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CN1649843A - 新查耳酮衍生物及其应用 - Google Patents

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CN1649843A
CN1649843A CNA038096781A CN03809678A CN1649843A CN 1649843 A CN1649843 A CN 1649843A CN A038096781 A CNA038096781 A CN A038096781A CN 03809678 A CN03809678 A CN 03809678A CN 1649843 A CN1649843 A CN 1649843A
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CN
China
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optional
hydrogen
replaces
alkyl group
low alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
CNA038096781A
Other languages
English (en)
Inventor
J·B·贝尔
H·伍尔夫
G·K·钱迪
R·S·诺顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inst Medical W & E Hall
Original Assignee
Inst Medical W & E Hall
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Abstract

本发明描述了一般通式(I)的多种查耳酮衍生物和变化形式，A、B、m和R1－R10如本说明书中所定义。这些衍生物可以用于调节细胞内的钾通道活性且可以用于治疗或预防自身免疫病和炎性疾病。

Description

新查耳酮衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及用于调节细胞内钾通道活性，且特别是T细胞内发现的Kv1.3通道活性的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫病和炎性疾病、包括多发性硬化中的应用、含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
许多自身免疫病和慢性炎性疾病与免疫调节异常有关。诸如系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、多发性硬化和银屑病这类疾病通常出现自身抗体和自我反应性淋巴细胞。
多发性硬化为最常见的年轻人的神经疾病。认为该病需要比任何其它年轻成年人的神经疾病花费更多的医疗护理且使他们损失更多的收入。
多发性硬化影响神经髓鞘。髓磷脂为包被大部分轴突的隔离物质且通过跳跃传导使信号传导在长距离内快速进行。认为免疫系统的抗体和特化细胞攻击髓磷脂包被层。这一过程导致炎症和瘢痕形成(硬化)，从而通过形成称作噬斑的损害破坏一定区域上的血管。这些噬斑的特征在于被免疫系统细胞浸润。它产生脱髓鞘作用而使信号传导快速消失。
类风湿性关节炎包括在关节和/或其它内部器官被覆层上的炎症。它是一种影响整个身体的全身性疾病且照此它一般影响许多不同的关节。它是最常见的关节炎形式之一且特征在于被覆在关节上的膜的炎症，这种炎症产生疼痛、强直、温热、发红和肿胀。发炎的关节被覆层、称作滑膜可以侵袭和破坏骨和软骨。这种炎症可以使可以攻击骨和软骨的酶释放。涉及的关节可以失去其形状和对线，从而产生疼痛且无法运动。
治疗这些自身免疫病和炎性疾病的可能方法是通过抑制T细胞增殖和调节其活化来进行。
T-细胞活化的早期阶段一般分离成前-Ca2+和后-Ca2+过程(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)。在抗原与T-细胞抗原-受体结合后，酪氨酸激酶的活化和肌醇1，4，5-三磷酸的产生导致Ca2+流入和胞质Ca2+浓度上升。这种Ca2+上升使磷酸酶钙调磷酸酶活化，然后使胞质定位的转录因子(N-FAT)去磷酸化，使得它能够累积在细胞核中并结合白细胞介素-2基因的启动子元件。基因转录与包括蛋白激酶C和ras活化的平行过程共同使淋巴因子分泌并导致淋巴细胞增殖。某些基因需要长期持续的Ca2+信号，而其它基因仅需要短暂的Ca2+升高。此外，抗原呈递部位上的T-细胞的Ca2+固定有助于强化T-细胞与抗原呈递细胞之间的相互作用且由此有利于细胞之间的局部信号传导。
离子通道基于T-淋巴细胞的Ca2+信号。Ca2+离子借助于称作贮存操作的Ca2+通道或钙释放激活的Ca2+通道的通道通过质膜。两种不同类型的钾通道间接决定钙进入的驱动力。第一种为电压控制的Kv1.3通道(Cahalan 1985，《生理学杂志》(J.Physiol.)385：197；Grissmer 1990，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)87：9411；Verheugen 1995，《遗传生理学杂志》(J.Gen.Physiol.)105：765；Aiyar1996，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)271：31013；Cahalan和Chandy1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)且第二种为中间体传导钙活化的钾通道IKCa1(Grissmer 1993，《遗传生理学杂志》(J.Gen.Physiol.)102：601；Fanger 1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：5746；Rauer 1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：21885；VanDorpe 1998，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)273：21542；Joiner 1997，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94：11013；Khanna 1999，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)274：14838；Lodgson 1997，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)272：32723；Ghanshani 1998，《基因组》(Genomics)51：160)。当钾通道开放时，产生的K+外向流量使膜超极化，由此促进Ca2+进入，这是下游活化过程绝对需要的(Cahalan和Chandy 1997，《最新生物技术观点》(Curr.Opin.Biotechnol.)8：749)。
人T-淋巴细胞中主要的电压控制通道由Shaker-相关基因Kv1.3编码。Kv1.3已广泛在于分子和生理水平上被表征且主要通过维持静息T-淋巴细胞的静息膜电位，在控制T-淋巴细胞增殖方面起重要作用。抑制这种通道使细胞膜去极化而足以减少Ca2+流入且由此防止下游活化过程。Kv1.3通道是由4个经装配以形成功能通道的相同Kv1.3亚单位组成的同型四聚体。有利的是这种同型四聚化Kv1.3通道几乎仅位于T-淋巴细胞中。
属于选择性Kv1.3阻滞剂的化合物由此是作为免疫抑制剂用于预防移植物排斥和治疗自身免疫病和炎性疾患的有潜力的治疗剂。可以单独或与诸如选择性IKCa1阻滞剂或环孢菌素这类其它免疫抑制剂联合使用它们以便实现协同作用和/或降低毒性、尤其是环孢菌素的毒性。
目前存在许多抑制淋巴细胞增殖、但具有不良副作用的非选择性K通道。其它K通道存在于包括心和脑在内的广泛组织中且一般阻断这些通道不理想的。
美国专利US 5,494,895中公开了39个氨基酸的肽、即蝎肽玛格毒素作为选择性抑制剂和存在于人淋巴细胞中的Kv1.3通道的探针且还作为免疫抑制剂的应用。然而，该化合物的应用因其显著的毒性而受到限制。
国际专利申请公开号WO 97/16438和WO 09/716437以及美国专利US 6,051,590中描述了三萜、correolide和相关化合物作为免疫抑制剂在治疗受Kv1.3抑制影响或因其加剧的疾病中的应用。
美国专利US 6,077,680中描述了来源于海葵种类的DNA片段和蛋白质，更具体地描述了来自Stichodactyla helianthus的ShK毒素。发现ShK毒素阻断Kv1.1、Kv1.3、Kv1.4和Kv1.6，但发现突变体ShK-K22DAP选择性阻断Kv1.3。令人遗憾的是，这种突变体对临床应用而言不够稳定。
已经证实ShK毒素既可以预防又可以治疗用于人多发性硬化的动物模型Lewis大鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(Beeton等2001，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)98：13942)，它通过选择性靶向由髓磷脂抗原MBP(髓磷脂碱性蛋白)长期活化的T-细胞来进行。相同研究也表明，长期活化的致脑炎大鼠T细胞表达特征在于高表达Kv1.3通道(约1500/细胞)和低数量IKCa1通道(约120/细胞)的独特通道表型。这种通道表型不同于在休眠和剧烈活化细胞中观察到的通道表型且可以为长期活化的大鼠T-淋巴细胞的功能相关标记。
近来发现凯林酮，即取代苯并呋喃且为来自某些植物的天然产物和8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)对Kv1.3通道具有阻断活性，这两者均为商购产品。
Figure A0380967800271
      凯林酮                                         8-甲氧基补骨脂素
WO 01/726680(Cancer Research Ventures Limited)中描述了许多通式为1-(4-甲氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙-1-烯-3-酮类的取代的查耳酮类：
Figure A0380967800272
它们用于治疗诸如癌症这类抗增殖性的疾病，和诸如类风湿性关节炎这类抗炎症疾病。查耳酮为1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮。
发明概述
本发明涉及通式I的化合物及其盐及其药物上可接受的衍生物：
其中：
环A为任选取代的稠合碳环或杂环；
B为任选取代的芳族或杂芳族环；
R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢或低级烷基)；
R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；
或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；
R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
或R6和R8共同形成键；
或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；
或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；
m＝0、1或2；
每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；
条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；
且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮形成未被取代的哌啶环)。
本发明在一个方面中提供了治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的方法，该方法通过给予通式I的化合物或其药物上可接受的衍生物或含有通式I化合物或其药物上可接受衍生物的组合物来进行。
本发明在另一个方面中提供了主动调节T细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过对所述T细胞施用通式I化合物或其药物上可接受的衍生物来进行。
本发明在另一个方面中提供了用作免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包括有效量的通式I的化合物或其药物上可接受的衍生物和任选的载体或稀释剂。
本发明在另一个方面中提供了通式1、其盐及其药物上可接受的衍生物的生产方法。
附图简述
附图1描绘了人淋巴细胞对[3H]-胸苷引入的作用。
发明详述
本发明基于如下发现，即如上文发明概述中所述的通式I的化合物可以具有作为钾细胞通道且特别是Kv1.3通道的抑制剂的有用活性。这类化合物具有作为免疫抑制剂的用于治疗自身免疫病、诸如多发性硬化和类风湿性关节炎的显著潜能。它们还可以用于治疗或预防移植物排斥。
本文单独或以组合方式使用的术语″烷基″指的是含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烃基。术语″C1-6烷基″和″低级烷基″指的是含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的这类基团。优选的烷基包括甲基(″Me″)、乙基(″Et″)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语″链烯基″指的是1-10个碳、优选2-6个碳的含有一个或多个双键、优选1个或2个双键的直链或支链烃。优选的链烯基包括亚乙烯基、亚丙烯基、1，3-丁二烯基和1，3，5-己三烯基。
术语″炔基″指的是2-10个碳、优选2-6个碳的含有一个或多个三键、优选1个或2个三键的烃。
本文单独或以组合方式使用的术语″烷氧基″指的是通过O键共价结合的直链或支链烷基且术语″C1-6烷氧基″和″低级烷氧基″指的是含有1-6个碳原子的这类基团。优选的烷氧基和低级烷基为甲氧基、乙氧基、苯乙基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语″芳族″或″芳基″在单独或以组合方式使用时指的是未被取代或任选取代的单环或二环芳烃环系。优选的芳族环为任选取代的苯基(″Ph″)或萘基。
更优选的芳族或芳基为可以任选被至多5个且更通常被1个或2个任选取代基取代的苯基。优选的任选取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基和氰基、三氟甲基和卤素。
本文所用的术语″苯并稠合的″指的是通过任选取代的苯环与另一个环结合形成的稠合多环环系，以这种方式使得两环共有两个环原子。
本文所用的术语″碳环″指的是稳定的单环或多环环系，其中所述的环原子仅为碳原子。这些环可以为芳族或非芳族环。环的实例包括环戊烷、环己烷和苯。碳环可以任选被一个或多个取代基取代。
本文所用的术语″杂环″指的是含有至少一个由碳原子和其它选自氮、硫和氧的原子组成的环的稳定单环或多环环系。它包括芳族(包括有时称作假芳族)和非芳族环。术语″假芳族″指的是不是严格的芳族、但通过电子的非定域作用稳定并按照与芳族环类似的方式起作用的环系。
所述的环或环系一般包括1-9个碳原子且还包括杂原子且可以是饱和、不饱和、芳族或假芳族的。
5-元单环杂环的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基；6-元单环杂环的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基，它们各自可以任选被取代。
所述的杂环可以与碳环、诸如苯基稠合。
9-和10-元二环杂环的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、曾啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并三嗪基等。
优选的杂环基的实例包括(任选取代的)异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基和喹喔啉基。
不饱和5-元杂环的实例包括噁唑基、噻唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、呋喃基、苯硫基和吡咯基。不饱和6-元杂环的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和1，2，4-三嗪基。
在优选的实施方案中，所述杂环为芳族环，它选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基(purrolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]苯硫基、1H-吲唑基、苯并咪唑基和四唑基组成的组。
在另一个优选的实施方案中，所述的杂环为非芳族环，它选自吡咯烷基、咪唑啉基、2-咪唑烷酮基、2-吡咯烷酮基、吡咯烷-2-酮基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、哌啶基、四氢吡喃基(tetrahydropyryl)、噁唑啉基、1，3-二噁烷基、1，4-哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
本文所用的术语″杂芳族″限于如上所述的芳族(包括假芳族)杂环。优选的环包括含有1个、2个或3个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元单环或8-11元二环。
优选的杂芳族基团的实例包括异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡唑基、哒嗪基、呋咱基和噻吩基。该环可以通过碳原子或通过产生稳定结构的杂芳基的任意杂原子与母核结构连接。如果存在，则杂芳基可以与母核结构稠合。
本文所用的术语″卤代″和″卤素″表示氟、氯、溴或碘取代基部分，优选溴、氯或氟。
除非本说明书中另有定义，″任选取代的″指的是基团可以进一步独立地被下列一个或多个基团取代或可以不被它们取代：
·氰基、卤素、-B(OH)2、硝基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基；
·-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-SR、-SO2R、-SO3R、-OSO3R、-S(O)2NHC(O)R、-S(O)2NHS(O)2R、-PO3、-OPO3R2和-C(O)NHS(O)2R(其中R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基或杂环基烷基)；
·-C(O)NR′R″、-C(S)NR′R″、-C(NR)NR′R″、-C(＝NCN)-NR′R″、-C(＝NR)NR′R″、-C(＝NR′)SR″、-C(S)NR′R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(O)OR″、-NRC(O)NR′R″、-NRC(S)NR′R″、-NR′C(O)R″、-NR′C(＝NCN)SR″、-NR′SO2R″和-NR′C(S)R″(其中R、R′和R″独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基)；或
·-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基和烷氧基或R′和R″与它们所连接的N原子一起形成6元环)；
其中任选的取代基包括烷基、链烯基、炔基或环烷基部分，该部分自身可以被一个或多个基团基团，这些基团独立地选自卤素、羟基、氰基、-B(OH)2、-OSO3H、-OPO3H2、四唑基、低级烷氧基、-S(O)2NHC(O)R、-C(O)NHS(O)2R、-COR、-COOR(其中R为氢、低级烷基或苯基)和-NR′R″，(其中R′和R″独立为氢或低级烷基或R′和R″与它们所连接的N原子一起形成6元环)。
如果任选的取代基包括碳环或杂环，则该环可以在一个或多个可取代的环位置上被一个或多个基团取代，这些基团独立地选自烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、一烷基氨基(优选低级烷氨基)、二烷氨基(优选二[低级]烷氨基、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、一烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧羰基(优选低级烷氧羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述的芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
通式I化合物的盐优选为药物上可接受的，不过可以理解非药物上可接受的盐也属于本发明的范围，这是因为它们可以用作制备药物上可接受的盐的中间体。
术语″药物上可接受的衍生物″包括药物上可接受的酯类、前体药物、溶剂合物和水合物以及所述化合物或衍生物的药物上可接受的加成盐。药物上可接受的衍生物可以包括任意药物上可接受的盐、水合物或在对受试者给药时能够形成(直接或间接)通式I化合物或其抗病毒活性代谢物或残余物的任意其它化合物或前体药物。
药物上可接受的盐包括酸加成的盐、碱加成的盐、药物上可接受的酯类的盐和季胺类和吡啶鎓的盐。酸加成的盐由本发明的化合物与药物上可接受的无机酸或有机酸形成，所述的无机酸或有机酸包括、但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、氨基磺酸或酒石酸。季胺类和吡啶鎓的抗衡离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、氨基磺酸盐和酒石酸盐。碱加成的盐包括、但不限于诸如钠、钾、钙、锂、镁、铵和烷基铵这样的盐。此外，可以用试剂使含碱性氮的基团季铵化，所述试剂诸如：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基和二乙基硫酸盐等。可以按照公知方式、例如通过用适宜的酸或碱在有适宜溶剂存在的情况下处理所述化合物制备盐。
本发明的化合物可以为晶形或可以为溶剂合物(例如水合物)且两种形式均属于本发明的范围。术语″溶剂合物″是由溶质(在本发明中为本发明的化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。这类溶剂不应干扰溶质的生物活性。溶剂的实例可以为水、乙醇或乙酸。溶剂化方法一般是本领域中公知的。
术语″前体药物″以其广义使用且包括那些在体内转化成本发明化合物的衍生物。这类衍生物对本领域技术人员而言易于得到且包括：例如游离羟基被转化成酯衍生物或环氮原子转化成N-氧化物的化合物。酯衍生物的实例包括烷基酯类、磷酸酯类和那些由氨基酸、优选缬氨酸形成的酯类。为本发明前体药物的任何化合物均属于本发明的范围和实质。
术语″药物上可接受的酯″包括本发明化合物的生理上可接受的酯类，诸如磺酸、膦酸和羧酸衍生物。
可以理解通式I的化合物及其某些衍生物可以带有至少一个不对称中心且由此能够以一种以上立体异构体形式存在。本发明扩展至各种这些形式中的每一种及其混合物、包括外消旋物。通常可以通过色谱法或使用拆解试剂分离这些异构体。另一方面，可以通过使用手性中间体的不对称合成制备各异构体。如果化合物带有至少一个碳-碳双键，那么它可以以Z-和E-型的形式出现且化合物的所有异构体形式均包括在本发明中。
本发明提供了预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的方法，该方法通过给予一般通式I的化合物或其药物上可接受的衍生物或含有通式I化合物或其药物上可接受衍生物的组合物来进行。
就一般通式I而言，优选稠合环A为任选取代的环，它选自下列环(环右手侧上的两条虚线表示环A与苯环稠合的位置)：
Figure A0380967800361
其中X为O、S或NR，其中R为氢、低级烷基或氧；或
Figure A0380967800362
其中X为N且Y为O、S或NR且R为氢、低级烷基或氧。
更优选环A为任选取代的下列结构的环：
Figure A0380967800371
其中R为氢或低级烷基。
最优选A为任选取代的下列结构的环：
或
优选环A任选被卤素、低级烷基、苄基或-C(O)C6H5取代。
优选R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基、任选取代的苄基、任选取代的苯基、任选取代的二苯基、任选取代的苯氧基和任选取代的苄氧基。更优选R1和R2独立地选自氢、低级烷氧基、任选取代的苄氧基和任选取代的苯氧基。最优选它们均为甲氧基。
优选R3为氢或任选取代的低级烷基或与R6一起形成5-或6-元杂环。如果R3和R6形成杂环，那么优选该环不为杂芳族环且环碳中的一个或多个被＝O、＝S或＝NR取代，其中R为氢或低级烷基。
优选R3选自氢、未被取代的烷基(优选低级烷基)、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基或R′和R″与它们所连接的N原子形成6元环)和-(CH2)nR20，(其中n为1-6且R20选自苯基、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-CO2R、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R为低级烷基)。
最优选R3为氢、任选被1-3个卤素或低级烷基取代的甲基或苄基。
优选R4和R5独立为氢或羟基或共同形成＝O。
最优选R4和R5共同为＝O。
优选R6选自氢、卤素(优选溴)、-CN、-C(O)R(其中R为低级烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R为氢或低级烷基)、任选取代的烷基(诸如芳烷基或-(CH2)nCO2R，其中R为H或甲基且n为1-6)和任选取代的链烯基(诸如苯亚乙基)；或优选R6和R8共同形成它们所连接的碳之间的键。
优选R7为氢。
优选R8和R9独立地选自氢、低级烷基、任选取代的氰基烷基(诸如-CHR(CN)，其中R选自氢、OH、低级烷基和低级烷氧基)、-C(O)R(其中R为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)和
Figure A0380967800381
更优选R8与R6形成碳双键且R9为氢。
优选m为0或1，最优选0。
优选B为任选取代的苯环。该环还可以与杂环苯并稠合或稠合。B的优选形式包括任选取代的苯环或萘环或结构C的环系：
另一方面，B为任选取代的和任选苯并稠合的杂芳族环。优选的杂芳族环包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡喃和嘧啶。当B为苯并稠合杂芳族环时，优选它为任选取代的吲哚、喹啉或异喹啉环系。
除B的上述形式外，R6、R7和R8与B环的碳原子还一起形成与B环稠合的6元芳族环而得到下列一般通式的化合物：
优选B为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：
·卤素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；
·-NR′R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
·-NR′C(O)R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
·苯基和四唑基；
.-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基低级烷基(其中任选的取代基独立地选自低级烷基、卤素和-NR′R″，其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
·-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)；
·任选取代的低级烷基，诸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
在本发明优选的形式中，B被酸性基团间位取代(就B与通式的剩余部分连接的键而言)。酸性基团的非限制性实例包括-(CH2)nR20，其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、C(O)NHS(O)2R′(其中R′为低级烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3，最优选B被一个或多个羟基取代。B还可以带有一个或多个其它取代基。
本发明的优选形式涉及通式II的化合物在预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
其中B如上所述，m为0或1且R6和R8为氢或共同形成双键，且R11为氢、低级烷基、卤素和-C(O)C6H5，R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20、其中n为1-4且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和C(O)NHS(O)2R(其中R为低级烷基)，且R14为羟基或烷氧基，优选羟基或甲氧基。
本发明的更优选形式为通式III的化合物在预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
其中B如上所述，m为0或1且R6和R8为氢或共同形成双键，且R11为氢、低级烷基、卤素和-C(O)C6H5。
本发明的更优选形式为通式IV的化合物在预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
其中B为任选取代的环或环系，它们选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基和
它们均可以任选被一个或多个取代基取代。
B的任选取代基优选独立地选自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)2
和
Figure A0380967800421
本发明的另一种优选形式为通式V的化合物在预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
Figure A0380967800422
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5R12，优选氢，且R13独立地选自氢、烷基(优选低级烷基)、任选取代的苯基和任选取代的苄基；R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立地选自氢或低级烷基)和-(CH2)nR20(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)
和
Figure A0380967800431
R19选自-(CH2)nR20，其中n为0-6，且R20选自氢(此时n不为0)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′为低级烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。优选R19为羟基。
本发明的另一种优选形式为通式VI的化合物在预防或治疗自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
Figure A0380967800432
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5，优选氢；
R12和R13独立地选自氢、烷基(优选低级烷基)、任选取代的苯基和任选取代的苄基；
且R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R14为羟基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，其中R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R为低级烷基。优选R14为羟基或甲氧基。
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)
和
通式I-VI的化合物、其药物上可接受的衍生物及其组合物可以用于治疗自身免疫病、预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患、疾病和疾患。
通式I-VI化合物抑制的钾通道活性可以为电压控制的钾通道、例如Kv1.1-Kv1.7或含有这些蛋白和/或辅助蛋白、诸如β亚单位的杂多聚体。
通式I-VI的化合物可以抑制T-细胞的电压控制钾通道Kv1.3通道的钾离子通道活性。
本发明的化合物可以用于许多疾病。它们可以用于治疗或预防性治疗对器官或组织(诸如心、肾、肝、肺、骨髓、角膜、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、骨髓、十二指肠、小肠、骨髓、皮肤、胰岛细胞等，包括异种移植)移植的抗性、移植物抗宿主疾病；类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾病综合征、掌跖脓疱病、桥本甲状腺炎、多发性硬化、格-巴综合征、重症肌无力、I型糖尿病性葡萄膜炎、幼年型糖尿病或成年型糖尿病(recent-onset diabetes mellitus)、糖尿病性神经病、后色素层炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、致病微生物导致的感染性疾病、炎性和过度增生性皮肤病、银屑病、局限性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎(vasculitides)、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏-小柳-原田综合征、结节病等；花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、因缺血性疾病和血栓形成导致的血管损害、缺血性肠病、炎症性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤和白三烯B4-介导的疾病相关的肠损害、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血-肾炎综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴综合征、梅尼埃病、多神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多病、单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自体免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常鳞癣、对光过敏性、皮肤T-细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合症、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈损害、牙槽骨、牙骨质、肾小球肾炎、通过预防脱发或使头发生长和/或促进生发和长发治疗的男性型脱发或老年性脱发；肌营养不良；脓皮病和塞扎里综合征、斯耶格伦综合症、阿狄森病、在保存、移植或缺血性疾病时发生的器官缺血性再灌注损伤、例如血栓形成和心肌梗死、内毒素性休克、假膜性结肠炎、因药物或辐射导致的结肠炎、缺血性急性肾机能不全、慢性肾机能不全、因肺氧或例如去氢可的松和博来霉素这类药物导致的中毒症、肺癌、肺气肿、内障、肺铁末沉着病、视网膜炎、眼点、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成(vitreal scarring)、角膜碱性灼伤；多形红斑性皮炎、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballousdermatitis)和顽固性皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、因环境污染导致的疾病、老龄化、癌发生、癌转移和低气压病；因组胺或白细胞三烯-C4释放导致的疾病；贝格尔病、贝切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、因毒素导致的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧、乙型病毒性肝炎、非甲/非乙型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、“亚急性”肝衰竭(″acute-on-chronic″liverfailure)、化疗作用增大、预防或治疗的巨细胞病毒感染活性、HCMV感染和抗炎活性；和治疗的免疫抑制或与免疫抑制相关的疾患，包括：AIDS；癌症；老年性痴呆；创伤；慢性细菌性感染；II型糖尿病，如葡萄糖依赖性胰岛素促分泌(glucose-dependent insulin secretagogues)；心律失常，诸如心房纤颤或心室颤动；癫痫；肌束震颤；尿失禁；通过调节神经传导或神经递质释放治疗的某些中枢神经系统疾患。
就上述疾病中某些而言，显然本发明的化合物可以预防和缓解急性症状。应将本文涉及的″治疗″等理解为包括预防性治疗和治疗急性疾病。
本发明在另一个方面中提供了调节T细胞钾离子通道活性的方法，该方法通过对所述T细胞施用通式I-VI的化合物来进行。
本发明的化合物、其药物上可接受的衍生物和含有这些化合物或其药物上可接受衍生物的组合物还可以用于治疗自身免疫病、预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患、疾病和疾患。
在这类治疗中，优选通式I-VI化合物抑制的钾通道活性为电压控制的钾通道，例如Kv1.1-Kv1.7。更优选钾离子通道活性为T-细胞的电压控制钾通道Kv1.3。优选所述化合物选择性抑制Kv1.3通道且还任选抑制Kv1.和/或Kv1.2通道。
本发明在另一个方面中提供了用作免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包括有效量的通式I化合物、其药物上可接受衍生物和任选的载体或稀释剂。
本发明该方面的组合物可以进一步含有一种或多种其它免疫抑制剂化合物。例如，所述组合物可以含有第二种免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、布喹那钠、脱氧斯泼耐林(deoxyspergualin)、咪唑立宾(mizaribine)、霉酚酸吗啉基酯、环孢菌素、FK-506和雷帕霉素。
所谓″组合物″用以包括将活性组分(活性成分为本发明的至少一种化合物或其药物上可接受的衍生物)与作为载体的包囊材料一起配制成胶囊，其中在活性组分周围包有载体(含有或不含其它载体)。
药物组合物或制剂包括那些适合于口腔、直肠、鼻、局部(包括口含和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)给药的组合物或制剂或适合于通过吸入或吹入给药的组合物或制剂形式。
由此可以将本发明的化合物与常用佐剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物形式及其单位剂型，而在这类形式中，可以将它们作为固体使用，诸如：片剂或填充胶囊；或液体，诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充了它们的胶囊，它们均可以口服使用；可以将本发明的化合物与常用佐剂、载体或稀释剂一起制成用于直肠给药的栓剂形式或用于非肠道(包括皮下)使用的无菌注射液形式。
这类药物组合物及其单位剂型可以包括常用比例的常用组分与或不与其它活性化合物或成分且这类单位剂型可以含有任意适宜有效量的与所用每日剂量范围等同的活性组分。含有10(10)毫克活性组分或更广泛的是0.1-100(100)毫克/片的制剂由此为合适的有代表性的单位剂型。
可以通过各种口服和非肠道剂型的形式给予本发明的化合物。下列剂型可以包括本发明化合物或本发明化合物的药物上可接受的盐作为活性组分，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
为了由本发明的化合物制备药物组合物，药物上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以为一种或多种物质，它们还可以用作稀释剂、调味剂、加溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
在粉剂中，载体为与活性成分细粉混合物形式的固体细粉。
在片剂中，将活性成分与适当比例的具有必需结合量的载体混合并压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选含有5％或10％-约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语″制剂″用以包括含有用于形成胶囊的包囊材料作为载体的活性化合物制剂，其中活性成分与或不与载体周围包有载体，该载体与活性成分混合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先使低熔点蜡、诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物熔化并将活性成分通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入适宜大小的塑模、使其冷却且由此固化。
可以将适合于阴道给药的制剂制成阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，它们除含有活性组分外，还含有本领域中公知适合类的载体。
液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如水或水-丙二醇溶液。例如可以将非肠道注射液体制剂配制成聚乙二醇水溶液形式的溶液。
无菌液体形式的组合物包括无菌溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂和酏剂。可以将活性组分溶于或悬浮于药物上可接受的载体，诸如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物。
由此可以将本发明的组合物配制成非肠道给药用组合物(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)并可以制成安瓿、预灌注注射器、小体积输液剂或含有添加的防腐剂的多剂量容器形式的单位剂型。这些组合物可以采用如在油或水载体中的栓剂、溶液或乳剂形式且可以含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另一方面，活性组分可以为通过对无菌固体进行无菌分离或通过在使用前对使用适宜载体、例如无菌的不含致热原的水构成的溶液冻干而获得的粉末形式。
如果需要，可以通过将活性成分溶于水并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂制备适合于口服使用的水溶液。
可以通过将活性成分细粉分散于粘性物质制备适合于口服使用的含水混悬液，所述的粘性物质诸如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂。
还包括在使用前立即转化成用于口服给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液和乳剂。这些制剂除含有活性成分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、加溶剂等。
为了对表皮进行局部给药，可以将本发明的化合物配制成软膏剂、霜剂或洗剂或配制成经皮贴剂。例如，可以使用水或油基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂配制软膏剂和霜剂。可以适宜水或油基质配制洗剂且它们一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的制剂包括：锭剂，它包括在调味的基质、通常为蔗糖或黄耆胶中的活性剂；软锭剂，它包括在惰性基质、诸如明胶和甘油或蔗糖中的活性组分；和漱口剂，它包括在适宜液体载体中的活性组分。
通过常用方式、例如使用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬液直接对鼻腔给药。可以将制剂制成单剂量或多剂量形式。在后一种滴管或吸管的情况中，通过患者施用适宜的预定体积的溶液或混悬液来达到该目的。在喷雾器的情况中，例如通过计量可喷雾的喷雾器泵来达到该目的。为了改善鼻部转运和保留，可以用环糊精给本发明的化合物包囊或使用预计可强化鼻粘膜中转运和保留的其它试剂配制本发明的化合物。
还可以通过气雾剂对呼吸道给药，其中将活性组分制成含有适宜抛射剂的可喷雾药包，所述的抛射剂诸如含氯氟烃(CFC)，例如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还适宜含有表面活性剂，诸如卵磷脂。可以通过按照计量阀控制药物的剂量。
另一方面，可以将活性组分制成干粉形式，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体易于在鼻腔中形成凝胶。可以将粉末组合物制成单位剂型，例如：例如由明胶制成的胶囊或药筒或可以通过吸入器给予粉末的泡罩包。
在用于对呼吸道给药的制剂、包括鼻内用制剂中，化合物一般具有较小的颗粒大小，例如约为5-10微米或小于5-10微米。可以通过本领域中各种的方式、例如通过微粉化获得这类颗粒大小。
如果需要，可以使用适合于使活性组分缓释的制剂。
药物制剂优选单位剂型形式。在这类剂型中，可以将制剂再分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，在该包装中含有分散量的制剂，诸如包装片、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以为胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂自身或它可以以适当的数量在上述任意包装形式中。
本发明还包括不含载体的化合物，其中化合物在单位剂型中。
所给予的通式I化合物的量可以在约10mg-2000mg/天的范围，这取决于化合物的活性和所治疗的疾病。
用于鼻内给药的液体或粉末、用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的液体为优选的组合物。
本发明在另一个方面中提供了如上所述的一般通式I-VI的新化合物。特别优选一般通式V和VI的化合物。
本发明在另一个方面中提供了通式I-VI的化合物且更优选通式V和VI的化合物的生产方法。
易于通过使乙酰苯与芳基醛反应合成查耳酮类。含有苯并呋喃的乙酰苯类的有用来源为天然产物，诸如凯林酮。
例如，使凯林酮与苯甲醛在氢氧化钠水溶液中反应得到如下所示的化合物：
凯林酮，Kd(Kv1.3)70mM                               凯林酮查耳酮衍生物
                                                    Kd(Kv1.3)0.17mM
该反应的变化形式包括首先通过添加、除去或修饰与环系连接的一个或多个官能基来修饰凯林酮而生成其衍生物。例如，可以选择性操作甲氧基而得到凯林酮的高级烷基衍生物并在上述合成方案中用作化合物形成的前体。
另一种原料为苯并呋喃色酮，可以将其看作是被保护的凯林酮。可以使该化合物脱甲基化并使所得氢醌选择性烷基化。正如可以从下面观察到的，如虚线所示的氢键合使酚羟基保持稳定。弱碱与烷基化试剂、诸如Mel或Etl仅使非氢键合的羟基烷基化。要求强碱、诸如Cs2CO3与烷基化试剂、诸如Mel或Etl一起选择性地使氢-键合的酚OH烷基化。
Figure A0380967800521
然后可以使这些修饰的凯林酮类按照常规途经反应而得到查耳酮类。
另一种变化形式为添加、除去或修饰产物的取代基而形成新衍生物。可以使用工业中众所周知用于官能基互变的标准技术实现上述目的，诸如那些描述在《综合有机转化：官能基制备指南》(Comprehensiveorganic transformations：a guide to functional group preparations)中的技术：Larock R C，New York，VCH Publishers，Inc.1989。
官能基互变的实例为：通过在CH3OH中与或不与催化金属氰化物(例如NaCN)和HNRR′一起加热由-CO2CH3得到-C(O)NRR′；例如使用在吡啶中的CIC(O)R′由-OH得到-OC(O)R；使用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸由-NHR得到-NR-C(S)NR′R″；使用烷基氯甲酸酯由-NHR得到-NRC(O)OR；通过用异氰酸酯(例如HN＝C＝O或RN＝C＝O)处理由-NHR得到-NRC(O)NR′R″；通过用在吡啶中的CIC(O)R′处理由-NHR得到-NRC(O)R′；通过在醇中加热由-C(NR′R″)SR与H3NR10 +OAc-得到-C(＝NR)NR′R″；在惰性溶剂、例如丙酮中由-C(S)NR′R″与R-I得到-C(NR′R″)SR；由-C(S)NH2与HNR′R″得到-C(S)NR′R″(其中R′或R″不为氢)；通过在无水醇中加热由-C(＝NR′R″)-SR与NHCN得到-C(＝NCN)-NR′R″，另一方面，通过在EtOH中用BrCN和NaOEt处理由-C(＝NH)-NR′R″得到-C(＝NCN)-NR′R″；通过用(RS)2C＝NCN处理由-NHR′得到-NR-C(＝NCN)SR；通过用ClSO2R7处理、经在吡啶中加热由-NHR′得到-NR″SO2R；通过用Lawesson′试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷丁环-2，4-二硫化物]处理由-NR′C(O)R得到-NR′C(S)R；使用三氟甲磺酸酐和碱由-NHR得到-NRSO2CF3，使用Na(Hg)和HCl/EtOH由-CH(NH2)C(O)OR′得到-CH(NH2)CHO；通过用SOCl2、然后用CH2N2、随后用H2O/Ag2O处理由-C(O)OH得到-CH2C(O)OH；通过用PhMgX/HX、然后用乙酐、随后用CrO3处理由-CH2C(O)OCH3得到-C(O)OH；使用R″SO3H由RC(O)R″得到R-OC(O)R′；使用Na/R′OH由-C(O)OR′得到CCH2OH；通过秋加耶夫反应由-CH2CH2OH得到-CHCH2；通过库尔提斯反应由-C(O)OH得到-NH2；使用TsCl/碱、然后使用H2O由-C(O)NHOH得到-NH2；通过使用Dess-Martin高碘烷试剂或CrO3/H2SO4水溶液/丙酮由-CHCHOHCHR得到-CHC(O)CHR；使用CrO2Cl2由-C6H5CH3得到-C6H5CHO；使用SnCl2/HCl由-CN得到-CHO；使用PCl5由-C(O)NHR得到-CN；使用N2H4/KOH由-C(O)R得到-CH2R。
官能基互变反应可能需要在该反应中保护其它取代基。合适的保护基是工业中众所周知的且描述在许多文献中，诸如《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Greene T W、Wiley-Interscience，New York，1981。
为了更容易理解本发明，我们提供了下列实施例。
实施例1
将凯林酮(1mmol)和苯甲醛(1.5mmol)在2M NaOH水溶液(1ml)中搅拌过夜。用甲醇(″MeOH″)(3ml)稀释该反应混合物、用10％柠檬酸水溶液酸化并过滤沉淀的产物且使其从甲醇中重结晶而得到产物，为肉桂色针晶(325mg，78％)。
实施例2
用Et3SiH(2eq.)和三氟乙酸(″TFA″)(1mmol)处理在二氯甲烷(″DCM″)(1ml)中的实施例1的产物(0.15mmol)并在干燥氮气环境中搅拌3小时。用环己烷稀释该反应混合物且在浓缩时，结晶出产物，为黄色针晶，然后将其过滤出来(46mg，93％)。
实施例3
使用球形瓶使实施例1的产物(0.5mmol)和10％Pd/C(60mg)在乙酸乙酯(″EtOAc″)(3ml)中的混悬液氢化过夜。将该反应混合物通过C盐过滤，浓缩滤液并使产物从MeOH中重结晶，为黄色针晶(103mg，63％)。
实施例4-58
按照与对实施例1所述类似的步骤、即通过使凯林酮与醛反应制备所有这些化合物。因此，将凯林酮(0.4mmol)和适宜的醛(0.6mmol)或其适宜的衍生物在2M NaOH水溶液(1ml)和MeOH(1ml)中搅拌过夜。用乙酸中和该反应混合物并过滤沉淀的产物且使其从DCM/MeOH中重结晶。
值得关注的变化包括：
实施例13、20和40
使它们从DCM/己烷而不是从DCM/MeOH中重结晶。
实施例12和49
它们保持为油状物。
实施例18、19、41和43
它们需要延长加热和反应时间(至多3天)。
在某些实施例中，官能基互变反应得到所述的化合物。
实施例59
向在DMF(0.5ml)中的实施例1的产物(0.1mmol)和Cs2CO3(0.2mmol)中加入Mel(5当量)并将该混合物搅拌30分钟，在此过程中反应混合物由深红-黑色改变成浅橙色。使该反应混合物分配在EtOAc(5ml)与水(5ml)之间，用1M NaOH水溶液(2×5ml)且然后用水(2×5ml)洗涤分离的有机层。用MgSO4.H2O干燥有机层、过滤并在真空中蒸发溶剂而得到产物，使用硅胶色谱法将其纯化(环己烷/DCM)。产率66％。
实施例60
确切地如对实施例59所述制备和纯化该化合物，但使用苄基溴(1当量)而不是甲基碘作为烷基化试剂。产率73％。
表1中表示了对本发明一定范围化合物的熔点及对其测试结合Kv1.3的生物数据。那些对Kv1.3活性较低或没有活性的化合物令人关注，因为它们对Kv通道而非Kv1.3具有潜在的选择性。它们还可以为制备对Kv1.3通道具有活性的化合物的有用中间体。
表1
Figure A0380967800571
Figure A0380967800581
Figure A0380967800591
Figure A0380967800601
Figure A0380967800631
Figure A0380967800651
Figure A0380967800661
Figure A0380967800671
Figure A0380967800681
Figure A0380967800701
Figure A0380967800711
Figure A0380967800721
Figure A0380967800731
Figure A0380967800741
增殖试验
[ 3 H]-胸苷引入试验
将来自健康志愿者的静息外周血单核细胞以2×105个细胞/孔接种在平底96孔平板内的培养基中(补充了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和50μM β-巯基乙醇的RPMI 1640)(终体积200μl)。将细胞与药物一起预保温(60分钟)、用5ng/ml抗-CD3 Ab刺激48小时。加入[3H]-胸苷(1μCi/孔)持续6小时。将细胞收集在玻璃纤维滤膜上并用闪烁计数器测定放射性。所有实验均按一式三份进行。将结果如对对照品的最大[3H]-胸苷引入量校准报导。
增殖结果
实施例1和18的增殖结果如附图1中所示。正如可以从这些结果中观察到的，实施例1的化合物抑制人外周血淋巴细胞增殖，EC50为1μM，实施例18的EC50为500μM，实施例23的EC50为1.5μM且实施例24的EC50为1μM。
细胞存活率的流式细胞术测定
将Jurkat E6-1和MEL以5×105个细胞/孔接种在12孔平板上。加入在终浓度为0.1％的DMSO中的药物(100nM、1μM、2.5μM和10μM)。在保温48小时后，通过将细胞从平板上吸出收集它们。将细胞离心、重新悬浮于含有1μg/ml碘化丙锭(PI)的0.5ml PBS中并在20分钟后用FACScan流式细胞仪(Becton Dickinson)测定红色荧光(分析每份样品中的104个细胞)。通过PI吸收量测定死亡细胞的百分比。将与20％DMSO一起保温用作固定死亡细胞流式细胞仪离子通道闸门的对照。结果如表2中所示。
表2
    化合物     MEL细胞     Jurkat T-细胞
    对照1(0.1％DMSO)     3.06％     2.67％
    对照2(20％DMSO)     99.10％     97.90％
    实施例1100nM     4.95％     3.02％
    实施例11μM     6.21％     1.47％
    实施例12.5μM     6.70％     1.78％
    实施例110μM     5.88％     8.10％
    实施例18100nM     6.89％     2.57％
    实施例181μM     3.60％     2.22％
    实施例182.5μM     6.98％     2.59％
    实施例1810μM     4.41％     4.70％
    实施例24100nM     3.53％     2.41％
    实施例241μM     3.73％     2.81％
    实施例242.5μM     5.26％     2.31％
    实施例2410μM     3.00％     9.8％
从上述结果中显然可以看出实施例1的化合物具有显著的治疗潜力。它阻断T-淋巴细胞内Kv1.3电压控制钾通道，Kd(解离常数)为400nM。因此，在阻断T-淋巴细胞内Kv1.3通道的过程中，该化合物抑制免疫反应，正如下面通过抑制T-淋巴细胞增殖作为对抗-CD3抗体刺激的反应所测定的(图1)。此外，当将30uM实施例1的化合物通过静脉内注入小鼠时，它在体外无细胞毒性(表2)且无毒性。
本发明化合物的其它优选实施例包括实施例18和24。已经发现当将这些化合物通过静脉内注入小鼠时，它们也无细胞毒性(参见表2)、无毒性且甚至可以更有效地抗增殖(图1)。
在本说明书和下面权利要求的上下文中，除非另有说明，将术语″包括″及变化形式、诸如″含有″和″包含″理解为指的是包括所述的整体或步骤或整体或步骤组，但并不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。
在澳大利亚并非且不应将本说明书中对任何现有技术的参考文献看作是现有技术构成一般公知常识的认可或任何形式或建议。
本领域技术人员可以理解可以如具体实施方案所示对本发明进行许多改变和/或修改而不会脱离广泛描述的本发明实质或范围。因此，将这些实施方案的所有方面均看作是解释而非限定的目的。

Claims (36)

1.一种有意地调节T细胞的钾离子通道活性的方法，该方法通过给予有效量的通式I化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物来进行，其中通式I化合物的结构式如下：
Figure A038096780002C1
其中环A为任选取代的稠合碳环或杂环；
B为任选取代的芳族或杂芳族环；
R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；
或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；
R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
或R6和R8共同形成键；
或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；
或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B的环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；
m＝0、1或2；
每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；
条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；
且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮一起形成未被取代的哌啶环)。
2.一种治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的方法，该方法通过对需要治疗的患者给予有效量的通式I或其药物上可接受的衍生物来进行，其中通式I化合物的结构式如下：
Figure A038096780004C1
其中环A为任选取代的稠合碳环或杂环；
B为任选取代的芳族或杂芳族环；
R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；
或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；
R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基或芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
或R6和R8共同形成键；
或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；
或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B的环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；
m＝0、1或2；
每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；
条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；
且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮一起形成未被取代的哌啶环)。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述的稠合环A为选自下列环的任选取代的环：
其中X为O、S或NR，其中R为氢、低级烷基或氧；
和
其中X为N且Y为O、S或NR且R为氢、低级烷基或氧；
且其中环右手边上的两条虚线表示环A与苯环稠合的位置。
4.权利要求3所述的方法，其中稠合环A为选自下列环的任选取代的环：
Figure A038096780006C4
Figure A038096780007C1
Figure A038096780007C2
和
其中R为氢或低级烷基。
5.权利要求3或4所述的方法，其中稠合环A任选被卤素、低级烷基、苄基或-C(O)C6H5取代；
R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基、任选取代的苄基、任选取代的苯基、任选取代的二苯基、任选取代的苯氧基和任选取代的苄氧基；
R3为氢、任选被1-3个卤素或低级烷基取代的甲基或苄基；
R4和R5独立为氢或羟基或共同为＝O；
R6选自氢、卤素、-CN、-C(O)R(其中R为低级烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R为氢或低级烷基)、任选取代的烷基和任选取代的链烯基；
R7为氢；
R8和R9独立地选自氢、低级烷基、-CHR(CN)(其中R选自氢、OH、低级烷基和低级烷氧基)、-C(O)R(其中R为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢或低级烷基)和
Figure A038096780008C1
或R6和R8共同形成它们所连接的碳之间的键；
m为0或1。
6.权利要求3-5中任意一项所述的方法，其中B为任选取代的环，它选自苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基(pyryl)、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和结构C的环系：
Figure A038096780008C2
且环B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
a)卤素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；
b)-NR′R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
c)-NR′C(O)R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
d)苯基和四唑基；
e)-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基低级烷基且任选的取代基独立地选自低级烷基、卤素和-NR′R″，其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
f)-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)；
g)任选取代的低级烷基，诸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R，其中R为低级烷基、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
7.权利要求6所述的方法，其中B环被-(CH2)nR20取代，其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′(其中R′为低级烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
8.权利要求6或7所述的方法，包括给予通式II的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤：
Figure A038096780009C1
其中R6和R8为氢或共同形成双键，且R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5，R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，其中n为1-4、，且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R(其中R为低级烷基)，R14为羟基或烷氧基；m为0或1且B如权利要求6或7中所定义。
9.权利要求8所述的方法，包括给予通式III的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤：
Figure A038096780009C2
其中R6、R8、R11、m和B如权利要求8中所定义。
10.权利要求9所述的方法，包括给予通式IV的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤：
Figure A038096780010C1
其中R11如权利要求9中所定义且B为任选取代的下列环或环系，它们选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基、
Figure A038096780010C2
和
Figure A038096780010C3
11.权利要求10所述的方法，其中B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)2和
Figure A038096780010C4
12.权利要求1或2所述的方法，包括给予通式V的化合物或其药物上可接受的衍生物的步骤：
Figure A038096780011C1
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；
R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
Figure A038096780011C2
R19选自-(CH2)nR20，其中n为0-6，且R20选自氢(此时n不为0)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′为低级烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
13.权利要求1或2所述的方法，包括给予通式VI化合物的步骤：
Figure A038096780012C1
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；
R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；
且R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R14为羟基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)或-(CH2)nR20，(其中R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R为低级烷基；
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
14.权利要求8-13中任意一项所述的方法，其中R11为氢。
15.通式I的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
其中环A为任选取代的稠合碳环或杂环；
B为任选取代的芳族或杂芳族环；
R1和R2独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
R3为氢或任选取代的烷基、链烯基或炔基；
R4和R5独立地选自氢、羟基、烷基、链烯基、炔基和烷氧基；
或R4和R5共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
R6和R7独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R3和R7与它们所连接的原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环；
R8和R9独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、5-或6-元含氮杂环、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R(其中R为氢或选自任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和芳基)、-C(O)NR′R″、-NR′C(O)R″和-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢和低级烷基)；
或R8和R9共同为＝O、＝S、＝NR或＝NOR，(其中R为氢或低级烷基)；
或R6和R8共同形成键；
或R4、R5、R6、R8和R9与它们所连接的原子一起形成芳族或杂芳族环；
或R6、R7和R8和它们所连接的原子与B的环原子一起形成与B环稠合的6元芳族或杂芳族环；
m＝0、1或2；
每个R10独立地选自氢、氰基、卤素、硝基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基和任选取代的环烷基；
条件是当R1和R2为甲氧基、m为0、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢、环A为未被取代的呋喃基环且B为任选取代的苯环时，R3不为-CH2CO2H；
且条件是当R1和R2为甲氧基时，R3为氢，m为0，R4和R5共同为＝O，B为任选取代的苯环且R8或R9之一为氢，R8或R9中的另一个不为-CH2CN或其任选取代形式；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R3为氢、R4和R5共同为＝O、R6和R8共同形成键、R7和R9为氢且B为任选取代的苯环或吡啶环时，环A不为未被取代的环戊二烯环；
且条件是当R1和R2为甲氧基、R4为羟基、R5、R6、R7、R8和R9为氢、环A为含氧的5元杂环且B为任选取代的苯环时，R3不为-(CH2)2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基或与它们所连接的氮一起形成未被取代的哌啶环)。
16.权利要求15所述的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物，其中稠合环A选自：
Figure A038096780015C1
其中X为O、S或NR且R为氢、低级烷基或氧；
Figure A038096780015C2
和
其中X为N且Y为O、S或NR且R为氢、低级烷基或氧；
且其中环右手边上的两条虚线表示环A与苯环稠合的位置。
17.权利要求16所述的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物，其中稠合环A为选自下列环的任选取代的环：
Figure A038096780015C5
和
Figure A038096780015C6
其中R为氢或低级烷基。
18.如权利要求16或17中所述的通式I的化合物，其中稠合环A任选被卤素、低级烷基、苄基或-C(O)C6H5取代；
R1和R2独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷氧基、任选取代的苄基、任选取代的苯基、任选取代的二苯基、任选取代的苯氧基和任选取代的苄氧基；
R3为氢、任选被1-3个卤素或低级烷基取代的苄基或甲基；
R4和R5独立为氢或羟基，或共同为＝O；
R6选自氢、卤素、-CN、-C(O)R(其中R为低级烷基或苯基)、-C(O)OR(其中R为氢或低级烷基)、任选取代的烷基和任选取代的链烯基；
R7为氢；
R8和R9独立地选自氢、低级烷基、-CHR(CN)(其中R选自氢、OH、低级烷基和低级烷氧基)、-C(O)R(其中R为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的苯基)、-NR′R″(其中R′和R″独立地选自氢或低级烷基)和
或R6和R8共同形成它们所连接的碳之间的键；
m为0或1。
19.权利要求16-18中任意一项所述的化合物，其中B为选自下列的任选取代的环：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基(pyryl)、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和结构C的环系：
且环B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
h)卤素、氰基、-NO2、-SO3、-OSO3H、-OPO3H2、-PO3和-B(OH)2；
i)-NR′R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
j)-NR′C(O)R″(其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
k)苯基和四唑基；
l)-OR、-C(O)R和-C(O)OR(其中R为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基低级烷基且任选的取代基独立地选自低级烷基、卤素和-NR′R″，其中R′和R″独立为氢或低级烷基)；
m)-C(O)NHSO2R和-S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)；
n)任选取代的低级烷基，诸如-CH3、-CH(CH3)2、-CH2B(OH)2、-CH2PO3、-CH2SO3、-CH2OPO3H2、-CH2OSO3H、-CH2C(O)NHSO2R、-CH2S(O)2NHC(O)R(其中R为低级烷基)、-CH2C6H5、-CH2-四唑基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)、-CF3、-CF2B(OH)2、-CF2PO3、-CF2SO3、-CF2OPO3H2、-CF2OSO3H、-CF2C(O)NHSO2R、-CF2S(O)2NHC(O)R，其中R为低级烷基、-CF2C6H5和-CF2-四唑基。
20.权利要求19所述的化合物，其中B环被-(CH2)nR20取代，其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′(其中R′为低级烷基)、-OH、-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
21.权利要求19或20所述的化合物，为通式II的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038096780018C1
其中R6和R8为氢或一起形成双键，且R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5，R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基、任选取代的苄基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20(其中n为1-4、，且R20选自-OSO3H、-OPO3H2-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R(其中R为低级烷基))，R14为羟基或烷氧基；m为0或1且B如权利要求19或20中所定义。
22.权利要求21所述的化合物，为通式III的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038096780018C2
其中R6、R8、R11、m和B如权利要求21中所定义。
23.权利要求22所述的化合物，为通式IV的化合物或其盐或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038096780019C1
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5且B为任选取代的下列环或环系，它们选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯硫基、
Figure A038096780019C2
和
Figure A038096780019C3
24.权利要求23所述的化合物，其中B任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2。
25.权利要求15所述的化合物，为通式V的化合物或其药物上可接受的衍生物：
Figure A038096780019C4
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、-PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
Figure A038096780020C1
R19选自-(CH2)nR20，其中n为0-6，且R20选自氢(当n不为0时)、-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、-四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R′、-C(O)NHS(O)2R′、-OR(其中R′为低级烷基)、-OR-C6H4OH、-CF2PO3和-SO3。
26.权利要求15所述的化合物，为通式VI的化合物或其药物上可接受的衍生物：
其中R11为氢、低级烷基、卤素或-C(O)C6H5；
R12和R13独立地选自氢、烷基、任选取代的苯基和任选取代的苄基；
且R13还选自-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)和-(CH2)nR20，(其中n为0-6且R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-C(O)NHS(O)2R，其中R为低级烷基)；
R14为羟基、烷氧基、-(CH2)nNR′R″(其中n为1-4且R′和R″独立为氢或低级烷基)或-(CH2)nR20，(其中R20选自-OSO3H、-OPO3H2、-CO2H、四唑基、-B(OH)2、-S(O)2NHC(O)R和-S(O)2NHS(O)2R，其中R为低级烷基；
R15、R16、R17和R18独立地选自氢、-OPO3H2、PO3、-OSO3、-SO3、-CH2PO3、-CH2SO3、-CO2H、-CH2CO2H、-CF2PO3、-CF2SO3、-OH、-B(OH)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5-OC6H4CH3、-四唑基、-CH2四唑基、-CF2四唑基、-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-CN、-OCH2CH2N(CH2CH3)2、-NO2、-N(CH3)和
27.权利要求21-26中任意一项所述的化合物，其中R11为氢。
28.权利要求1-15中任意一项所述的方法，其中对人施用所述化合物或其药物上可接受的衍生物。
29.用作免疫抑制剂的药物组合物，该组合物包括有效量的权利要求15-27中任意一项的化合物或其药物上可接受的衍生物和任选的载体或稀释剂。
30.如权利要求15-27中任意一项所述的通式I的化合物在制备用于治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患的药物中的应用。
31.如权利要求30中所述的应用，用于治疗或预防多发性硬化、类风湿性关节炎或移植物排斥。
32.如权利要求15-27中任意一项所述的化合物在治疗或预防自身免疫病或慢性炎性疾病或预防外源性器官移植物排斥和/或相关病患中的应用。
33.如权利要求32中所述的应用，用于治疗或预防多发性硬化、类风湿性关节炎或移植物排斥。
34.涉及实施例的基本上如上文所述的通式I的化合物。
35.生产如权利要求15中所述的通式I化合物的方法，通过下列步骤进行：在氢氧化钠存在的情况下，使通式VII的化合物与通式VIII的化合物反应，以得到通式Ia的化合物，并任选使官能基互变：
Figure A038096780022C1
Figure A038096780023C1
其中环A、R1、R2、R3、R7、R9、R10、B和m如权利要求15中所定义。
36.生产涉及实施例的基本上如上文所述的通式I化合物的方法。
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