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CN1487947A - 顺磁性金属-酞菁配位化合物和使用其的造影剂 - Google Patents

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CN1487947A CNA028040635A CN02804063A CN1487947A CN 1487947 A CN1487947 A CN 1487947A CN A028040635 A CNA028040635 A CN A028040635A CN 02804063 A CN02804063 A CN 02804063A CN 1487947 A CN1487947 A CN 1487947A
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Abstract

本发明涉及一种新的顺磁性金属－酞菁配合物和其药学可接受的盐，其作为造影剂用于MRI(磁共振成像)、诊断X射线成像和计算机X射线断层摄影(CT)。本发明还涉及用于成像的造影剂，所述造影剂包括上述新的顺磁性金属－酞菁配合物。本发明的新造影剂在低浓度显示了高的成像增强效果，并且比先前报道的造影剂更安全。

Description

顺磁性金属-酞菁配位化合物和使用其的造影剂
发明领域
本发明涉及造影剂，其用于磁共振成像(MRI)、诊断X射线成像、计算机X射线断层摄影(CT)等等，或更特别地，本发明涉及涉及新的顺磁性金属-酞菁配位化合物、其药学可接受的盐以及含有所述化合物的成像造影剂，当给病人使用后，其可进一步锐化用MRI等得到的病人器官或细胞组织的影像。
发明背景
造影剂主要用于得到组织(即，血管、肿块等等)和周围的器官组织的影像。它们用于通过进一步明晰肿块和周围组织的亮度对比检验组织的位置、大小和情况，其具有相似的取代基。为将肿块组织与周围组织区分出来，已证明磁共振成像(MRI)是极好且稳定的。
已经开发了许多用于检验内部人体的方法，代表了最新技术的MRI越来越多地被利用和使用。使用的增加可归因于MRI与其它成像技术相比是安全的。因为诸如X射线、CT和PET的方法涉及给予放射性，不能认为其对人体完全无害，对于对可能的遗传突变敏感的病人如癌症病人或孕妇存在不能应用的缺点。然而，MRI是一种新技术，对一些不适用放射性检查的受检者没有限制。MRI的优点是其显示了对组织的优良灵敏度以及其不会使病人暴露在离子辐射作用下。现在，MRI正在广泛地用于诸如化学、生物化学和医学领域，并且由于其普及，MRI的费用已经稳定下降。由于诊断时间短，预计MRI在将来会得到进一步普及。
MRI(磁共振成像)是一种非常先进的技术，其可通过使用磁共振成像对脑和体内细胞组织成像。应用氢原子核在体内的水、脂肪等中根据施加的磁场自旋变化的原理，MRI是一种将根据所述变化记录的信号转换成对应影像的技术。氢原子核在水和脂肪中不同的分布取决于体内组织的类型，还取决于组织的临床条件。通过在感兴趣的区域内利用这些点和激发氢，诱导原子核自旋，测量其信号用于诊断。影像的亮度受许多变量的影响，包括氢的密度和激发的氢的弛豫时间(T1，T2)。尤其，弛豫时间(T1，T2)是氢从受激态(在能量吸收后)通过降低能量回复到初始平衡状态的持续时间。这些值对于影像的亮度对比是非常重要的变量。T1和T2的值越小，亮度对比越大，通过对比所显示的亮度，可以区分内部的组织和器官用于诊断目的。
同时，这些类型的MRI影像可通过使用造影剂加强。用于MRI的造影剂是药物制剂，其通过降低人体组织的T1、T2等弛豫时间加强影像的对比。用于MRI的造影剂的主要类型是使用顺磁性或超顺磁性成分的组分。通过使用造影剂，可部分或完全地加强靶器官或组织的信号，或削弱周围组织的信号。如此，可将亮度对比值最佳化。然而，由于大多数顺磁性金属的急性毒性，通常不优选顺磁性金属的无机盐作为造影剂。为了解决这类问题，使用有机螯合配体或金属结合剂。有机螯合配体等与金属形成配合物，该配合物从而防止了顺磁性金属的游离释放，还可作为无毒载体用于顺磁性金属，加强了氢的弛豫。
为了利用顺磁性金属-配体配合物作为造影剂，有一些技术要求。需要形成稳定和牢固的螯合物从而不能释放有毒金属。此外，为了容易地施用给病人，需要具有足够的水溶性并有效地加强氢离子的弛豫速率。其效果通常以弛豫度(每浓度(mM)的顺磁性配合物驰豫速率的增加)度量。
Gries等人在美国专利No.4,647,447中公开一种用作诊断剂的配合物。另外，经FDA批准的MRI造影剂Magnevist的活性顺磁性成分是二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和钆(III)的配合物。然而，DTPA-Gd的半衰期极其短暂(大约14分钟)，所以在用药后，其很快就通过泌尿排出了(Hiroki Yoshikawa等人，Gazoshindan 6，959-969(1986))。因此，通过一次给药，很难对体内的多个部分作出诊断(在损伤的位置、血管分布、血液流动分布、分布量、渗透等等方面)。另外，因为其从血管内部到组织细胞间隙的分配不特定，有时在正常组织和损伤位置之间没有明确的区别。在这些情况下，就不能得到清晰对比。此外，在使用磁共振成像的诊断方法中，成像时间的改变取决于MRI分光计的磁场强度。因此，就通常广泛使用的低磁场MRI分光计而言，成像时间必须相当长。通过使用短期即从血管消失的DTPA-Gd，不可能详细检查损伤的位置。同样，在诊断中使用DTPA-Gd，对检查的特定位置的形状或诊断设备有限制。
在美国专利No.4,899,755中，Lauffer和Brady公开一种合成顺磁性金属-配体配合物的技术，该配合物用于加强MRI对靶组织的组织专一性。与常规的非特异性方法相比较，这类组织特异性方法显示了加强的功效。定性而言，组织特异性造影剂对于诸如肝脏和胆的靶组织的MR成像较好。定量而言，组织特异性的造影剂以较少用量提供的图像与使用大剂量非特异性试剂所得的图像类似。因而，通过使用对肝脏-胆特异的试剂，可观察肝癌或胆汁系统的病变，而这在以前是不能辨别的(或辨别是有困难的)。
可是，用于加强MRI的常规顺磁性金属-配体配合物存在问题，因为其水溶性低，不能制成适当的药物制剂用作造影剂。
同时，人血液具有0.3Osmol/kg-水的渗透压。常规的基于钆(Gd)的NMR试剂通常具有负电荷，其引起所述试剂的水溶性药物制剂溶液的高渗透压。例如，在将Gd(DTPA)2-制成药物制剂时，其作为在水中0.5M的N-甲基葡糖胺盐使用，该溶液的渗透压是1.6-2.0Osmol/kg-水(在此，DTPA是二亚乙基三胺五乙酸)。已知使用渗透压如此高的造影剂会在病人体内引起副作用。
根据常规MRI造影剂的这些问题，越来越需要优良的造影剂，其在血液中具有中等或长的半衰期，优选是稳定的，并具有适当的水溶性和渗透压。
同时，现在临床上使用的X射线造影剂包括多种水溶性的碘化芳族化合物，其每分子含3-6个碘原子。这类化合物是带电荷的(以生理学可接受的盐的形式)或非离子物质。现今最普及的造影剂是非离子物质。它们的普及可归因于研究发现到目前为止非离子物质药物制剂比离子药物制剂更稳定。另外，造影剂应考虑到对病人的渗透负荷。除水溶性的碘化药物制剂之外，往往将硫酸钡用于胃肠系统的X射线检查。已经推荐了许多种无水或颗粒药物制剂作为非口服X射线造影剂，其主要用于肝或淋巴系统。作为非口服给药的普通颗粒X射线造影剂的例子，包括固体碘化颗粒悬浮液、含有含水碘化药物制剂的脂质体的悬浮液和碘化油乳液。X射线造影剂的研究与开发已经进行了几乎100年，但是仍然不断需要光吸收能力优良的、更稳定的X射线造影剂。
发明概述
因此，本发明的目的是提供一种新的钆-酞菁化合物和其药学可接收盐，其对人安全，并可在使用MRI、诊断X射线成像、计算机X射线断层摄影(CT)等等时增加图像分辨率。
本发明的另一个目的是提供一种新的含有所述新的钆-酞菁的用于MRI的造影剂和一种X射线造影剂，其提供了加强的分辨率，而与常规的商品造影剂相比所述新造影剂的用量更少。
附图说明
图1是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁的1H NMR光谱。
图2是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁的UV-光谱。
图3是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁的1H NMR光谱。
图4是八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁的UV-光谱。
图5显示根据本发明的造影剂、常规造影剂和空白剂向小鼠腹腔给药后相关于自旋回波T的增强的成像结果。
图6显示根据本发明的造影剂和那些常规造影剂的光吸收比较测定结果。
优选实施方案的描述
本发明详述如下。本发明的新化合物是顺磁性金属离子和有机配体的结合，或更具体地说是顺磁性金属和取代的酞菁配体的结合(在此称为顺磁性金属-酞菁配位化合物)。
换句话说，本发明涉及下述结构式(I)的顺磁性金属-酞菁配合物和其药学可接受的盐：
                    结构式(I)
Figure A0280406300071
所述结构式中的顺磁性金属(M)优选选自Gd(III)、Fe(III)、Mn(II和III)、Cr(III)、Cu(II)、Dy(III)、Tb(III)、Ho(III)、Br(III)和Eu(III)。最优选的顺磁性金属(M)是Gd(III)和Mn(II和III)，和R与R1分别是OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
结构式(I)的配位化合物和其药学可接受的盐可用作用于MRI的造影剂。在向哺乳动物主体(例如，人)给药后，本发明的造影剂以不同的浓度分布到不同类型的组织中，吸收来自核磁共振成像仪的磁频能量。由此，其促进了在水中活化的氢核(在组织内)的弛豫。所述活化的氢核的驰豫速率的增加在使用核磁共振成像仪扫描时提供最大对比度的同时，提供了其它类型的对比度。核磁共振成像仪通常用于在所述药物制剂给药以前或之后记录对于各种时帧的影像。在此，利用在组织内所述药物制剂生成的影像的差异作出诊断。对于氢核核磁共振成像，作为所述结构式(I)的金属(M)，优选顺磁性金属离子，诸如Gd(III)、八面体的Mn(II)、Cr(III)和Fe(III)。特别是最优选Gd(III)，因为其具有高顺磁性、低毒性和与水在一起时的高不稳定性。
结构式(I)的本发明的配位化合物可通过有机化学领域中公知的合成方法制成均相。酞菁的合成是通过具有如下结构式(II)的邻苯二甲腈的四聚反应进行的。
                   结构式(II)
在此，R和R1分别代表上述的官能团。使用邻苯二甲腈合成酞菁的方法在参考文献中有详细的描述，诸如Phthalocyanine-Propertiesand Applications，Vol.1-4，C.C.Leznoff and A.B.P.Lever，VCHEd.。
本发明还包括一种化合物，其中大分子载体结合到所述结构式(I)的配位化合物上用以加强其药物特征。载体通常选自氨基酸、多肽、蛋白质和多糖。酞菁(I)/载体键可在羰基和胺基之间生成，或在先有技术的其它官能团或反应基团之间形成，如在两个同型或不同的官能团之间形成。
本发明包括所述结构式(I)的配位化合物的药学可接受的盐，并且包括无机或有机酸和碱的衍生物。例如酸性盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑-磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、冠醚，等等。
此外，本发明涉及一种造影剂组合物，其含有结构式(I)的所述配位化合物和药学可接受的载体，助剂或赋形剂。药学可接受的载体、助剂或赋形剂包括，但是不限于，离子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白—如人血清白蛋白、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和缓冲物质—如山梨酸钾。此外，本发明可包括游离的有机配体或它们的药学可接受的盐。还可包括游离的有机配体或甲基葡胺钙(calciummeglumin)、甲基葡胺钠(sodium meglumin)或它们的复盐。
本发明所述结构式(I)的配位化合物和含所述配位化合物的造影剂组合物作为造影剂不仅可用于MRI，而且可用于诊断X射线成像和计算机X射线断层摄影(CT)。
此外，本发明涉及一种加强哺乳动物器官或组织的MR影像组织特异性对比度的方法，包括将诊断有效量的所述结构式的配位化合物或含所述配位化合物的造影剂组合物给药的步骤。本发明涉及一种对哺乳动物器官或组织的组织特异性诊断X射线成像和计算机X射线断层摄影(CT)方法，包括将诊断有效量的所述结构式(I)的配位化合物或含所述配位化合物的造影剂组合物给药的步骤。
根据本发明的化合物用作造影剂时，其剂量取决于反差成像(contrast imaging)诊断的的特定用途。如果用于MRI诊断，所述结构式(I)的配位化合物的无菌溶液，即，本发明的造影剂，可以0.0001-10mmol/kg的浓度用于哺乳动物(例如，人)。对于X射线诊断，可使用0.01-20mmol/kg的浓度。通常，造影剂通过静脉内给药，但是也可以通过口服、动脉内或通过其它途径给药。
根据本发明所述结构式(I)的配位化合物的保留时间(在血液中)在临床有效的范围内。常规造影剂DTPA-Gd具有大约30分钟的洗净时间，而本发明的所述结构式(I)的化合物具有大约1小时30分钟的洗净时间(从组织中)。因而，本发明的化合物显示出在血液中适当的保留时间，可对血管分布的对比度(血管组织结构)进行检测。现今，在已经显著进步的MR血管造影术的应用中，需要脉冲系统。然而，本发明的造影剂可不使用这种脉冲系统进行血管对照，因此其还可用作用于静脉内给药的诊断造影剂。
因为本发明的化合物具有很好的水溶性，该化合物本身可制成含有高浓度化合物的液体制剂，当将其制成溶液时完全不需要使用增溶剂。
另外，因为本发明的化合物是非离子配位化合物，与DTPA-Gd相反，其不会发生离子化。因而，在制成溶液时，事实上可以减少本发明化合物的总量，由此降低了渗透压。根据本发明的钆配合物在制成0.5mol溶液时几乎与体液等渗。即使在低于0.5mol的浓度，其作为造影剂也显示了极好的效果。因而，根据本发明的化合物在体内给药后减少了循环系统容量和体液平衡的负荷，并最终产生安全的效果。
本发明造影剂组合物的pH大约是6.0-6.8，或优选6.5-7.5。根据本发明的造影剂组合物可包括生理合适的缓冲剂(例如0.08％NaCl生理盐水或三(羟甲基)甲胺)和生理合适的加合物(例如，稳定剂，如对羟基苯甲酸酯)。
根据本发明方法制备的MRI造影剂与常规造影剂相比具有如下优点：
1.安全性
常规MRI造影剂是钆和DTPA的化合物，不稳定，因为在顺磁性金属离子和配体之间的键合力弱。然而，本发明的酞菁配体具有大分子量，与金属离子的键合力更强。因而，金属离子不容易与化合物分离，从而大大降低了重金属离子导致的毒性。
2.在组织中的停留时间
由于分子量小和半衰期短，常规的MRI造影剂不断通过血液洗出，即使在它们被吸收到细胞组织中的时候。因此，在组织中的剩余量随时间迅速降低。这导致造影剂的过量给药，并且就用于MRI的扫描时间而言，常规的MRI造影剂是不利的，因为其停留时间短，扫描必须在短时间内进行。然而，本发明的造影剂是大分子，其在细胞组织内停留时间长，并且被清除到体外的时间延长。因此，对于本发明，优点在于使用MRI时具有更常的扫描周期。此外，与常规造影剂相比，延长从组织的洗净时间，因此可使用较少的给药量得到相同的所希望的对比效果。
3.好的可溶性
含顺磁性金属-配体配合物的常规MRI造影剂水溶性低。因而，常规造影剂不能制成作为造影剂的适当药物制剂是个问题。因为本发明结构式(I)的配位化合物具有好的水溶性，与那些通常在静脉内给药的已有造影剂相比，其更为安全，并且可将其制成简单的药物制剂。
4.经济效益
因为与常规的造影剂相比较，本发明可以更小的量给药，暴露在重金属离子下的机率更低，同时降低了其每单位量的生产费用。
通过使用根据本发明的新造影剂，可更安全和有效地进行反差成像诊断，诸如MRI、诊断X射线等等。
以下，通过实施例进一步详细描述本发明。这些实施例仅用于说明的目的，本发明不受所述实施例的限制，这一事实对本领域普通技术人员是显而易见的。
实施例
实施例1：合成八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁
将0.972g(2.15mmol)的1，2-二(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)-4，5-二氰基苯溶于10ml DMF中，向其中加入0.779g(2.15mmol)的氧化钆(III)。然后，在搅拌下在150℃进行反应12小时。在反应之后，过滤溶液，蒸发溶剂得到最终产品。这样得到的产品用柱色谱法提纯，由此得到0.74g的八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁(产率69.7％)。提纯时使用1∶5的甲醇和CH2CH2混合溶剂作为洗脱溶剂。
所得物质的1H NMR光谱和紫外光谱如附图1和2所示。
实施例2：合成八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁
将1.15g(2.55mmol)的1，2-二(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)-4，5-二氰基苯溶于10ml DMF中，向其中加入0.44g(2.55mmol)的Mn(OAc)2。然后，在搅拌下在150℃反应4天。在反应之后，过滤溶液，蒸发溶剂得到最终产品。这样得到的产品用柱色谱法提纯，由此得到0.303g的八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁(产率25.5％)。提纯时使用1∶5的甲醇和CH2CH2混合溶剂作为洗脱溶剂。
所得物质的1H NMR光谱和紫外光谱如附图3和4所示。
实验1：造影剂的T1和T2测量
将适量的Gd-DTPA(商品造影剂，Schering，Inc.生产的Magnevist)、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁(以下简称为GdPC-Fuxl-6)和八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁(以下简称为MnPC-Fuxl-18)分别溶于0.08％的生理盐水中制成0.005M浓度的各个样品。向这些样品中加入10％的重水以得到锁定的信号。至于空白样品，制备0.08％的生理盐水。
对于这些样品和空白样品，在80MHz NMR(Bruker，AC80)和300MHz NMR(Bruker，DRX300)分别测量各氢核的弛豫时间(T1和T2值(单位：秒))。设定足够高的各RD值以除去它们对测试结果的影响。使用大约1-2毫秒的d2值。使用的各vd和vc值是足以与参数相匹配的值。
测量的各个样品的弛豫时间如表1所示。
                     表1：T1和T2值(单位：秒)
    样品            80MHz           300MHz
    T1     T2     T1     T2
  0.08％NaCl     3.4     2.78     0.669     2.68
  Gd-DTPA     0.0484     0.0441     0.0370     0.261
  GdPC-Fuxl-6     0.0243     0.0174     0.0488     0.0234
  MnPC-Fuxl-18     0.191     0.0335     0.317     0.0207
如表中的结果所示，与含顺磁性金属的常规造影剂Gd-DTPA相比，本发明的化合物GdPC-Fuxl-6和MnPC-Fuxl-18分别显示了24.3ms/17.4ms和191ms/33.5ms(80mhzNMR、各自的T1/T2)的高度弛豫。
实验2：使用小鼠在造影剂给药之后反差成像的比较试验
对于用于得到核磁共振成像的样品，将适量的Gd-DTPA(商品造影剂，Schering，Inc.生产的Magnevist)、八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Gd-酞菁(以下简称为GdPC-Fuxl-6)和八(1，4，7，10-四氧杂十一烷基)Mn-酞菁(以下简称为MnPC-Fuxl-18)分别溶于0.08％的生理盐水，使用浓度0.01M的各个样品。这参照了商品Gd-DTPA在人体中以0.5M浓度在0.4ml/公斤在0.2ml条件下的给药。
上述0.01M浓度的造影剂以在0.2ml/10g给小鼠用药(雌性ICR、27-30g、n＝6)。在实验中，注射0.4ml/kg，可接受的造影剂剂量值域的极限值，用以更清楚地确定它们的效果。就用于对比的空白样，给予0.08％的NaCl溶液。在造影剂腹给药后，等待三十分钟，注射麻醉药(甲苯噻嗪(rompum)、氯胺酮和蒸馏水的1.5∶1.5∶7混合物)，以充分地使造影剂渗透进入腹部器官(要成像检查的器官)。将导管垂直插入被麻醉的小鼠中从而将成像探针的测量盘曲管(coil)在腹腔定位。在实验中得到的数据相应于接近造影剂给药40分钟之后时的扫描成像。各造影剂给药之后自旋回波T增强的成像的试验结果示于图5。
如图5所示，各个反差效果明确显示出在TE＝6.46ms的条件下而不是在TE＝20ms的条件下具有最小化T2的效果。尤其，比较在1组和2组条件下得到的T1增亮图像，GdPC-Fuxl-6和MnPC-Fuxl-18显示出了优良的反差效果。
实验3：在生理盐水中造影剂的稳定性试验
将0.08％生理盐水分别加入两个25ml烧杯中后，0.196g GdPC-Fuxl-6溶解在一个烧杯中的生理盐水中，0.186g MnPC-Fuxl-18溶于另一个烧杯中的生理盐水中。将其制成0.01M溶液。因为防止蒸发，将软木塞加在烧杯上，然后在50℃的浴中加热24小时。GdPC-Fuxl-6和MnPC-Fuxl-18的UV-光谱(图2和3)与H2-酞菁的UV-光谱相比，确定是否已经发生了Gd和Mn离子的分离。结果，GdPC-Fuxl-6和MnPC-Fuxl-18在0.08％生理盐水中的溶液(0.01M)在50℃稳定了24小时。
常规的商品造影剂，Gd-DTPA，是不稳定的，因为在顺磁性金属离子和配体之间的键合力弱。然而，如上述试验结果所示，根据本发明的新顺磁性金属-酞菁配位化合物具有大分子量和对金属离子的更高键合力。因而，金属离子不容易与化合物分离，从而本质上降低了重金属离子引起的毒性。
实验4：GdPC-Fuxl-6的光吸收试验
在实施例1中制得的本发明的化合物GdPC-Fuxl-6和常规的X-射线造影剂(铁和超铁)分别以2.45摩尔浓度涂布在棒上，用X-射线照射以比较地测量光吸收度。其结果如图6所示。图6分别显示(从左开始)了铁、超铁和GdPC-Fuxl-6的光吸收度。如测试结果所示，与常规的X射线造影剂比较，本发明的化合物显示出更优良的光吸收特性。
工业实用性
如上所述、本发明提供了新的顺磁物质-酞菁配位化合物，其可用于MRI、诊断X射线成像和计算机X射线断层摄影(CT)。另外，与常规的商品造影剂相比，用于成像的含所述新化合物的上述造影剂显示了加强的分辨力和更少的用量，并可以安全的方式用于人体。

Claims (9)

1.如下结构式I的化合物及其药学可接受的盐，
Figure A0280406300021
其中M是Gd(III)或Mn(II和III)，和R以及R1分别是OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
2.一种化合物，其中权利要求1的化合物与一种选自氨基酸、多肽、蛋白质和多糖的大分子结合。
3.一种用于MRI的造影剂，其包括权利要求1或2的化合物。
4.一种用于诊断X射线成像或计算机X射线断层摄影的造影剂，其包括权利要求1或2的化合物。
5.一种造影剂组合物，其包括权利要求1或2的化合物和药学可接受的载体、助剂或赋形剂。
6.根据权利要求5的造影剂组合物，其还包括游离的有机配体或它们的药学可接受的盐。
7.根据权利要求5的造影剂组合物，其还包括游离的有机配体或甲基葡胺钙、甲基葡胺钠或它们的复盐。
8.一种加强哺乳动物器官和组织的MR影像组织特异性对比度的方法，包括将诊断有效量的权利要求1或2的化合物给药的步骤。
9.一种加强哺乳动物器官和组织的诊断X射线成像和计算机X射线断层摄影组织特异性的方法，包括将诊断有效量的权利要求1或2的化合物给药的步骤。
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