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CN1550497A - 西酞普兰的制备方法 - Google Patents

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CN1550497A
CN1550497A CNA031650333A CN03165033A CN1550497A CN 1550497 A CN1550497 A CN 1550497A CN A031650333 A CNA031650333 A CN A031650333A CN 03165033 A CN03165033 A CN 03165033A CN 1550497 A CN1550497 A CN 1550497A
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M·H·罗克
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Abstract

西酞普兰的制备方法，包括式(IV)化合物与3－(N，N－二甲氨基)丙基卤化镁反应，以制备西酞普兰，其中R是C1－6烷基、酰基、C1－6烷基磺酰基或芳基磺酰基。

Description

西酞普兰的制备方法
本申请是1999年10月25日提交的同名称的PCT/DK99/00581号发明专利申请的分案申请，原申请于2001年6月22日进入中国国家阶段，并获得中国专利申请号99814896.2。
技术领域
本发明涉及熟知的抗抑郁药西酞普兰、即1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的制备方法。
发明背景
西酞普兰是熟知的抗抑郁药，已经上市多年，具有下列结构：
式I
它是选择性中枢作用性血清素(5-羟色胺；5-HT)再摄取抑制剂，因此具有抗抑郁活性。该化合物的抗抑郁活性在多篇文献中已有报道，例如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmcol.&Biol.Psychiat.(《神经-精神药理学与生物精神病学进展》)1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.(《斯堪的纳维亚精神病学学报》)1987，75，478-486。EP A 474580进一步公开该化合物对痴呆和脑血管疾病的治疗有效。
西酞普兰第一次公开在DE 2,657,271中，相当于US 4,136,193。该专利公报描述了西酞普兰的一种制备方法，概述了另一种可用于制备西酞普兰的方法。
按照所述方法，在甲亚磺酰基甲基化物缩合剂的存在下，使相应的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈与3-(N，N-二甲氨基)丙基氯反应。原料是从相应的5-溴衍生物与氰化亚铜的反应制备的。
按照仅作一般概述的方法，在脱水剂的存在下，通过下列化合物的闭环作用
Figure A0316503300071
式II
随后与氰化亚铜交换5-溴基团，可以得到西酞普兰。式II原料是从5-溴-2-苯并[c]呋喃酮通过两步连续的格利雅反应而得到的，也就是分别与4-氟苯基氯化镁和N，N-二甲氨基丙基氯化镁反应。
美国专利No 4,650,884描述了新颖的和惊人的西酞普兰的制备方法和中间体，按照该方法，下式中间体
Figure A0316503300072
式III
通过用强硫酸脱水，进行闭环反应，以得到西酞普兰。式III中间体是从5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮通过两步连续的格利雅反应而制备的，也就是分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应。
进一步的方法公开在国际专利申请Nos.WO 98019511、WO 98019512和WO 98019513中。WO 98019512和WO 98019513涉及这样的方法，使5-氨基-、5-羧基-或5-(仲氨基羰基)-2-苯并[c]呋喃酮进行两步连续的格利雅反应、闭环作用和将所得1，3-二氢异苯并呋喃衍生物转化为相应的5-氰基化合物，即西酞普兰。国际专利申请No.WO 98019511公开了一种西酞普兰的制备方法，其中使(4-取代的-2-羟甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物进行闭环作用，所得5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃转化为相应的5-氰基衍生物，后者用(3-二甲氨基)丙基卤化物烷基化，以得到西酞普兰。
最后，制备西酞普兰的个别对映异构体的方法公开在美国专利No 4,943,590中，从中还可以明显看出，式III中间体的闭环作用可以通过不稳定的酯与碱进行。
现已惊人地发现，利用适当的原料，西酞普兰可以通过新颖、顺利和安全的方法加以制备。
发明概述
因此，本发明涉及新颖的西酞普兰的制备方法，包括式IV化合物
Figure A0316503300081
式IV
其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基，
与3-(N，N-二甲氨基)丙基卤化镁、优选为3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化镁反应，得到西酞普兰
Figure A0316503300082
式I
分离得到碱或其药学上可接受的盐。
本发明在另一方面提供新颖的式IV中间体。
本发明在进一步方面涉及制备式IV中间体的方法。
本发明还有另一个方面，式IV化合物用于式III外消旋化合物的制备。
式III
本发明在另一方面涉及抗抑郁药物组合物，其中包含按照本发明方法制备的西酞普兰。
按照本发明的方法，西酞普兰是通过单步格利雅反应从式IV化合物得到的，式IV中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基
式IV
令人惊奇的是，格利雅反应产物自发地进行闭环作用，直接得到西酞普兰，因此，式IV化合物与格利雅试剂的反应在一步内生成西酞普兰。
而且，按照本发明，式IV化合物可以通过三种不同的方法加以制备。
这些方法之一包括式VI的(4-氰基-2-羟甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇的羟甲基醇的保护：
Figure A0316503300101
然后氧化，得到式IV化合物，其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基。
式V化合物的氧化可以用任何常规氧化剂进行，优选地用Na2WO4进行。
式VI化合物原料可以如国际专利申请No.PCT/DK97/00511所述加以制备。
另一种制备式IV化合物的方法包括5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮与4-氟苯基卤化镁、优选为4-氟苯基溴化镁反应，然后与R-X反应，其中R是如上所定义的，X是离去基团，优选地R-X是新戊酰氯、3，5-二甲氧基苯甲酰氯、甲基碘、乙基溴、甲苯磺酰氯、Me2SO4或MeSO2Cl。
该反应阐述如下：
原料5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮可以如Tirouflet J.，Bull.Soc.Sci.(《科学会通报》)Bretagne 26，1959，35所述加以制备。
按照第三种制备式IV化合物的方法，式III化合物的一种对映异构体、即R-对映异构体受到保护和脱水作用，得到式VII化合物，后者氧化得到式IV的酮。
按照这种方式，式III的R-对映异构体可以用于外消旋西酞普兰的制备。
式VII化合物的氧化裂解通过氧化作用进行，优选地用MnO4 -(高锰酸盐)或臭氧、RuCl3、OsO4进行。
作为抗抑郁药上市的西酞普兰是外消旋物的形式。不过，在不久的将来，西酞普兰的活性S-对映异构体也计划引入市场。
西酞普兰的活性S-对映异构体可以这样制备，从式III化合物开始，分离S-对映异构体与R-对映异构体，然后进行S-对映异构体的闭环作用，如美国专利No 4943590所述。式III化合物的R-对映异构体以前未在分离后被使用过。
而且，按照本发明的进一步方面，在式III的R-对映异构体转化为无旋光活性的式IV化合物之后，式III的外消旋化合物可以如下所述加以制备：
Figure A0316503300112
式III的外消旋化合物可以按照美国专利No 4943590所述操作分离为旋光活性的对映异构体，从而得到式III化合物的S-对映异构体，后者用于S-西酞普兰的制备。式III化合物的R-对映异构体可以在上述循环方法中再次回收。
按照这种方式，式III的R-对映异构体可以转化为S-西酞普兰。
用于上述反应的其他反应条件、溶剂等是这类反应的常规条件，易为本领域技术人员所确定。
具体实施方式
遍及说明书和权利要求书的术语C1-6烷基指具有一至六个碳原子的分支或不分支的烷基，例如包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基1-丙基。
术语芳基指单或二环的碳环芳族基团，例如苯基和萘基，特别是苯基或环取代的苯基。
术语杂芳基指单或二环的杂环芳族基团，例如吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基和呋喃基，特别是嘧啶基、吲哚基和噻吩基。
酰基用在C1-6烷基-或芳基-或杂芳基羰基的含义中，其中C1-6烷基和芳基和杂芳基是如上所定义的。
卤素指氯、溴或碘。
优选地，离去基团指卤化物或磺酸盐。
在本发明的优选实施方式中，R是酰基，优选为新戊酰基、乙酰基或可选被取代的苯甲酰基。
通式I化合物可以使用其游离碱或药学上可接受的酸加成盐。作为酸加成盐，可以使用与有机或无机酸所形成的盐。有机盐的实例是与下列酸所形成的那些：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤茶碱，例如8-溴茶碱。无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所形成的那些。
化合物的酸加成盐可以按照本领域已知的方法加以制备。碱与计算量的酸在水可混溶性溶剂中反应，例如丙酮或乙醇，随后通过浓缩和冷却分离盐，或者与过量的酸在水不可混溶性溶剂中反应，例如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷，盐自发地分离。
本发明的药物组合物可以按任何适合的方式、以任何适合的形式给药，例如以片剂、胶囊剂、粉末剂或糖浆剂的形式口服给药，或者以通常的无菌注射溶液的形式肠胃外给药。
本发明的药物制剂可以按照本领域的常规方法加以制备。例如，片剂可以这样制备，将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机内将混合物压制成片。助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用任何其化助剂或添加剂，例如着色剂、香料、防腐剂等，只要它们可与活性成分相容即可。
注射溶液可以这样制备，将活性成分和可能的添加剂溶于一部分注射溶剂，优选无菌水，调整溶液至所需体积，将溶液灭菌，灌装在适合的安瓿或小瓶内。可以加入本领域常用的任何适合的添加剂，例如张性剂、防腐剂、抗氧化剂等。
实施例
下列实施例进一步阐述本发明。
实施例1
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-1-羟基-甲基]-苄基酯
向搅拌着的(4-氰基-2-羟甲基苯基)(4-氟苯基)甲醇(9.2g，0.037mol)与三乙胺(4.0g，0.04mol)的溶液中加入新戊酰氯(4.2g，0.39mol)。搅拌60分钟后，将反应混合物倒在冰上，用二乙醚萃取(2×75ml)，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到无色的油(12.0g)。化合物经过色谱纯化，(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯1∶9)，得到标题化合物(8.2g，70％)。
1H NMR(DMSO-D6)：1.1(s，9H)，5.15(m，2H)，6(bs，1H)，6.25(d，J＝6Hz，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.7-7.9(m，3H).
实施例2
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯
向搅拌着的2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-1-羟基-甲基]-苄基酯(8.0g，0.025mol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入30％wt过氧化氢溶液(10g，0.079mol)、Na2WO4.2H2O(0.15g，0.0005mol)和(正辛基)3NCH3.HSO4(0.23g，0.0005mol)。混合物然后在回流下加热4小时，冷却至室温，倒入稀HCl中，用二乙醚萃取(2×50ml)，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题酮化合物(7.8g，97.5％)。
实施例3
乙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯及其草酸盐
方法3A.在20℃下，将乙酸酐(103g，1mol)滴加到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(72g，0.21mol)的乙腈(438g)溶液中。一旦加入完全，滴加三甲基甲硅烷基氯(5.5g，0.05mol)(导致放热反应，温度从20℃升至28℃)，搅拌过夜。然后将浓H2SO4(14.5g，0.14mol)加入到反应混合物中，反应混合物然后在50℃下加热30分钟(HPLC指示反应完全)。冷却后，反应混合物减压浓缩，用氨水溶液(23％)中和，用甲苯萃取(2次)。有机相干燥(MgSO4，减压浓缩，得到标题化合物，为淡橙色油(69.5g，85％)。
称为草酸盐。将温热的草酸(1.g，0.0177mol)的甲醇(50ml)溶液加入到搅拌着的标题烯化合物(6.63g，0.0173mol)的甲醇(50ml)溶液中。冷却后，过滤分离晶体(7.4g)，用冷甲醇(10ml)洗涤。M.p.168℃
1H NMR(DMSO-D6)：1.9(s，3H)，2.2(m，2H)，2.62(s，6H)，3.1(t，J＝6.2Hz，2H)，4.8(s，2H)，6.35(t，J＝7Hz，1H)7.1-7.25(m，4H)，7.42(d，J＝7Hz，1H)，7.9-8(m，2H).
13C；NMR(DMSO-D6)：20.35，24.98，42.16，55.54，62.51，111.17，115.25，115.59，118.51，124.85，128.0，128.18，131.32，132.43，132.73，135.65，135.99，138.68，142.9，164.72，169.96.
计算C24H25N2O6F C，63.14；H，5.53；N，6.14.实测，C，63.1；H，5.58；N，6.12
乙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯
方法3B.在20℃下，将乙酸酐(1112g，10.8mol)滴加到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(1000g，2.9mol)的乙腈(1000g)溶液中(导致放热反应，温度从20℃升至50℃)，搅拌2小时。将浓H2SO4(300g，3mol)加入到反应混合物中，反应混合物然后在50℃下加热3小时(HPLC指示反应完全)。冷却后，反应混合物用氨水溶液(25％)中和，用甲苯萃取(2次)。有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物，为淡橙色油(1023g，92％)。
实施例4
2，2-二甲基丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯及其草酸盐
方法4A.在20℃下，将新戊酰氯溶液(26.0g，0.215mol)加入到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(72g，0.21mol)与三乙胺(25.0g，0.247mol)的乙腈(438g)溶液中。60分钟后，滴加浓H2SO4(40ml)，反应混合物在70℃下加热180分钟。反应混合物冷却至室温，用氨水(25％)中和，用二乙醚萃取。有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物，为黄色的油(82g，96％)。
称为草酸盐。(丙酮)Mp.188℃
1H NMR(DMSO-D6)：1.07(s，9H)，2.2(m，2H)，2.6(s，6H)，3.05(t，J＝ 6.2Hz，2H)，4.725(d，J＝12Hz，1H)，4.85(d，J＝12Hz，1H)，6.3(t，J＝6.3Hz，1H)7.1-7.3(m，4H)，7.42(d，J＝7Hz，1H)，7.9-8(m，2H).
13C；NMR (DMSO-D6)：25.1，26.71，42.3；55.67，62.55，111.21，115.3，115.64，128.17，131.33，132.28，136.13，138.58，142.76，164.4
计算C27H31N2O6F：C，65.04；H，6.28；N，5.62.实测，C，64.86；H，6.63；N，5.6
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯及其氯化氢盐
方法4B.在0℃下，将新戊酰氯溶液液(30.1g，0.25mol)加入到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(85.5g，0.21mol)的乙腈(290ml)溶液中。反应混合物搅拌60分钟，然后加入浓H2SO4(32.5g，0.33mol)。一旦加入完全，反应在70℃下加热180分钟。反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙腈(220ml)，然后用氨水(23％)中和，用二乙醚萃取。有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物的粉红色油(102.1g)。
将标题烯化合物II(50.0g，0.11mol)的甲醇溶液加入到搅拌着的无水HCl的甲醇溶液(200ml)中。在室温下搅拌30分钟后，在减压下除去溶剂，加入二乙醚，过滤所得白色固体，用二乙醚洗涤，得到HCl盐(48.1g)。Mp＝165℃
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯，硫酸氢盐
方法4C.在0℃下，将新戊酰氯溶液(29g，0.24mol)加入到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(85.5g，0.21mol)的乙腈(290ml)溶液中。反应混合物搅拌60分钟，然后加入浓H2SO4(32.5g，0.33mol)。一旦加入完全，反应在70℃下加热180分钟。反应混合物冷却至室温，在减压下除去乙腈，加入甲苯(200ml)并在减压下除去，得到标题化合物，为淡粉红色油(112.4g)。
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯，氯化氢盐
方法4D.在室温下，将新戊酰氯(7.6g，0.63mol)滴加到搅拌着的4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈(21.35g，0.052mol)的乙腈(21.35g)溶液中。一旦加入完全，加入甲磺酰氯(6.1g，0.053mol)的CH2Cl2(50ml)溶液，然后加入三乙胺(10.6g，0.105mol)。反应混合物进一步搅拌30分钟，倒入水中，用CH2Cl2萃取，有机相干燥(MgSO4)，减压浓缩。然后将所得的油溶于无水乙醇/HCl，减压浓缩，用二乙醚处理，过滤，得到烯的HCl盐(22.6g，98％)。
实施例5
2，2-二甲基丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯
方法5A.向搅拌着的烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯的HCl盐(165g，0.337mol)的H2O(1100ml)溶液中以使反应温度保持在45-50℃这样一种速率加入NaMnO4的H2O溶液(40％vv)(3.7mol)。一旦加入完全，反应混合物冷却至室温，过滤。固体过滤物用冷水洗涤(3×150ml)，将固体残余物在丙酮(2000ml)中搅拌，过滤，蒸发，得到粗的酮，通过二氧化硅塞过滤纯化(洗脱剂为己烷∶乙酸乙酯8∶2)，得到标题酮，为纯的化合物82g(75％)。MP＝81℃
1H NMR(DMSO-D6)：0.9(s，9H)，5.1(s，2H)，7.35-7.5(m，3H)，7.65(d，J＝7Hz1H)，7.8-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.1(s，1H)
13C；NMR(DMSO-D6)：26.5，63.01，113.183，116.0，116.36，118.02，129.35，132.19，132.58，133.03，133.18，133.34，135.98，141.7，163.62，167.65，176.87，193.94
计算C20H18NO3F：C，70.79；H，5.35；N，4.13.实测，C，70.49；H，5.30；N，4.07
2，2-二甲基丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯
方法5B.将含有臭氧的O2通入搅拌着的烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基1-(4-氟苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯(38.0g，0.093mol)的H2O(1300ml)与浓HCl(70ml)溶液中，反应之后进行HPLC。反应期间，有白色沉淀生成，在反应结束时将白色固体过滤，用水洗涤，在减压下干燥，得到被保护的标题酮，为纯的化合物(22.5g，72％)。
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(-4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯
方法5C.向烯2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[4-二甲氨基1-(4-氟-苯基)-丁-1-烯基]-苄基酯、H2SO4(11.0g，0.022mol)的水(250ml)与乙酸乙酯(100ml)悬液中加入NaIO4(30g，0.14mol)和RuCl3水合物(0.35g)。悬液在环境温度下剧烈搅拌16小时。所得悬液通过二氧化硅塞过滤。分离有机相，用水(50ml)洗涤。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物，为一种油，放置后结晶。收率：7.4g(99％)。
实施例6
2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯
将从4-氟溴苯(19.2g，0.11mol)与镁屑(3.2g，0.13mol)制备的4-氟苯基溴化镁的无水THF(100ml)溶液滴加到5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮(15.9g，0.1mol)的无水THF(150ml)悬液中。温度保持在5℃以下。加入完全后，反应混合物在室温下搅拌过夜。
将新戊酰氯(13.3g，0.11mol)加入到反应混合物中，将温度升高到60℃达2小时。将所得溶液加入到NH4Cl(100ml，aq)与冰(50g)的饱和溶液中。加入二乙醚(100ml)，分离各相。有机相用0.1N NaOH(2×100ml)和水(100ml)洗涤，有机相用MgSO4(20g)干燥。蒸发溶剂，得到粗的标题化合物(29.8g，88％)，为一种油，对进一步的反应来说是足够纯的。
从EtOAc/正庚烷(1∶9)中结晶，得到纯的样本。所得标题化合物为黄白色晶体。
实施例7
1-(3-二甲氨基-丙基)-1-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-甲腈及其草酸盐
在0℃下，向2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯(28.5g，0.084mol)的无水THF(150ml)溶液中加入3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化镁溶液(2.2当量)，反应之后进行HPLC。在0℃下1小时后，加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到标题化合物，为一种油。(28.0g，(纯度87％，HPLC))。从丙酮中结晶得到草酸盐。
实施例8
4-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-3-羟甲基-苄腈
将酮2，2-二甲基-丙酸5-氰基-2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-苄基酯(20g，0.061mol)加入到新制备的甲醇钠(0.25g钠，100ml甲醇溶液)中，在室温下搅拌(HPLC指示完全去保护)。然后在减压下除去甲醇，溶于MTBE，用饱和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物的去保护的酮(14.6g)。
实施例9
4-[4-二甲氨基-1-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-羟甲基-苄腈
在0℃下，向酮4-[1-(4-氟-苯基)-苯基)-甲酰氧基]-3-羟甲基-苄腈(15.0g，0.046mol)无水THF溶液中加入3-(N，N-二甲氨基)丙基氯化镁溶液(2.2当量)，反应之后进行HPLC。在0℃下1小时后，加入饱和氯化铵，混合物用MTBE萃取，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物，为一种油。(16.7g(纯度85％))。

Claims (6)

1.制备S-西酞普兰的方法，包括下列步骤：
a)对式III化合物的R-对映体作保护，然后脱水形成式VII化合物
Figure A031650330002C1
                           式III
                           式VII
其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选新戊酰基、乙酰基或可选被取代的苯甲酰基；
b)氧化裂解式VII化合物，形成式IV化合物
Figure A031650330002C3
                           式IV
其中R如上定义；
c)对式IV化合物脱保护，并使得到的式VIII化合物与3-(N，N-二甲基氨基)丙基卤化镁反应，优选与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化镁反应，制备式III的外消旋化合物，
Figure A031650330003C1
                       式VIII
Figure A031650330003C2
                       式III
然后
d)分离式III化合物的R和S对映体；
e)使式III化合物的S-对映体闭环，并分离S-西酞普兰或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤d)得到的式III化合物的R-对映体由下列方式转化为式IV化合物：
f)对式III化合物的R-对映体作保护，然后脱水形成式VII化合物
Figure A031650330003C3
                       式VII
其中R如权利要求1定义；
g)氧化裂解式VII化合物，形成式IV化合物；然后根据需要任选重复步骤c)至g)。
3.根据权利要求3的方法，其中所述式VII化合物的所述氧化裂解通过采用MnO4 -(高锰酸盐)、臭氧、RuCl3或OsO4进行的氧化实现。
4.制备西酞普兰的方法，包括下列步骤：
a)对式III化合物的R-对映体作保护，然后脱水形成式VII化合物，
Figure A031650330004C1
                       式III
Figure A031650330004C2
                       式VII
其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选新戊酰基、乙酰基或可选被取代的苯甲酰基；
b)氧化裂解式VII化合物，形成式IV化合物，
                       式IV
其中R如上定义；
c)对式IV化合物脱保护，并使得到的式VIII化合物与3-(N，N-二甲基氨基)丙基卤化镁反应，优选与3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯化镁反应，制备式III的外消旋化合物，
                       式VIII
Figure A031650330005C2
                       式III
然后使式III化合物的外消旋化合物闭环，并分离外消旋西酞普兰或其盐。
5.根据权要求1-4之一的方法，其中R是酰基，优选新戊酰基、乙酰基或可选被取代的苯甲酰基。
6.式IV化合物，
                        式IV
其中R是C1-6烷基、酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基，优选新戊酰基、乙酰基或可选被取代的苯甲酰基。
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