CN1481386A - 制备氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备通式(I)氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法。本发明方法的特征在于，将式(II)化合物与硫酸反应，然后将所获得的产物与亚硫酰氯反应，使用胺在惰性溶剂中就地将其转化成本发明化合物，如果适当的话，反应以生成相应的盐、水合物或N－氧化物。
Description
本发明涉及制备氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法。
已知能够抑制环鸟苷3′，5′-一磷酸代谢性磷酸二酯酶(cGMP PDE)的化合物可用于治疗阳萎(参见例如EP-B 0702555；K.Murray，Drugs，News & Perspectives 6(1993)，150)。
WO 99/24433中描述了作为一种或多种环鸟苷3′，5′-一磷酸代谢性磷酸二酯酶(cGMP PDE)的有效抑制剂的氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮。根据Beavo和Reifsnyder的命名法则(Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155，1990)，这些cGMP PDE是磷酸二酯酶同工酶PDE-I、PDE-II和PDE-V。
依据WO 99/24433，其中所描述的氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮是由相应的2-乙氧基苯基取代的咪唑并三嗪酮通过与氯磺酸反应，然后与合适的胺反应而制得的，这可通过下述反应方案说明(R1-R6具有在WO99/24433中给出的含义)：
在该方法中，必须使用高反应性氯磺酸作为试剂。此外，作为中间体形成的咪唑并三嗪酮磺酰氯对水解敏感，这可导致显著的收率变化，特别是当该制备方法的反应是以工业规模进行时更是如此。
因此，本发明的目的是提供避免了现有技术中已知上述方法的缺点的制备氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法。
依据本发明，通过权利要求1的方法达到了该目的。特别是，在如权利要求1所述的本发明方法中，通过与硫酸反应引入磺酸，然后与亚硫酰氯反应，避免了使用氯磺酸。此外，与亚硫酰氯的反应以及随后与胺的反应是在“一锅(Eintopfverfahren)”过程中进行的，这样无需分离对水解敏感的咪唑并三嗪酮磺酰氯中间体。通过该方法，可排除由于该中间体部分水解所致的收率变化。因为这些优点，本发明方法在以工业规模进行时比WO 99/124433中描述的方法简单得多。
本发明方法包括制备式(I)化合物其中R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基或甲氧基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢；甲酰基；分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基；或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下列基团以相同或不同的方式单取代-二取代：羟基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基；或代表C3-8-环烷基，在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代-二取代：羟基、甲酰基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，和/或在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选被羟基，羧基以相同或不同的方式单取代-二取代，和/或在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被经由N连接的哌啶基或吡咯烷基取代，R5和R6相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基，其特征在于，将式(II)化合物其中R1、R2、R5和R6具有上述含义，与硫酸反应以生成式(III)化合物，其中R1、R2、R5和R6具有上述含义，然后与亚硫酰氯反应，将由此获得的产物在惰性溶剂中就地(in situ)与式(IV)胺反应其中R3和R4具有上述含义，并且如果适当的话，反应以生成相应的盐、水合物或N-氧化物。
依据本发明优选的实施方案，在本发明方法的反应物和终产物中R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4彼此相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基或甲氧基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环或吗啉基环或下式所示基团
其中R7代表氢；具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下列基团以相同或不同的方式单取代至二取代：羟基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷氧基；或代表C3-6-环烷基；在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环至任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，所述杂环任选被具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选被羟基以相同或不同的方式单取代至二取代，R5和R6彼此相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
依据本发明特别优选的实施方案，在本发明方法的反应物和终产物中R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4彼此相同或不同，并代表甲基或乙基，所述甲基或乙基可任选被羟基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环，吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢；甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基、甲氧基或乙氧基以相同或不同的方式单取代至二取代；或代表环戊基或环己基，在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、甲基或乙基，R5和R6彼此相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
依据本发明特别优选的实施方案，在本发明方法的反应物和终产物中R1代表甲基或乙基，R2代表正丙基，R3和R4彼此相同或不同，并代表甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环，吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢，甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基、甲氧基或乙氧基以相同或不同的方式单取代至二取代；或代表环戊基或环己基，在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、甲基或乙基，R5代表氢，R6代表乙氧基。
在本发明上下文中，除非另有说明，否则取代基一般具有下述含义：烷基一般代表具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基。烷氧基一般代表经由氧原子键合的具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”与“烷基氧基”作为同义词使用。酰基一般代表经由羰基键合的具有1-6个碳原子的直链或支链低级烷基。可提及的实例有：乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。烷氧基羰基可由例如下式代表
其中烷基一般代表具有1-6个碳原子的直链或支链烃基。可提及的实例是下列烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或异丁氧基羰基。环烷基一般代表具有3-8个碳原子的环状烃基。环丙基、环戊基和环己基是优选的。可提及的实例有环戊基、环己基、环庚基和环辛基。卤素在本发明上下文中代表氟、氯、溴和碘。
适用于本发明方法各个步骤的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物。
特别优选地，式(II)化合物与硫酸的反应不使用溶剂来进行，对于随后的“一锅”反应，与亚硫酰氯的反应优选不使用溶剂来进行，与式(IV)胺的随后反应在二甲苯中进行。
在本发明方法的步骤中的反应温度一般可在较宽的范围内变化。通常在-20℃-200℃、优选0℃-70℃进行反应。
本发明方法的步骤一般在常压下进行。然而，也可以在升压下或减压下(例如在0.5-5巴的压力下)进行这些步骤。
在本发明方法的第一个步骤中，分别相对于1摩尔式(II)化合物，硫酸以过量使用，例如以2-20倍的过量、优选以2-10倍的过量使用。
在本发明方法的第二个步骤中，分别相对于1摩尔式(III)化合物，亚硫酰氯以过量使用，例如以2-20倍的过量、优选以5-15倍的过量使用。分别相对于1摩尔式(III)化合物，胺(IV)以等摩尔量或过量使用，例如以2-10倍的过量、优选以2-5倍的过量使用。
式(III)化合物与亚硫酰氯的反应反应优选在催化量的碱存在下进行，其中应当理解，催化量是指与反应物相比，碱显著(例如至少10倍)过量。合适的碱一般是环胺，例如哌啶、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如三乙胺，或优选酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二丁基甲酰胺。N，N-二甲基甲酰胺是特别优选的。
式(II)化合物可按照WO 99/24433中描述的方法由式(V)化合物其中R1和R2具有上述含义，且L代表具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，和通式(VI)化合物制得
其中R5和R6具有上述含义。
该反应可按照WO 99/24433中描述的方法，以两步式反应在乙醇和三氯氧化磷/二氯乙烷体系中进行，或者优选依据本发明，作为“一锅”方法以两步式反应在甲醇和三氯氧化磷/乙酸体系或特别优选甲醇和乙酰氯/乙酸体系中进行。
适用于该反应的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇，或乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶或酸，例如乙酸。还可以使用上述溶剂的混合物。依据本发明，对于第一个步骤，醇、特别优选甲醇是优选的，对于第二个步骤，二氯乙烷(如WO 99/24433中所述)或特别优选乙酸是优选的。
该反应中的反应温度一般可在较宽的范围内变化。该反应一般在-20℃-200℃、优选0℃-70℃进行。
该反应一般在常压下进行。然而，也可以在升压下或减压下(例如在0.5-5巴的压力下)进行该反应。
反应物作为粗产物在该反应中使用。根据反应物的组成(Beschaffenheit)，它们可以以等摩尔量使用，或者两种反应物中有一种以过量使用。
式(V)化合物部分是已知的，或者可按照WO 99/24433中描述的方法来制得，其中，首先将通式(VII)化合物
R2-CO-T (VII)其中R2具有上述含义，且T代表卤素，优选氯，通过与通式(VIII)化合物反应其中R1具有上述含义，如果适当的话在惰性溶剂中，如果适当的话在碱和/或三甲基甲硅烷基氯存在下进行该反应，以将通式(VII)化合物转化成通式(IX)化合物
其中R1和R2具有上述含义，最后在惰性溶剂中，如果适当的话在碱存在下与式(X)化合物反应其中L具有上述含义。
适用于该方法各个步骤的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选包括醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物。
对于第一个步骤，式(VII)化合物与式(VIII)化合物的反应，在二氯甲烷中进行该反应或者不使用惰性溶剂进行该反应是特别优选的，其中，该反应在碱，优选碱金属或碱土金属氢氧化物，特别优选作为溶剂的氢氧化钠溶液存在下进行。
对于第二个步骤，式(IX)化合物与式(X)化合物的反应，在四氢呋喃与吡啶的混合物中进行该反应是特别优选的。
合适的碱一般是环胺，例如哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如三乙胺。三乙胺、吡啶和/或二甲基氨基吡啶是优选的。
相对于反应物，碱一般以1-5摩尔当量、优选1-3摩尔当量的量使用。
反应温度一般可在较宽的范围内变化。反应一般在-20℃-200℃、优选0℃-100℃进行。
式(VII)、(VIII)和(X)化合物本身是已知的，或者可通过本领域技术人员已知的方法，例如依据WO 99/24433中描述的方法制得。
根据反应物的组成，式(VII)和(VIII)化合物以等摩尔量使用，或者两种反应物中有一种以过量使用。
根据反应物的组成，式(IX)和(X)化合物以等摩尔量使用，或者两种反应物中有一种以过量使用。式(X)化合物优选以1.5-5倍的过量使用。
式(VI)化合物可通过多种不同方法制得。例如，它们可这样制得：依据WO 99/24433，将通式(XI)化合物
其中R5和R6具有上述含义，与氯化铵在甲苯中，在存在置于己烷中的三甲基铝的情况下，于-20℃-室温的温度、优选0℃和常压下反应，将所得脒与肼水合物反应，如果适当的话就地(in situ)反应。
通式(XI)化合物本身是已知的，或者可按照常规方法制得。例如，依据WO 99/24433，它们可通过醚化由相应的苯酚衍生物获得。然而，还可以将相应的苯甲酰胺与亚硫酰氯在惰性有机溶剂，例如甲苯中于加热的条件下，例如于50-100℃、优选70-100℃反应，以生成式(XI)化合物。
或者，式(VI)化合物还可以这样制得：在碱存在下，在惰性有机溶剂中，将式(XI)化合物与羟基胺盐酸盐反应以生成式(XII)化合物其中R5和R6具有上述含义，然后与还原剂在有机溶剂中反应，以生成式(XIII)化合物
其中R5和R6具有上述含义，之后可以通过与肼水合物反应，如果适当的话就地反应，以生成式(VI)化合物。
适用于这些反应的溶剂是在反应条件下不发生改变的常规有机溶剂。这些溶剂优选是醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏份，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶或乙酸。还可以使用上述溶剂的混合物。
生成式(XII)化合物的式(XI)化合物的反应特别优选在异丙醇中进行。生成式(XIII)化合物的式(XII)化合物的反应特别优选在乙酸中进行。式(XIII)化合物与肼水合物的反应特别优选在甲醇中进行。
这些反应一般在常压下进行。然而，也可以在升压下或减压下(例如在0.5-5巴的压力下)进行这些反应。
反应温度一般可在较宽的范围内变化。反应一般在-20℃-200℃、优选0℃-100℃下进行。
生成式(XII)化合物的式(XI)的反应是在碱存在下进行。合适的碱特别是环胺，例如哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如三乙胺。三乙胺是优选的。分别相对于1mol式(XI)化合物，碱一般以1mol-4mol的量使用。
将式(XII)化合物还原以生成式(XIII)化合物的反应可使用常用于这类反应的还原剂在本领域技术人员已知的条件下进行。依据本发明，在乙酸中在催化剂例如披钯碳存在下进行氢化是优选的。
根据反应物的组成，式(XI)化合物和羟基胺盐酸盐或者式(XIII)化合物和肼水合物以等摩尔量使用，或者羟基胺盐酸盐或肼水合物过量使用。
本发明化合物是cGMP代谢性PDE的抑制剂，并且已在WO99/24433中描述过。
下面借助于非限制性优选的实施例和比较实施例来更详细地描述本发明。除非另有说明，否则所有定量数据都是指重量百分比。
实施例1 H-NMR光谱是用得自Bruker公司WP-200 SY光谱计在室温测定的。所用溶剂是含有四甲基硅烷作为内标的氘代二甲亚砜或氘代氯仿(除非另有说明)。MS光谱是用得自AMD公司的光谱计M40和得自PE/SCIEX公司的API150测定的。给出了相对信号强度(以相对于基峰的百分比表示)。HPLC分析数据是用得自Hewlett Packard公司的HP 1090装置记录的。各实施例中给出了精确的条件。原料化合物实施例I：制备2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮Ia)制备2-丁酰基氨基丙酸
在冷却条件下，将100kg D，L-丙氨酸在氢氧化钠水溶液中的溶液与119kg丁酰氯反应。加入乙酸丁酯后，用盐酸将该混合物酸化，分离出有机相，再萃取水相。通过共沸蒸馏将有机相干燥。分离出结晶，用乙酸丁酯洗涤，并干燥。产量：132.6kg(68％)1H-NMR：δ＝0.8(t，3H)，1.25(d，3H)，1.5(m，2H)，2.1(t，2H)，4.2(q，1H)，
8.1(d，NH)，12.0-12.7(s，COOH)MS： 336(2M+NH4，40)，319(2M+H，15)，177(M+NH4，100)，160(M+H，
20)Ib)制备2-乙氧基苄腈
在85-95℃，在计量控制下将260kg亚硫酰氯加到250kg 2-乙氧基苯甲酰胺在甲苯内的悬浮液中。将该反应混合物在加热条件下再搅拌。然后通过真空蒸馏除去亚硫酰氯和甲苯。该产物作为粗产物用于随后的步骤中。产量：228.5kg(粗产物)1H-NMR： δ＝1.45(t，3H)，4.15(q，2H)，7.0(m，2H，苯基)，7.5(m，2H，
苯基)MS： 312(2M+NH4，35)，165(M+NH4，100)，147(5)Ic)制备2-乙氧基-N-羟基苄脒
将111kg得自实施例Ib的2-乙氧基苄腈(粗产物)与164升三乙胺和73kg羟基胺盐酸盐在异丙醇中加热回流。用水处理该反应混合物，并冷却。分离出结晶，洗涤，并作为湿产物用于随后的步骤中。产量：92.6kg(湿产物)1H-NMR：δ＝1.35(t，3H)，4.1(q，2H)，5.6(s，2H)，6.9-7.4(4H，苯基)，9.4
(s，1H，OH)MS： 361(2M+H，30)，198(M+NH4，30)，181(M+H，100)Id)制备2-乙氧基苄脒盐酸盐
使用披钯碳作为催化剂，将135kg得自实施例Ic的2-乙氧基-N-羟基苄脒(湿产物)在乙酸中于50-60℃氢化。为进行后处理，除去该氢化反应中的催化剂，用盐酸处理并浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏来除去残余的乙酸和水分。分离出结晶，并真空干燥。产量：136.4kgH-NMR：1.35(t，3H)，4.15(q，2H)，7.1-7.7(m，4H，苯基)，9.1-9.4(2xs，3
H)，10.5-10.7(s，1H)MS： 329(2M+H，10)，165(M+H，100)Ie)制备2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-4-酮
将231kg得自实施例Ia的2-丁酰基氨基丙酸在四氢呋喃中用341kg吡啶、催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶和392kg氯草酸乙酯处理，并在加热回流条件下搅拌。将该反应混合物置于乙酸乙酯中，用水洗涤，并将乙酸乙酯相浓缩。将蒸馏残余物置于甲醇中，并与下述溶液反应。
将192kg得自实施例Id的2-乙氧基苄脒盐酸盐在甲醇中用47.5kg肼水合物处理，并将该混合物在室温再搅拌。将该溶液与上面制得的草酸2-丁酰基氨基-1-乙氧基羰基丙烯基酯乙酯的溶液合并。将所得反应混合物在加热回流的条件下再搅拌。通过蒸馏除去甲醇，并用乙酸代替。选择A：
加入138.6kg三氯氧化磷，并在加热下再搅拌。真空蒸馏以除去乙酸。将残余物用水和二氯甲烷或任选甲基异丁基酮处理，并用氢氧化钠溶液中和至中性。将有机相浓缩，将残余物溶解在丙酮中，在冷却下结晶。分离出结晶，洗涤并干燥。选择B：
加入至少190kg乙酰氯，并在加热下再搅拌。真空蒸馏以除去乙酸。将蒸馏残余物用丙酮和水处理，通过用氢氧化钠溶液中和至中性来使产物结晶。分离出产物，洗涤并干燥。产量：90-160kg1H-NMR：δ＝1.0(t，3H)，1.6(t，3H)，1.9(m，2H)，2.8(s，3H)，3.3(t，2H)，4.3
(q，2H)，7.0-8.2(Ar，4H)，10.3(CONH，1H)MS： 313(M+H，100)，149(25)，151(40)，121(15)HPLC：Kromasil C-18相，中性磷酸盐缓冲液，乙腈，233nm，30％乙腈-＞80％乙腈(30分钟)的线性梯度：99面积(Fl.)％(Rt 19.1)制备实施例实施例1a：4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f]-[1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酸
将194kg得自实施例Ie的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮与504kg浓硫酸反应。将该反应混合物加到水中，冷却，分离出结晶，并真空干燥。产量：195.2kg1H-NMR：δ＝0.95(t，3H)，1.3(t，3H)，1.8(m，2H)，2.6(s，3H)，3.05(t，2H)，
4.1(q，2H)，7.15(Ar，1H)，7.75(m，2H)，12.3(SO2OH)MS： 393(M+H，100)，365(25)，151(40)HPLC：X-Terra C-18相，含水磷酸，乙腈，242nm，10％乙腈-＞90％乙腈(20分钟)的线性梯度：98面积％(Rt 9.2)实施例1b)：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
将22.5kg得自实施例1a的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]-三嗪-2-基)苯磺酸与74kg亚硫酰氯和催化量的二甲基甲酰胺反应直至不再有气体释放出来。再向该反应混合物中加入二甲苯，蒸馏出亚硫酰氯。向该悬浮液中加入15.1kg N-乙基哌嗪，并将其搅拌。加入水之后，使用盐酸将其调节至pH 1，并分离各相。用丙酮处理水相，通过加入氢氧化钠溶液将其调节至中性。将该混合物冷却，分离出结晶，洗涤并真空干燥。产量：26.1kg1H-NMR：δ＝1.0(2xt，6H)，1.6(t，3H)，1.9(m，2H)，2.45(q，2H)，2.55(m，4
H)，2.65(s，3H)，3.0(t，2H)，3.1(m，4H)，4.35(q，2H)，7.15(Ar，1
H)，7.9(Ar，1H)，8.4(Ar，1H)，9.8(CONH)MS： 489(M+H，100)，345(10)，313，(10)，285(10)，113(20)HPLC：X-Terra C-18相，中性磷酸盐缓冲液，乙腈，242nm，20％乙腈-＞75％乙腈(20分钟)的线性梯度：98面积％(Rt 16.3)1c)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮盐酸盐三水合物
在加热下将22.5kg得自实施例1b的2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮溶解在5.1kg浓盐酸和丙酮/水(12∶1 v/v)中。将该澄清的溶液趁热过滤，通过冷却和加入晶种(Animpfen)来使其结晶。分离出结晶，洗涤，在约30℃和约300毫巴真空干燥。产量：25.4kgM.p.(DSC)：192℃HPLC：X-Terra C-18相，中性磷酸盐缓冲液，乙腈，242nm，20％乙腈-＞75％乙腈(20分钟)的线性梯度：98面积％(Rt 16.3)
Claims (5)
1.制备式(I)化合物的方法其中R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基或甲氧基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环、吗啉基环或硫代吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢；甲酰基；分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基；或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下列基团以相同或不同的方式单取代至二取代：羟基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧基羰基；或代表C3-8-环烷基，和在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、甲酰基、羧基、分别具有最高达6个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，和/或在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选被羟基，羧基以相同或不同的方式单取代至二取代，和/或在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被经由N连接的哌啶基或吡咯烷基取代，R5和R6相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基，其特征在于，将式(II)化合物其中R1、R2、R5和R6具有上述含义，与硫酸反应以生成式(III)化合物，
其中R1、R2、R5和R6具有上述含义，然后与亚硫酰氯反应，和将由此获得的产物在惰性溶剂中就地与式(IV)胺反应
其中R3和R4具有上述含义，并且如果适当的话，反应以生成相应的盐、水合物或N-氧化物。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4彼此相同或不同，并代表具有最高达5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被羟基或甲氧基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环或吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢，具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选被下列基团以相同或不同的方式单取代至二取代：羟基、具有最高达4个碳原子的直链或支链烷氧基；或代表C3-6-环烷基；在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、分别具有最高达4个碳原子的直链或支链酰基或烷氧基羰基，所述杂环可任选被具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基可任选被羟基以相同或不同的方式单取代至二取代，R5和R6彼此相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
3.权利要求1的方法，其特征在于R1代表氢或具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，R2代表具有最高达4个碳原子的直链烷基，R3和R4彼此相同或不同，并代表甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环，吗啉基环或下式所示基团
其中R7代表氢，甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基、甲氧基或乙氧基以相同或不同的方式单取代至二取代；或代表环戊基或环己基，在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、甲基或乙基，R5和R6彼此相同或不同，并代表氢、具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基、羟基或代表具有最高达6个碳原子的直链或支链烷氧基。
4.权利要求1的方法，其特征在于R1代表甲基或乙基，R2代表正丙基，R3和R4彼此相同或不同，并代表甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基以相同或不同的方式取代最高达2次，或者R3和R4与氮原子一起形成哌啶基环，吗啉基环或下式所示基团其中R7代表氢，甲基或乙基，所述甲基或乙基任选被羟基、甲氧基或乙氧基以相同或不同的方式单取代至二取代；或代表环戊基或环己基，在R3和R4下面提及的与氮原子一起形成的杂环任选被下列基团以相同或不同的方式、如果适当的话还以偕取代的方式单取代至二取代：羟基、甲基或乙基，R5代表氢，R6代表乙氧基。
5.权利要求1的方法，其特征在于，所述式(II)化合物是通过下述方法制得的：将式(V)化合物
其中R1和R2具有权利要求1中所述的含义，L代表具有最高达4个碳原子的直链或支链烷基，与通式(VI)化合物反应其中R5和R6具有权利要求1中所述的含义，所述反应是以两步式反应在甲醇和三氯氧化磷/乙酸或者甲醇和乙酰氯/乙酸体系中进行的。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER HEALTHCARE AG Free format text: FORMER OWNER: BAYER AG Effective date: 20041029 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20041029 Address after: 51368 Germany Leverkusen Applicant after: BAYER HEALTHCARE AG Address before: Germany Leverkusen Applicant before: Bayer AG |
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1063799 Country of ref document: HK |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG Effective date: 20091204 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20091204 Address after: Berlin Patentee after: Bayer Schering Pharma AG Address before: Germany Leverkusen Patentee before: Bayer Healthcare AG |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMACEUTICALS AG Effective date: 20130401 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BAYER PHARMACEUTICALS AG Free format text: FORMER NAME: BAYER SCHERING PHARMA AG |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Berlin Patentee after: BAYER PHARMA AG Address before: Berlin Patentee before: Bayer Schering Pharma AG |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130401 Address after: German Monheim Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH Address before: Berlin Patentee before: BAYER PHARMA AG |
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20051116 |