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CN1496361A - 苯基衍生物3 - Google Patents

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CN1496361A
CN1496361A CNA028065360A CN02806536A CN1496361A CN 1496361 A CN1496361 A CN 1496361A CN A028065360 A CNA028065360 A CN A028065360A CN 02806536 A CN02806536 A CN 02806536A CN 1496361 A CN1496361 A CN 1496361A
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CN
China
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compound
phenyl
formula
oxopiperidin
atoms
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CNA028065360A
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D
D·多尔施
B·切赞尼
W·梅德尔斯基
C·查克拉基迪斯
J·格莱茨
C·巴恩斯
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

新的式(I)化合物，其中，W、E、X、Y、T、R1、R2、R2'和R2”如权利要求1所定义，是凝血因子Xa的抑制剂，可用于预防和/或治疗血栓形成性疾病及用于治疗肿瘤。

Description

苯基衍生物3
本发明涉及式I化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物。
Figure A0280653600201
其中
R1   为H、CN，或各为未取代或被C(＝O)R3、COOR3、OR3或被常规氨基保护基一取代的-C(＝N)-NH2、CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，或为
Figure A0280653600202
或
R2、R2’和R2”
相互独立，各为H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、＝C(R4)-[C(R4)2]n-COOR3、＝C(R4)-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、-[CR4]2]n-CON(R3)2、O-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(R4)2]n-CON(R3)2，
R3  为H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C((R4)2]n-环烷基，
R4  为H或A，
W    为N、CR3或SP2-杂化碳原子，
E    与W一起为有0-3个N原子、0-2个O原子和/或0-2个
    S原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
在该环上
b)可以稠合有苯环或饱和、不饱和或芳族杂环，所述杂环
c)可以被羰基氧和/或被R2’和/或R2”取代，
X    为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)]2]n-，
Y    为亚烷基、环亚烷基、Het-二基或Ar-二基，
T    有1-4个N、O和/或S原子的为单环或双环、饱和或不饱和
     杂环，它被羰基氧一取代或二取代，且它可任选被Hal、A、
     -[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、
     NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、
     NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA一取代、二取代或三取
     代，
A    为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中的一或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团所取代，另外，和/或1-7个H原子可被F取代，
Ar   为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、Nr4CON(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA一取代、二取代或三取代，
Het  为有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2)n-环烷基、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，
Het’为有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代或二取代，
Hal    为F、Cl、Br或I，
m和n   相互独立为0、1或2。
本发明的目的是寻找具有有价值性质的新化合物，尤其是可用于制备药物那些化合物。
已发现式I化合物及其盐具有极有价值的药理学性质并有好的耐受性。特别是它们表现出抑制Xa因子的性质，因而可用于治疗或预防血栓栓塞症，例如，血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术的术后再狭窄和间歇性跛行。
根据本发明的式I化合物还可作为血液凝血级联系统中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制剂。
有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物已公开于，例如，EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO00/71516。例如，治疗血栓栓塞症的环胍描述于WO 97/08165。例如，具有凝血因子Xa-抑制活性的芳族杂环化合物公开于WO 96/10022。作为凝血因子Xa抑制剂的被取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂杂环酰胺类化合物描述于WO 96/40679。
根据本发明的化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用归因于这些化合物对称作激活凝血蛋白酶(已知为因子Xa)的抑制作用，或归因于对其它激活的丝氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是涉及血液凝固的复杂过程的蛋白酶之一。因子Xa催化凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶使纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体交联后，对血栓形成起基本的促进作用。凝血酶的激活会导致血栓栓塞性疾病的发生。因此，抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纤维蛋白的生成。
可以例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，测定对凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子Xa可防止凝血酶的生成。
因而，本发明的式I化合物及其盐通过抑制因子Xa而参与血液的凝固过程，从而抑制血栓形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子Xa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas.1994，71，314-319中所述的方法，测定对因子Xa的抑制作用。
在与组织因子结合后，凝血因子VIIa启动凝血级联系统的外在部分并促使因子X激活成为因子Xa。因此，抑制因子VIIa可以防止因子Xa的形成以及随后的凝血酶形成。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子VIIa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中叙述了用于测定对因子VIIa的抑制作用的常规方法。
血液凝固因子IXa是在内源性凝血级联系统中产生的，同样，该因子涉及因子X激活成为因子Xa。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子Xa。
通过常规体外或体内方法，可以测定本发明化合物对因子IXa的抑制作用以及测定抗凝剂和抗血栓药物的活性。合适的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本发明的化合物可以用于治疗肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经阐述了组织因子TF/因子VIIa与各种类型癌症发生之间的关系。
下列出版物描述了TF-VII和凝血因子Xa抑制剂对各种类型的肿瘤的抗肿瘤作用。
K.M.Donnelly等的Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等的J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等的J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等的Thromb.Haemost.1999；82：88-92
式I的化合物可以用作人服用的药物和兽药中的药物活性成分，尤其是用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定型心绞痛和血栓形成性中风。
本发明的化合物也可以用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉疾病、脑动脉疾病或外周动脉疾病。
所述化合物也与其它血栓溶解剂联合用于心肌梗死，此外还用于预防血栓形成、经皮经腔血管成形术(PTCA)以及冠状动脉分流术后的再闭塞。
本发明的化合物还可以用于防止显微外科手术中的再次血栓形成，还可以在人造器官或血液透析中作为抗凝剂。
所述化合物还可以用于清洁病人体内的导管和医用辅助器械，或者作为抗凝剂用于体外血液、血浆和其它血液制品的保存。本发明的化合物还可以用于其中血液凝固对疾病过程起关键作用或者血液凝固是继发性病理改变的原因的疾病，如癌症(包括转移)、炎性疾病(包括关节炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治疗中，本发明的化合物也与其它具有血栓溶解活性的化合物如与“组织纤溶酶原激活剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合使用。本发明的化合物可以与上述的其它物质同时或在其前或其后给药。
为了防止发生血凝形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
本发明的化合物也与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐，涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于
(a)通过用溶剂解剂和/或氢解剂处理，经
i)通过氢解或溶剂解从它们的羟基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释放由常规的保护基团保护的氨基，
将式I化合物从其官能衍生物之一中释放出来，
或
(b)使氰基转化为N-羟基脒基，
或
(c)为制备其中X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式II化合物
Figure A0280653600251
其中
Z   为-[C(R4)2]nCO-L或-[C(R4)2]n-L，
L   为Cl、Br、I或游离基或反应性官能团修饰的OH基团，
和
R1、R2、R2’、R2”、R4、n、W和E如权利要求1所定义，前提是存在的任何游离氨基都被保护，
与式III化合物反应，
Q-Y-T                      III
其中
Q    为HNR3[C(R4)2]n-Y-T或HO[C(R4)2]n-Y-T，
和R3、R4、n、Y和T如权利要求1所定义，
且，适宜时，保护基团被连续除去，
或
d)为制备其中X为-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式IV化合物
Figure A0280653600261
其中，
Q    为-[C(R4)2]nNHR3，
和R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、n、W和E如权利要求1所定义，前提是存在的任何其它游离氨基都被保护，
与式V化合物反应，
Z-Y-T    V
其中
Z为L-C(＝O)-[C(R4)2]n-Y-T，
和
L为Cl、Br、I或游离基或反应性官能团修饰的OH基团，和
n、Y和T如权利要求1所定义，
且，适宜时，保护基团被连续除去，
和/或
e)式I的碱或酸被转化为它的一种盐。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)，对映异构体、外消旋体、非对映异构体、水合物和溶剂合物。术语所述化合物的溶剂合物是指惰性溶剂分子对所述化合物的加成，其生成归因于它们相互间的吸引力。例如，溶剂合物有一水合物或二水合物或醇化物。
术语“药学上有用的衍生物”是指，例如，根据本发明的化合物的盐，也是所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”是指，例如，已被例如烷基或酰基、糖或低聚肽修饰过的式I化合物，且其在有机体内快速裂解，生成根据本发明的活性化合物。
这些化合物也包括根据本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如，如Int.J.Pharm. 115，61-67(1995)中所述。
本发明还涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如，两种非映异构体，例如，以01∶01、01∶02、01∶03、01∶04、01∶05、01∶10、1∶100或1∶1000比例的混合物。
这些是特别优选的立体异构化合物的混合物。
本发明还特别涉及被-COA、-COOA、-OH取代或被常规氨基保护基取代的式I的-C(＝NH)-NH2化合物，
对所有出现多于一次的基团而言，例如A，它们的意义相互独立。
在上下文中，基团或参数W、E、X、Y、T、R1、R2、R2’和R2”如式I所定义，除非另有说明。
A为无支链(线性)或支链烷基，且有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。A优选为甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选，例如，三氟甲基。
A特别优选有1-6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
亚烷基优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还有支链亚烷基。
-COR3(酰基)优选甲酰基、乙酰基、丙酰基，还有丁酰基、戊酰基、己酰基或例如，苯甲酰基。
Ph为苯基，Me为甲基，Et为乙基，BOC为叔丁氧基羰基。
Hal优选为F、Cl或Br，还有I。
如果R1为CON(R3)2或-[C(R4)2]nN(R3)2，则优选CONH2、NH2或
CH2NH2。R1特别优选未取代或被OH、
Figure A0280653600281
或
一取代的CN、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CONH2、-C(＝NH)-NH2，
R2优选为H。
R3优选为H、A或-(CH2)n-Ar，特别优选，例如H、有1-6个碳
原子的烷基、苯基或苄基。
X优选为，例如CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
其中，R3为氢、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
X特别优选CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O。
Y优选亚烷基或Ar-二基、特别优选亚甲基、亚乙基、亚丙基，或未取代或被F、乙氧基羰基甲氧基或羧基甲氧基取代的1，4-亚苯基，其它还有吡啶二基，优选吡啶-2，5-二基。Y特别为1，3-或1，4-亚苯基。
T优选为有1或2个N或O原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环基，它被羰基氧一取代或二取代。T特别优选，例如，2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基或(2-氧氮杂环庚烷oxoazepan)-1-基。
Ar优选为未取代的苯基、萘基或联苯基，此外还优选被A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、硝基、氰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苄氧基、亚磺酰氨基、甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、丙基亚磺酰氨基、丁基亚磺酰氨基、二甲基亚磺酰氨基、苯基亚磺酰氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氨基羰基一取代、二取代或三取代的苯基、萘基或联苯基。
Ar特别优选为，例如，未取代或被Hal、A、OH或甲氧基一取代或二取代的苯基。
Het为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英(dioxepin)-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het极优选有1-2个N或O原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环基，它未取代或被羰基氧一取代或二取代，例如，吗啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-哒嗪-2-基、2-氮杂双环[2.2.2]-辛-3-酮-2-基或2-己内酰胺-1-基。
Het’优选例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述杂环基团也可以部分或全部氢化。
因此，Het’也可以是例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂庚英-6-或-7-基、还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
m优选2，还有0或1。
n优选1，还有0或2。
优选为有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含有双键，
在双键上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的5或6元芳族杂环，其中
R2”特别优选H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和
R2”特别为H。
下列b)中介绍的芳族杂环优选咪唑或吡啶。
式I化合物可有一或多个手性中心，并因而可存在各种立体异构形式。式I包括所有这些形式。
因此，本发明特别涉及式I的化合物，其中至少一个所述的基团具有以上所述优选的定义之一。几组优选的化合物及其药学上可耐受的盐、溶剂合物和立体异构体可以由以下与式I相符的亚式Ia-Iw表示，并在其中的没有详细说明的基团具有如在式I中所表明的意义，但是其中
在Ia中，R2   是H；
在Ib中，R1   是-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，或为
Figure A0280653600331
或
Figure A0280653600332
在Ic中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，和
        R2   是H；
在Id中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2   是H；
        R2’  为H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和
        R2”  为H；
在Ie中，R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2  是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；和
        R3  是H、A或-(CH2)n-Ar；
在If中，R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2  是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；和
        R3  是H、有1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
在Ig中，Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或
        NHCONH2一取代或二取代的苯基；
在Ih中，X   是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2、或OCH2，
        R3 是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
在Ii中，R1 是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2 是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；
        X   是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
        R3 是H、有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
在Ij中，R1 是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2  是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；
        X   是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
        R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
在Ik中，W   是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E   与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
在Il中，Y   是Ar-二基；
在Im中，Y   是Ar-二基，和
        Ar  是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基；
在In中，Y   是1，4-亚苯基；
在Io中，T   是有1或2个N和/或O原子的、单环或双环、饱和或不饱和的杂环，它被羰基氧一或二元取代；
在Ip中，R1 是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2 是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；
        R3 是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W   是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E   与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X   是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；
在Iq中，R1 是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2 是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；
        R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W   是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E   与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X   是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；
        Y   是Ar-二基，和
        Ar  是苯基；
在Ir中，R1是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2  是H；
        R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2” 是H；
        R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X     是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；
        Y     是Ar-二基，
        Ar    是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCON2一取代或二取代的苯基，
        T     是有1或2个N原子和/或O原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环，它被羰基氧一或二元取代；
在Is中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2   是H；
        R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”   是H；
        R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X     是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；
        Y     是Ar-二基，
        Ar    是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，
        T     是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-
              氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧
              代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧
              代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧
              代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在It中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2   是H；
        R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”   是H；
        R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X     是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2；
        Y     是1，4-亚苯基，
        T     是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、
              2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、
              4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、
              2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、
              2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或
              3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在Iu中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2   是H；
        R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”   是H；
        R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
        X    是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
        Y    是1，4-亚苯基，
        T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、
             2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、
             4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、
             2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、
             2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或
             3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在Iv中，R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2  是H；
        R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”  是H；
        R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
       X     是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
       Y     是1，4-亚苯基，
       T     是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1
             -基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代
                 -1H-吡啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、
                 2-或3-氧代-2H-哒嗪-2-基；
在Iw中，R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
        R2   是H；
        R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”   是H；
        R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
       X      是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
       Y      是1，4-亚苯基，
       T      是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1
              -基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代
              -1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、
              2-或3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-氮杂
              双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基，
       A      为有1-6个碳原子、且1-7个H原子可被F取代的无支链或支链烷基，
       Hal    为F、Cl或Br；
在Ix中，R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH或COOR3一取代，
        R2  是H；
        R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
        R2”  是H；
        R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
        W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
        E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，
它
a)可含双键
和在双键上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
它
c)可被羰基氧取代，
       X    是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
       Y    是1，4-亚苯基，
       T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1
            -基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、4-氧代
            -1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、
            2-或3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-氮杂
            双环[2.2.2]辛-3-酮-2-基，
       A    为有1-6个碳原子、且1-7个H原子可被F取代的无支链或支链烷基，
       Hal  为F、Cl或Br。
另外，通过本领域已知的方法，如在文献(例如在标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其制备的原料。也可以使用已知方法的变通方法，但本文不详细叙述。
如果需要，也可以在现场生产原料从而它们不用从反应混合物中分离，而是立即进一步转化为式I的化合物。
可用溶剂解或氢解剂处理，优选得到从其官能团衍生物之一中释放出化合物而获得式1化合物。
优选用于溶剂解或氢解的原料是那些符合式I的化合物，但是它们含有相应的保护的氨基和/或羟基，而不是一个或更多个游离氨基和/或羟基，优选这些化合物带有氨基保护基团而不是连接到N原子上的H原子，特别是这些化合物带有R’-N基团，其中R’是氨基保护基团，而不是HN基团，和/或这些化合物可以带有羟基保护基团，而不是羟基的H原子，例如这些符合式I的化合物可以带有-COOR”基团，其中R”是羟基保护基团，而不是-COOH基团。
优选的原料也可以是噁二唑衍生物，它可被转化为相应的脒基化合物。
例如可以通过用氢在催化剂(例如阮内镍)存在下处理，使脒基从其噁二唑衍生物中释放。合适的溶剂是那些以下所述的溶剂，特别是醇如甲醇或乙醇，有机酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常在大约0-100℃之间、大约1-200bar压力下，优选在20-30℃(室温)和1-10bar下完成氢解反应。
例如通过氰基化合物与羟基胺的反应以及与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反应，引入噁二唑基团。
也可能在原料的分子中存在许多相同或不相同的保护的氨基和/或羟基。如果所述保护基团相互不同，可以在许多情况下将它们选择性地裂解除去。
术语“氨基-保护基团”已知是一般的术语并且指适合用于保护(封闭)氨基不发生化学反应的基团，而在所述分子的其它部位进行的所需的化学反应完成后，所述基团容易地脱除。典型的这类基团具体是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保护基在所需反应(或系列反应)后被除去，它们的类型和大小并不重要，然而，优选是那些具有1-20个、特别是1-8个碳原子的基团。在本发明的方法中，从广义上理解术语“酰基”。它包括从脂族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸中衍生的酰基，具体是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这些酰基的实例是烷酰基如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基如苯乙酰基；芳酰基如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基如POA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也已知是一般的术语并且指适合用于保护羟基不发生化学反应的基团，而在所述分子的其它部位进行的所需的化学反应完成后，所述基团容易脱除。典型的这类基团是指上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，还有烷基。由于所述羟基保护基在所需化学反应或系列反应后再被除去，它们的类型和大小并不重要；优选是那些具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例特别有，苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苄酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基特别优选。
根据所使用的保护基团不同，使用例如强酸，优选使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它强无机酸如盐酸或硫酸，强有机羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或对-甲苯磺酸，将式I的化合物从它们的官能衍生物中释出。可能存在附加的惰性溶剂，但不是总是需要的。合适的惰性溶剂优选有机的例如羧酸如乙酸，醚如四氢呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，卤代烃如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或异丙醇以及水。另外，以上所述溶剂的混合物也是合适的。在没有加入其它溶剂的情况下，优选使用过量的TFA，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的9∶1混合物的形式使用。利于裂解的反应温度为约0℃-大约50℃，优选15℃-30℃(室温)。
例如优选使用TFA在二氯甲烷中或者使用大约3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下脱除BOC、OBut和Mtr基团，使用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15℃-30℃下脱除FMOC基团。
例如用氢气在催化剂(如贵金属催化剂如钯，优选是负载在载体如碳上的钯)存在下处理，可以裂解出能够氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物中释放的脒基)。此处合适的溶剂为如上所述的那些溶剂，特别是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大约0℃-100℃并在大约1-200bar的压力下，优选是在20-30℃和1-10bar下进行所述氢解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸铵(代替氢气)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，很好地进行CBZ基团的氢解。
合适的惰性溶剂的实例是烃如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
通过与例如羟基胺反应，随后经使用氢气在催化剂如Pd/C存在下的N-羟基脒的还原，将氰基转化为脒基。为了制备式I的脒，也可以将氨加成到腈上。优选在多步骤方法中，以本领域已知的方式，通过a)使用H2S将腈转化为硫代酰胺，使用烷基化剂如CH3I将硫代酰胺转化为相应的S-烷基亚氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯与NH3反应，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，将腈转化为相应的亚氨酸酯，用氨处理所述亚氨酸酯(Pinner合成)，或c)使腈与双(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应，随后将所述产物水解来进行所述加成。
例如可用乙酸或用NaOH或KOH的水、水/THF或水/二噁烷溶液，于0-100°温度下，皂化酯。
可用常规方法，用酰基氯或酸酐使游离氨基进一步酰化，或用未取代或取代的烷基卤，或与CH3-C(＝NH)-Oet有利地于惰性溶剂例如二氯甲烷或THF和/或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，于-60至+30°温度下反应，使游离氨基烷基化。
如需要，也可就地生成原料以便它们不必从反应混合物中分离出来，而代之以立即进一步转化为式I化合物。
其中游离NH和/或OH基团呈被保护形式的式I化合物可优选经式II化合物与式III化合物反应，或经式IV化合物与式V化合物反应得到。
在酸结合剂，优选碱或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的存在下，或在所述碱或碱土金属优选钾、钠、钙或铯的弱酸的另一种盐的存在下，所述反应一般在惰性溶液中进行。加入有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有益的。根据所用的反应条件，其反应时间在几分钟至14天之间，反应温度在约0°-约150°，一般在20°-130°之间。
适用的惰性溶剂的实例有水；烃，例如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或四丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如乙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
式II、III、IV和V的原料化合物一般是已知的，然而如果它们是新化合物，则可通过本领域已知的方法制备。
在式II和V化合物中，L优选Cl、Br、I或反应修饰过的OH基团，例如，活化的酯、咪唑烷或有1-6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰基氧基或三氟代甲基磺酰基氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰基氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰基氧基)。
用酸可以将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸特别是那些可以得到生理上可接受的盐的酸。因此，可以使用无机酸如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，还包括有机酸，特别是脂族、脂环、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一-和二磺酸以及月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可以用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可以将式I的化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。
也可以用生理上可接受的有机碱，例如乙醇胺。
由于它们分子的结构，本发明的式I的化合物可以是手性的并相应可以各种对映体形式存在。因此，它们可以以外消旋或以旋光性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药物活性可以不同，可能需要采用对映体。在这些情况下，通过本领域技术人员已知的或者在所述合成中所使用的化学或物理方法，可以将终产物或者甚至是中间体分离为对映体化合物。
在外消旋胺的情况下，通过与旋光性拆分试剂反应，由混合物中形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例是旋光性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或者各种旋光性的樟脑磺酸。利用旋光性拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅胶上的手性衍生的异丁烯酸酯聚合物)有利于色谱对映体的拆分。用于此目的合适的洗脱剂是含水或醇溶剂的混合物，例如比率为82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
本发明还涉及式I化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药物制剂，特别是通过非化学方法制备药物制剂中的用途。可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起以及，如果需要，与一种或更多种其它活性成分组合，转变为合适的剂型。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括成各种比例的它们的混合物，和，如需要还包括赋形剂和/或助剂的药物。
本发明进一步涉及包括至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受的盐的药物制剂。
这些制剂可以作为药物用在人类医学或兽医中。合适的赋形剂是有机或无机物质，这些物质适合肠内(如口服)、胃肠外或局部给药并且不与所述新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇(alkyleneglycols)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。适合口服给药的特别是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁液或滴剂，适合直肠给药的是栓剂，适合胃肠外给药的是溶液，优选油基溶液或水溶液，另外还有悬浮剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂或散剂或者为鼻喷雾剂。所述新的化合物也可以被冻干以及使用得到的冻干产品制备例如注射制剂。所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂以及调味剂和/或一些其它活性成分如一种或更多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐可用于治疗和预防血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移。
通常，本发明的物质优选以大约每剂量单位1和500mg之间，特别是5和100mg之间的剂量给药。日剂量优选在大约0.02和10mg/kg体重之间。但是，对于每一个病人的具体剂量取决于多种因素，如所使用的具体化合物的功效、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数和方法、排泄率、药物的联合使用情况以及所治疗的具体疾病的严重性。优选口服给药。
本发明还涉及药物，它包括至少一种式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物和至少一种其它药物活性成分。
本发明也涉及由以下分开包装的药物组成的套装药剂(药剂盒)：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
所述套装药剂包括合适的容器，例如盒、单独的瓶、袋或安瓿。例如，所述套装药剂可包括分开的安瓿，各安瓿装有有效量的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，以及呈溶解或冻干形式的有效量的其它药物活性成分。
为制备治疗血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物，本发明还涉及式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分联合用药的用途。
在上下文中，所有温度以℃表示。在以下的实施例中，“常规后处理”表示如果则需要加入水，如果需要则根据终产物的组成将pH调至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取该混合物，分离各相，经硫酸钠干燥有机相并蒸发，将产物经硅胶层析和/或重结晶纯化。在硅胶上测定Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：          EI(电子碰撞电离)M+
                    FAB(快速原子轰击)(M+H)+
                    ESI(电雾化电离)(M+H)+(除非另有
                    说明)
                    实施例1
原料的制备
1.1  1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的制备
将11.5g(35.3mmol)碳酸铯加入5.00g(35.4mmol)1-氟-4-硝基苯和3.40g(35.7mmol)2-吡啶酚的50ml DWF溶液中，110℃下加热该混合物24小时。冷却该反应混合物，并倒入水中。滤出沉淀，干燥并从乙酸乙酯中再结晶，生成淡黄色固体的1-(4-硝基苯基)-1H-吡啶-2-酮；ESI 217。
将1.5g水润湿过的阮内镍加入4.60g(21.3mmol)的1-(4-硝基苯基)-1H-吡啶-2-酮的150ml甲醇溶液中，该混合物于室温和大气压下氢化22小时，过滤反应混合物，蒸发滤液，生成无色固体的1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮；ESI 191。
1.2  4-(叔-丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)-哌嗪-2-羧酸的制备
向203mg(1.00mmol)哌嗪-2-羧酸二盐酸盐和229mg(1.00mmol)3-碘代苄腈的2ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入346mg(2.50mmol)碳酸钾和19mg(0.10mmol)碘化铜(I)，在微波炉密封容器内于200℃下加热该混合物5分钟。该反应混合物冷却后，加入乙醚，滤出生成的沉淀，得到作为钾盐的粗1-(3-氰基苯基)哌嗪-2-羧酸；ESI 232。
将这样得到的粗产物、218mg(1.00mmol)二碳酸二叔丁基酯和106mg(1.00mmol)碳酸钠溶解于10ml的二噁烷和5ml水中，于室温下搅拌该混合物18小时。蒸发该反应混合物并分布于水和乙醚之间。用1N HCl酸化水相再用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，生成无色固体的4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)哌嗪-2-羧酸；ESI353(M+Na+)。
1.3  1-(3-氰基苯基)哌啶-2-羧酸的制备
Figure A0280653600521
向3.36 g(26.0mmol)哌啶-2-羧酸和5.96g(26.0mmol)3-碘代苄腈的20ml吡啶、50ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和5ml水的溶液中加入1.5g(1.3mmol)四(三苯基膦)钯(0)、0.25g(1.3mmol)碘化铜(I)、3.6g(26mmol)碳酸钾和1.6g(4.4mmol)碘化四丁铵。于100℃搅拌该混合物19小时。使反应混合物分配于1N HCl和乙酸乙酯中，用10％碳酸钠溶液萃取该有机相。用25％HCl调节该水相的pH到2.5，再用乙酸乙酯萃取。该有机相经硫酸钠干燥，并蒸发，生成无色油状的1-(3-氰基苯基)哌啶-2-羧酸；ESI 231。
1.4  2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯羧酸的制备
Figure A0280653600522
于0℃缓慢加入21.1ml(152mmol)三乙胺至21.3g(150mmol)2-氧代环戊烷羧酸甲酯的400ml二氯甲烷溶液中。于内部温度-6至0℃，用1小时，逐滴加入25ml(152mmol)三氟代甲磺酸酐的100ml二氯甲烷溶液。加热反应混合物至室温并引入水中。萃取处理生成无色油状的2-三氟代甲磺酰基氧基环戊-1-烯羧酸甲酯。
向30.0g(109mmol)2-三氟代甲磺酰基氧基环戊-1-烯羧酸甲酯和16.2g(110mmol)3-氰基苯硼酸的300ml甲苯和100ml甲醇的混合物溶液中加入15.9g(115mmol)碳酸钾和2.0g(1.7mmol)四(三苯基膦)钯，再加热该混合物至110℃4小时。冷却该反应混合物至室温并引入水中，分离出有机相。蒸发该有机相并从石油醚中再结晶，生成无色固体的2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯羧酸甲酯；ESI 228。
于室温下，搅拌5.00g(22.0mmol)2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯羧酸甲酯和790mg(33.0mmol)氢氧化锂的50ml甲醇和50ml水混合物的溶液18小时。蒸发该反应混合物，用乙酸乙酯萃取该残余物。酸化水相，滤出生成的沉淀，生成无色固体的2-(3-氰基苯基)-环戊-1-烯羧酸；ESI 214。
类似地制备下列羧酸结构单元：
1.5  反式-2-(3-氰基苯基)环戊烷羧酸的制备
加入500mg活性碳上的钯至4.00g(17.6mmol)2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯羧酸甲酯的50ml甲醇溶液中，氢化该混合物。滤出催化剂，蒸发滤液，生成2-(3-氰基苯基)环戊烷羧酸甲酯；ESI 230。
室温下，搅拌2.80g(12.2mmol)2-(3-氰基苯基)环戊烷羧酸甲酯和455mg(19.0mmol)氢氧化锂的30ml甲醇和30ml水混合物的溶液18小时。蒸发反应混合物，用乙酸乙酯萃取该残余物。酸化水相，滤出所生成的沉淀，生成无色固体的反式-2-(3-氰基苯基)环戊烷羧酸；ESI 216。
                      实施例2
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-哌嗪-2-甲酰胺的制备
Figure A0280653600541
向100mg(0.302mmol)的4-(叔丁氧基羰基)-1-(3-氰基苯基)-哌嗪-2-羧酸、57.5mg(0.302mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、57.9mg(0.302mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和40.8mg(0.302mmol)羟基苯并三唑水合物(HOBt)的1ml DMF溶液中加入33μl(0.30mmol)4-甲基吗啉，在室温下搅拌该混合物18小时。将反应混合物引入水中，滤出沉淀，生成无色固体的4-(3-氰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；ESI447(M-tBu)+。
向100mg(0.199mmol)4-(3-氰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的1ml甲醇溶液中加入61μl(0.87mmol)二甲亚砜、170mg(1.24mmol)碳酸钾和0.126ml(1.24mmol)30％过氧化氢，室温下搅拌该混合物2小时。使该反应混合物分配于水和乙酸乙酯间。蒸发有机相，残余物经用石油醚/乙酸乙酯作洗脱剂的硅胶柱层析，生成无色固体4-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；ESI 522。
使44mg(0.084mmol)4-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于2.0g 4N HCl的二噁烷溶液中，放置该混合物1小时，并蒸发，生成无色固体N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-2-甲酰胺盐酸盐；ESI422。
类似地得到下列化合物：
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺；ESI 421；
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(2，2，2-三氟代乙基)哌啶甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基甲基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺。
                      实施例3
根据下列反应流程得到环戊烯和环戊烷衍生物：
向215mg(1.00mmol)2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯羧酸、190mg(1.00mmol)1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮、192mg(1.00mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(DAPECI)和135mg(1.00mmol)羟基苯并三唑水合物(HOBt)的2mlDMF溶液中加入0.11ml(1.0mmol)4-甲基吗啉，将该混合物于室温下搅拌18小时。将该反应混合物引入水中，滤出沉淀，生成无色固体的N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯甲酰胺；ESI 388。
向140mg(0.363mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯甲酰胺和69.5mg(1.00mmol)氯化羟铵的8ml甲醇溶液中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺，于70℃加热该混合物18小时。蒸发反应该混合物并引入水中。滤出所生成的沉淀，用以乙酸乙酯/甲醇为洗脱液的硅胶柱层析，生成无色固体N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羟基脒基)苯基]环戊-1-烯甲酰胺；ESI 419。
向20mg(0.048 mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羟基carbamimidoyl)苯基]环戊-1-烯甲酰胺的10ml甲醇溶液中加入30mg乙酸和100mg阮内镍，室温和常压下氢化该混合物，滤出催化剂，蒸发该滤液，得到无色固体N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)环戊-1-烯甲酰胺乙酸酯；ESI 403。
向300mg(0.778mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯甲酰胺的10ml甲醇溶液中加入0.24ml(3.4mmol)二甲亚砜、680mg(4.92mmol)碳酸钾和0.50ml(4.9mmol)30％过氧化氢。室温下搅拌该反应混合物2小时，接着引入水中再用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相，生成无色固体3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊-1-烯基}苯甲酰胺，ESI 404。
向150mg(0.372mmol)3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊-1-烯基}苯甲酰胺的10ml甲醇溶液加入100mg载于活性碳上的钯，在略高于大气压力条件下氢化该混合物。滤出该催化剂，蒸发该滤液，生成无色固体3-{顺式-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊基}苯甲酰胺；ESI 406。
向80.0mg(0.208mmol)N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)-环戊-1-烯甲酰胺的40ml饱和甲醇氨溶液中加入500mg阮内镍，室温和略高于大气压下氢化该混合物。滤出该催化剂，蒸发滤液，得到淡黄色油的N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺式-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺。向这样得到的粗产物中加入3ml 1N HCl的异丙醇溶液，蒸发该混合物。使残余物溶于乙醚中，滤出沉淀，生成无色固体N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺式-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺盐酸盐；ESI 392。
类似地得到下列化合物：
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺-2-(3-氨基甲基苯基)环丙烷甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 420；
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI407；
N-[3-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI407；
3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环己-1-烯基}苯甲酰胺，
3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环己基}苯甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-(3-氨基甲基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-2-氟代苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 425；
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(S)-2-(3-氨基甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 407；
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(R)-2-(3-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 393；
N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羟基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 436；
N-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-[3-(N-羟基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 462；
N-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 462；
N-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，ESI 433。
                      实施例4
根据下面的反应流程得到化合物3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊基}苯甲酰胺和N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺。
Figure A0280653600591
                      实施例5
根据下面的反应流程得到化合物3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺和3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺。
                  实施例6
化合物{1-(3-氨基甲酰基苯基)-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌啶-4-亚基}乙酸。
可根据下面的反应流程得到
                    实施例7
类似于实施例2的反应，得到{1-(3-氨基甲酰基苯基)-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌啶-4-基氧基}乙酸
                    实施例8
化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-5-(3-氨基甲基苯基)-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺：
可根据下列反应流程得到
Figure A0280653600623
                 实施例9
类似于实施例2得到化合物{5-(3-氨基甲酰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]-4，5，6，7-四氢咪唑[4，5-c]吡啶-1-基}乙酸
Figure A0280653600631
                 实施例10
通过常规方法，从N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺生成化合物N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-乙氧基羰基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，ESI 492。
            11.制备中间体的实施例
11.1  1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮
Figure A0280653600632
11.2  1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600641
11.3  1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600642
11.4  1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮
11.5  1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600651
11.6  2-(4-氨基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮
Figure A0280653600652
11.7  1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
11.8  2-(4-氮基-2-三氟代甲基苯基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮
11.9  1-(4-氮基-3-氯代苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A0280653600671
11.11  1-(4-氮基-2-三氟代甲基苯基)哌啶-2-酮
11.12  3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-噁嗪-2-酮(oxazinan-2-one)
Figure A0280653600681
11.13  4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮
11.14  1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮
Figure A0280653600683
11.15  1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
11.16  1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮
11.17  1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-酮
Figure A0280653600693
11.18  1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600701
11.19  1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺
Figure A0280653600702
11.20  1-(4-氨基-3-氟代苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600703
11.21  1-(4-氨基-2-氟代苯基)哌啶-2-酮
Figure A0280653600711
11.22  1-(4-氨基-2-氟)-2-己内酰胺
11.23  2-(2-氟代苯基)-3-(3-氰基苯基)丙酸
Figure A0280653600713
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠的3L双蒸馏水溶液调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷酯以及1400g可可脂的混合物熔化，倒入模型中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸馏水中制备溶液。将pH调至6.8并将所述溶液加到1L，经辐照灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
以常规方法，将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片得到片剂，此方法得到的每个片剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
以类似于实施例E的方法压制成片剂，随后以常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料包衣。
实施例G：胶囊
以常规方法将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，此方法得到的每粒胶囊含有20mg所述活性成分。
实施例H：安瓿
将1kg式I活性成分的60L双蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg活性成分。

Claims (34)

1.式I化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物
其中
R1  为H、CN，或为-C(＝NH)-NH2、CON(R3)2或
     -[C(R4)2]nN(R3)2，其中的每一个为未取代的或被C(＝O)R3、
     COOR3、OR3或被常规氨基保护基一取代，或为
或
Figure A0280653600023
R2、R2’
和R2”相互独立，各为H、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、
     -[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、
     ＝C(R4)-[C(R4)2]n-COOR3、＝C(R4)-[C(R4)2]n-CON(R3)2、
     -[C(R4)2]n-COOR3、-[CR4]2]n-CON(R3)2、
     O-[C(R4)2]n-COOR3或O-[C(C(R4)2]n-CON(R3)2，
R3  为H、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het或-[C(R4)2]n-环烷基，
R4  为H或A，
W    为N、CR3或SP2-杂化碳原子，
E    与W一起为有0-3个N原子、0-2个O原子和/或0-2个
     S原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
     a)可含双键
       在该环上
b)可稠和有苯环或饱和、不饱和或芳族杂环，
c)可以被羰基氧和/或被被R2’和/或R2”取代，
X   为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-，
Y   亚烷基、环亚烷基、Het-二基或Ar-二基，
T   有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环，它被羰基氧一取代或二取代，且它可任选被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3或S(O)mA一取代、二取代或三取代，
A   为有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中的一或两个CH2基团可被O或S原子和/或被-CH＝CH-基团所取代，另外，和/或1-7个H原子可被F取代，
Ar  为苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被Hal、A、OR4、N(R4)2、NR4CON(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、NR4SO2A、COR4、SO2NR4或S(O)mA一取代、二取代或三取代，
Het  为有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、
-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、-[C(R4)2]n-COOR3、OR3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，
Het’为有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱和或芳族杂环，它为未取代的或被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧一取代或二取代，
Hal  为F、Cl、Br或I，
m和
n     相互独立为0、1或2。
2.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R2   是H。
3.权利要求1或2的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，或为
或
Figure A0280653600042
4.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，和
R2   是H。
5.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H；
R2’   为H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，和
R2”   为H。
6.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H；
R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”   是H；和
R3   是H、A或-(CH2)n-Ar。
7.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它是未取代的或被OH一取代，
R2   是H；
R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”   是H；和
R3   是H、有1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
8.权利要求1-7的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
Ar是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基。
9.权利要求1-8的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
X     是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
10.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”  是H，
X     是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
11.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’   是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”   是H，
X     是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
12.权利要求1-11的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环。
13.权利要求1-12的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
Y    是Ar-二基。
14.权利要求1-13的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
Y    是Ar-二基，和
Ar   是未取代或被Hal、OR4、SO2NH2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基。
15.权利要求1-14的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
Y    是1，4-亚苯基。
16.权利要求1-15的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
T    是有1或2个N和/或O原子的单环或双环、饱和或不饱和的杂环，它被羰基氧一取代或二取代。
17.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未被取代或被OH一取代，
R2  是H，
R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2” 是H，
R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2。
18.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2  是H，
R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2” 是H，
R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2。
Y    是Ar-二基，和
Ar   是苯基。
19.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2  是H，
R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2” 是H，
R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
Y    是Ar-二基，
Ar   是未取代或被Hal、OR4、SO2N2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，
T    是有1或2个N原子和/或O原子的单环或双环、饱和或不饱和杂环，它被羰基氧一取代或二取代。
20.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1  是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2  是H，
R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2” 是H，
R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
Y    是Ar-二基，
Ar   是未取代或被Hal、OR4、SO2N2、SO2A或NHCONH2一取代或二取代的苯基，
T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
21.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2  是H，
R2’ 是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2” 是H，
R3  是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W    是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E    与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONR3、CH2CONR3、CH2NR3、CONR3CH2、CH2O、CH2OCH2或OCH2，
Y    是1，4-亚苯基，
T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-基。
22.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”  是H，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X     是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
Y     是1，4-亚苯基，
T     是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-
      吡啶-1-基、3-氧代吗啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、
      2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2，5-二氧代
      吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基或3-氧代-2H-哒嗪-2-
      基。
23.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”  是H，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X     是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
Y     是1，4-亚苯基，
T     是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶
      -1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、2-或3-
      氧代-2H-哒嗪-2-基。
24.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CON2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”  是H，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，
X    是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
Y    是1，4-亚苯基，
T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-
     吡啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、
     2-或3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-氮杂双环[2.2.2]-辛-3-
     酮-2-基，
A    为有1-6个碳原子、且1-7个H原子可被F取代的无支链或支链烷基，
Hal  为F、Cl或Br。
25.权利要求1的化合物及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，其中
R1   是CONH2、CH2NH2或-C(＝NH)-NH2，它未取代或被OH一取代，
R2   是H，
R2’  是H、Hal、A、＝CH-COOA、＝CH-CONH2或O-CH2-COOH，
R2”  是H，
R3   是H、有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基或苄基，
W     是N或CH或sp2-杂化碳原子，
E     与W一起为具有0-2个N原子的3-7元饱和碳环或杂环，它
a)可含双键
并且在该环上
b)可稠合有苯环或有1-2个N原子的饱和或芳族杂环，它
c)可被羰基氧取代，
X    是CONH、CONHCH2、CH2NH或CH2O，
Y    是1，4-亚苯基，
T    是2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡
     啶-1-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2-氧代-哌嗪-1-基、
     2-或3-氧代-2H-哒嗪-2-基或2-氮杂-双环[2.2.2]-辛-3-
     酮-2-基，
A    为有1-6个碳原子、且1-7个H原子可被F取代的无支链或支链烷基，
Hal为F、Cl或Br。
26.权利要求1的化合物，它选自下列化合物：
1. 4-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，
2.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-2-甲酰胺，
3.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
4.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
5.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酰胺，
6.N-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
7.N-[4-(2-氧代吡啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
8.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-4-(2，2，2-三氟代乙基)哌啶酰胺，
9.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基甲基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)哌啶-2-甲酰胺。
10.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氰基苯基)环戊-1-烯酰胺，
11.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-[3-(N-羟基脒基)苯基]环戊-1-烯酰胺，
12.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)环戊-1-烯酰胺，
13. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊-1-烯基}苯甲酰胺，
14. 3-{顺式-2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊基}苯甲酰胺，
15.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺，
16.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺，
17.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-顺-2-(3-氨基甲基苯基)环丙烷甲酰胺，
18.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
19.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
20. 3-(2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环己-1-烯基}苯甲酰胺，
21. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环己基}苯甲酰胺，
22.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4-(3-氨基甲酰基苯基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
23. 3-{2-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]环戊基}苯甲酰胺，
24.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)环戊烷甲酰胺，
25. 3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺，
26. 3-(2-{[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-基)苯甲酰胺，
27.{1-(3-氨基甲酰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌啶-3-亚基}乙酰胺，
28.{1-(3-氨基甲酰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]哌啶-3-基氧基}乙酸，
29.5-(3-氨基甲基苯基)-1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-咪唑[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺，
30.{5-(3-氨基甲酰基苯基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基氨基甲酰基]-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基}乙酰胺，
31.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-2-氟代苯基]-2-(3-氨基甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
32.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(S)-2-(3-氨基甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，
33.N-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-(R)-2-(3-氨基甲基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
34.N-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-(3-脒基苯基)哌啶-2-甲酰胺，
35.N-[4-(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)苯基]-2-[3-(N-羟基脒基)苯基]哌啶-2-甲酰胺，
及其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物
27.权利要求1-25的式I化合物及其药学上可耐受的盐和溶剂合物的制备方法，其特征在于，
a)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，经
i)通过氢解或溶剂解从它们的羟基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中释放脒基，
ii)通过用溶剂解剂或氢解剂处理，用氢置换常规的氨基保护基，或释放由常规的保护基团保护的氨基，
将式I化合物从其官能衍生物之一中释放出来，
或
b)使氰基转化为N-羟基脒基，
或
c)为制备其中X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式II化合物
Figure A0280653600171
其中
Z    为-[C(R4)2]nCO-L或-[C(4)2]n-L，
L    为Cl、Br、I或游离基或反应性官能团修饰过的OH基，和
R1、R2、R2’、R2”、R4、n、W和E如权利要求1所定义，前提是出现的任何游离氨基都被保护，
与式III化合物反应，
     Q-Y-T           III
其中
Q    为HNR3[C(R4)2]n-Y-T或HO[C(R4)2]n-Y-T，和R3、R4、n、Y和T如权利要求1所定义，且，根据情况，保护基团被随后除去，或
d)为制备其中的X为-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-的式I化合物，使式IV化合物
Figure A0280653600172
其中，
Q为-[C(R4)2]nNHR3，
和R1、R2、R2’、R2”、R3、R4、n、W和E如权利要求1所定义，前提是出现的任何其它游离氨基都被保护，与式V化合物反应，
     Z-Y-T            V
其中
Z为L-C(＝O)-[C(R4)2]n-Y-T，
和
L为Cl、Br、I或游离的或反应性官能团修饰的OH基团，和n、Y和T如权利要求1所定义，且，根据情况，保护基团被随后除去，和/或
e)将式I的碱或酸转化为它的一种盐。
28.作为凝血因子Xa的抑制剂的权利要求1-26中的一或多项的式I化合物。
29.作为凝血因子VIIa的抑制剂的权利要求1-26中的一或多项的式I化合物。
30.包含至少一种权利要求1-26中的一或多项的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，以及如果需要，包括赋形剂和/或助剂的药物。
31.包含至少一种权利要求1-26中的一或多项的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，和至少一种其它药物活性成分的药物。
32.权利要求1-26中的一或多项的式I化合物和/或其生理上可接受的盐和溶剂合物在制备治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
33.套装药剂(药剂盒)，它由分开包装的药物组成：
(a)有效量的权利要求1-26的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
34.权利要求1-26中的一或多项的式I化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们呈各种比例的混合物，与至少一种其它药物活性成分组合，在制备治疗血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、肿瘤、肿瘤性疾病和/或肿瘤转移的药物中的用途。
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