质压力为20MPa；最佳灭菌条件为加热到115℃，保持10min。产品常温贮藏可达3个月，低温贮藏可达6个月。动物实验证实，本发明的产品可维持ICR小鼠正常的生理生化功能；其中的低浓度免疫增强产品对机体免疫功能有明显的促进作用。经临床实验证实，本发明的产品易被患者接受，可达到与肠外营养相似的营养支持效果，显著好于普通饮食，是一种质量安全可靠，营养支持效果显著，且性价比较高的肠内营养制剂。

Description

一种用于营养供给或/和免疫增强的肠内营养制剂

                        技术领域

本发明涉及一种营养供给或/和免疫增强的肠内营养制剂及其制备方法，该肠内营养制剂适用于营养不良、免疫力下降或/和生存条件恶劣的人，尤其适用于肿瘤患者及肿瘤并发糖尿病、肾病、免疫力下降的患者，使用方式适用胃肠内直接给予，也可以口服。

                        背景技术

肿瘤、艾滋病、各种病毒感染、手术和创伤、放射线、化学物质以及不良环境导致机体一系列的病理生理变化，表现为分解代谢亢进，能量消耗增加，呈明显负氮平衡、低蛋白血症和高糖血症，患者由于能量消耗增加而营养底物摄入不足，常出现营养不良所致的免疫系统功能下降。肿瘤本身也可产生一些免疫抑制因子加重免疫功能下降。手术后，分解代谢增加可加重营养不良，手术创伤也使机体处于免疫抑制状态。肿瘤患者由于这几种因素交织，在手术后免疫功能处于低下状态。免疫功能低下可增加感染和肿瘤复发的危险性。因此，改善肿瘤患者手术前后的营养状态和恢复机体的免疫功能极为重要。

近年来，随着对肠道是外科应激中心器官及肠道感染认识的提高，肠内营养(enteral nutritionen)尤其是术后早期肠内营养(EEN)日益引起临床医师的重视，临床发现术后1～2天给予肠内滴注能全力，无明显严重并发症，一般仅轻度腹胀，恶心或腹泻。肠内营养又能直接刺激肠粘膜使其增殖，保护屏障，防止肠内细菌易位，国内外学者强调肠内营养的重要作用，只要肠道功能存在，就要尽量用肠内营养。

凡肿瘤患者多伴有免疫功能抑制，表现为NK细胞活性下降，外周血液CD3和CD4数量减少，CD8数量增加以及/比例下降。术后一天因禁食、麻醉手术打击至最低，早期营养恢复快，甚至高于手术前。Cerra等认为常规EEN不能纠正肿瘤患者的免疫抑制，国内也有这方面的报道，加入精氨酸则能显著提高免疫功能。有报告EEN组明显提高患者白蛋白，转铁蛋白及体重，从而提高免疫功能，减少各种并发症。

完全胃肠外营养(TPN)和肠内营养(EN)是常用的营养补充途径。完全胃肠外营养可提供的营养量高于胃肠道途径，使中、重度营养不良的纠正成为可能，但并发症多、费用高。与肠外营养相比，肠内营养经济、安全，更符合人体生理状况，有利于胃肠道功能的恢复。肠内营养支持具有以下优点：①营养物质可经门静脉系统吸收，有利于消化道特别是肝脏合成蛋白质和调节代谢，对肝肾功能具明显的保护作用；②维持肠黏膜细胞结构和功能的完整性，有利于防止肠道细菌移位和内毒素吸收所致的肠源性感染；③代谢营养物质所耗能量较肠外营养低。有研究证明，肿瘤患者在术后胃和结肠的动力有所减弱，但小肠蠕动和吸收功能通常在术后数小时即已恢复，术后6～12h小肠就能接受营养物质的输入。有研究表明，术后48h开始肠内营养是安全、可行的。术后机体处于高分解代谢状态，需要增加热量，机体将分解体内肌肉和脂肪获得能量。有研究结果显示，消化道肿瘤患者术后早期处于应激状态，而肠内营养或肠外营养支持均不能逆转机体体重减轻和蛋白质分解。无论肠内组还是肠外组，术后患者的体重均明显下降，肱三头肌皮褶厚度和上臂肌围较术前明显减小，血浆白蛋白水平也明显下降，但肠外组患者的术后血浆白蛋白水平下降更为明显。可见在支持血浆白蛋白水平方面，肠内营养优于肠外营养，对于改善营养不良、纠正机体蛋白质缺乏更为有效。氮平衡研究显示，两组术后虽经营养支持，但早期仍呈负氮平衡，表明机体经手术创伤后内脏蛋白消耗很大。两组氮平衡并无显著差异，表明合适的肠内营养可达到与肠外营养类似的维持氮平衡的效果。Petersson等研究表明，术后累积消耗的氮18d后才可恢复，而且蛋白合成作用在30d内仍处于较低状态。超过机体代谢能力的过度营养反可加重脏器负担，影响机体功能恢复。营养支持在改善术后营养状况的同时也对机体免疫功能产生影响。长期实施TPN，消化道缺乏食物有效刺激，可导致肠黏膜萎缩、肠道屏障功能受损，出现细菌移位。TPN引起的免疫抑制还可能与营养原料配比中的脂肪酸等有关。例如脂肪乳剂可能损害单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞的功能。肠内营养可维持肠黏膜细胞的正常结构、细胞间连接和绒毛高度；维持肠道常驻菌群的正常生长；有助于肠道细胞正常分泌IgA，刺激胃酸及胃蛋白酶的分泌，刺激消化液和胃肠道激素的分泌，促进胆囊收缩和胃肠蠕动，增加内脏血流，使代谢更符合生理过程。

有研究还发现，早期肠内营养和肠外营养均能改善胃癌患者的营养状况，但是肠外营养却不能纠正患者术后的T淋巴细胞亚群紊乱，表明肠内营养对免疫功能的改善作用并非营养状况的改善所致，可能另有原因。近年来，肠粘膜免疫功能受到重视，肠道被认为是机体最大的免疫器官，其功能的好坏不仅关系到肠粘膜屏障功能，而且与全身免疫功能有关。创伤、应激时其功能受到明显抑制，经肠内营养时可提供给肠粘膜免疫细胞足够的营养基质，激活肠道神经内分泌免疫轴，从而有助于维持肠粘膜免疫功能和全身免疫功能。因此有科学家推测，早期肠内营养改善胃癌术后T淋巴细胞免疫功能的机制可能是通过促进肠粘膜免疫功能来实现的。但其确切机制有待于进一步深入研究。有研究发现，肠内营养组CD3、CD4水平在术后第8天明显增高，而肠外营养组NK细胞水平在术后第8天明显下降。CD3参与构成T细胞抗原受体(TCR)复合体，可将抗原信息传递入T细胞内，使之活化。CD4和CD8分别存在于Ti/Th(诱导-辅助T细胞)和TS/TC(抑制-杀伤T细胞)表面。Th细胞功能增强，可增强免疫应答。NK细胞(自然杀伤细胞)可直接杀伤靶细胞并具有免疫调节作用。本研究表明肠内营养可改善Th功能，并保持NK细胞水平；相反，肠外营养有可能抑制机体细胞免疫功能。这对抗感染、抗肿瘤及维持机体自身稳定至关重要。本研究还发现，与术前相比，术后第8天肠内组CRP和IgM水平明显升高。CRP是一种急性期反应蛋白，可与细菌细胞壁结合，起抗体样调理作用；并可激活补体经典途径和促进吞噬细胞功能。IgM是初次体液免疫反应早期阶段产生的主要免疫球蛋白。可见肠内营养对保护机体大手术后应激状态下的防御机制可能更为有益。

晚期肿瘤患者均存在不同程度的营养不良，营养不良的判定标准为：实际体重低于理想体重的90％；三头肌皮皱厚度低于正常值50％；上臂中部肌肉周长低于正常值50％；尿肌酐/身高指数小于80％；前白蛋白小于200mg/L；转铁蛋白小于2.0g/L。晚期肿瘤患者造成营养不良的原因有四：其一：原发病或手术、放疗、化疗等引起的进食困难、消化不良或吸收障碍；其二：Cori循环活跃，1M葡萄糖经无氧酵解途径仅产生2MATP，相反，自乳酸再生成葡萄糖则需消耗6MATP，如此形成耗能过程，并使葡萄糖再循环率高于正常者2倍；其三：动用体脂；其四：由于骨胳肌蛋白质合成减少。分解的肌肉蛋白质除部分被肿瘤所摄取外，其余被用作糖异生前体或供肝脏合成急性相蛋白质，从而使整个蛋白质更新率增加，耗能增加。营养不良均伴有免疫功能低下，常表现为N K细胞活性下降，淋巴细胞产生的白介素2减少，T辅助细胞(CD4)下降，而T抑制细胞(CD8)增高。CD4/CD8比值下降等改变。造成免疫功能低下的原因主要是营养不良，其次某些肿瘤本身所产生的一些免疫抑制因子也可以导致免疫功能的低下。TPN对于晚期肿瘤患者，主要是利用外源性葡萄糖和脂肪乳剂供能，减少机体蛋白质的分解，纠正营养不良和改善免疫功能。

据调查，我国现有住院患者中，有40％～50％存在不同程度营养不良，需要营养支持，但实际能获得这一治疗者不足20％，其中的原因一方面是因为我国临床营养支持的技术水平不够先进、地区之间发展不均衡，另一重要原因是由于没有高质量、而且价格合适、能适合不同患者需要的肠内营养制剂。

对国内、外同类产品的分析比较表明，我国肠内营养制剂的研究还比较落后，而且急需液体肠内营养制剂的研发。目前我国临床上常用的安素、爱伦多、能全力、纽纯素等十来种肠内营养制剂，皆为国外的产品，且价格昂贵，每天的营养费用最低的接近100元，最高的接近300元不等，一般患者难以承受的；而且由于液体制剂运输、贮存的困难，进口产品多为粉剂，在临床应用时需用水调配，容易造成微生物污染。国内的同类产品很少，其中具有代表性的有瑞康、立适康、三九匀浆膳、康复快等几种产品。三九匀浆膳、康复快等多为混合粉状，溶解性差，不能进行临床鼻饲灌注，应用受到限制；而瑞康、立适康由于质量、疗效、口感等原因，市场的竞争力很差，难以广泛地在临床推广应用。

中医中药在我国历史悠久，源远流长。在长期和肿瘤做斗争的过程中，人们筛选出很多有很好疗效的抗癌中药复方和单味药，而且随着现代药品理论与制药技术的发展，已明确这些中草药中所含的活性成分，提取和分离纯化方法，临床有效量，毒副作用，这为其在食品中应用及进入国际市场打下了一个良好的基础。

目前应用于肿瘤患者的中药内服组方既针对肠道中湿毒壅盛的特点，苦寒燥湿以祛邪，又针对脾气虚弱这一发病根本，补气健脾以扶正，同时针对病程中气滞、血瘀等重要病理环节，兼顾行气活血，缓急止痛。全方配伍，攻邪而不伤正，补虚而不敛邪，共奏补脾止泻，理气止痛之功效。

肠内营养制剂常用的中药及其作用机理如下：目前公认的主要的中药抗癌活性成分有：苦参碱、榄香烯、薏苡仁油、绿茶素、紫苏油、枸杞多糖、灵芝多糖、黄芪多糖、冬虫夏草多糖、各种海藻多糖等。

榄香烯(elemene)是从姜科植物莪术中提取出来的抗癌有效成分，祖国医学认为：莪术有行气破血、消积止痛、抗肿瘤的功效。薏苡仁为禾本科薏苡属植物Coix lachrymajobi的种子，《本草纲目》载薏苡仁有补益中气，消症散结的功效。薏苡仁油为其脂肪油，对小鼠艾氏腹水癌，子宫颈癌-14(U-14)与HCA实体瘤均有明显的抑制作用。黄芪多糖：从黄芪中提取，体内试验有抗癌作用，已证明是通过免疫功能而起作用，可以提高血浆中环磷酸腺苷水平，使环磷酸腺苷/环磷酸鸟苷保持稳定，从而防止变异细胞的无节制增殖，起到预防肿瘤继续扩散、转移的作用。冬虫夏草多糖：从培养的冬虫夏草得到的蛋白多糖C909具有抗癌和免疫促进活性。药理实验证实，冬虫夏草多糖能明显抑制肿瘤生长。冬虫夏草多糖可通过激活T细胞等，直接或间接释放细胞毒因子，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。以冬虫夏草为主要成分的至灵胶囊辅助治疗恶性肿瘤，效果较明显。绿茶素：从绿茶中提取的活性成分，为绿茶素(TP-91)结晶，含黄烷醇类和硒、锗等微量元素的复合物，抗癌机理主要为抗氧化、抗突变。对荷瘤小鼠的肿瘤有一定的抑制作用，且能提高外周血淋巴细胞总数及T淋巴细胞阳性率增高。绿茶素能消除宿主的血液高凝状，改善微循环障碍，增加吞噬细胞活性。紫苏油：日本等国外研究发现，紫苏油能明显抑制化学致癌剂(DMBA)或皮下移植瘤株所致乳腺癌的发病率，减少肿瘤的重量，缩小肿瘤体积，延长肿瘤的出现时间；抑制腹水瘤在肺中的转移，对结肠癌、肾脏肿瘤等均有明显的抑制作用。枸杞多糖(Lycium barbarum Polysaccharides，LBP)是从枸杞中提取的活性成分。枸杞为茄科植物宁夏枸杞的成熟果实。又名杞子、枸杞果、天精、地仙等。性味甘平，入肝、肾二经。长于补肝肾，益精血，又能养肝明目，为一味平补药品，所以不论阴虚、阳虚都可以应用，为历代保健良药。现代研究表明枸杞多糖对正常及模型动物的非特异性免疫、细胞免疫和体液免疫功能均具有广泛的促进和改善作用。如可提高巨噬细胞的吞噬功能，刺激B、T淋巴细胞增殖，明显提高细胞毒性T淋巴细胞功能和NK细胞杀伤活性，使T细胞产生IL-2能力明显增强等。临床研究发现LBP对放射治疗有明显增敏和防护作用，枸杞多糖还能明显促进多能造血干细胞的增殖，提高正常小鼠的造血功能。这对由于疾病或接受放、化疗而造成的免疫及造血功能双重紊乱的肿瘤患者，无疑具有非常良好的恢复作用。

大量的研究工作证明从天然动、植物药中筛选抗肿瘤药的命中率要比合成药高得多。另外，由于天然药品的毒副作用小，使人们产生“回归大自然”的想法，所以筛选天然抗肿瘤药倍受人们重视，但至今仍未见任何抗肿瘤中药活性成分在肠内营养制剂中应用的报道。

因此，对于肿瘤患者、艾滋患者、其他病毒感染者、手术或/和创伤引起的免疫力下降的人群，采用肠内给予营养物或免疫增强物来增强其体质，提升其恢复状态。研究开发科技含量高、产品疗效好、质量稳定、价格低、能适合不同患者需要的肠内营养制剂，具有非常重要的现实意义。

                        发明目的

本发明的目的是提供一种含有营养要素和免疫增强剂的肠内营养制剂及其制备方法，用于营养不良、免疫力下降或/和生活环境恶劣的人群，尤其用于手术患者、艾滋患者、肿瘤患者、接受有害放射线或/和有毒化学原料等生活环境恶劣人群的营养供给及免疫增强。

                        技术方案

本发明的一种肠内营养制剂，在于由包括以下重量配比的原料制成：茶多酚30-1500mg，豆粉0-40g、奶粉13-80g、食盐1-2g、麦芽糊精18-150g、玉米胚芽油2-10g、鲜牛奶300-1450ml、乳化剂0.5-4g，维生素，矿物质。

本发明的一种肠内营养制剂，所用的豆粉是无糖豆粉，奶粉是全脂或/和脱脂奶粉。

本发明的一种肠内营养制剂，维生素和矿物质选自：维生素C120mg、烟酰胺14mg、维生素E 8mg、泛酸4mg、维生素B₆ 2mg、维生素B₁ 1.4mg、维生素B₂ 1.4mg、维生素A 563μg、叶酸400μg、维生素H 100μg、维生素素D₂ 5μg或/和维生素B₁₂ 3μg，以及钙100mg、磷77mg、镁30mg、铁10mg、锌10mg、钾4mg、锰3mg、铜2mg、钼100μg、铬100μg或/和硒30μg。

本发明的一种肠内营养制剂，由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉40g、脱脂奶粉48g、全脂奶粉13g。

本发明的一种肠内营养制剂，由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉30g、脱脂奶粉0g、全脂奶粉80g。

本发明的一种肠内营养制剂，由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉0g、脱脂奶粉40g、全脂奶粉0g。

本发明的一种肠内营养制剂，由包括以下重量配比的原料制成：谷氨酰胺25g，精氨酸7.5g，枸杞多糖500mg。

本发明的一种肠内营养制剂，制成乳剂和/或冲剂。

本发明的一种肠内营养制剂的制备方法，所述的原料分为水相物料、油相物料和乳化剂，在60-70℃时溶解乳化剂和油相物料并加水剪切乳化，在60-70℃时用水溶解水相物料并将其复水，将两种液体混合，20MPa均质，灌装，密封，115℃灭菌。10分种，37℃保温7天检验，冷藏。

本发明的一种肠内营养制剂的制备方法，其中茶多酚的加入方法是在各种原料都充分混合后，用少量热水溶解茶多酚，加入到体系中，经剪切乳化、高压、均质、灌装。

本发明的一种肠内营养制剂的制备方法，所述的枸杞多糖按水提醇沉的方法提取，经多次洗涤后直接干燥，或再用水溶解后，浓缩，干燥。

本发明的一种肠内营养制剂的制备方法，HLB值为9-10，复合乳化剂配比为单甘酯∶卵磷脂∶Tween60＝4∶1∶5；最乳化剂添加量为0.4％；均质压力为20MPa；灭菌条件为加热到115℃，保持10min。

本发明的一种肠内营养制剂的用途，用于制备适肿瘤患者营养供给剂。

本发明的一种肠内营养制剂的用途，用于制备适肿瘤并发糖尿病患者的营养供给剂。

本发明的一种肠内营养制剂的用途，用于制备肿瘤并发肾病的患者的免疫增强剂。

本发明的一种肠内营养制剂的用途，用于制备肿瘤患者、艾滋患者、各种病毒感染者、接受辐射治疗者、接受化学治疗者、接受手术者或/和身体虚弱者的免疫增强剂。

本发明的一种肠内营养制剂的用途，用于制备放射科工作人员、潜水员、宇航员、飞行员、复印员、接触有害放射线照射的人、接触有害化学物质的人或/和其他处于不良环境中的人的营养供给剂和/或免疫增强剂。

本发明的一种肠内营养制剂的使用方法，直接从胃肠或/和口服给予。

                        制备工艺

1原料筛选

1.1实验内容

主要是豆类及奶类蛋白原料的筛选：配方中的植物油选择玉米胚芽油，因为它很容易被人体所吸收，吸收率高达97％；本身不含胆固醇，而且其脂肪酸脂组成是以油酸和亚油酸为主的不饱和脂肪酸；另外它含有丰富的维生素E等。碳水化合物主要由麦芽糊精提供，因为肿瘤患者因为代谢紊乱出现糖耐量降低，且单糖甜度太高，不宜直接添加。维生素和矿物质由福施福胶囊提供。这些原料都较容易选择，对产品的加工稳定性影响较小。而提供蛋白的豆类和奶类原料，由于其品种多，质量及价格差别大，对产品的加工稳定性影响较大，因此应设计实验进行筛选。

1.1.1实验材料与方法

1.1.1.1实验材料

①豆类蛋白供选原料：为了减少原料对产品甜度的影响，选择市场上常见的各类无糖且蛋白含量较高的豆类产品作为供试原料。具体为黄豆粉(A)、速溶豆浆粉(B)、无糖豆粉(C)、大豆分离蛋白(D)及无糖豆奶粉(E)。②奶类蛋白供选原料：为了探索新的乳类蛋白在食品中的利用，加强产品的功能，选择浓缩乳清蛋白粉-80(美国Proliant Inc)，酪蛋白酸钠(新西兰)，全脂奶粉、脱脂奶粉(伊利)作为供试原料。

1.1.1.2实验方法

①豆类蛋白原料筛选：由于大豆蛋白质加工稳定性较差，而且含有膳食纤维及其它不溶物，对产品的感官和稳定性会产生较大的影响，故选择感官性状和离心稳定性作为判断指标。根据配方中植物蛋白的需要量和原料中蛋白质的含量，确定各原料的添加量，其它原料只稍微作一下调整，以使蛋白质、脂肪、碳水化合物的量保持一致。将所有原料按水相、油相分别混合→溶解→乳化→均质→装瓶→密封→灭菌，出锅冷却后观察产品的感官性状，另外各取10ml放入10ml带刻度的尖底离心管中，以TDL-40B型高速离心机于3000r/min(700g)离心10min，观察底部沉淀情况。

②奶类蛋白原料筛选：奶类蛋白的热稳定差别较大，而产品为了达到长期保存的目的，需要高温高压灭菌，因此主要考察产品的热稳定性和感官性状。首先确定各原料的添加量，使蛋白质、脂肪、碳水化合物的量保持一致。将原料按上述工艺加工，出锅冷却后观察产品的感官性状，热稳定情况。

1.1.2实验结果与讨论

1.1.2.1豆类蛋白原料筛选

各豆类蛋白原料的稳定性如下表所示：

                         表1豆类蛋白原料的稳定性

                                      豆类蛋白原料

观察项目

                 A               B              C             D              E

冲调状态    上层有浮渣，   上层有浮渣，    上层清液，下   静置后沉积    溶解较均匀

            下层有沉淀     下层无明显沉    层细小沉淀     在底层

                                淀

灭菌性状    有挂壁现象，   无挂壁，瓶底    无挂壁，瓶底   蛋白变性，    无挂壁，瓶底

            瓶底有大量沉       有沉淀      有沉淀         凝结在瓶底       有沉淀

               淀

离心稳定性  沉淀量≈10％   沉淀量≈10％    沉淀量≈5％    沉淀量≈3％   沉淀量≈1％

根据以上结果可以看出，只经过粗磨(A，B)或膨化后磨制的豆粉(C)，其杂质较多，对均质操作影响较大，产品沉淀较多，影响临床鼻饲灌喂，不宜采用；大豆分离蛋白(D)不能很好地和其它成分混溶，而且耐热性差，不适合本品的高温高压灭菌；而经过浸泡磨浆，并喷涂卵磷脂喷雾干燥得到的豆奶粉(E)，冲调性好，离心沉淀量小，加工稳定性高，适合在本产品中添加。

1.1.2.2奶类蛋白原料的筛选

各奶类蛋白原料的灭菌的热稳定性及灭菌后的感官性状如表6所示。

                         表2奶类蛋白原料的稳定性

                                     奶类原料

观察项目

                乳清蛋白粉           酪蛋白酸钠                奶粉

热稳定性    热不稳定，产品凝固         热稳定                 热稳定

                                  粘稠度大增，有大量    产品稳定性好，不分

感官性质       产品变性凝固

                                     白色物质上浮       层，粘度无异常变化，

由以上结果看出，乳清蛋白粉不能耐受高压灭菌，不能使用；酪蛋白酸钠有明显的增粘作用，这会影响临床鼻饲操作，而且在混合搅拌的过程中，易填充很多气体，形成非常细密的气泡，也会影响产品的稳定性；而用脱脂奶粉生产的产品热稳定性好，感官性状符合要求。

2乳化剂的筛选及最适添加量的确定

具体实验方法是：首先计算原料配比的油脂含量，用适量油脂和水制成和原料配比油脂含量相等的模拟混合体系。选择两三种乳化剂进行混合，按HLB6～12范围设计系列原料配比，然后将各种HLB值的混合乳化剂按一定浓度分别加到上述模拟油-水体系中，以高速匀浆器于10000r/min均质乳化5min，将此乳状液在室温下静置6h，吸取其中层乳化液在紫外分光光度计550nm波长下测透光率，以横坐标表示HLB值，纵坐标代表透光率画图，求得透光率最小的HLB值为该乳状液所需的HLB值。然后按照此HLB值，设计出可能的两种和三种乳化剂混合而成的复原料配比，依上法测定制得乳状液的透光率，透光率最小的原料配比即为该乳状液的最佳混合乳化剂。将上面所得的最佳乳化剂，设计不同浓度(占油脂重量的百分比加到上述的油-水体系中，同上法乳化并测定透光率，求得透光率开始基本不变时乳化剂浓度即为临界胶束浓度(CMC)，即超过此浓度才能起到乳化作用。

依上法测得的乳化剂浓度是由模拟体系得出的，实际的原料混合体系要复杂得多，乳化剂用量也大得多，因此还要将上述乳化剂按不同剂量加入到原料中，按即定工艺加工出产品，根据产品灭菌后的感官性状、离心后的乳化稳定性、贮藏稳定性等来综合判断。

灭菌后的感官性状观察：主要看在冷却的过程中有无油膜出现。

离心后的乳化稳定性：取10ml样品放入10ml带刻度的尖底离心管中，以TDL-40B型高速离心机于3000r/min(700g)离心10min，以离心后表层油脂析出情况来判断。

贮藏稳定性：将产品于室温下放置三个月，观察有无分层析出情况。

2.1灭菌条件的选择

为了选择适宜的灭菌条件，即在微生物指标达到要求的前提下，选择对产品颜色影响最小的处理，实验设计了以下几组处理来研究适宜的灭菌条件：灭菌温度为110℃，保持时间分别为10min，15min，20min，25min，30min；灭菌温度为115℃，保持时间分别为10min，15min，20min，25min，30min；灭菌温度120℃，保持时间分别为10min，15min，20min，25min，30min。

灭菌效果的检查：经不同的温度、时间组合制出的产品，于37℃±1℃培养7天，分别进行细菌总数和大肠菌群近似值的测定。

褐变程度的测定：以TC-P2全自动测色色差计测定各处理的ΔL、Δa、Δb值及总色差ΔE，ΔL为样品白度与标准白板的差值，为负值，其值越小说明白度越高；ΔE为样品与标准白板的总色差，其值越小说明其褐变程度越小。

2.2结果与讨论

2.2.1乳化剂的筛选及最适添加量的确定

2.2.1.1原料混合体系HLB值的测定

实验从单硬脂酸甘油酯、Span80、Tween60出发，设计系列HLB值的标准乳化剂原料配比。然后将这些乳化剂以2％(占油脂重量的百分比)的浓度分别加到由3％玉米油和水组成的模拟混合体系中，于剪切式均质机中以10000r/min乳化5min，得白色乳状液。同样制备未加乳化剂但其它操作一样的空白对照，静置6h，用移液管取烧杯中部乳状液5～10ml，用UV-2101PC型紫外可见分光光度计于550nm波长下测其透光率。透光率最小的HLB值即为该模拟体系的最适HLB值。发现HLB值为9.4时模拟体系的透光率最低，HLB值在9～10的范围内(Tween6050％～55％)，都有较低的透光率，即都可达到较好的乳化效果。

                        表3原料混合体系HLB值的测定

              乳化剂的混合比

                                               标准乳化剂的HLB值

  单甘酯        Span80        Tween60

    60            20            20                    6.1

    60            15            25                    6.7

    60            10            30                    7.2

    50            15            35                    7.8

    50            10            40                    8.3

    40            15            45                    8.9

    40            10            50                    9.4

    30            15            55                    10.0

    30            10            60                    10.5

    20            15            65                    11.1

2.2.1.2最佳复合乳化剂的筛选

保持此最佳HLB值不变，选择乳品加工中常用的乳化剂单甘酯、卵磷脂、Tween60配成不同的复合乳化剂，按上述方法制成乳化液，并测定其在550nm处的透光率，透光率最小的复合乳化剂即为此乳状液的最佳乳化剂原料配比。

                   表4最佳复合乳化剂的筛选

    单甘酯卵磷脂tween60

   (％)      (％)      (％)       HLB值      透光率(％)

    50        0         50        9.35         41.5

    0         50        50        9.45         72.2

    40        10        50        9.37         40.7

    10        40        50        9.43         53.7

    30        20        50        9.39         42.6

    20        30        50        9.41         44.4

    25        25        50        9.4          42.6

由以上结果可以看出，由单甘酯、卵磷脂、Tween60按4∶1∶5的比例配合而成的复合乳化剂对该产品的乳化效果最好。

2.2.1.3乳化剂的临界胶束浓度(CMC)测定

将上面所得的较佳乳化剂，设计不同浓度加到3％油水混合体系中，同上法乳化并测定透光率，测得透光率开始基本不变时的乳化剂浓度，即为达到较好乳化效果所需的临界乳化剂浓度。

                表6乳化剂的临界胶束浓度(CMC)测定

        乳化剂浓度(占油重量％)            透光率(％)

                1.0                         67.4

                1.5                         60.0

                2.0                         52.1

                2.5                         45.8

                3.0                         43.8

                3.5                         43.8

                4.0                         43.5

                4.5                         41.7

                5.0                         40.4

由上表可知，当乳化剂浓度达到油重的3.0％时，乳状液的透光率开始基本不变，即该乳化剂的浓度达到原料总重量的0.1％以上时，才能达较好的乳化效果。

2.2.1.4实际产品中乳化剂添加量的确定

由于实际产品远较模拟体系复杂，因此临界胶束浓度并不能满足产品乳化要求，生产中乳化剂的添加量一般占原料总质量的0.1％～0.6％(m/m)，因此设计以下实验来确定乳化剂的最适添加量。将此混合乳化剂按原料质量的0.2％、0.4％、0.6％(m/m)与适量水乳化后加入到原料中，经混合、均质、灌装、封口、灭菌后，检查产品的乳化稳定性，各稳定性指标如表7所示。

                表7不同乳化剂添加量的产品乳化稳定性

                    乳化剂浓度(占原料总质量％)

检查项目

                    0.2            0.4              0.6

                均匀的乳状      均匀的乳状      瓶壁有腊状颗

灭菌后的感官    液，但静置冷    液，冷却无油    粒，口感发涩

性质            却时表面有黄    层析出，口感

                色油层析出，    较好

                口感好

离心稳定性    有黄色油脂析    无黄色油脂析    无黄色油脂析

              出              出              出

贮藏性质(三   瓶壁有一圈黄    保持稳定，无    保持稳定，无

个月)         色油脂粘附      分层            分层

由上表可看出，实际产品中混合乳化剂的添加量以0.4％(m/m)为宜。

2.2.1.5适宜均质压力的确定

高压均质可使物料中的脂肪球和其它微粒在挤压、撞击、剪切等作用下进一步破碎，达到防止脂肪上浮或微粒下沉的作用，使产品获得良好的组织状态，并有利于消化和吸收。均质压力过小，达不到破碎目的，而均质压力过大，又会使颗粒过度破碎，表面张力过大，处于不稳定状态而容易凝聚沉淀，因此要选择合适的均质压力。

取利用不同压力均质后的物料10ml，放于带刻度的尖底离心管中，经离心后，上层油膜析出情况及下层沉淀量如下表所示。

                表8不同均质压力处理的物料稳定性

                                均质压力

检查项      10MPa         15MPa        20MPa        25MP        30Mpa

  目                                             a

上层油    有明显黄色   有油膜出现   无油膜出现   无油膜出现   无油膜出现

  膜      油膜出现

下部沉    下部沉淀＜   下部沉淀＜   下部沉淀＜   下部沉淀≈   下部沉淀≈

  淀        1％           1％          1％          1％          3％

通过实验发现，当均质压力超过20MPa时，产品表层已无油膜析出，但随着均质压力增大，下部沉淀逐渐增多，因此生产时的均质压力以选择20MPa为宜。

2.2.1.6灭菌条件的选择

肠内营养制剂需经灭菌才能确保其卫生安全，并达到长期保藏的目的，灭菌有保持灭菌(瓶装灭菌)法和超高温瞬时灭菌法，保持式灭菌的标准加热条件为：110～120℃，10～30min。灭菌温度的提高或时间的延长可以提高灭菌效率，但这也会导致营养损失增大，产生褐变甚至蛋白热凝固等一系列物理化学反应。因此在保证灭菌效率的前提下，应尽量选择较低温度和较短时间的组合。

2.2.1.7微生物指标的检测

物料经各灭菌处理后，产品于37℃恒温培养7d，按GB4789.2-1994，GB4789.3-1994，GB4789.18-1994的方法检验其细菌总数和大肠菌群近似值，测定结果如表9所示。

                  表9不同灭菌处理的微生物指标检测

                                      灭菌时间

灭菌温度  检测项目

                     10min     15min     20min     25min     30min

          菌落总数  多不可计  多不可计  多不可计  多不可计  多不可计

110℃     大肠菌群  阴性      阴性      阴性      阴性      阴性

          菌落总数  ＜10个    ＜10个    ＜10个    ＜10个    ＜10个

115℃     大肠菌群  阴性      阴性      阴性      阴性      阴性

          菌落总数  ＜10个    ＜10个    ＜10个    ＜10个    ＜10个

120℃     大肠菌群  阴性      阴性      阴性      阴性      阴性

由以上结果可知，采用115℃～120℃，10min～30min以上各处理微生物指标均可达到国标要求。

2.2.1.8色差测定

以TC-P2全自动测色色差计测定各样品的L，a，b值与标准白板相比的各项差值ΔL，Δa，Δb，以及总色差ΔE，分别测三次，求其平均值。结果如下表所示。

                   表10不同灭菌处理的色差测定

灭菌温度(℃)时间

(min)                ΔL        Δa       Δb        ΔE

  110      10      -20.29      0.72      16.75      26.32

  110      15      -21.56      1.53      17.24      27.41

  110      20      -22.59      2.68      17.04      28.42

  110      25      -23.46      4.18      16.86      29.30

  110      30      -24.32      5.66      17.04      30.28

115      10      -23.62      3.65      16.63      29.12

115      15      -24.46      5.83      17.62      30.70

115      20      -25.78      7.69      17.69      32.20

115      25      -27.12      7.22      17.17      32.90

115      30      -28.46      9.97      20.44      36.43

120      10      -28.04      5.37      19.04      34.32

120      15      -29.43      7.54      20.18      36.47

120      20      -30.75      9.51      21.27      38.58

120      25      -32.08      11.62     22.44      40.84

120      30      -33.46      13.88     23.68      43.28

注：ΔL：亮度值差；Δa：红度值差；Δb：黄度值差；ΔE：总色差(与标准白板相比)

由上表可知，随着灭菌温度的升高、加热时间的延长，产品的亮度、总色差逐渐降低，表明产品的褐变程度越来越深，对营养成分的破坏也会越来越严重。综合考虑微生物指标和色差实验结果，采用灭菌温度为115℃，保持时间为10min的组合作为产品的灭菌条件。

制备工艺是：原料称量，按照常规方法提取免疫增强剂A、B、C，干燥，与矿物质、维生素混合制得水相物料，60～70℃热水溶解水相物料，复水40～50min，备用，乳化剂、油相物料，60～70℃水浴溶解，加水剪切乳化，备用；将两种备用液混合，高速剪切均质，20MPa高压均质，灌装，密封，115℃灭菌10min，37℃保温7天，检验，冷藏。

                        具体实施方式

实施例1

基础原料配比的肠内营养制剂(1000ml)：能量密度：1kcal/ml；蛋白质：35～40g，供能15％，其中大豆蛋白1/3，酪蛋白2/3；脂肪：25～30g，供能25％，其中玉米油6～8g，大豆油4～5g，其余为奶油；碳水化合物：150g，供能60％，主要是麦芽糊精，其余为豆粉、奶粉、牛奶中含有的糖类，为防口感过于甜腻，豆粉、奶粉等应尽可能选择无糖产品；选择12种维生素11种矿物质，特别是肿瘤患者所特需的硒。该基础原料配比的肠内营养制剂适用于一般的肿瘤患者、接受手术的患者、艾滋患者、感染其他病毒人，其具体原料配比如下：

实施例2

适用于肿瘤患者并发糖尿病的原料配比的肠内营养制剂(1000ml)：由于此类患者糖代谢异常，糖耐量降低，因此三大物质的比例调整为：碳水化合物降为100g左右，供能10％；蛋白质提高为40～50g，供能17％～20％；脂肪量为50～55g，供能45％～50％。其具体原料配比如下：

实施例3

适用于肿瘤患者并发肾脏病的原料配比的肠内营养制剂(1000ml)：临床认为对肾脏患者应采用限制蛋白原料配比，但蛋白摄入量不应低于50g/d，而且优质蛋白应占总蛋白量的2/3以上。故蛋白质为25～30g，且全部是酪蛋白，不足能量部分用碳水化合物补足。其具体原料配比如下：

实施例4

适用于免疫增强的原料配比的肠内营养制剂(1000ml)：使用免疫促进剂A：10～15g，B：10～15g，C：500mg。基础原料配比的肠内营养制剂适用于各种免疫力下降的人群，如于肿瘤患者、艾滋患者、各种病毒感染者、接受辐射治疗者、接受化学治疗者、接受手术者或/和身体虚弱着，以及其他处于不良环境中的人，如放射科工作人员、潜水员、宇航员、飞行员、复印员、接触有害放射线照射的人、接触有害化学物质的人。其具体原料配比如下：

                        表11产品配比(1000ml)

原料           基础配比    肿瘤病发    肿瘤并发    免疫增强配

                           糖尿病人    肾脏病人    比

                           专用配比    专用配比

               实施例1     实施例2     实施例3

                                                   实施例4

无糖豆粉(g)      40          30           0           40

脱脂奶粉(g)      48          0            40          48

全脂奶粉(g)      13          80           0           13

食盐(g)          2           2            2           1

麦芽糊精(g)      87          18           100         87

玉米胚芽油(g)    10          10           10          10

鲜牛奶(ml)       334         600          600         334

乳化剂(g)        4           4            4           4

茶多酚(mg)       40          40           40          40

维生素(见注释)

矿物质(见注释)

谷氨酰胺(g)      0           0            0           12.5

精氨酸(g)        0           0            0           5.0

枸杞多糖(mg)     0           0            0           500

水              补足        补足         补足        补足1000ml

               1000ml      1000ml       1000ml

各配比产品含

能量(kcal) 1000        1000         1000         1000蛋白质(g)  37.6        42.50        30.1         37.6脂肪(g)    28.2        51.7         31.0         28.2碳水化合物g150.6       92.4         151.2        150.6

注释：维生素C 120mg、烟酰胺14mg、维生素E 8mg、泛酸4mg、维生素B6 2mg、维生素B1 1.4mg、维生素B2 1.4mg、维生素A 536μg、叶酸400μg、维生素H 100μg、维生素D2 5μg或/和维生素B12 3μg，以及钙100mg、磷77mg、镁30mg、铁10mg、锌10mg、钾4mg、锰3mg、铜2mg、钼100μg、铬100μg或/和硒30μg。

在具体实施方式中，茶多酚最多为1500mg，麦芽糊精最多为150g，，玉米胚芽油最少为2g，鲜牛奶最多为1450ml，乳化剂最少为0.5g，谷氨酰胺最多为25g，精氨酸最多为7.5g。

显然，本发明的营养要素是经过艰苦的创造性劳动所得到的，其营养构成符合人体需求，适合于人体的营养支持。

                            药效资料

肿瘤是一种多因素多环节性疾病，其发生与机体的免疫状态虽然没有必然的直接因果关系，但肿瘤的发展却与机体的免疫状态密切相关。一方面，肿瘤有弱的免疫原性，可引起机体免疫系统的免疫应答，但不足以激发较强的免疫反应；另一方面，肿瘤细胞通过分泌某种或几种免疫抑制因子对机体的免疫系统产生抑制作用，肿瘤的发展进程取决于这两方面力量的对比。

机体对肿瘤的免疫主要为细胞免疫，包括T淋巴细胞、NK细胞、活化的巨噬细胞以及粒细胞等。其中T淋巴细胞以被证明在介导肿瘤排斥反应以及对肿瘤抗原产生特异性免疫记忆中具有重要作用，因此本实验以淋巴细胞增殖能力、巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的杀伤活性作为实验指标，对所开发的肠内营养制剂进行免疫功能研究。

由于免疫增强剂的加入对产品口味会产生影响，而且一些成分对机体免疫功能有双向调节作用，即低浓度促进，高浓度抑制，因此实验设计了两个免疫增强原料配比：低浓度免疫增强原料配比(原料配比中免疫增强剂B的含量为0.5％)和高浓度免疫增强原料配比(B含量为1.25％)。

3材料与方法

3.1实验动物及分组

18～20g雄性ICR小鼠90只，购自中国预防医学科学院流行病研究所动物繁育场。根据体重随机分成5组，每组18只，分三笼饲养。实验分为五组：阴性对照组，灌喂生理盐水；阳性对照组，灌胃进口免疫增强型肠内营养制剂IMPACT(茚沛)；样品I组，灌喂基础原料配比营养液；样品II组，灌喂低浓度免疫增强原料配比；样品III组，灌喂高浓度免疫增强原料配比。

每天每只小鼠经口灌喂各组营养液1ml，分上下午各一次，每周测量两次小鼠体重，两周后脱颈处死，按照常规方法测定血液生化指标、体重增加及脏器系数测定，进行碳粒廓清率实验，脾淋巴细胞增殖实验，NK细胞杀伤活性( )。

3.2结果与讨论

3.2.1小鼠体重增加及血液生化指标测定

                表11小鼠体重增加及血液生化指标测定结果

              阴性对照    阳性对照      样品I      样品II      样品III

               9.061±           6.729±            6.939±           6.422±            6.800±

体重增加(g)

               1.633       1.810^**    1.840^**    2.367^**    2.351^**

               53.95±           55.10±            55.63±            54.75±           53.68±

总蛋白(g/L)

               3.54        3.30        1.33        2.44        3.32

               33.90±           34.63±            34.56±            34.13±            33.56±

白蛋白(g/L)

               1.34        1.21        0.41        0.86        1.28

前白蛋白

               0.24±0.02  0.23±0.02  0.23±0.01  0.23±0.02  0.22±0.01

(g/L)

血红蛋白       13.46±           13.16±            12.87±            12.48±           12.28±

(g/dl)         0.98        0.54        0.52        0.83        0.88

注：各组与空白对照相比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；各组与阳性对照相比较，#P＜0.05，##P＜0.01。n＝12

由以上结果可知，阳性对照和实验各组的体重增加显著小于阴性对照，但各项血液生化指标与阴性对照没有差异，说明虽然小鼠体重增加减缓，但仍能保持正常的生理功能，并无营养不良现象出现。小鼠体重增加减缓可能和小鼠对营养液不习惯有关，实验观察发现，灌喂营养液的各组小鼠饲料的摄食量明显减少，第4d时体重的增加显著低于阴性对照，到第8d时，各组体重的增加已无显著性差异。

3.2.2碳粒廓清率实验

各组小鼠的碳粒廓清率K值如下表所示。

            表12巨噬细胞在20分钟内对印度墨汁的清除能力

          阴性对照   阳性对照       样品I      样品II      样品III

K(×10^-  3.47  ±       3.85±0.45    3.64±0.32  3.75±0.39  3.67±0.37

²)        0.40

注：各组与空白对照相比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；各组与阳性对照相比较，#P＜0.05，##P＜0.01。n＝12

上述结果显示，实验各组小鼠巨噬细胞的吞噬活性均比阴性对照组有升高的趋势，但无显著性差异。

3.2.3脾淋巴细胞增殖实验

各组小鼠脾淋巴细胞在ConA刺激下的增殖百分率如下表所示。

                   表13脾淋巴细胞在ConA刺激下的增殖能力(％)

阴性对照        阳性对照       样品I         样品II        样品III

38.23±8.01    57.5±12.6    50.9±10.9    101.8±27.1    104.0±22.3

注：各组与空白对照相比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；各组与阳性对照相比较，#P＜0.05，##P＜0.01。n＝12

上述结果显示，阳性对照及样品I、II、III均可促进小鼠脾淋巴细胞在ConA刺激下的增殖反应，其效果均比阴性对照组强，样品II、III的促增殖能力更高，增殖率均超过100％，明显高于阳性对照，但由于细胞体内实验的标准差太大，各组间无显著性差异。

3.2.4NK细胞杀伤活性

表11为脾淋巴细胞与K562细胞共同培养4h后，残存的K562细胞浓度。

               表14脾中NK细胞对K562肿瘤细胞的杀伤能力

阴性对照        阳性对照       样品I       样品II         样品III

0.256±0.032    0.159±                0.232±             0.156±             0.253±0.023#

             0.024^*         0.040#         0.021^*

注：各组与空白对照相比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；各组与阳性对照相比较，#P＜0.05，##P＜0.01。n＝12

上述结果表明：在给药两周内，阳性对照和II号样品组小鼠脾NK细胞的杀伤活性显著高于阴性对照，I、III号样品对NK细胞杀伤活性的影响与空白相比没有差别，显著低于阳性对照及II号样品。

样品II、III在原料配比上只是免疫增强剂B的含量不同，但NK细胞的杀伤活性却有显著性差异，提示免疫增强剂B在高浓度下对NK细胞的杀伤活性有一定的抑制作用。

3.3结论

三种营养液和阳性对照组小鼠体重增加比阴性对照组减缓，但各项生化指标仍保持正常，与对照组无差异，说明该营养液能维持小鼠正常的生理生化水平。

免疫实验结果提示，三种营养液对小鼠的免疫功能有一定的促进作用。其中II号样品的效果最好，可显著提高NK细胞的杀伤活性(P＜0.05)，明显促进脾淋巴细胞增殖，对巨噬细胞的吞噬活性也有促进作用，其效果与阳性对照相当。III号样品可明显促进脾淋巴细胞增殖，对NK细胞杀伤活性和巨噬细胞的吞噬功能无明显作用；而I号样品与阴性对照基本无差异，这与I号样品只是基础原料配比，而II、III号样品为免疫增强原料配比的设计是符合的。

由于阳性对照是选用的目前国际上公认的效果最好、临床应用最广的免疫增强型肠内营养制剂，II号样品可达到与其相当的免疫增强效果，已达到了一定的设计要求。

基础原料配比可用于一般肿瘤患者的临床营养支持，而II号原料配比产品可用于需增强免疫能力的肿瘤患者。

                  基础原料配比临床营养效果的研究

4.1研究对象与方法

4.1.1研究对象

许多研究证实(王晓稼，1995；廖军，1995；张方信，1994)肿瘤患者手术后、放化疗过程中各项营养指标和免疫指标均出现显著下降，营养不良患者下降情况更严重(彭俊生，1998)。

为了探讨所开发的肠内营养制剂临床营养的有效性和安全性，我们选择胃癌、大肠癌、肺癌为主的恶性肿瘤患者101例作为研究对象，其中男性67例，女性34例，平均年龄57.14±13.56岁，年龄范围30～83岁。原发灶分布情况为肺癌24例，大肠癌24例，胃癌26例，头颈癌23例，其它4例；按(UICC)国际TNM分期标准，化疗患者病理分期为III～IV期，化疗方案基本匹配。

根据自愿的原则将患者分为三组：肠内营养组、肠外营养组、饮食指导组。三组患者在性别、年龄、原发灶分布以及治疗方式等方面基本匹配。

4.1.2研究方法

对经手术或放疗、化疗治疗的肿瘤患者在营养支持前进行三天的膳食调查，用北京预防医学研究中心与北京君昌国安科技发展有限公司联合研制开发的“膳食设计与营养分析”系列软件进行营养评价，了解患者热能和其它营养素的摄入情况。根据该患者的正常营养摄入量，对能量和营养素摄入的不足部分，肠内营养组患者口服或管饲我们自行研制的肠内营养制剂，营养液的使用范围为250～1000ml/d，平均为500ml/d。肠外营养组使用静脉营养。饮食指导组由营养师对患者进行饮食指导，然后患者按照医嘱自己选择食品。对所有患者均不使用其它任何营养制剂，在给予必要的抗生素、止痛药物、保肝等对症处理上没有差别。观察时间均为14d。在营养支持前、营养支持14d后分别进行体力状况评定，身体测量，及血常规和生化检测。

营养评价指标：体力状况评定采用WHO推荐的ECOG(Zubroid)分级和Karnofsky的体力状况(Performance Status，KPS)评分标准；人体测量指标采用体重、上臂围、肱三头肌皮褶厚度；血常规及生化指标主要用白细胞、淋巴细胞计数、红细胞、血红蛋白、总蛋白、白蛋白等，由肿瘤医院检验科按照常规方法检验。

4.1.3统计学处理

所有实验数据均表示为均数±标准差(x±s)形式。采用SAS 6.12统计软件进行数据分析处理。基线值的比较：对两组病例治疗前的组成进行卡方检验，各组不同治疗方式之间比较：对两组病例治疗前后差值进行t检验，均以P＜0.05为具有显著性差异，P＜0.01为极显著差异。

4.2结果与讨论

4.2.1三组患者基本情况的比较

三组患者在年龄、性别、原发病灶、治疗方式等的分布方面进行比较，结果均无统计学意义(P＞0.05)。说明各组基本条件相当，具有可比性。结果表明(表20)三组间性别分布差异无统计学意义(P＝0.7633)；三组间年龄差别无统计学意义(P＝0.6514，表21)；三组原发灶分布差别无统计学意义(P＝0.4429，表22)；三组治疗方式分布差别无统计学意义(P＝0.1797，表23)；说明各组基本条件相当，具有可比性。

              表15各营养支持方式组性别及病例数分布情况

                                   性别

          营养支持方式                            合计(例)

                            男(例)      女(例)

           肠内营养组         27         14         41

           饮食指导组         20         12         32

           肠外营养组         20         8          28

              合计            67         34         101

                    表16各营养支持方式组年龄比较

          营养支持方式                      年龄分布

           肠内营养组                     56.95±14.81

           饮食指导组                     55.75±12.41

           肠外营养组                     59.00±13.17

             平均                         57.14±13.56

              表17各营养支持方式组原发病灶分布情况

                              原发灶

营养支持方式                                            合计

                肺癌   大肠癌   胃癌   头颈癌   其它

肠内营养组       9       7       11      10      4       41

饮食指导组       7       9       9       7       0       32

肠外营养组       8       8       6       6       0       28

   合计          24      24      26      23      4       101

注：其它为^*肝癌1例、宫颈癌1例、淋巴瘤1例、胸腺瘤1例

              表18各营养支持方式组治疗方式分布情况

                             治疗方式

营养支持方式                                            合计

                    化疗          术后        放疗

肠内营养组           29            2           10        1

饮食指导组           25            4           3         2

肠外营养组           22            4           2         8

  合计               76            10          15        11

4.2.2三组患者治疗前、后营养评定指标的测定及分析

三组患者治疗前后各项营养评定指标的测定结果如表19所示。

                  表19三组患者治疗前、后各营养指标的测定

                 饮食指导组         肠外营养组          肠内营养组

测定项目

            治疗前    治疗后     治疗前    治疗后     治疗前    治疗后

            1.34±          2.37±           1.29±          3.0±             1.71±          2.37±

ECOG分级

            0.97      1.07       0.85      0.27       0.93      0.89

            74.69±        51.88±          75.36±       63.57±          67.56±        55.49±

KPS评分

            18.49     18.91      6.03      5.59       18.41     19.49

            63.23±        61.75±         64.44±        63.41±          62.09±        61.28±

体重(kg)

            11.12     10.97      9.23      9.14       11.93     11.82

上臂围      26.23±        25.28±         27.02±        27.26±          25.13±       24.89±

(cm)        3.84      4.05       3.63      3.80       4.28      4.27

肱三头肌

            21.59±        18.93±         24.71±        24.57±          19.98±       19.91±

皮褶厚度

            11.96     11.50      12.61     12.11      13.30     12.95

(mm)

白细胞计    5.76±          6.61±           6.77±          7.3±              6.98±         7.47±

数(109/L)   2.52      6.20       2.97      2.83       4.08      3.68

淋巴细胞

            1.45±          1.32±           1.64±          1.49±             1.85±        1.78±

计数

            0.79      1.37       0.56      0.57       3.33      3.66

(10/L)

红细胞计

            3.79±          3.23±           4.14±          3.92±            3.83±         3.64±

  数

            0.75      1.20       0.76      0.60       0.83      0.66

(1012/L)

血红蛋白    15.26±       11.12±          12.72±        10.78±          13.68±        13.76±

(g/L)       20.33     1.96       2.58      2.5        14.42     18.04

总蛋白      68.18±       63.01±          78.74±        76.1±           66.43±        62.48±

(g/L)       6.57      7.01       5.71      5.91       6.05      11.02

白蛋白      39.58±       31.91±          40.82±        36.5±           40.15±        38.04±

(g/L)       4.61      5.10       5.03      4.36       3.72      6.64

表20为三组患者治疗前后各营养指标的变化情况。

                   表20三组患者治疗前、后各营养指标的变化

指标           饮食指导     肠外营养     肠内营养      P1        P2

               组           组           组

ECOG分级       1.03±1.03   1.71±0.90   0.66±0.91    ＜      ＜0.01

                                                       0.01

KPS评分        -            -            -             ＜      ＞0.05

               22.81±9.22  11.79±6.11  12.07±8.06   0.01

体重(kg)       -1.48±             -1.03±               -0.81±2.50   ＜      ＞0.05

               2.69         2.98                       0.01

上臂围(cm)     -0.95±             -0.24±               -0.24±0.81   ＜      ＞0.05

               1.99         1.99                       0.01

三头肌皮褶厚度 -2.66±             -0.14±               -0.07±1.66   ＜      ＞0.05

(mm)           3.96         7.60                       0.01

白细胞计数     0.85±6.40   0.53±3.79   0.49±2.56    ＜      ＞0.05

(10⁹/L)                                               0.05

淋巴细胞计数   -0.13±             -0.15±               -0.07±0.95   ＜      ＜0.01

(10⁹/L)       1.24         0.73                       0.01

红细胞计数     -0.56±             -0.22±               -0.19±0.63   ＜      ＞0.05

(10¹²/L)      1.05         0.63                       0.01

血红蛋白(g/L)  -2.74±1.63  -1.94±2.76   -1.49±2.72   ＜      ＞0.05

                                                       0.01

总蛋白         -5.17±              -2.64±               -2.95±4.71   ＜      ＞0.05

(g/L)          3.22         3.80                       0.01

白蛋白         -7.67±              -4.32±               -2.11±3.27   ＜      ＜0.05

(g/L)          2.99         3.53                       0.01

注：P1为肠内营养组与饮食指导组比较；P2为肠内营养组与肠外营养组比较

由上述结果可以看出，三组患者由于手术或放、化疗的影响，体力活动能力均出现下降，表现为ECOG分级增加，KPS评分降低，但肠内营养组ECOG分级增加均显著低于其它两组(P＜0.01)，KPS评分降低显著低于饮食指导组(P＜0.01)，和肠外营养组相比无显著性差异(P＞0.05)，说明肠内营养支持在手术或放化疗后恢复患者体力方面具有和肠外营养支持相似的效果，显著好于饮食指导组。

在身体测量指标方面，体重和肱三头肌皮褶厚度降低显著低于饮食指导组(P＜0.01)，和肠外营养组无显著性差异；上臂围降低显著低于饮食指导组(P＜0.01)，但显著高于肠外营养组(P＜0.05)。说明该肠内营养制剂对身体指标的影响显著好于普通饮食。

白细胞计数和淋巴细胞计数可在一定程度上反映患者的免疫能力。由上表结果可以看出肠内营养制剂可增加人体白细胞数量，减少淋巴细胞数量的降低(P＜0.01)，减少放化疗对患者免疫系统的损伤。

红细胞是人体内数量最多的免疫细胞，能通过识别和储存抗原清除循环免疫复合物。肠内营养组红细胞及血红蛋白的降低显著低于饮食指导组(P＜0.01)，和肠外营养组无显著性差异。提示该肠内营养制剂在纠正放化疗引起的贫血及红细胞免疫功能降低方面可达到与肠外营养相同的效果，显著好于普通饮食。

白蛋白是反映身体营养状况最灵敏的指标之一。肠内营养组患者血清白蛋白的降低显著低于饮食指导组(P＜0.01)和肠外营养组(P＜0.05)。说明该肠内营养制剂比普通饮食及肠外营养可更好地纠正患者的蛋白质缺乏性营养不良。

头颈部肿瘤和食管癌肿瘤患者是营养不良的高危人群，其大部分消化道不被肿瘤累及或不受治疗的影响，因此很适合肠内营养，在进行营养支持过程中也发现，患者面色、精神状态、皮肤弹性明显改善，身体状况恢复良好。

此次实验使用的营养制剂是专为肿瘤患者设计的基本原料配比，可作为患者的唯一营养源，并可长期使用，其在改善患者的营养状况和免疫功能方面均达到预期的实验效果。

4.3结论

临床实验表明基础原料配比产品可被患者较好耐受，饮食指导组相比，可显著增加患者的体力活动能力；减轻患者由于手术及放化疗造成的体重、上臂围及肱三头肌皮褶厚度各项身体测量指标的降低；可显著减少患者各项血液生化指标的降低，说明该肠内营养制剂具有很好的临床营养支持效果。与肠外营养相比，两者的营养支持效果相似，但肠内营养的费用明显低于肠外营养，说明该产品确是一种质量安全可靠，营养支持效果显著，且性价比较高的肠内营养制剂。

上述药效和临床治疗表明，本发明实施的各种产品能提供肿瘤患者、艾滋患者、各种病毒感染者、接受辐射治疗者、接受化学治疗者、接受手术者或/和身体虚弱着，以及其他处于不良环境中的人，如放射科工作人员、潜水员、宇航员、飞行员、复印员、接触有害放射线照射的人、接触有害化学物质的人所需要特别的营养支持物或/和免疫增强物，也就是说本发明的各种产品也都适用于他们。

Claims (17)

1.一种肠内营养制剂，其特征在于由包括以下重量配比的原料制成：茶多酚30-1500mg，豆粉0-40g、奶粉13-80g、食盐1-2g、麦芽糊精18-150g、玉米胚芽油2-10g、鲜牛奶300-1450ml、乳化剂0.5-4g，维生素，矿物质。

2.一种如权利要求1所述的肠内营养制剂，其特征在于：所用的豆粉是无糖豆粉，奶粉是全脂或/和脱脂奶粉。

3.一种如权利要求1或2任何一项所述的肠内营养制剂，其特征在于维生素和矿物质选自：维生素C120mg、烟酰胺14mg、维生素E 8mg、泛酸4mg、维生素B₆2mg、维生素B₁1.4mg、维生素B₂1.4mg、维生素A563μg、叶酸400μg、维生素H 100μg、维生素D₂5μg或/和维生素B₁₂3μg，以及钙100mg、磷77mg、镁30mg、铁10mg、锌10mg、钾4mg、锰3mg、铜2mg、钼100μg、铬100μg或/和硒30μg。

4.一种如权利要求3所述的肠内营养制剂，其特征在于由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉40g、脱脂奶粉48g、全脂奶粉13g。

5.一种如权利要求3所述的肠内营养制剂，其特征在于由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉30g、脱脂奶粉0g、全脂奶粉80g。

6.一种如权利要求3所述的肠内营养制剂，其特征在于由包括以下重量配比的原料制成：无糖豆粉0g、脱脂奶粉40g、全脂奶粉0g。

7.一种如权利要求4所述的肠内营养制剂，其特征在于由包括以下重量配比的原料制成：谷氨酰胺25g，精氨酸7.5g，枸杞多糖500mg。

8.一种如权利要求4-7任何一项所述的肠内营养制剂的制备方法，其特征在于：将权利要求4-7所述的原料分为水相物料、油相物料和乳化剂，溶解乳化剂和油相物料并加水剪切乳化，用水溶解水相物料并将其复水，将两种液体混合，均质，灌装，密封，灭菌。

9.一种如权利要求7所述的肠内营养制剂的制备方法，其特征在于：所述的枸杞多糖按水提醇沉的方法提取，经多次洗涤后直接干燥，或再用水溶解后，浓缩，干燥。

10.一种如权利要求4-7任何一项所述的肠内营养制剂的制备方法，其特征在于：HLB值为9-10，复合乳化剂配比为单甘酯∶卵磷脂∶Tween60＝4∶1∶5；最乳化剂添加量为0.4％；均质压力为20MPa；115℃灭菌10min。

11.一种如权利要求4所述的肠内营养制剂的用途，其特征在于：用于制备肿瘤患者营养供给剂。

12.一种如权利要求5所述的肠内营养制剂的用途，其特征在于：用于制备肿瘤并发糖尿病患者的营养供给剂。

13.一种如权利要求6所述的肠内营养制剂的用途，其特征在于：用于制备肿瘤并发肾病患者的免疫增强剂。

14.一种如权利要求7所述的肠内营养制剂的用途，其特征在于：用于制备肿瘤患者、艾滋病患者、各种病毒感染者、接受放射治疗者、接受化学治疗者、接受手术者或/和身体虚弱者的免疫增强剂。

15.一种如权利要求7所述的肠内营养制剂的用途，其特征在于：用于制备放射科工作人员、潜水员、宇航员、飞行员、复印员、接触有害放射线照射的人、接触有害化学物质的人或/和其他处于不良环境中的人的营养供给剂和/或免疫增强剂。

16.一种如权利要求4-7任何一项所述的肠内营养制剂，其特征在于：制成直接从胃肠或/和口服给予的剂型。

17.一种如权利要求4-7任何一项所述的肠内营养制剂，其特征在于：制成乳剂和/或冲剂。