CN1508133A - 丹参抗消化性溃疡有效部位及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
丹参抗消化性溃疡有效部位及其制备工艺，丹参有效部位其主要化学成分是以丹酚酸B为主的丹酚酸类成分，并含有少量的脂肪酸类成分。制备工艺：丹参药材加水煎煮，滤液上聚酰胺柱(2Kg生药/Kg)，先用蒸馏水洗10个保留体积除去杂质，再用90％乙醇液洗脱10个保留体积，减压回收乙醇溶液，得红棕色固体，用水加热溶解(300ml/Kg生药)，沉淀，过滤得黄色上清液，沉淀用少量水洗涤，减压除去水分得产品(DSE－F)，棕色，收率约为0.6％。提取物(DSE－F)可按常规方法制成片剂、冲剂、胶囊、水煎剂等剂型，其药用剂量为50－200mg/按60kg体重计，1－3次/日，空腹服用，2－4周/疗程。(DSE－F)是一种二类中药新药，具有明显抗消化性溃疡作用，对急慢性胃炎亦有良好疗效。疗效机理主要在于增强胃粘膜吸附功能，增加抗氧化能力。改善胃粘膜血流，促进胃粘膜上皮细胞再生等。
Description
所属技术领域 本发明涉及植物提取物，用于治疗消化性溃疡的丹参有效部位(DSE-F)及其制备工艺。
背景技术 消化性溃疡是常见病、多发病。一般而言，约占人口的10％，此病的重要特点是反复再发，是一种容易愈合又容易再发的疾病。病人在急性期只要通过合理安排生活、饮食疗法、选择适当治疗消化性溃疡的药物，绝大多数溃疡可以愈合，但多数患者在季节变化(如到次年早春)再次发作，呈现周期性发作的特点。治疗消化性溃疡的目的是在急性期促进溃疡的愈合，以及防止其后溃疡的再发，现时后者是治疗消化性溃疡的难题，也是评价抗溃疡药物质量的主要指标，是人们关注的焦点。
目前治疗消化性溃疡的主要药物有抑酸剂，抗蛋白酶药，促进粘膜生成药及粘膜覆盖药等，其中以抑酸剂疗效最好，发展也较快。但随机对比临床试验表明：各种抑酸剂(HO2受体阻断剂、质子泵抑制剂)彼此差别仅表现在急性期阶段的应用剂量、抑制程度、症状缓解时间的不同，均不能解决复发问题。因此开发更为满意的抗消化性溃疡药物，不仅要求近期效果好，而且能解决复发问题，是目前国内外研究的关键所在。
本发明人在过去的研究中率先发现：活血化瘀中药丹参一味药就具有明显的抗消化性溃疡作用；丹参提取物F(DSE-F)是丹参抗溃疡作用的有效部位，为水溶性丹酚酸类化合物；不仅具有促进溃疡愈合的近期疗效，而且有减少溃疡复发的远期疗效，明显优于现有市售抗酸剂。此研究成果的在先申请已公开(CN1242364A，治疗消化性溃疡的丹参提取物F及其制备工艺，申请日1998年7月22日)。
发明内容 本发明的目的是提供一种不仅能促进溃疡愈合(近期疗效)而且有减少溃疡复发(远期疗效)的丹参有效部位(DSE-F)及工序简化、回收率高的制备工艺，由原回收率0.28-0.3％提高到0.6％。
丹参抗消化性溃疡有效部位(DSE-F)，其主要化学成分是以丹酚酸B为主的丹酚酸类成分，并含有少量的脂肪酸类成分，其结构式如下：
提取物F中酚酸类成分的含量：根据紫外分光光度法和双波长薄层扫描法的测定，有效部位F中酚酸类成分的含量占80％以上。
制备工艺：
丹参药材加水煎煮，水提液过滤，滤液上聚酰胺柱(2Kg生药/Kg)，先用蒸馏水洗10个保留体积，再用90％乙醇液洗脱10个保留体积，减压回收乙醇溶液，得红棕色固体，用水加热溶解(300ml/Kg生药)，放冷沉淀，过滤得黄色上清液，沉淀用少量水洗涤，合并滤液和水洗液，减压除去水分得产品(DSE-F)，棕色，收率约为0.6％。
丹参有效部位(DSE-F)是一种二类中药新药，已列入1997年度国家新药研究基金，专题名称《丹参抗消化性溃疡有效部位(DSE-F)的开发研究》(专题合同编号96-901-05-104)。目前已完成以质子泵抑制剂奥美拉唑(Losec)作为阳性对照药，探讨丹参抗消化性溃疡作用的有效部位DSE-F对实验性胃溃疡(二种急性，一种慢性)的防治作用和对溃疡愈合复发过程的影响，并按照《新药审批办法》中对申请二类中药的各申报项目要求，完成DSE-F的药学评价(完善制备工艺，含量测定，丹参原药材质量标准，制剂及其稳定性)及临床前主要药效学评价。正在进行急慢性毒性动物试验及一般药理学研究。
针对水提取液浓缩、醇沉淀过程是为了除去蛋白质和糖类杂质，而该类成分在下一步的聚酰胺处理过程中不被聚酰胺所吸附，可以被水完全洗去的现象，同时考虑到聚酰胺60％乙醇洗脱部分除含有大量水不溶性杂质外，仍含有部分有效成分，因而本发明制备工艺是用90％乙醇一次性洗脱被聚酰胺所吸附样品，再经一次水沉淀，简化了工艺步骤，并提高了收率。
具体实施方式
制备工艺：丹参药材饮片加水煎煮3次，每次8倍量水：药重量比W/V、每次3小时，将提取3次的水提液合并，回收溶剂至小体积(0.5kg生药/升)，过滤，滤液上聚酰胺柱(2Kg生药/Kg)，先用蒸馏水洗10个保留体积除去杂质，再用90％乙醇液洗脱10个保留体积，减压回收乙醇溶液，得红棕色固体，用水加热溶解(300ml/Kg生药)，放冷沉淀，过滤得黄色上清液，沉淀用少量水洗涤，合并滤液和水洗液，减压除去水份得产品(DSE-F)，棕色，收率约为0.6％。工艺流程如下：
水煎煮→过滤→聚酰胺吸附→水洗除杂质→90％乙醇洗脱物→水沉淀→上清液(黄色)回收溶剂→产品(DSE-F)，棕色，收率0.6％→质量检验：TIC定性鉴别。
丹参有效部位(DSE-F)的药用剂量为50-200mg/按成人60kg体重计，1-3次/日，空腹服用，2-4周/疗程。用作药品的丹参有效部位可按常规制剂工艺制成片剂、颗粒冲剂、胶囊和水煎剂等剂型，任何剂型应保证每次服用剂量为每单位含有效部位50mg。例如制片剂，可按如下组份：
有效部位(DSE-F) 200mg
可压性淀粉 630mg
糊精 133mg
低取代羟丙基纤维素 35mg
Vc 2.25mg
将以上各物质混匀，以75％乙醇制粒，颗粒干燥后，加入1％硬脂酸镁，混匀，压片，每片重0.25g(每片含有效部位50mg)。
颗料冲剂：每包25g，含有效部位100mg。
产品质量检验
本发明制备工艺制得有效部位(DSE-F)的初步质量控制标准：
性状：棕色粉末，水溶液为黄色，醇溶液为红棕色。
TLC定性鉴别：正反相簿层鉴别结果如下
(1)色谱条件：固定相：ODS 流动相：甲醇/水(65∶35)
(2)色谱条件：固定相：silicagel流动相：氯仿/甲醇/甲酸(75∶25∶2)
(3)HPLC分析色谱条件：固定相：ODS
流动相：乙腈/水/甲酸(50∶130，pH-2.5)
对本发明工艺中吸附柱中聚酰胺吸附参数考察取经丙酮、乙醇、水预处理过的聚酰胺5g，加入3000ml丹参水提液(0.5kg生药/升)吸附，按上述工艺制得样品A，称重。将该通过聚酰胺柱的丹参水提液再次上柱按照工艺制备样品B，称重，考察聚酰胺对有效部位吸附的最大载量。结果表明每g聚酰胺吸附有效部位(DSE-F)最大量为14-16mg(见下表)。
吸附柱中聚酰胺吸附参数考察
No A(mg) B(mg) 每g聚酰胺吸附量(mg)
1 71.9 80.2 14.4-16.0
2 79.2 78.5 15.7-15.8
3 70.6 79.6 14.1-15.9
按照提取工艺放大实验制备药效实验、制剂稳定性研究用样品9批，为考察工艺放大条件，同时为提供药效实验、制剂稳定性研究用样品，制备工艺结果如下：
No 生药量(Kg) 聚酰胺量(Kg)产品得量(Kg)收率(％)
1 1.0 1.0 5.1 5.1
2 1.0 1.0 4.8 4.8
3 1.0 1.0 5.5 5.5
4 1.0 1.0 6.0 6.0
5 2.0 1.0 9.5 4.7
6 2.0 1.0 10.5 5.2
7 2.0 1.0 11.0 5.5
8 2.0 1.0 10.9 5.4
9 2.0 1.0 12.0 6.0
主要药效学研究
照《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对申报二类中药的本发明工艺制备的丹参抗消化性溃疡的有效部位DSE-F进行了主要药效学研究。结果显示：DSE-F1、5、20mg/kg及奥美拉唑20mg/kg能显著降低幽门结扎所致大鼠急性胃溃疡及乙醇所致大鼠药物性胃溃疡的溃疡指数；在乙酸所致大鼠慢性胃溃疡的早期(第4天和第7天)，DSE-F剂量依赖性地使溃疡面积显著减小，降低溃疡指数，促进溃疡愈合；在乙酸所致大鼠慢性胃溃疡的复发期，DSE-F大、中、小剂量组均能显著降低复发率并减小溃疡指数，并抑制其复发。DSE-F对乙酸所致大鼠慢性胃溃疡的愈合及复发的作用略优于奥美拉唑。与奥美拉唑不同，DSE-F 20mg/kg能显著增加胃粘膜血流量，但DSE-F各剂量组对大鼠胃液分泌功能未见显著影响。具体实验结果如下：
一、急性粘膜损伤
1、(DSE-F)对大鼠幽门结扎所致胃溃疡的作用
表1 (DSE-F)对大鼠幽门结扎所致胃溃疡的作用
组别 剂量 动物数 溃疡指数(X±S) 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) 评分 评级 (％)
生理盐水对照组 - 10 90.6±44.9 4.7±0.7 -
奥美拉唑组 20 14 2.3±5.8*** 0.3±0.7*** 97.46
DSE-F大剂量组 20 10 29.2±16.*** 3.4±1.3*** 67.77
DSE-F中剂量组 5 11 31.1±17.3*** 3.5±1.0** 65.67
DSE-F小剂量组 1 12 48.8±26.0* 4.3±1.2 46.14
与生理盐水对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
结果表明，DSE-F各剂量组溃疡指数均小于生理盐水对照组，呈剂量依赖性。其中大、中剂量效果极其显著(P＜0.001)。证明DSE-F对大鼠幽门结扎所致胃溃疡有明显的抑制作用。
2、DSE-F对80％乙醇诱导大鼠胃溃疡的作用
将70只大鼠于解剖镜下量取溃疡长径。以每1mm长度计为1分，积分作为溃疡指数，评价药物的抗溃疡作用。结果见表2。
表2 DSE-F对乙醇诱发大鼠胃溃疡的作用
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 14 60.3±30.7 -
奥美拉唑组 20 14 18.1±19.0*** 69.98
DSE-F大剂量组 20 14 33.1±18.3** 60.11
DSE-F中剂量组 5 14 30.9±15.3** 58.76
DSE-F小剂量组 1 14 31.3±18.2** 48.09
与生理盐水对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001
结果表明，DSE-F各剂量组溃疡指数均小于生理盐水对照组，证明DES-F对乙醇诱发大鼠胃溃疡具有明显的抑制使用。
二、DES-F对大鼠乙酸慢性胃溃疡愈合及复发过程的影响
取大鼠560只做试验，切口并在胃的腹侧面，胃体部与幽门窦交界处浆膜下用50μ1微量注射器注入20％乙酸0.05ml，术后禁食18小时，常规给水。从手术次日起各组大鼠均灌胃给药，每天一次，连续28天，分组及给药剂量同实验一。分别于手术后第4、7、10、60、130日分批将大鼠处死，取胃浸于1％甲醛溶液中，固定10分钟后，沿胃大弯剪开，清除胃内容物及食物残渣，以溃疡的最长径和最短径的乘积表示溃疡指数，评价DES-F对溃疡的愈合及复发过程的影响。结果见表3-8及图1。
表3 DSE-F对大鼠乙酸性胃溃疡的作用(术后第4天)
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 10 88.3±24.6 -
奥美拉唑组 20 10 56.2±12.8** 36.35
DSE-F大剂量组 20 10 47.8±16.9*** 45.87
DSE-F中剂量组 5 10 52.7±8.5*** 40.32
DSE-F小剂量组 1 10 64.3±10.7* 37.18
与生理盐水对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表4 DSE-F对大鼠乙酸性胃溃疡的作用(术后第7天)
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 11 60.8±13.3 -
奥美拉唑组 20 8 44.8±17.8* 26.32
DSE-F大剂量组 20 9 43.8±19.7* 39.96
DSE-F中剂量组 5 11 44.9±18.3* 32.15
DSE-F小剂量组 1 11 54.9±24.7 26.70
与生理盐水对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表5 DSE-F对大鼠乙酸性胃溃疡的作用(术后第10天)
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 12 35.50±16.10 -
奥美拉唑组 20 12 34.75±12.37 2.11
DSE-F大剂量组 20 11 23.23±13.26* 34.56
DSE-F中剂量组 5 11 25.55±7.63 28.03
DSE-F小剂量组 1 12 32.29±19.23 9.04
与生理盐水对照组比较：*P＜0.05
表6 DSE-F对大鼠醋酸性胃溃疡的作用(术后第60天)
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 10 2.40±5.06 -
奥美拉唑组 20 12 0.33±0.78 86.25
DSE-F大剂量组 20 12 0±0 100
DSE-F中剂量组 5 12 0.67±2.31 72.08
DSE-F小剂量组 1 12 0.33±1.15 86.2 5
表7 DSE-F对大鼠醋酸性胃溃疡复发程度的影响(术后第130天)
组别 剂量 动物数 溃疡指数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (X±S) (％)
生理盐水对照组 - 25 13.88±10.60 -
奥美拉唑组 20 32 4.53±8.10*** 67.36
DSE-F大剂量组 20 28 2.80±5.61*** 79.83
DSE-F中剂量组 5 32 2.75±5.22*** 80.19
DSE-F小剂量组 1 28 4.11±9.08*** 70.39
与生理盐水对照组比较：***P＜0.001
表8 DSE-F对大鼠醋酸性胃溃疡复发率的影响(术后第130天)
组别 剂量 动物数 复发动物数 溃疡抑制率
(mg/kg) (只) (只) (％)
生理盐水对照组 - 25 19 76
奥美拉唑组 20 32 10 31.25***
DSE-F大剂量组 20 28 8 28.57***
DSE-F中剂量组 5 32 8 25***
DSE-F小剂量组 1 28 7 25***
与生理盐水对照组比较：***P＜0.001
图1 DSE-F对大鼠乙酸性慢性胃溃疡愈合及复发过程的影响
三、DSE-F对大鼠胃液分泌功能的影响
实验用大鼠70只，分组及给药剂量同实验一，每日灌胃给药一次，连续两日。实验前禁食24小时，不禁水。实验当日，将大鼠用乙醚麻醉后开腹，暴露胃，将幽门结扎后，再沿十二指肠给药一次，缝合腹壁切口。5小时后处死大鼠，打开腹腔，结扎贲门，摘取全胃，沿胃大弯剪开胃壁，收集胃液于溶器中，过滤并量取胃液量，以精密PH计(PHS-3C)测定胃液PH值后，将胃液以3000rpm速度离心10分钟。上清液用于胃液总酸度、游离酸度及胃蛋白酶活性的测定，结果见表9、表10。
表9 DSE-F对大鼠胃液分泌功能的影响(X±S)
组别 剂量 鼠数 胃液量 PH 胃蛋白酶活性
(mg/kg) (只)
生理盐水对照组 - 14 5.64±1.70 1.54±0.23 258.48±131.32
奥美拉唑组 20 14 2.81±1.62*** 7.96±0.52*** 199.13±99.78
DSE-F大剂量组 20 13 5.52±2.11 2.30±0.16*** 274.86±81.32
DSE-F中剂量组 5 12 5.95±2.09 1.91±0.26 273.39±139.22
DSE-F小剂量组 1 14 5.58±1.80 1.82±0.44 277.17±135.06
与生理盐水对照组比较：***P＜0.001
表10 DSE-F对大鼠胃液分泌功能的影响(X±S)
组别 剂量 鼠数 游离酸酸度 总酸酸度
(mg/kg) (只)
生理盐水对照组 - 14 89.55±15.78 114.76±14.01
奥美拉唑组 20 14 0.00±0.00*** 38.09±11.64***
DSE-F大剂量组 20 12 84.08±20.82 117.95±21.60
DSE-F中剂量组 5 12 90.39±16.26 116.97±12.31
DSE-F小剂量组 1 14 97.95±9.39 129.04±9.74**
与生理盐水对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001
四、DSE-F对大鼠胃粘膜血流量的影响
表11 DSE-F对大鼠胃粘膜血流量的影响(X±S)
组别 剂量 动物数 胃粘膜中性红清除率 ml/100g
(mg/kg) (只)
生理盐水对照组 - 11 178.80±64.33
奥美拉唑组 20 13 177.54±77.34
DSE-F大剂量组 20 12 304.93±160.57*
DSE-F中剂量组 5 11 226.88±101.80
DSE-F小剂量组 1 10 200.90±83.21
与生理盐水对照组比较：*P＜0.05
由表11可见，奥美拉唑组胃粘膜中性红清除率Y与生理盐水对照组之间无显著性差异。DSE-F剂量依赖性地提高胃粘膜中性红清除率，DSE-F大剂量组与生理盐水对照组之间有显著性差异.提示DSE-F在较大剂量时具有增加胃粘膜血流量的作用.
五、丹参提取物F(DSE-F)急性毒性实验
丹参提取物F是沈阳药科大学提供的褐色粉末，实验用丹参提取物F的饱和溶液按20g体重小鼠，每只0.5ml-1.0ml的容量灌胃给药，每组15只，雌雄各半，观察一周未见死亡。最大耐受量相当成人用量的150倍。
实验结论
综合上述实验结果得出结论如下：
1、DSE-F能显著抑制幽门结扎所致大鼠急性胃溃疡的形成。
2、DSE-F能显著抑制乙醇所致大鼠药物性胃溃疡的形成。
3、DSE-F能显著促进醋酸所致大鼠慢性胃溃疡早期的愈合，并能显著抑制其复发。
DSE-F对乙酸所致大鼠慢性胃溃疡的愈合及复发的作用略优于奥美拉唑。
4、与奥美拉唑不同，DSE-F较大剂量能显著增加胃粘膜血流量，但对大鼠胃液分泌功能未见显著影响。
Claims (4)
1、丹参抗消化性溃疡有效部位(DSE-F)，其特征在于其主要化学成分是以丹酚酸B为主的丹酚酸类成分，并含有少量的脂肪酸类成分，其结构式如下：
提取物F中酚酸类成分的含量：根据紫外分光光度法和双波长薄层扫描法的测定，有效部位F中酚酸类成分的含量占80％以上。
2、丹参抗消化性溃疡有效部位的制备工艺，其特征是丹参药材加水煎煮3次，每次8倍量水(W/V)、提取3次，每次3小时，水提液合并，回收溶剂至小体积(0.5g生药/升)过滤，滤液上聚酰胺柱(2Kg生药/Kg)，先用蒸馏水洗10个保留体积除去杂质，再用90％乙醇液洗脱10个保留体积，减压回收乙醇溶液，得红棕色固体，用水加热溶解(300ml/Kg生药)，放冷沉淀，过滤得黄色上清液，沉淀用少量水洗涤，合并滤液和水洗液，减压除去水分得产品(DSE-F)，棕色，收率约为0.6％。
3、根据权利要求1所述的丹参有效部位(DSE-F)，其特征是药用剂量为50-200mg/按60kg体重计，1-3次/日，空腹服用，2-4周/疗程。
4、根据权利要求3所述的丹参有效部位(DSE-F)，其特征是将药用剂量按常规制剂工艺制成片剂、颗粒冲剂、胶囊和水煎剂等剂型，各种剂量每单位含有效部位50mg。
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| WO2009076869A1 (zh) * | 2007-12-07 | 2009-06-25 | Lichao Yuan | 高纯度丹酚酸、制备方法及应用 |
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| WO2009076869A1 (zh) * | 2007-12-07 | 2009-06-25 | Lichao Yuan | 高纯度丹酚酸、制备方法及应用 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1208330C (zh) | 2005-06-29 |
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