CN1482118A - 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 - Google Patents
新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1482118A CN1482118A CNA031108032A CN03110803A CN1482118A CN 1482118 A CN1482118 A CN 1482118A CN A031108032 A CNA031108032 A CN A031108032A CN 03110803 A CN03110803 A CN 03110803A CN 1482118 A CN1482118 A CN 1482118A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- indole
- bromo
- thio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 7
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 aminoguanidino, hydrazino Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- XOUHVMVYFOXTMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 XOUHVMVYFOXTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- PIJFGWAEOKZLIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2-[(4-chlorophenyl)sulfanylmethyl]-1-ethyl-5-hydroxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole-3-carboxylate Chemical compound CCN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN3CCN(C)CC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=C(Cl)C=C1 PIJFGWAEOKZLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006766 (C2-C6) alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001209 o-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001309 inhibitory effect on influenza Effects 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLFROUSCJIREJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(methylamino)but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=C)NC RLFROUSCJIREJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000645 Reed–Muench method Toxicity 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 3
- XPUMMHFHRMSMBA-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 3-oxo-4-phenylbutanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 XPUMMHFHRMSMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACIMRXKJKQGBGL-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)NCCN)=CC=CC2=C1Cl ACIMRXKJKQGBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- RTIBLQQLUBXQDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1-methyl-2-(phenylsulfanylmethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 RTIBLQQLUBXQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOHAQPZGRJFGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2-[(4-fluorophenyl)sulfanylmethyl]-5-hydroxy-1-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole-3-carboxylate Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN3CCN(C)CC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=C(F)C=C1 ALOHAQPZGRJFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 208000020017 viral respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OCCATXWSLXJSRU-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)OCC.C1(CC1)N1C(=C(C2=C(C(=CC=C12)O)CN(C)C1CC1)C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)OCC.C1(CC1)N1C(=C(C2=C(C(=CC=C12)O)CN(C)C1CC1)C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 OCCATXWSLXJSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXVIFLHFZYNPID-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)OCC.C1(CC1)N1C(=C(C2=C(C(=CC=C12)O)CN(C)CC(C)C)C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)OCC.C1(CC1)N1C(=C(C2=C(C(=CC=C12)O)CN(C)CC(C)C)C(=O)O)CSC1=CC=CC=C1 IXVIFLHFZYNPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003097 anti-respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSQNYNCYZDEPAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-1-methyl-2-(phenylsulfanylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)indole-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=CC=C(O)C(CN3CCCC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 WSQNYNCYZDEPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORDEECMIXVAAX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-1-cyclopropyl-2-[(3,4-difluorophenyl)sulfanylmethyl]-5-hydroxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole-3-carboxylate Chemical compound C1CC1N1C2=CC(Br)=C(O)C(CN3CCN(C)CC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=C(F)C(F)=C1 OORDEECMIXVAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGQWESMJIOWIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-1-cyclopropyl-4-[(dimethylamino)methyl]-5-hydroxy-2-(phenylsulfanylmethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(CSC2=CC=CC=C2)N(C2CC2)C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C12 FMGQWESMJIOWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAIYBVHHGLICV-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2-[(4-chlorophenyl)sulfanylmethyl]-1-ethyl-5-hydroxy-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole-3-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN3CCN(C)CC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=C(Cl)C=C1 BAAIYBVHHGLICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTHIFCVFKBPTF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-2-[(4-fluorophenyl)sulfanylmethyl]-5-hydroxy-1-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]indole-3-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN3CCN(C)CC3)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=C(F)C=C1 WYTHIFCVFKBPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100001134 median toxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是一种新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法。它提供了一种新型高效的抗流感病毒药物。它的结构式如式I所示。它还涉及它的药学上可接受的盐和以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗病毒剂，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，以及它在制备抗流感病毒剂和预防急性病毒性呼吸道感染中的药物上的应用。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是新颖的5-羟基3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法。
背景技术：
流行性感冒是由流感病毒引起的急性病毒性吸吸道传染病，主要影响老年人和免疫系统受损的人。流感病毒属正黏液病毒科，根据抗原的不同，分为甲、乙、丙三种类型，甲型常以流行的形式出现，能引起世界性的大流行，乙型常引起局部暴发，丙型主要以散发形式出现。在流感的流行中，起主要作用的是甲型病毒，它是目前导致流感流行的主要原因。
由于流感病毒株具有病毒变异性和多重耐药性，使本来有效的流感疫苗很快失败；现有的抗流感药物种类和数量有限，并且通常具有药物耐受性和毒副作用。为解决这些问题，已进行许多研究，以研制出具有强效抗流感病毒活性以及更低毒性的新型抗流感病毒化学治疗药物。
5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物作为新型抗流感病毒药物的研究始于二十世纪八十年代初期。Grinev A.H.，et al.Khim-Farm Zh，1987，21(1)，52；Parisheva E.K.et al.Khim Farm Zh，1988，22(5)，565；Mezentseva M.V.et al.Khim Farm Zh，1990，24(10)，52；Otova S.A.，et al Khim Farm Zh，1992，26(1)，52；Zotova S.A.et al. Khim FarmZh，1995，29(1)，51等文献报道了一些5-羟基3-羧酸酯吲哚类化合物的合成及其药理活性研究，实验表明其中一些化合物具有抗流感病毒活性，并且具有诱导干扰素产生，增强人体免疫力的药理作用。
1993年，由前苏联VNIKhFI公司开发的该类结构衍生物-6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐(Arbidol，PCT Int Appl.WO 9008135(RUSS)，1990-6-26)在俄罗斯上市，用于治疗和预防甲、乙型流感和急性病毒性呼吸道感染，它还具有干扰素诱导作用和免疫调节作用。
为了研制出新型高效的抗流感病毒药物，本发明人对5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物进行了广泛研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列新的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物。
发明内容：
本发明的目的是提供一种新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗病毒剂，对流感病毒和呼吸道病毒具有显著的抑制作用，以及它们在用作抗流感病毒剂和在治疗和预防急性病毒性呼吸道感染中的应用。本发明还涉及它们的制备方法。它的结构式如式I所示化合物及其药学上可接受的盐。
其中，
R1为C1～C10烷基，C3-C7环烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，
R2为C1～C4烷基；
Z为H，C1～C10烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，CH2SR5，CH2NR6R7；
R5为萘基或被1～3个R8任选取代的苯基；
或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10个原子的单环或多环饱和环或含5～10个原子的杂芳环，其中所述的饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
或R5为C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
R6和R7独立地选自H，氨基胍基，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
或R6、R7和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环或5～10个原子的杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R6和R7所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
R3和R4为如R6和R7所定义；
X表示H，卤素；
R8表示C1-C6烷基，C3～C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，烷酰基，硝基，氰基，氨基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
条件为：
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2SR5时，其中，R5不是对氯苯基，对乙氧基苯基，对乙基苯基，对甲基苯基，邻硝基苯基，苄基，2-吡啶基，4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，环己基，2-噻吩基，苯基，3-噻吩基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，NR3R4为1-吗啉基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，且R6，R7不能同时为苄基；
当X为H，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7不能同时为H，甲基，乙基；NR6R7不是吗啉基；当Z为CH2SR5时，其中，R5不是苯基，苄基。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环戊基和环己基；
优选的R2为C1-C4烷基；
优选的Z为CH2SR5，CH2NR6R7；
优选的R5为未取代的苯基或选自羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基或氨基的基团1～3取代的苯基；
优选的R5为被1～3个卤原子取代的苯基，特别优选的R5为被1～3个氯原子取代的苯基。
优选的R5为吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻二唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、喹啉基以及嘌呤碱残基。
优选的R6、R7和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
优选的R3和R4独立的选自H，甲基，乙基，丙基，环丙基，丁基，环戊基，环己基，正辛基，氨基胍基。
优选的R3、R4和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
优选的X表示H、溴原子。
按照本发明，特别优选的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物包括：
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-1)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-2)
6-溴-4-(二乙胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-5)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-11)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-18)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-19)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-21)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-25)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-32)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-39)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-40)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-41)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-42)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-45)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(ad-46)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-47)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-51)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-61)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(SY-8)
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-69)
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-74)
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-91)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-92)
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-97)
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(AD-100)
和药学上可接受的盐。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备通式II的化合物或其药物可接受的盐的制备方法。其特征在于：使通式III的化合物与HNR3R4反应得到。
其中，X、Z、R1、R2和R8分别与权利要求1所定义相同，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，其中所述杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，可被1～3个R8任选取代；R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
由于按照本发明的上式I的5-羟基3-羧酸酯吲哚类化合物具有潜在的抗流感病毒和抗呼吸道病毒作用，因此，它在临床上可用作抗流感病毒剂和用于治疗和预防急性病毒性呼吸道感染，特别是由下述病毒如甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等引起的。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防流感和急性病毒性呼吸道感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的化合物可以它们本身或作为包含本发明的化合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10～500mg，优选为50～300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10～500mg上式I 5-羟基-3-羧酸酯吲哚类化合物，优选为50～300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线A～D描述了本发明的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物，在路线A中，Z为CH2SR5或CH2NR6R7，取代基R1、R2、R5、R6和R7如上所定义，其中，R3、R4独立地选自H，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；或者R3、R4和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环，其中饱和环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R3和R4所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，可被1～3个R8任选取代；
将R1取代的胺加入至乙酰乙酸酯中，加热反应生成化合物3-胺基-2-丁烯酸酯(A-1)，化合物A-1与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流加成得到化合物1-取代-2-甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸酯(A-2)，经乙酸酐或乙酰氯酰化，得到1-取代-2-甲基-5-乙酰氧基吲哚-3-羧酸酯(A-3)，在过氧化苯甲酰催化下，A-3与液溴在四氯化碳中，加热回流，得到6-溴-5-乙酰氧基-1-取代-2-溴甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯(A-4)，在碱性条件下，与合适的HSR5或HNR6R7发生取代反应，得到化合物A-5，再与甲醛及R3R4NH发生Mannich反应，生成式I的化合物A-6。
路线A
按照本发明的式I化合物，在路线B中，取代基X为氢、氟、氯原子，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
路线B
氯代乙酸乙酯可以作为商品购得，将其与HSR5或HNR6R7(取代的硫酚或胺)在碱性条件下，室温反应即得到化合物B-1，然后再与取代的胺在1，2-二氯乙烷回流反应12～24h，得到化合物B-2，再与对苯醌在1，2-二氯乙烷中回流反应6～12h，冷却析出化合物B-3，再经Mannich反应得到式I化合物B-4。
按照本发明的式I化合物，在路线C中，取代基Z为H或C1～C10烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，X为H或卤素，其它取代基同路线A中化合物取代基所定义。
路线C
甲酰乙酸酯或烃酰乙酸酯与取代的胺反应，再与对苯醌或邻位卤素取代的对苯醌发生缩合反应，得到化合物C-2，经Mannich反应，得到式I化合物C-3。
按照本发明的式I化合物，在路线D中，Z如式I化合物所定义，X为H或卤素，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，可被1～3个R8任选取代。R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
路线D
化合物D-1的制备如上述路线A～C，将化合物D-1与式HNR3R4的化合物反应，其中NR3R4如上所定义，反应使用的有机溶剂为C1～C4直链或支链醇和乙腈等极性有机溶剂，反应温度为加热回流，反应时间为4-6h，得到式I化合物D-2。
本发明的优点是：提供了一种新型高效的抗流感病毒药物，适用范围广，疗效好，并能增加人体免疫力。
附图说明：
图1为本发明对MDCK细胞和HELA细胞的毒性测定结果。
图2为本发明在MDCK和HELA细胞培养内对A3和RSV病毒的抑制试验结果。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
步骤A：3-甲基胺基-3-丁烯酸乙酯(1)的制备
在搅拌微热下，将甲胺溶液274ml(1.4mol)滴加到50％氢氧化钠溶液300ml中，将发生的甲胺气体导入乙酰乙酸乙酯169ml(1.3mol)中，反应放热，搅拌，水浴冷却反应液，反应温度维持在35～40℃，至反应液变浑，得浅绿色浑浊液，停止通气，室温搅拌过夜。次日，搅拌抽气2h，加入乙醚300ml分层，有机层水洗至pH为8，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机层，得透明液体180.6g，收率：97.1％，所得浓缩液直接用于下步反应。
步骤B：1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧酸乙酯(2)的制备
将对苯醌117.5g(1.05mol)溶于1，2-二氯乙烷1200ml中，在搅拌下，滴加化合物(1)，控制反应温度40～45℃，反应1h，自然冷却至室温，放置过夜，析出固体，抽滤，冷丙酮洗，干燥，丙酮重结晶得化合物(2)165.0g，收率：57.8％，mp207～208℃。
步骤C：6-溴-2-(溴甲基)-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(3)的制备
将化合物(2)65.0g(0.28mol)加入到四氯化碳400ml中，加入3粒过氧化苯甲酰，滴加溴40.0ml(0.70mol)，滴毕回流4h，反应毕，静置，冷却，抽滤，乙酸乙酯重结晶，得化合物(3)94.9g，收率为86.7％，
步骤D：6-溴-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(4)的制备
在甲醇400ml中，加入氢氧化钠11.5g(0.29mol)和硫酚30.4g(0.24mol)，室温搅拌2h后，分次加入化合物(3)94.0g(0.24mol)，室温搅拌6h，稀醋酸中和反应液至中性，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得化合物(4)92.7g，收率：92.0％，mp：195～197℃。
步骤E：6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备
将二乙胺2.6ml(0.029mol)、37％甲醛溶液3.8ml(0.024mol)和化合物(4)10g(0.024mol)依次加入乙醇400ml中，再加入适量冰醋酸调pH至4～5，于40～45℃反应6h，减压蒸除部分乙醇，将浓缩液倒入水200ml中，加入50％氢氧化钠溶液调pH至10～12，乙醚提取，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸干，将所得油状物溶于丙酮30ml中，回流下滴加盐酸乙醚溶液，至反应液pH为2～3，继续回流0.5h，自然冷却，静置析晶，丙酮-乙醇重结晶得淡黄色固体9.9g，收率为76.1％，mp：168～170℃。
1H-NMR(CDCl3)：1.35(t，3H)，1.45(t，6H)，3.15(s，4H)，3.60(s，3H)，4.19(q，2H)，4.56(s，2H)，5.28(d，2H)，7.28(s，5H)，7.65(s，1H)，10.08(s，1H)
实施例2～37的化合物制备方法同实施例1。
实施例2：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.25～1.38(m，12H)，2.49(s，6H)，2.95(m，1H)，4.18～4.34(s，m，6H)，4.69(s，2H)，7.26(d，2H)，7.36(d，2H)，7.38(s，1H)，7.89(s，1H)
实施例3：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯磷酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23(t，3H)，1.29(t，3H)，2.38(s，6H)，4.11(q，2H)，4.20～4.24(m，4H)，4.60(s，2H)，7.16(m，2H)，7.35(m，2H)，8.01(s，1H)
实施例4：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(DMSO)：1.15(t，6H)，1.22(d，6H)，1.28～1.38(m，6H)，2.67(m，4H)，2.89(m，1H)，4.04(m，4H)，4.20(m，2H)，4.28(s，2H)，4.46(s，2H)7.13(d，2H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)
实施例5：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23～1.43(m，6H)，3.21(m，4H)，3.89(m，2H)，4.11(m，2H)，4.20(m，2H)，4.33(m，2H)，4.51(s，2H)，5.26(s，2H)，6.94(m，2H)，7.25(m，2H)，7.67(s，1H)，8.40(s，1H)，11.11(s，1H)
实施例6：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.29(t，3H)，2.77(s，3H)，3.30～3.59(m，8H)，3.83(s，3H)，4.07(m，2H)，4.71(s，2H)，4.89(s，2H)，7.39(m，1H)，7.50(m，2H)，8.04(s，1H)
实施例7：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26(t，3H)，2.78(s，3H)，3.43～3.94(m，12H)，4.19(m，2H)，4.70(s，2H)，8.04(s，1H)，12.25(s，2H)
实施例8：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.34(t，3H)，1.42(t，3H)，2.81(s，6H)，4.13(m，2H)，4.18(m，2H)，4.54(s，2H)，5.16(s，2H)，7.21(d，2H)，7.27(d，2H)，7.64(s，1H)
实施例9：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.22(t，3H)，1.28(t，3H)，2.78(s，3H)，3.29～3.60(m，8H)，4.20(m，2H)，4.29(m，2H)，4.74(s，2H)，4.74(s，2H)，7.42(m，4H)，8.06(s，1H)，12.05(s，2H)
实施例10
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.35(t，3H)，2.19(s，6H)，3.74(s，3H)，4.16(m，2H)，4.56(s，2H)，5.08(s，2H)，7.28(m，3H)，7.63(s，1H)，6.77(s，1H)
实施例11：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.30(s，3H)，3.29(m，4H)，3.71(m，2H)，3.84(s，3H)，3.96(m，2H)，4.31(m，2H)，4.94(s，2H)，5.01(s，2H)，7.20(m，1H)，7.36(d，1H)，7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.52(d，1H)，9.46(s，1H)
实施例12：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.16(m，2H)，1.32(t，3H)，2.37(s，6H)，2.95(m，1H)，4.13(s，2H)，4.20(m，2H)，4.67(s，2H)，7.24～7.33(m，5H)，7.69(s，1H)
实施例13：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.15(m，2H)，1.32(t，3H)，2.64(s，4H)，2.95(m，1H)，3.77(s，4H)，4.17～4.25(m，4H)，4.66(s，2H)，7.23～7.26(m，3H)，7.32(m，2H)，7.69(s，1H)
实施例14：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.08(m，2H)，1.23(m，2H)，1.35(t，3H)，2.01～2.17(m，4H)，2.91(m，1H)，3.13(m，2H)，3.53(m，2H)，4.20(m，2H)，4.72(s，2H)，5.20(s，2H)，7.25(m，4H)，7.89(s，1H)，10.78(s，1H)
实施例15：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.24(m，2H)，1.34(t，3H)，2.79(s，6H)，2.91(m，1H)，4.20(m，2H)，4.67(s，2H)，5.15(s，2H)，6.92(m，2H)，7.23(m，2H)，7.89(s，1H)，10.81(s，1H)
实施例16：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.04(s，2H)，1.23～1.28(m，5H)，2.77(m，3H)，3.09(s，2H)，3.10～3.41(m，9H)，4.18(m，2H)，4.70(s，2H)，7.18(m，2H)，7.39(m，2H)，7.86(s，1H)
实施例17：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.08(m，2H)，1.26(m，2H)，1.37(t，3H)，2.93(m，1H)，3.20(m，2H)，3.88(d，2H)，4.19～4.35(m，4H)，4.68(s，2H)，5.25(s，2H)，6.94(m，2H)，7.25(m，2H)，7.93(s，1H)，11.22(s，1H)
实施例18：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.06(m，2H)，1.26～1.28(m，5H)，2.79(m，3H)，3.17(s，2H)，3.56～3.93(m，9H)，4.22(m，2H)，4.79(s，2H)，7.22(m，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，1H)，7.95(s，1H)，9.87(s，1H)，11.95(s，1H)
实施例19：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，1.40(t，3H)，2.83(s，6H)，3.73(s，3H)，4.11(m，2H)，4.21(m，2H)，4.56(s，2H)，5.20(s，2H)，6.80～6.89(m，3H)，7.19(m，1H)，7.64(s，1H)，10.67(s，1H)
实施例20：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.20(d，6H)，1.27(t，3H)，1.64(d，6H)，2.83(m，1H)，2.85(s，6H)，4.15(m，2H)，4.54(s，2H)，4.76(m，1H)，5.04(s，2H)，7.12(d，2H)，7.25(s，2H)，7.85(s，1H)，9.92(s，2H)
实施例21：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.10(m，2H)，1.24(m，2H)，1.35(t，3H)，2.82(s，6H)，2.96(s，1H)，3.69(s，3H)，4.23(m，2H)，4.74(s，2H)，5.19(s，2H)，6.81(m，2H)，6.88(m，1H)，7.17(s，1H)，7.91(s，1H)，10.79(s，1H)
实施例22：
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.09(m，2H)，1.30(m，2H)，1.37(t，3H)，3.16(m，5H)，3.86(m，2H)，4.16(m，2H)，4.30(m，2H)，4.73(s，2H)，5.15(s，2H)，7.21～7.31(m，3H)，7.94(s，1H)，8.35(s，1H)，11.25(s，1H)
实施例23：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(m，2H)，1.23～1.28(m，5H)，2.77(m，3H)，3.14(s，2H)，3.56～3.74(m，9H)，4.21(m，2H)，4.76(s，2H)，7.19(m，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，2H)，7.93(s，1H)，9.90(s，1H)，11.97(s，1H)
实施例24：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)，1.40(t，3H)，2.09(m，2H)，2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.15(m，2H)，3.53(m，2H)，4.11(m，2H)，4.21(m，2H)，4.54(s，2H)，5.25(s 2H)，7.05～7.17(m，4H)，7.63(s，1H)，10.77(s，1H)
实施例25：
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.34(t，3H)，1.44(t，3H)，2.08～2.18(m，4H)，3.15(m，2H)，3.54(m，2H)，4.14～4.25(m，4H)，4.59(s，2H)，5.23(s，2H)，7.10～7.25(m，3H)，733(s，1H)，10.79(s，1H)
实施例26：
6-溴-4-(甲基正丁基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：0.98(t，3H)，1.35(t，3H)，1.42(m，2H)，2.47(m，2H)，2.27(s，3H)，2.64(s，3H)，3.14(m，2H)，3.59(s，3H)，4.20(m，2H)，4.45～4.62(m，2H)，5.01(m，1H)，5.48(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，10.48(s，1H)
实施例27：
6-溴-4-(甲基正辛基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：0.88(t，3H)，1.27～1.42(m，15H)，1.69(m，2H)，1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.63(s，3H)，3.13(m，2H)，3.58(s，3H)，4.19(m，2H)，4.46～4.61(m，2H)，4.98(m，1H)，5.49(m，1H)，7.05～7.16(m，4H)，7.63(s，1H)，8.29(s，1H)，10.49(s，1H)
实施例28：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.37(t，3H)，2.84(s，6H)，3.62(s，3H)，3.71(s，3H)，4.24(q，2H)，4.58(s，2H)，5.23(d，2H)，6.81～6.91(m，3H)，7.64(s，1H)，10.72(s，1H)
实施例29：
6-溴-4-(二乙基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.15(t，6H)，1.22(d，6H)，1.32(t，3H)2.67(q，4H)，2.86(m，1H)，3.51(s，3H)，4.19(q，2H)，4.30(s，2H)，4.46(s，2H)，7.12(dd，2H)，7.256(dd，2H)，7.40(s，1H)
实施例30：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.25(t，3H)，2.87(s，3H)，3.44～3.98(m，11H)，4.30(q，2H)，4.59(s，2H)，5.36(s，2H)，7.27～7.30(m，5H)，7.60(s，1H)
实施例31：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.20～1.30(m，6H)，2.27(s，3H)，2.36(s，6H)，4.09～4.22(m，6H)，4.59(s，2H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.78(s，1H)
实施例32：
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.16～1.26(m，12H)，2.76(s，3H)，3.32(s，8H)，4.13～4.25(m，4H)，4.67(s，2H)，4.91(s，2H)，7.21(d，2H)，7.30(d，2H)，8.04(s，1H)，9.72(s，2H)，10.06(s，1H)
实施例33：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.21～1.43(m，6H)，2.29(s，3H)，3.23(m，4H)，3.88(m，2H)，4.08～4.36(m，6H)，4.55(s，2H)，5.29(d，2H)，7.09(m，4H)，7.67(s，1H)，11.15(s，1H)
实施例34：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.07(m，2H)，1.22(m，2H)，1.34(t，3H)，2.33(s，3H)，2.87(m，1H)，3.20(m，4H)，3.87(d，2H)，4.20～4.35(m，4H)，4.68(s，2H)，5.26(d，2H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，7.92(s，1H)，8.31(s，1H)，11.21(s，1H)
实施例35：
6-溴-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-(吡啶-2-)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(CDCl3)：1.33(t，3H)，1.44(t，3H)，3.28(s，4H)，3.91(d，2H)，4.36(m，6H)，5.34(d，2H)，5.45(d，2H)，7.55(m，1H)，7.68(m，2H)，8.09(m，1H)，8.73(s，1H)
实施例36：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(哌啶-1-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.41(m，5H)，1.66～1.91(m，6H)，2.72(s，6H)，3.20(s，2H)，3.47(m，2H)，3.73(m，1H)，4.41(m，2H)，7.87(s，2H)，4.99(s，2H)，1.07(s，8.07)，9.21(s，1H)，9.61(s，1H)，9.93(s，1H)
实施例37：
6-溴-4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(吗啉-1-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.05(m，2H)，1.39～1.43(m，5H)，2.75(s，6H)，3.42(m，4H)，3.77(s，1H)，3.95(s，4H)，4.41(m，2H)，4.98(m，4H)，8.08(s，1H)，9.16(s，1H)，9.62(s，1H，-oh)，10.85(s，1H)
实施例38：
4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
步骤A苯硫基乙酰乙酸乙酯的制备：
将氢氧化钠4.7g(0.12mol)溶于无水乙醇80ml中，滴加苯硫酚12g(0.11mol)，室温搅拌1h，滴加氯代乙酰乙酸乙酯16.4g(0.1mol)，室温反应6h，反应毕，浓缩反应液，乙醚提取，10％碳酸钠溶液洗，干燥，蒸干，得苯硫基乙酰乙酸乙酯20g，收率67％。
步骤B：4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯的制备
将甲胺气体(约0.14mol)通入苯硫基乙酰乙酸乙酯16.7g(0.07mol)的1，2-二氯乙烷150ml溶液中，50～60℃下反应18h，反应毕，水洗，干燥，蒸干，得到4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯15g，收率86％。
步骤C：5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备
将4-苯硫基-2-甲胺基-2-丁烯酸乙酯25g(0.1mol)的100ml 1，2-二氯乙烷溶液滴入对苯醌11.9g(0.11mol)的60ml 1，2-二氯乙烷溶液中，滴加过程中保持溶液微沸，滴毕，回流反应8h，反应毕，冷却析晶，抽滤，干燥，得到5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯20.1g，收率59％。
步骤D：4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的制备
按照实施例1步骤E操作，化合物5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚3-羧酸乙酯与二甲胺、甲醛反应得到4-(二甲基胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO)：1.25(t，3H)，2.76(d，6H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.73(s，2H)，4.75(s，2H)，7.04(d，1H)，7.29～7.41(m，5H)，7.56(d，1H)，8.69(s，1H)
实施例39～45的化合物制备方法同实施例38。
实施例39：
4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.24(t，3H)，3.25～3.29(m，4H)，3.71(s，3H)，3.75(s，2H)，3.94(s，1H)，3.98(s，1H)，4.20(d，2H)，4.77(s，2H)，4.83(s，2H)，7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.57(d，1H)，9.05(s，1H)
实施例40：
4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.24(t，3H)，1.89(m，2H)，2.03(s，2H)，3.25(m，2H)，3.39(m，4H)，3.69(s，3H)，4.20(m，2H)，4.76(s，2H)，4.83(d，2H)7.04(d，1H)，7.30～7.42(m，5H)，7.54(d，1H)，9.07(s，1H)
实施例41：
4-(甲基环丙基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.72(m，2H)，0.85(m，2H)，1.09(m，2H)，1.24(m，2H)，1.30(t，3H)，2.60(s，3H)，2.74(m，1H)，3.13(m，1H)，4.24(m，2H)，4.83(s，2H)，4.85(s，2H)，6.99(d，1H)，7.32～7.43(m，5H)，7.63(d，1H)
实施例42：
4-(甲基异丁基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.04(m，2H)，1.22～1.27(m，5H)，2.13(m，1H)，2.63(s，3H)，3.10(m，3H)，4.20(m，2H)，4.61(m，2H)，4.81(s，2H)，7.02(d，1H)，7.31～7.41(m，5H)，7.67(d，1H)，10.08(s，1H)
实施例43：
4-(甲基正丁基胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-(苯基硫基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯草酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.89(t，3H)，1.03(m，2H)，1.19(m，2H)，1.25(t，3H)，1.33(m，2H)，1.63(m，2H)，2.50(s，3H)，2.91(m，2H)，3.06(m，1H)，4.20(m，2H)，4.56(s，2H)，4.82(s，2H)，7.00(d，1H)，7.29～7.42(m，5H)，7.60(d，1H)，8.35(s，2H)
实施例44：
6-氟-4-(吗啉-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26～1.43(m，6H)，2.32(s，3H)，3.26(m，4H)，3.89(m，2H)，4.10～4.37(m，6H)，4.67(s，2H)，5.29(d，2H)，7.05(m，4H)，8.25(d，1H)
实施例45
6-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.12～1.25(m，12H)，2.74(s，3H)，3.26(s，8H)，4.15～4.24(m，4H)，4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.30(d，2H)，7.34(d，2H)，8.10(s，1H)
实施例46：
6-溴-4-(咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
依照实施例1方法制备得到6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯，将该化合物10.2g(0.02mol)加至乙醇80mL中，搅拌使溶解，加入咪唑3.4g(0.05mol)，加热回流4h，减压浓缩，得油状物，与盐酸乙醚反应后，得固体，重结晶得目标化合物9.7g，收率：91％。
1H-NMR(DMSO)：1.14(t，3H)，3.72(s，3H)，4.08(q，2)，4.65(s，2H)，5.73(s，2H)，7.28～7.39(m，5H)，7.89(s，1H)，9.05(s，1H)
实施例47～55的化合物制备方法同实施例46。
实施例47：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：1.16(t，3H)，2.72(s，2H)，3.33(s，3H)，4.03(m，2H)，4.34(s，2H)，4.62(s，2H)，6.34(s，2H)，7.12～7.35(m，7H)
实施例48：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.22(t，3H)，3.54(s，3H)，4.15(q，2)，4.52(s，2H)，4.66(s，2H)，6.89(m，4H)，7.18(s，1H)，7.40(m，1H)，7.51(m，2H)
实施例49：
6-溴-4-(2-甲基-咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.06(t，3H)，2.30(s，3H)，3.77(s，3H)，3.98(q，2)，4.66(s，2H)，5.48(s，2H)，6.24(s，1H)，6.51(s，1H)，7.11(s，1H)，7.36(m，2H)，7.89(s，1H)
实施例50：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.19(t，6H)，1.24(t，3H)，2.85(m，1H)，3.47(s，3H)，4.18(q，2H)，4.61(m，4H)，7.21(d，2H)，7.29(d，2H)，7.49(s，1H)，7.95(s，1H)
实施例51：
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.23(t，3H)，3.54(s，3H)，4.18(q，2H)，4.55(d，2H)，4.67(s，2H)，6.58(s，2H)，6.93(s，1H)，7.39(s，4H)，7.49(s，1H)
实施例52：
6-溴-4-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.07(t，3H)，2.33(s，3H)，3.70(s，3H)，3.99(q，2H)，4.65(s，2H)，5.52(s，2H)，6.27(s，1H)，6.52(s，1H)，7.29(s，5H)，7.88(s，1H)
实施例53：
4-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.26(t，3H)，2.59(s，3H)，3.66(s，3H)，4.25(m，2H)，5.73(s，2H)，6.74(s，1H)，6.89(d，2H)，7.37(d，1H)，7.42(s，1H)，9.44(s，1H)
实施例54：
4-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：1.36(t，3H)，2.76(s，3H)，3.72(s，3H)，4.32(m，2H)，4.75(s，2H)，6.97(d，1H)，7.53(d，1H)，8.2 1(s，1H)，8.64(s，1H)，9.93(s，1H)，13.0(s，1H)
实施例55：
4-(咪唑-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(DMSO)：0.94(m，2H)，1.23～1.27(m，5H)，2.67(s，3H)，3.23(m，1H)，4.26(t，2H)，5.74(s，2H)，6.93(d，1H)，7.09(d，1H)，7.66(d，1H)，8.20(s，1H)，9.63(s，1H)
本发明产物的药理研究
细胞培养法是最常见的体外筛选药物抗病毒活性的方法之一。病毒在宿主细胞内复制，包括繁殖循环全过程(吸附、侵入、脱壳和病毒粒子的释放)，因此，阻碍病毒复制的任何环节的抗病毒药物均可最终表现为能抑制子代病毒粒子的产生，细胞病变法(cytopathic effect，CPE)是一种常用的筛选抗病毒药物方法，凡是可引细胞病变的病毒均可用此法，以CPE为指标，方法简便，能够对多数试验药物抑制病毒试验的效果进行测定，漏筛机会较小，筛选同时可观察药物对宿主细胞的毒性。筛选过程大致分为二步：第一步，选作化合物对细胞的毒性试验，第二步：再作化合物的抗病毒试验。
下面，对按照本发明的上式I的5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物的抗病毒活性进行了体外评价。在狗肾细胞(MDCK)和人宫颈癌细胞(Hela)细胞培养内，采用细胞病变法，检测化合物对甲3型流感病毒和RSV病毒的抑制作用，病毒株采用甲3型和呼吸道合胞病毒。
实验方法：
1.化合物对MDCK细胞的毒性测定
MDCK细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24h，分别加入供试化合物、Arbidol、金刚烷胺和利巴韦林，分别稀释4000μg/ml～31.3μg/ml，每浓度接种3孔，每孔100μl。同时设正常细胞对照。置37℃、5％CO2培养5～7天。每24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化(CPE)：以25％以下变化为+，26％～50％变化为++，51％～75％为+++，76％～100％变化为++++。用Reed-Muench法，计算药物半数中毒浓度(TD50)和最大无毒浓度(TD0)。
2.化合物对Hela细胞的毒性测定
Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃、5％CO2培养24h，分别加入供试化合物、Arbidol、金刚烷胺和利巴韦林，分别稀释为4000μg/ml～31.3μg/ml，每浓度接种3孔，每孔100μl。同时设正常细胞对照。置37℃、5％CO2培养5～7天。每24小时在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化，用Reed-Muench法，计算药物半数中毒浓度(TD50)和最大无毒浓度(TD0)，试验重复二次。
3.在MDCK细胞培养内对A3病毒毒力的测定
MDCK细胞以每毫升40万浓度接种96孔培养板，37℃5％CO2培养24h，加入A3病毒，病毒1∶10～1∶40，稀释4个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。设正常细胞对照，33℃5％CO2培养5～7天。每24h在倒置显微镜下观察细胞形态变化，记录细胞形态变化，用Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50。
4.在Hela细胞培养内对RSV病毒毒力的测定
Hela细胞以每毫升40万浓度接种96孔培养板，37℃培养24h，加入RSV病毒，10倍稀释10-1～10-7个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。设正常细胞对照。37℃培养5～7天。观察细胞形态CPE，用Reed-Muench法，计算病毒半数感染浓度TCID50。
5.化合物在MDCK和Hela细胞培养内对A3和RSV病毒的抑制试验
MDCK和Hela细胞以40万/ml浓度接种96孔培养板，37℃培养24…48h后，弃掉培养液，分别加入1∶30A3病毒液，每孔100μl，33℃吸附1.5h，和100TCID50RSV的病毒液，每孔100μl，37℃吸附1h，弃掉病毒液。分别加入对细胞的最大无毒浓度(TD0)的供试化合物和Arbidol溶液，二倍稀释8～10个浓度，每浓度3孔，每孔100μl。阳性对照采用金刚烷胺和利巴韦林，浓度为500μg/ml～0.97μg/ml，二倍稀释，每浓度3孔，每孔100μl。同时设病毒对照和正常细胞对照，分别于33℃和37℃，5％CO2培养5～7天，每24h倒置显微镜下观察病毒CPE，至病毒对照细胞病变(CPE)出现“+++…++++”时结束试验。试验重复2次，计算化合物半数有效浓度IC50和最小有效浓度MIC及治疗指数TI(TI＝TD0/MIC)。
Claims (18)
1、新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法，其特征在于：式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物或其药学上可接受的盐。
其中，
R1为C1～C10烷基，C3-C7环烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，
R2为C1～C4烷基；
Z为H，C1～C10烷基，C2～C10链烯基，C2～C10炔基，CH2SR5，CH2NR6R7；
R5为萘基或被1～3个R8任选取代的苯基；
或R5为具有1～4个选自氮、氧、硫的杂原子的4～10个原子的单环或多环饱和环或5～10个原子的杂芳环，其中所述的饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
或R5为C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
R6和R7独立地选自H，氨基胍基，肼基，C1-C10烷基，C3～C7环烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，它们可以被1～3个R8任选取代；
或R6、R7和N一起形成4～10个原子的单环或多环饱和环或含5～10个原子的杂芳环，其中所述饱和的和杂芳环任选包括1～4个选自氮、氧和硫的杂原子，除了R6和R7所连接的氮原子外，所述饱和环任选包括1或2个碳碳双键或叁键，所述饱和的和杂芳环可被1～3个R8任选取代；
R3和R4为如R6和R7所定义；
X表示H，卤素；
R8表示C1-C6烷基，C3～C7环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，巯基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，苯基，苄基，游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基，卤素，三氟甲基，烷酰基，硝基，氰基，氨基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基；
条件为：
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2SR5时，其中，R5不是对氯苯基，对乙氧基苯基，对乙基苯基，对甲基苯基，邻硝基苯基，苄基，2-吡啶基，4-羟基-3，5-二叔丁基苯基，环己基，2-噻吩基，苯基，3-噻吩基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，NR3R4为1-吗啉基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基；
当X为溴原子，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7当其中之一为H或甲基时，另一个不是苯基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对硝基苯基，且R6，R7不能同时为苄基；
当X为H，R1为甲基，R2为乙基，R3和R4均为甲基，Z为CH2NR6R7时，其中，R6，R7不能同时为H，甲基，乙基；NR6R7不是吗啉基；当Z为CH2SR5时，其中，R5不是苯基，苄基。
2、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：所述化合物中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环戊基和环己基，R2为C1-C4烷基。
3、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：所述化合物中Z为CH2SR5或CH2NR6R7。
4、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为未取代的或选自羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基，硝基，氰基或氨基的基团1～3个取代的苯基；
5、根据权利要求4所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于；其中R5为被1～3个卤原子取代的苯基；
6、根据权利要求5所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为被1～3个氯原子取代的苯基。
7、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R5为吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻二唑基，噻唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基，苯并噻吩基、喹啉基以及嘌呤碱残基。
8、根据权利要求3所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R6、R7和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
9、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R3和R4独立地选自H，甲基，乙基，丙基，环丙基，丁基，环戊基，环己基，正辛基，氨基胍基。
10、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中R3、R4和N一起为吡咯基，吡唑基，咪唑基，2-甲基咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基。
11、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中X为H，溴原子。
12、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：下列式I衍生物或其药学上可接受的盐：
上式I的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物包括：
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二乙胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(4-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(吡啶-2-基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(4-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3，4-二氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-异丙基-2-[(4-异丙基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(二甲胺基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(3-甲氧基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吗啉-4-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2，6-二氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-5-羟基-1-环丙基-2-[(2-氟苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-甲基苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(吡咯烷-1-基)甲基-5-羟基-1-乙基-2-[(3-氯苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
6-溴-4-(氨基胍基)甲基-5-羟基-1-甲基-2-[(苯基)硫基]甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯
和药学上可接受的盐。
13、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：一种药用组合物，包含权利要求1～12中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐作为活性成分。
14、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：抗病毒剂，包含权利要求1～12中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐作为活性成分。
15、根据权利要求14所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：抗病毒剂中所述的病毒代表流感病毒和呼吸道病毒。
16、根据权利要求15所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：其中所述的病毒代表甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒等。
17、根据权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物，其特征在于：1～12中任何一项的化合物，作为活性成分，在用于治疗或预防流感和急性病毒性呼吸道感染的药物中的应用。
18、一种如权利要求1所述的新颖的5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于：使通式III的化合物与HNR3R4反应得到通式II，
其中，X，Z，R1和R2分别与权利要求1所定义相同，R3和R4其中之一可以为H，另一个取代基为氨基胍基，或者R3、R4和N一起为含5～10个原子的杂芳环，可被1～3个R8任选取代。R和R′独立地选自H，C1-C10烷基，C3～C7环烷基。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031108032A CN100361975C (zh) | 2003-01-04 | 2003-01-04 | 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 |
| AU2003303648A AU2003303648A1 (en) | 2003-01-04 | 2003-06-20 | Novel 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives |
| PCT/CN2003/000481 WO2004060873A1 (fr) | 2003-01-04 | 2003-06-20 | Nouveaux derives de 5-hydroxyindole-3-carboxylate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB031108032A CN100361975C (zh) | 2003-01-04 | 2003-01-04 | 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1482118A true CN1482118A (zh) | 2004-03-17 |
| CN100361975C CN100361975C (zh) | 2008-01-16 |
Family
ID=32076207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB031108032A Expired - Fee Related CN100361975C (zh) | 2003-01-04 | 2003-01-04 | 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100361975C (zh) |
| AU (1) | AU2003303648A1 (zh) |
| WO (1) | WO2004060873A1 (zh) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007120079A2 (fr) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' | Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates |
| WO2007136300A3 (fr) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Alla Chem Llc | Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci |
| WO2009131493A2 (ru) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" | Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
| EP1731506A4 (en) * | 2004-03-12 | 2009-12-09 | Univ Shenyang Pharmaceutical | 5-HYDROXYINDOL-3-CARBOXYLATE DERIVATIVES AND THEIR USE |
| CN102260205A (zh) * | 2011-09-01 | 2011-11-30 | 湖北丽益医药科技有限公司 | 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 |
| WO2014075618A1 (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-22 | 沈阳药科大学 | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 |
| CN104448687A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-03-25 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料的制备方法 |
| CN104479286A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-01 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料 |
| CN104530479A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-22 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料用抗菌剂 |
| CN108276323A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-07-13 | 北京交通大学 | 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用 |
| CN113402440A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-17 | 山东大学 | 5-羟甲基-2-巯基甲基-1-甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物及制备与应用 |
| CN113845464A (zh) * | 2021-10-28 | 2021-12-28 | 西安交通大学 | 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090326037A1 (en) * | 2005-12-28 | 2009-12-31 | Irina Anatolievna Leneva | Medicinal Agent For Treating Viral Infections |
| WO2007136302A2 (fr) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Alla Chem, Llc | Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisations correspondants |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1685933A1 (ru) * | 1974-11-27 | 1991-10-23 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получени |
| US5198552A (en) * | 1989-01-12 | 1993-03-30 | Trofimov Fedor A | Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects |
-
2003
- 2003-01-04 CN CNB031108032A patent/CN100361975C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-20 AU AU2003303648A patent/AU2003303648A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-20 WO PCT/CN2003/000481 patent/WO2004060873A1/zh not_active Application Discontinuation
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1731506A4 (en) * | 2004-03-12 | 2009-12-09 | Univ Shenyang Pharmaceutical | 5-HYDROXYINDOL-3-CARBOXYLATE DERIVATIVES AND THEIR USE |
| WO2007120079A2 (fr) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' | Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates |
| WO2007120079A3 (fr) * | 2006-04-18 | 2008-01-10 | Obschestvo S Ogranichennoy Otv | Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates |
| WO2007136300A3 (fr) * | 2006-05-23 | 2008-02-07 | Alla Chem Llc | Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci |
| US8329689B2 (en) | 2006-05-23 | 2012-12-11 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Substituted indoles and a method for the production and use thereof |
| WO2009131493A2 (ru) | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" | Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения |
| CN102260205A (zh) * | 2011-09-01 | 2011-11-30 | 湖北丽益医药科技有限公司 | 一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法 |
| WO2014075618A1 (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-22 | 沈阳药科大学 | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 |
| CN104448687A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-03-25 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料的制备方法 |
| CN104479286A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-01 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料 |
| CN104530479A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-04-22 | 江苏华宏实业集团有限公司 | 一种抗菌塑料用抗菌剂 |
| CN108276323A (zh) * | 2018-02-05 | 2018-07-13 | 北京交通大学 | 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用 |
| CN108276323B (zh) * | 2018-02-05 | 2020-12-29 | 北京交通大学 | 一类3-位官能团化的n(o,s)-杂茚类衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的应用 |
| CN113402440A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-17 | 山东大学 | 5-羟甲基-2-巯基甲基-1-甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯衍生物及制备与应用 |
| CN113845464A (zh) * | 2021-10-28 | 2021-12-28 | 西安交通大学 | 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 |
| CN113845464B (zh) * | 2021-10-28 | 2023-05-02 | 西安交通大学 | 一种吲哚胍类化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN100361975C (zh) | 2008-01-16 |
| AU2003303648A1 (en) | 2004-07-29 |
| WO2004060873A1 (fr) | 2004-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1560035A (zh) | 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物 | |
| CN1023700C (zh) | 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备 | |
| CN1070492C (zh) | 四环衍生物,制备方法和用途 | |
| CN1198807C (zh) | 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物 | |
| CN1482118A (zh) | 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 | |
| CN1214339A (zh) | 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用 | |
| CN1131946A (zh) | 作为抗肿瘤或抗病毒剂的偏端霉素a类似物 | |
| CN1351599A (zh) | 用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物 | |
| CN1446218A (zh) | 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用 | |
| CN1795195A (zh) | 新颖的吡啶并吡嗪及其作为激酶调节剂的用途 | |
| CN1267432C (zh) | 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)酮衍生物 | |
| CN1131144A (zh) | 甘氨酰胺衍生物及其制法和含有它们的药物 | |
| CN1038587C (zh) | 1,4－二氢吡啶衍生物的制备方法 | |
| CN86104774A (zh) | 偏端霉素衍生物的制备方法 | |
| CN1303384A (zh) | 吡咯并[1,2－a]吡嗪sPLA2抑制剂 | |
| CN1665503A (zh) | 杂芳烃甲酰胺作为多巴胺－d3配体用于治疗中枢神经系统疾病的用途 | |
| CN1715283A (zh) | 新藤黄酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1807413A (zh) | 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法 | |
| CN101037437A (zh) | Flazin类似物及其制备方法与应用 | |
| CN1153766C (zh) | 新的硝酮化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物 | |
| CN1310911C (zh) | 作为脑缺血性疾病和cns疾病治疗剂的哌嗪苯并噻唑 | |
| CN1205704A (zh) | 2,7－取代的八氢－吡咯并[1,2－a]吡嗪衍生物 | |
| CN1756753A (zh) | 苯并呋喃衍生物 | |
| CN1145617A (zh) | 吲哚衍生物及含它们的药物 | |
| CN1649843A (zh) | 新查耳酮衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080116 Termination date: 20130104 |