[go: up one dir, main page]

CN1471584A - 制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法 - Google Patents

制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1471584A
CN1471584A CNA01817941XA CN01817941A CN1471584A CN 1471584 A CN1471584 A CN 1471584A CN A01817941X A CNA01817941X A CN A01817941XA CN 01817941 A CN01817941 A CN 01817941A CN 1471584 A CN1471584 A CN 1471584A
Authority
CN
China
Prior art keywords
menthol
mixture
stereoisomer
isopropenyl
isopropanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA01817941XA
Other languages
English (en)
Inventor
珍妮弗・安・查普林
珍妮弗·安·查普林
斯托肯斯特罗姆・加德纳
尼尔·斯托肯斯特罗姆·加德纳
库马・米特拉
罗宾·库马·米特拉
托弗・约翰・帕金森
克利斯托弗·约翰·帕金森
埃・波特韦格
马德里埃·波特韦格
・安德鲁・姆伯尼斯瓦
布塔纳·安德鲁·姆伯尼斯瓦
・戴瑞尔・伊万斯-迪克森
梅拉尼·戴瑞尔·伊万斯－迪克森
布拉迪
迪恩·布拉迪
妮斯・弗朗索瓦・马雷
斯特凡妮斯·弗朗索瓦·马雷
・雷迪
沙瓦尼·雷迪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South African Scientific And Industrial Research Center
Original Assignee
South African Scientific And Industrial Research Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South African Scientific And Industrial Research Center filed Critical South African Scientific And Industrial Research Center
Publication of CN1471584A publication Critical patent/CN1471584A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种分离所需的(－)立体异构体的方法，该(－)立体异构体选自(－)－薄荷醇或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同(－)化合物，所用的起始物包括：40～100m/m％的(－)－薄荷醇和(+)－薄荷醇混合物；小于等于30m/m％的(－)－异薄荷醇和(+)－异薄荷醇混合物；小于等于20m/m％的(－)－新薄荷醇和(+)－新薄荷醇混合物；小于等于10m/m％的(－)－新异薄荷醇和(+)－新异薄荷醇混合物，或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的相当的(±)混合物，包括以下步骤：将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需(－)立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的(－)立体异构体按所需的百分比例转化为所需的(－)酯化化合物(羟基转化为基团－O－C(O)－R4，其中R4是烷基或芳基)，得到首次反应产物，首次反应产物中包括所需的(－)酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体、过量的酯化剂和反应副产物；并从首次反应产物中分离所需的(－)酯化化合物。

Description

制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法
技术领域
本发明涉及生产(-)-薄荷醇及类似化合物的方法。
发明背景
薄荷醇一直是香料工业大量研究的对象。薄荷醇分子中有三个不对称碳原子，因此，可以有8个光学活性异构体存在。这8个光学活性异构体是(-)-薄荷醇、(+)-薄荷醇、(-)-异薄荷醇、(+)-异薄荷醇、(-)-新薄荷醇、(+)-新薄荷醇、(-)-新异薄荷醇、(+)-新异薄荷醇。在这些薄荷醇中，只有(-)-薄荷醇具有强的提神作用，被广泛用于香料和医药工业。所以，(-)-薄荷醇不同于其它异构体，在工业上很重要。
如上已讨论过的，外消旋薄荷醇含有4对立体异构体薄荷醇。从该异构体混合物中分离出(-)-薄荷醇，可用结晶、冻干或蒸馏的化学方法进行。
麝香草酚氢化可形成8个薄荷醇异构体，然后可将这些异构体酯化，通过对(-)-酯经微生物酶的选择性氢化作用，可得到(-)-薄荷醇。关于使用酶从外消旋混合物中溶解出薄荷醇(或作为自由酶，或作为整个细胞体系的部分)，已被广泛研究。
已确定有多种细菌、真菌和酵母具有使酯水解的作用。在“Biotechnol.Gen.Engineer.Rev.6：271-320 by Y Mikami(1988)”中已有报道，提出微生物能水解乙酸酯，细菌和真菌也能水解乙酸异酯。
在Takasago Perfumery Co Ltd.的专利(美国专利3,607,651；1971年9月21日)中，要求保护下列具有一个羧基水解酶的生物体：青霉菌、胶霉、木霉素、白地霉(Geotrichum)、曲霉、茁霉、镰刀霉、Absida、小克银汉霉、根霉、放射毛霉、Chlamydomucor、毛霉菌、赤霉菌、链霉菌和杆状菌。这些霉菌均显示出对(-)酯及(-)-异酯的水解作用。然后将形成的这两种薄荷醇异构体用精馏、结晶、层析法分离。
在一些实施例中所得的产率是：用Absidia明痂锈菌(hyalospora)，在24小时内(-)-乙酸酯的转化率为47.5％；从乙酸酯混合物(5.8％(±)-新薄荷醇、30.4％(±)异薄荷醇；63.8％(±)-薄荷醇及其它物质)中，用Trichoderma viride，在24小时内得到28.8％(-)-薄荷醇和17.4％(-)-异薄荷醇；用枯草芽胞杆菌黑色变种，48小时后从(±)乙酸酯得到50.3％。
已经开发了一种新的用假单胞菌sp.NOF-5进行立体选择性地水解(±)-薄荷醇单氯乙酸酯方法，假单胞菌sp.NOF-5看来可重新分类为Alginomonasnonfermentans NOF-5。这种生物体显示出将(±)-异乙酸酯水解为(-)-异薄荷醇的作用，并可非立体专有选择性水解新异乙酸酯(再参见美国专利No 3,607,651)。
研究最广泛的脂肪酶是假丝酵母cylindracea(其已被重新分类为假丝酵母玫瑰属)。已经研究了从薄荷醇混合物酯化形成的酯中分离(-)-薄荷醇，(薄荷醇混合物是用Haarmann-Reimer法得到的)，薄荷醇混合物由55％(±)-薄荷醇、-29％(±)-新薄荷醇、14％(±)-口异薄荷醇和2％(±)-新异薄荷醇组成。这些薄荷醇异构体用C.玫瑰属脂肪酶(脂肪酶MY，Meito SangyoLtd生产)的选择顺序是：(-)-薄荷醇(100％)、(-)-异薄荷醇(48％)、(-)-新异薄荷醇(35％)，(-)-新薄荷醇(3.3％)、(+)-薄荷醇(2％)、(+)-新异薄荷醇(0.6％)，及(+)-新薄荷醇(＜0.1％)。(-)-薄荷醇和(-)-异薄荷醇酯先转化，转化率为35％，之后，(-)-新薄荷醇、(+)-薄荷醇和(+)-异薄荷醇酯被消耗。因此，不可能从其它异构体中分离出(-)-薄荷醇。曾尝试用脂肪酶催化酯合成，两步反应得到富含(-)-薄荷醇的混合物，然后进行脂肪酶催化酯溶剂拆分，得到(-)-薄荷醇。此方法不能完全消除(-)-异薄荷醇，对于工业规模来说，其纯度也不够。(参见Bioflavour’87，C Triantaphylides等，(1988)Walter drGruter & Co.Berlin 531-542)。
当(-)-薄荷醇包含在混有(+)-薄荷醇和其它立体异构体、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇的混合物中时，上述微生物和酶均不能高度选择性地与(-)-薄荷醇反应。
PCT/IB 01/01008公开了一种从式III化合物8个立体异构体的外消旋混合物中分离所需的立体异构体单体的方法，其方法是将外消旋混合物置于适当的有机溶剂中，加入酯化剂和一种可立体选择性地酯化所需的立体异构体羟基的立体选择性酶，在足够的时间内，将所需的立体异构体按所需的百分比例转化为式IV化合物，得到首次反应产物，其中包括式IV化合物、该有机溶剂、未转化的式III化合物立体异构体、超量的酯化剂和反应副产物。然后从首次反应产物中分离式IV化合物。
本发明是上述方法的改进方法或修饰方法。
发明概要
本发明提供了一种分离所需的(-)立体异构体的方法，该(-)立体异构体选自(-)-薄荷醇或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同(-)化合物，分离所用的起始物包括：
(a)40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；
(b)小于等于30m/m％的(-)-异薄荷醇和(+)-异薄荷醇混合物；
(c)小于等于20m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；
(d)小于等于10m/m％的(-)-新异薄荷醇和(+)-新异薄荷醇混合物；
或一种等同的(±)混合物，其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代(即，(+)立体异构体和(-)立体异构体，(+)-薄荷醇和(-)-薄荷醇，及(+)-异薄荷醇和(-)-异薄荷醇，及(+)-新薄荷醇和(-)-新薄荷醇，及(+)-新异薄荷醇和(-)-新异薄荷醇，若没有异丙基的置换)。
包括以下步骤：
(1)将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需(-)立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的立体异构体按所需的百分比例转化为所需的(-)酯化化合物(羟基转化为基团-O-C(O)-R4，其中R4是烷基或芳基或氢)，得到首次反应产物，首次反应产物中包括所需的(-)酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体(即薄荷醇(+)立体异构体、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇(+)和(-)立体异构体，或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同化合物)、过量的酯化剂和反应副产物；和
(2)从首次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物。
步骤(2)优选包括以下分步骤：
(2)(a)从酶中分离首次反应产物；
(2)(b)除去有机溶剂、超量的酯化剂及反应副产物，得到二次反应产物；及
(2)(c)从二次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物，得到含未转化的立体异构体的第三次反应产物。
本发明的方法在步骤(1)之前，优选包括以下步骤：
(1)将式III化合物8个立体异构体的外消旋混合物进行蒸馏步骤，
Figure A0181794100081
其中R1代表异丙醇基、异丙基或异丙烯基，
从薄荷醇或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的它的等同物(±)混合物中，分离出至少一部分包括有异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇或它们的等同物(其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代)的(±)混合物中的一种或多种物质，得到步骤(1)起始物。
本发明的方法还包括一个优选步骤，步骤(3)：
(3)将任何未转化的所需的(-)立体异构体、第三次反应产物中其它未转化的立体异构体和步骤(1)中所得的式III化合物六个其它立体异构体外消旋化，得到含接近热力学平衡的8个立体异构体的混合物的第四次反应产物，并将此第四次反应产物循环进行步骤(1)。
本发明的方法还包括一个优选步骤，步骤(4)：
(4)水解所需的(-)酯化的化合物，得到所需的(-)立体异构体。
在本发明的方法中，当所需的(-)立体异构体或所需的(-)酯化的化合物有一个异丙醇基或异丙烯基时，在步骤(4)之前或之后，可对该所需的(-)酯化化合物或所需的(-)立体异构体进行一个还原步骤，以转化该异丙醇或异丙烯基成为异丙基。
式III化合物六个其它立体异构体可以循环使用。
附图简要说明
图1为薄荷醇衍生物各种立体异构体结构。
实施例描述
本发明的关键技术是用一种立体定向酶，通过酯化方法，从含特定的(±)立体异构体混合物的起始物中分离出所需的(-)立体异构体的一种方法，所述酶是假单胞菌脂肪酶。
该方法特别用于从(±)-薄荷醇以及它的其它六个立体异构体混合物中分离(-)-薄荷醇。(-)薄荷醇和(+)-薄荷醇，以及薄荷醇的六个立体异构体的结构和(-)-乙酸酯结构见图1说明。
立体定向酶优选Amano AK脂肪酶，由“Amano of Japan”提供。
所用酶可以是游离的，或固定在适当载体上，载体可以是硅藻土。
本发明方法中步骤(1)和(2)所用的条件与公开在PCT/IB 01/01008方法中步骤(1)和(2)的条件基本相同。
例如，步骤(1)可在一种适当的有机溶剂中进行。适当的有机溶剂指常规用于酶催化酯化反应所用的溶剂，包括异辛烷、正庚烷、癸烷、甲基环己烷、叔丁基甲基醚、二甲苯、煤油(C5-C6石蜡，四碘酚酞60/115)，(C7-C8石蜡，四碘酚酞94/125)、戊烷、环己烷、己烷、苯、丁醇、甲苯、异丙醇、乳酸乙酯和丙酮。
优选的溶剂是叔丁基甲基醚、环己烷、己烷、庚烷和异辛烷，最优选的是正庚烷。
所用有机溶剂的量的范围，相对于起始物是0％～80％的有机溶剂比100％～20％的起始物，优选范围是5％～80％的有机溶剂比95％～20％的起始物(体积比)。
同样，酯化剂可以是任何适当的酯化剂，如乙酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯，优选的酯化剂是乙酸乙烯酯。
酯化剂与所需的(-)立体异构体的摩尔比是0.5∶1～5∶1，当用乙酸乙烯酯作为酯化剂时，优选的酯化剂与所需的(-)立体异构体的摩尔比范围是1∶1～2∶1。
所用酶的优选量是1g/L～60g/L反应混合物，反应混合物包括起始物、适当的有机溶剂和酯化剂。
分离步骤优选在20℃～100℃，含20℃和100℃，常压或高压下进行。当所用酶是Amario AK时，优选的反应温度约为40℃。
分离反应进行足够时间，足以使所需的百分含量的所需的(-)立体异构体转化为所需的(-)酯化化合物。通常优选时间是，使尽可能多的所需的(-)立体异构体转化为所需的(-)酯化化合物，而存在于起始物中的其它立体异构体不发生酯化反应。
当反应以分批模式进行时，反应时间优选约24小时或24小时以下。
下一步骤，本发明的方法的步骤(2)(a)，是从酶分离首次反应产物，使酶可循环使用。这可采用离心或过滤方法实现。
本发明方法的一个主要优点是，在分离步骤可以循环使用酶多次，使得本方法经济实用。
在一个连续反应系统中，其中将酶保留在反应器中时，可不需循环使用酶。将前述起始物、有机溶剂和酯化剂送入反应器中，其中所需的(-)立体异构体被酯化为所需的(-)酯化化合物，形成首次反应产物。反应器中的首次反应产物通常以与入口处送入量相似的量出料。通过使用膜，酶可以保留在反应器中，或固定在载体材料上，或用交联方式固定。
本发明方法的下一步骤，步骤(2)(b)是除去有机溶剂、过量的酯化剂和所有副产物，得到包括所需的(-)酯化的化合物和其它未转化的立体异构体的二次反应产物。这可通过蒸馏方法来进行，使有机溶剂，如正庚烷和超量的酯化剂，如乙酸乙烯酯在蒸馏塔顶部以单一气流蒸出，并循环至适当的储存罐内留作以后再用。
本发明方法的下一步骤，步骤(2)(c)是从二次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物，留下含未转化的立体异构体的第三次反应产物。这种分离可用蒸馏方法进行。
当所需的(-)酯化化合物中无异丙基时，在此阶段，或在以下所述的酯基水解阶段之后，所述的基团可通过还原方法转化为异丙基。这样可生成酯的所需的立体异构体，或在水解后产生所需的薄荷醇立体异构体。
下一步骤，本发明的方法步骤(3)是使第三次反应产物中的或在步骤(1)后得到的未转化的立体异构体外消旋化，得到含全部8个立体异构体混合物的第四次反应产物，并循环本方法的分离步骤。
外消旋化可在催化剂存在下，有氢气或无氢气存在下、有溶剂或无溶剂存在下，在常压或加压下进行。
此步骤可在有溶剂或无溶剂存在下进行。如用溶剂，可用任何常规用于催化氢化的溶剂，最典型的溶剂是用烃或苛性碱水溶液。
所用催化剂可以是任何通常用于均相催化氢化的催化剂，如Pd(OAc)2和Ru(PPh3)3Cl2，或用于不均相催化氢化的催化剂，如载体钯、铂、铑、钌、镊、海绵镊和2CuO.Cr2O3，或一种固体氧化物，如硅藻土、CuO、CrO3、CoO、SlO2、Al2O3、Ba(OH)2、MnO、Al(iOPr)3、LnO2、ZrO和沸石。优选的催化剂是镊催化剂。
反应可在80℃～300℃之间任何温度进行，优选的反应温度是180℃～220℃。
氢气压力可以是低于50巴的任何氢气压，优选压力为5～35巴(5和35巴包括在内)。
催化剂的装入量是0.01～20％，优选装入量是0.05～5％。
在此步骤结束时，将催化剂除去或使其去活性，并除去任何存在的溶剂。
下一步骤，本发明方法的步骤(4)是水解所需的(-)酯化化合物，成为所需的(-)立体异构体。反应可在碱存在下进行，碱可以是低级脂肪醇的盐，如甲醇钠或乙醇钠，可以是一种金属氢氧化物，如KOH、NaOH或Mg(OH)2，或者是胺类碱，如NH4OH。
反应可在常规用于水解的溶剂中进行，如低级脂肪醇或水。可以用混合溶剂进行。
反应温度可以是所选溶剂的沸点以下的任何温度或是在进行反应的压力下混合物的回流温度。
作为最终步骤，所需的(-)立体异构体可纯化到所需的纯度，如可用蒸馏或结晶的方法。
如上所示，起始物应包括：
(a)40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；
(b)小于等于30m/m％的(-)-异薄荷醇和(+)-异薄荷醇混合物；
(c)小于等于20m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；
(d)小于等于10m/m％的(-)-新异薄荷醇和(+)-新异薄荷醇混合物；
或一种等同的(±)混合物，其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代。
应注意，在(+)和(-)异构体混合物中，(+)和(-)异构体不需等量存在。换言之，例如在40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物中，(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇不需等量存在。
优选的起始物成分是：
(a)约80m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；
(b)约10m/m％的(-)-异薄荷醇和(+)-异薄荷醇混合物；
(c)约6m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；
(d)约4m/m％的(-)-新异薄荷醇和(+)-新异薄荷醇混合物；
或一种等同的(±)混合物，其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代。
得到起始物的方法如，步骤(1)，即一种蒸馏步骤，从(±)薄荷醇混合物或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同物中，分出至少一部分异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇，或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同物的混合物中的一种或多种。
在150毫巴压力下，用蒸馏方法可从薄荷醇和异薄荷醇中分离出新薄荷醇和新异薄荷醇，再沸器和回流蒸汽的典型温度是150℃和120℃。底部蒸汽主要包括薄荷醇和异薄荷醇，或可直接送去进行分离，或在相似条件下进一步蒸馏，使其在分离前薄荷醇含量提高。实验工作
为从(±)薄荷醇等中分离(-)薄荷醇而用本发明的方法进行的相应的各种实验，结果如下。实施例1
从Amano Pharmaceutical Company(Japan)得到Lyophilised AmanoAK(假单胞菌荧光脂肪酶)。将底物浓度为5、10、20和40％(m/v)的(±)-薄荷醇分别加入玻璃反应容器中。乙酸乙烯酯以与(-)-薄荷醇2∶1摩尔比加入。加入庚烷作为溶剂至反应物体积为5ml。将反应容器置于50℃硅油浴中温热，并在搅拌加热板(stirring hot plate)上搅拌。除另有说明，每批时间为24小时。然后将反应混合物离心，以从酶中分离出产物。用GC(气相色谱)分析上清液(％ m/m分析)。在上述所用浓度的薄荷醇中，100％、86％、84％和78％的(-)-薄荷醇被分别转化为(-)-乙酸酯。将酶用庚烷冲洗后再循环使用，每次循环后，加入新的底物((±)-薄荷醇，乙酸乙烯酯和庚烷)。
可以看出，使用Amano AK酶，使(±)-薄荷醇很好地转化为所需的(-)-薄荷醇立体异构体。
实施例2
40℃时，反应(20ml)在一个旋转式反应系统中进行，旋转式反应系统中含10、25和40％合成(±)-薄荷醇，将乙酸乙烯酯以1∶1比例加入外消旋薄荷醇和庚烷中。对于不同反应所用酶的量是：每20mL 10％底物使用151mgAmano AK酶，浓度为25和40％的底物分别用377.5mg和604mg酶。反应温浴24小时，然后经离心从反应混合物中分离出酶。用手性气相色谱法分析上清液中(+)-薄荷醇∶(-)-薄荷醇的比例(％m/m)。在上述所用浓度的薄荷醇中，在首次循环中，6、13和15％被分别转化为(-)-乙酸酯。通过用庚烷冲洗，并每次循环后，加入新的底物((±)-薄荷醇，乙酸乙烯酯和庚烷)，进行两次循环。在第二次循环中转化率约20％，超量为96％以上。
实施例3
将Amano AK酶加至一个2L架有叶轮搅拌器的带挡板玻璃套层反应器中，加入含40％ m/v(±)-薄荷醇、乙酸乙烯酯与(-)-薄荷醇和庚烷的摩尔比为2∶1的溶液，使反应液终体积为1升。将反应混合物以500rpm转速搅拌24小时。从反应器中取出样品，离心，从酶中分离出产物。将上清液做气相色谱(％m/m测定)，以及进行手性分析。在可得的(-)-薄荷醇中，62％转化为(-)-乙酸酯，超量94％。
实施例4
用40％ m/v(±)-薄荷醇、Amano AK酶和乙酸乙烯酯(提供酰基的原料)，在36℃进行分批反应(200mL)，用甲基叔丁基醚(MTBE)作为反应中的大量溶剂。用庚烷作为溶剂进行对照反应。24小时后，经离心分出酶后，将反应上清液做气相色谱(％m/m测定)，以及进行手性分析。在MTBE和庚烷中反应，从可得到的(±)-薄荷醇获得27％乙酸酯转化率。超量分别为：96.9％和96.7％。
实施例5
将合成(±)-薄荷醇加入到其它三对薄荷醇(由麝香草酚氢化得到)立体异构体中，不断增加其含量，并加入有Amano AK酶存在的玻璃反应瓶中。在反应物中，其它薄荷醇异构体((±)-异薄荷醇，(±)-新薄荷醇和(±)-新异薄荷醇)的终浓度在0.8～3.8％ m/v之间。加入乙酸乙烯酯(提供酰基的原料)和庚烷(溶剂)至终反应体积为5ml。将反应瓶在40℃温热24小时。离心并从反应混合物分出酶后，将反应上清液做气相色谱(％m/m测定)，以及进行手性分析。存在浓度达3.8％ m/v的新薄荷醇、新异薄荷醇和异薄荷醇，约18-20％的可用的(±)-薄荷醇转化为(-)-乙酸酯。超量的光学异构体保持在96.7～96.3％之间。
实施例6
用Amano AK酶进行反应，其中异薄荷醇与薄荷醇的比例增加到异薄荷醇占19.6％ m/m的最大值。加入乙酸乙烯酯(提供乙酰原料)和庚烷(溶剂)至终反应体积为5ml。将反应瓶在40℃温热24小时。离心并从反应混合物分出酶后，将反应上清液做气相色谱(％m/m测定)，以及进行手性分析。在异薄荷醇浓度增加的情况下，约18-20％的可用的合成(±)-薄荷醇转化为(-)-乙酸酯。超量的光学异构体保持在96.7～97.2％之间。实施例7
用50％(±)-薄荷醇和50％(±)-异薄荷醇进行反应，总量为10mL。加入Amano AK酶、乙酸乙烯酯和庚烷作为反应混合物的其余部分。反应在40℃进行24小时，用庚烷冲洗酶(离心后)，反复四次，并在每次冲洗后加入新的底物((±)-薄荷醇、乙酸乙烯酯和庚烷)。四次循环后，可用的(±)-薄荷醇的转化率在12～25％之间。1.5％的异薄荷醇转化为异乙酸酯。在异薄荷醇高浓度的情况下，超量的光学异构体保持在96.4～97.2％之间。
实施例8
在其它各种条件(温度、(+)-薄荷醇浓度、加入酶量及乙酸乙烯酯用量)不变的情况下，用不同比例的(+)-薄荷醇和合成(-)-薄荷醇进行了一套实验。每个实验均在40℃进行，总薄荷醇浓度为26％(％ m/m)，并且乙酸乙烯酯用量与总薄荷醇为同等当量。使用游离Amano AK酶。
每个反应在“Multireactors”反应器中进行，总量为15g～20g。典型的实验程序是：将庚烷(10.52g)、合成(-)-薄荷醇(ex Aldrich，4.49g)和乙酸乙烯酯(2.65mL)加入反应器中。当温度达到约25℃时，加入酶(首次循环游离Amano AK，337.5mg)，然后在搅拌下将反应器加热至40℃。8小时和24小时后取样，用GC进行定性分析，得到转化数据。在用(+)-薄荷醇混合物情况下，样品分析采用手性GC方法，测定超量的光学异构体。
转化率及超量(ee)的光学异构体汇总如下：
  (-)薄荷醇初始浓度(％)           8小时后            24小时后
  转化率(％)     ee(％)  转化率(％)     ee(％)
    75     7.54     99.35     33     99.05
    60     6.36     98.41     27.8     98.19
    50     6.26     97.81     25.7     97.19
实施例9
在35℃，用42.6％ m/v(+)-薄荷醇(2.3M)、乙酸乙烯酯(以乙酸乙烯酯与(-)-薄荷醇1∶1的摩尔比)和Amano AK酶进行分批反应(330mL)，用庚烷作为溶剂。23小时后，从反应物中滤出样品，用GC做气相色谱(％m/m测定)，并进行手性分析。结果显示转化率为25％，形成的超量(-)-乙酸酯为96.3％。

Claims (13)

1.一种分离所需的(-)立体异构体的方法，该(-)立体异构体选自(-)-薄荷醇或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同的(-)化合物，所用的起始物包括：
(a)40～100m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；
(b)小于等于30m/m％的(-)-异薄荷醇和(+)-异薄荷醇混合物；
(c)小于等于20m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；
(d)小于等于10m/m％的(-)-新异薄荷醇和(+)-新异薄荷醇混合物，或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同的(±)混合物，包括以下步骤：
(1)将起始物与酯化剂及一种立体定向酶反应，该立体定向酶是一种假单胞菌脂肪酶，该酶可立体选择性地酯化所需(-)立体异构体的羟基，经足够时间，将所需的(-)立体异构体按所需的百分比例转化为所需的(-)酯化化合物，其中，羟基被转化为基团-O-C(O)-R4，其中R4是烷基或芳基或氢，得到首次反应产物，该首次反应产物中包括所需的(-)酯化化合物、有机溶剂、未转化的立体异构体、过量的酯化剂和反应副产物；和
(2)从首次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)包括以下分步骤：
(2)(a)从酶中分离首次反应产物；
(2)(b)除去有机溶剂、过量的酯化剂及反应副产物，得到二次反应产物；及
(2)(c)从二次反应产物中分离所需的(-)酯化化合物，得到含未转化的立体异构体的第三次反应产物。
3.根据权利要求1或2的方法，在步骤(1)之前，包括以下步骤：
(1)将式III化合物8个立体异构体的外消旋混合物进行蒸馏步骤，
Figure A0181794100031
其中R1代表异丙醇基、异丙基或异丙烯基，从薄荷醇或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的其等同物(±)混合物中，分离出至少一部分包括有异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇或其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的它们的等同物(±)混合物中的一种或多种物质，得到步骤(1)起始物。
4.根据权利要求3的方法，在步骤(2)之后包括以下步骤：
(3)将任何未转化的所需的(-)立体异构体、第三次反应产物中其它未转化的立体异构体和步骤(1)中所得的式III化合物的六个其它立体异构体外消旋化，得到含接近热力学平衡的8个立体异构体的混合物的第四次反应产物，并将此第四次反应产物循环到步骤(1)。
5.根据权利要求4的方法，在步骤(3)之后包括以下步骤：
(4)水解所需的(-)酯化的化合物，得到所需的(-)立体异构体。
6.根据权利要求5的方法，其中当所需的(-)立体异构体或所需的(-)酯化的化合物有一个异丙醇基或异丙烯基时，在步骤(4)之前或之后，对该所需的(-)酯化化合物或所需的(-)立体异构体进行一个还原步骤，以转化该异丙醇或异丙烯基成为异丙基。
7.根据权利要求1～6中任一权利要求所述的方法，其中步骤(1)的起始物包括：
(a)约80m/m％的(-)-薄荷醇和(+)-薄荷醇混合物；
(b)约10m/m％的(-)-异薄荷醇和(+)-异薄荷醇混合物；
(c)约6m/m％的(-)-新薄荷醇和(+)-新薄荷醇混合物；
(d)约4m/m％的(-)-新异薄荷醇和(+)-新异薄荷醇混合物；
或一种其中异丙基被异丙醇或异丙烯基取代的等同物(±)混合物。
8.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的方法，其中步骤(1)的酶是Amano AK脂肪酶。
9.根据权利要求1～8中任一权利要求所述的方法，其中步骤(1)是用适当的有机溶剂进行的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(1)所用溶剂选自叔丁基甲基醚、环已烷、己烷、庚烷和异辛烷。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(1)所用溶剂是正庚烷。
12.根据权利要求1～11中任一权利要求所述的方法，其中步骤(1)所用的酯化剂选自乙酸乙烯酯、乙酸丁酯、辛酸、乙酸异丙烯酯、丁酸乙烯酯、乳酸乙酯和乙酸乙酯。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(1)所用的酯化剂是乙酸乙烯酯。
CNA01817941XA 2000-11-02 2001-11-01 制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法 Pending CN1471584A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ZA200006260 2000-11-02
ZA2000/6260 2000-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1471584A true CN1471584A (zh) 2004-01-28

Family

ID=25588961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA01817941XA Pending CN1471584A (zh) 2000-11-02 2001-11-01 制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040058422A1 (zh)
JP (1) JP2004512838A (zh)
CN (1) CN1471584A (zh)
AU (1) AU2002212582A1 (zh)
DE (1) DE10196848T1 (zh)
WO (1) WO2002036795A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103614450A (zh) * 2013-12-19 2014-03-05 黑龙江省科学院微生物研究所 脂肪酶催化拆分dl-薄荷醇的方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010095034A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Nagaoka & Co., Ltd. Methods and apparatus for production of natural l-menthol
CN114874094B (zh) * 2022-05-05 2024-07-23 山东新和成药业有限公司 一种乙酸薄荷酯的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3607651A (en) * 1968-12-11 1971-09-21 Takasago Perfumery Co Ltd Method for the biochemical isolation of l-menthol
TW397866B (en) * 1993-07-14 2000-07-11 Bristol Myers Squibb Co Enzymatic processes for the resolution of enantiomeric mixtures of compounds useful as intermediates in the preparation of taxanes
DE19518023A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von d,l-Menthol aus d-Menthol
JPH11263750A (ja) * 1998-03-16 1999-09-28 Osaka City 長鎖不飽和脂肪酸メントールエステルおよび酵素法によるその製造方法
AU7864001A (en) * 2000-07-07 2002-01-21 Aeci Ltd Process for preparing (-)menthol and similar compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103614450A (zh) * 2013-12-19 2014-03-05 黑龙江省科学院微生物研究所 脂肪酶催化拆分dl-薄荷醇的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002212582A1 (en) 2002-05-15
WO2002036795A2 (en) 2002-05-10
US20040058422A1 (en) 2004-03-25
JP2004512838A (ja) 2004-04-30
DE10196848T1 (de) 2003-12-11
WO2002036795A3 (en) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09503658A (ja) 酵素触媒作用アシル化による１級及び２級アミンのラセミ分割
CN1279174C (zh) 固定化脂肪酶催化合成脂肪酸低碳醇酯
CN1711228A (zh) 制备1,3－丙二醇的方法
CN1240646C (zh) 制备(－)薄荷醇及类似化合物的方法
JP2014522652A (ja) 分離方法
CN1471584A (zh) 制备(-)-薄荷醇及类似化合物的方法
AU2001278640A1 (en) Process for preparing (-)menthol and similar compounds
JP2005520570A (ja) プロピレングリコールアルキル（又はアリール）エーテル及びエーテルアセテートの酵素分割
JP3744171B2 (ja) 光学活性ｎ−置換アゼチジン−２−カルボン酸化合物の製造方法
JPH09501834A (ja) ジケテンを用いてのアルコールのリパーゼ触媒作用下でのアシル化
JP3704731B2 (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
JP2726114B2 (ja) 光学活性３―クロロ―１，２―プロパンジオールおよびそのエステルの製造法
KR100433633B1 (ko) 무용매 이상계 시스템을 이용한 효소적 광학분할 방법
JP3939833B2 (ja) （ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸エステルの製法
CG et al. Published
CN119464267A (zh) 一种用于制备二羧酸的酶催化剂及用其制备二羧酸的方法
JP3751675B2 (ja) （ｓ）−２−アルコキシシクロヘキサノンの製造方法
KR100832749B1 (ko) 광학활성 α-플루오로메틸 프로파길 알콜 유도체의제조방법
KR101510637B1 (ko) 신규한 ｌ-클로페라스틴의 중간체 및 그 제조 방법
ZA200303201B (en) Process for preparing (-)-menthol and similar compounds.
JPH05500966A (ja) 再結晶によるアルコール―エステル分離
JPH10248593A (ja) ω−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−２−アルカノールの光学分割方法
ZA200300125B (en) Process for preparing (-)menthol and similar compounds.
JPH0956395A (ja) 光学活性なトランス−２−ブロモインダン−１−オ−ルの製造方法
JP2001169798A (ja) リパーゼを利用した光学活性アズレントリフルオロエタノール誘導体の両鏡像体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication