CN1455872A

CN1455872A - 用核自旋极化的mr造影剂对样品进行磁共振研究的方法

Info

Publication number: CN1455872A
Application number: CN01815465A
Authority: CN
Inventors: S·彼得松; O·阿克赛尔松; H·约翰内松
Original assignee: ANCHEN PHARMACEUTICALS AS
Current assignee: ANCHEN PHARMACEUTICALS AS
Priority date: 2000-09-12
Filing date: 2001-09-11
Publication date: 2003-11-12
Also published as: DE60142788D1; CA2417724C; EP1320762A1; JP2004508858A; KR100834255B1; CA2417724A1; US20030212323A1; WO2002023210A1; KR20030033053A; AU2001286093B2; US7346384B2; GB0022341D0; AU8609301A; EP1320762B1; RU2271017C2; JP5296283B2; ES2348596T3; ATE477502T1

Abstract

本发明提供了一种用磁共振对样品进行研究的方法，优选该样品为人体或非人类的动物体，所述的方法包括：i)获得MR造影剂，该造影剂的分子结构中含有至少一个储存的非零核自旋原子核；ii)核自旋使MR造影剂中所述的储存原子核极化；iii)将极化的MR造影剂输入所述的样品；iv)使该样品经受脉冲序列，该序列使极化从所述的储存原子核转移到至少一个检测的非零核自旋原子核，其中该检测原子核的磁旋比大于上述储存原子核的磁旋比；v)将所述的样品置于辐射之下，该辐射的频率选择为使之能激发在选择的检测原子核中的核自旋转变；vi)检测该样品磁共振信号；以及vii)由所述的检测信号根据需要选择性地产生图象、动态流动数据、弥散数据、灌注数据、生理数据或代谢数据。

Description

用核自旋极化的MR造影剂对样品进行磁共振研究的方法

本发明涉及一种磁共振成像(MRI)的方法，具体是涉及关于具有不同磁旋比(γ)的不同原子核之间的极化转移技术。

磁共振成像是一种诊断技术，该技术特别受到医生的青睐，因为它是非介入式的，而且不涉及到将所研究的病人置于可能有害的放射线(例如X射线)之下。

为了使不同组织类型的MR图象之间达到有效的对比度，人们早已知道对被验对象输入MR对比剂(例如顺磁性金属类)，该对比剂对其所输入的区域、或其聚集的区域的弛豫时间有影响。MR信号强度取决于成像原子核的核自旋状态之间的浓度差别。该浓度遵循波耳兹曼分布，并取决于温度和磁场强度。已经建立的技术包括先将含有非零核自旋原子核(例如³He)的试剂在体外核自旋极化，然后输入样品内并测定MR信号。这类技术中，有些包括使用极化剂，例如常规的0MRI对比剂或超极化气，使可输入的MR造影剂中的非零核自旋原子核在体外完成核自旋的极化。极化剂是指适用于MR造影剂进行体外极化的任何试剂。

上述的体外方法的优点是可以避免将全部、或基本上是全部的极化剂输入被研究的样品，但仍然可完成所要求的MR造影剂中核自旋的极化。因此，该方法很少受到生理因素的限制，例如，在体内技术中，由0MRI对比剂的可输入性、生物可降解性、以及毒性所引起的限制。

包括体外核自旋极化的MRI法可以通过使用下述的核自旋极化的MR造影剂来加以改进，该MR造影剂的分子结构中所含有的原子核能够在均匀的磁场中产生MR信号(例如¹³C或¹⁵N原子核的MR成像核，)、并能呈现出长的T₁弛豫时间、优选再有长的T₂弛豫时间。这类试剂以下称为“高T₁试剂”。不包括¹H₂O在内的高T₁试剂通常是水溶性的，在D₂O中、在37℃和7T的磁场下，其T₁值为6秒以上，优选为8秒或8秒以上，更优选为10秒或10秒以上，尤其优选为15秒或15秒以上，尤其更优选为30秒或30秒以上，甚至尤其更优选为70秒或70秒以上，甚至还尤其更优选为100秒或100秒以上。除非该MR成像核是天然最丰富的同位素，否则应优选高T₁试剂分子中所含有的MR成像核的量要大于其天然的同位素丰度(亦即，该试剂是“富含”所述的原子核的试剂)。

在MR的研究中，例如在MR成像中，采用超极化的MR对比剂与常规的MR技术相比，其优点在于与MR信号强度成比例的核极化基本上取决于MR装置中的磁场强度。目前在MR成像装置中可达到的最高磁场强度8T，而临床MR成像装置的场强约为0.2至1.5T是可行的。因为对于大共振腔高磁场强度的磁体，需要超导的磁体和复合的磁体结构，这些都是很昂贵的。采用超极化对比剂时，由于对磁场强度的要求不高，有可能在地球磁场强度(40-50μT)至高达可达到的最高磁场强度的整个磁场强度范围内制作图象。但是，采用很高的磁场强度也没有特别的优点，在很高的磁场强度下，来自病人的干扰超过了电子的干扰(一般采用使成像核的共振频率为1-20MHz的磁场强度)，因此，超极化对比剂的使用开拓了用低成本、低磁场强度的磁体而有可能高效地成像的可能性。

正如以前所证实的(参见，例如本申请者本人较早的国际公布No.WO-A-99/35508，其中的公开内容作为参考文献在此引入)，使含有长T₁原子核，例如¹³C或¹⁵N核的化合物超极化，以产生可注射的对比剂是可能的。例如，可以采用‘仲-氢法’-参见申请者本人较早的国际公布No.WO-A-99/24080-或动态原子核极化(dynamic nuclearpolarisation，DNP)-参见WO-A-99/35508。

上述这些技术的一个问题是，氢的磁旋比的值，γ，为42.6MHz/T，与此相比，对碳和氮而言，其分别为10.7MHz/T和4.3MHz/T的γ值就低得多。然而，由MRI产生的图象的信-噪比大致上与成像核的磁旋比的值成线性关系。因此，假设对比介质的浓度和极化度是等同的，用基于¹³C或特别是用基于¹⁵N的对比介质所产生的图象，其信-噪比明显低于用基于¹H的对比介质所产生的图象的信-噪比。

用基于¹³C或¹⁵N的对比介质的另一个缺陷关系到MRI所必须的梯度动力，尤其是在血管造影成像中，这是因为所需要的梯度与成像核的磁旋比的值成反比。因此，在使用具有较低磁旋比的基于¹³C或¹⁵N的对比介质的场合，相应地需要有高的梯度。这种梯度与成像核的磁旋比的值之间的反比关系意味着基于¹³C进行成像时，所用的梯度必须是在给定的脉冲序列下基于¹H成像时所需的约4倍。此外，需要基于¹⁵N成像时，该梯度必须是基于¹H成像时所需的10倍左右。

目前，在基于¹H的血管造影成像中，采用了可提供的最大梯度幅度，以抑制相位伪影。

因此，如果将含有非质子成像核的超极化对比介质，特别是¹³C或¹⁵N核，与快速成像序列结合使用时，由于非质子成像核的磁旋比的值较低，其质量会亚于最佳图象的质量。

另外，在体外极化技术中采用较高磁旋比的原子核的问题是这种原子核的T₁值比较短。因此，这类问题可通过下述方法来缓解：在体外极化步骤中，使用磁旋比较低的核，并利用脉冲序列，将极化由磁旋比较低的核转移至磁旋比较高的核。

由此，本发明的一个方面涉及一种方法，从而通过采用某种技术来解决上述的缺点，该技术中，在产生含有超极化核的对比介质后，将此介质注射入患者体内，其中优选的核是¹³C或¹⁵N的核，然后使病人经受脉冲序列，该序列将极化从超极化的原子核，例如¹³C或¹⁵N的核，转移至有较高磁旋比的原子核，例如¹H、¹⁹F或³¹P的核，然后用该核作产生图象的成像核。

因此，从一个方面来看，本发明提供了一种用磁共振对样品进行研究的方法，优选该样品为人体或非人类的动物体(例如哺乳动物体、爬行动物体或鸟禽类动物体)，所述的方法包括：

i)获得MR造影剂，该造影剂的分子结构中含有至少一个储存的非零核自旋原子核；

ii)核自旋使上述MR造影剂中所述的储存原子核极化；

iii)将极化的MR造影剂输入所述的样品；

iv)使该样品经受脉冲序列，该序列使极化从上述的储存原子核，例如¹³C或¹⁵N的核，转移到至少一个检测的非零核自旋原子核，例如¹H、¹⁹F或³¹P的核，其中该检测原子核的磁旋比大于上述储存原子核的磁旋比；

v)将上述的样品置于辐射之下，该辐射的频率选择为使之能激发在选择的检测原子核中的核自旋转变；

vi)检测该样品磁共振信号；以及

vii)由所述的检测信号根据需要选择性地产生图象、动态流动数据、弥散数据、灌注数据、生理数据(例如pH、pO₂、pCO₂、温度或离子浓度)或代谢数据。

本发明的方法优选用于血管造影成像。该方法还优选可用于血管系统的任何流体动力学研究，包括灌注等。

优选在上述步骤iv)中所述的极化转移效率取决于pH、氧张力、温度或其他生理参数，从而可通过本发明的方法构成所述的参数图。

因此，该发明可包括下述连续的步骤：核自旋使分子结构中含有非零核自旋原子核，例如³Li、¹³C、¹⁵N、²⁹Si或⁷⁷Se核的MR造影剂极化(在此称为“超极化”)；输入此超极化的MR造影剂(优选在溶液中，但根据需要可选择为细碎的颗粒，并优选不含部分、更优选基本上全部不含将极化转移至MR造影剂中所涉及的物质)；使样品经受脉冲序列，在该序列中，极化由超极化的原子核，例如³Li、¹³C、¹⁵N、²⁹Si或⁷⁷Se的核、优选¹³C、¹⁵N、²⁹Si或⁷⁷Se的核、更优选¹³C或¹⁵N的核，以高效率，优选以75％以上的效率、更优选以90％以上的效率、最优选以约100％的效率转移至磁旋比的值更高的原子核，优选高25％以上、更优选高50％以上、尤其优选高100％以上、尤其最优选高10倍以上的核，例如¹H、¹⁹F或³¹P核，优选¹⁹F核；并产生常规的体内MR信号以及测量该信号。在某些情况下，可优选¹H原子核，例如在背景信号低的时侯。用此方法所得的MR信号可按常规操作转换为2-、3-或4-维的数据，包括流动、扩散、生理或代谢数据。

在本发明的方法中，样品可以是无生命的或有生命的，例如，人或动物、细胞培养物、无膜培养物、化学反应介质等的样品。

这样，在MR造影剂被极化、并例如通过注射输入病人体内后，成像脉冲序列的初始激励，该激励在常规的MR技术中通常是90°脉冲，被脉冲序列所代替，该脉冲序列使极化从低磁旋比的核转移至高磁旋比的核。“脉冲序列”是指电磁辐射的脉冲序列，例如RF脉冲。虽然有几种脉冲序列可以使用，但作为例子，对于极化从¹³C转移至¹H原子核，可以采用标准的DEPT和INEPT/重调焦的INEPT脉冲序列，该序列通常在标准文献中可查找到，或采用其经改进后的其他序列。在极化转移序列后是常规的成像序列，例如RARE序列。在极化序列之前，根据需要可采用饱和序列，以消除、或至少减弱背景信号，例如，背景质子信号。

结合现有的“核自旋库”技术，有可能消除背景信号。为了达到此目的，在进行极化转移之前，先将背景信号饱和。因为背景信号的恢复时间(T₁)比极化转移序列的持续时间长得多，所以在采集主要信号的时间基本上没有背景信号。在这种情况下，优选¹H原子核。实际上，只有用¹H原子核作为高磁旋比核时才需要饱和脉冲。

在本发明的术语中，脉冲序列实质上是实施将极化从核自旋库的取出，该自旋库内，极化储存在¹³C核中。

虽然核自旋库可以包含储存于任何合适的低磁旋比原子核中的极化，例如，³Li、¹³C、¹⁵N、²⁹Si或⁷⁷Se，但最优选的原子核是具有最低磁旋比的核，例如，¹³C或¹⁵N，最优选¹⁵N的核。¹H、¹⁹F或³¹P的核可用作高磁旋比的原子核，优选¹⁹F或³¹P的核，这时所产生的MR图象是无背景的。

特别最优选的组合是¹⁵N用作‘储存’的低磁旋比核，而¹⁹F用作‘检测’的高磁旋比核。这种组合有几个优点：T₁时间很长、灵敏度高、没有天然的背景，而且¹⁹F的共振频率与¹H的很接近，以致于对标准的成像仪只需作非常小的改进，例如，配备常规波谱的成像仪就足以够用。

尤其优选低和高磁旋比的原子核都存在同一分子内，亦即，在分子内，原子核通过共价键连接，并优选低和高磁旋比的原子核的间隔最多达5个键，更优选2-4个键，尤其是3个键。优选任何间隔的原子核是I＝0的核并处于其正常的同位素状态，如果被取代时，也优选被I≠1/2的核，例如I＝0或重氢的原子核所取代，以免破坏低和高磁旋比原子核的核磁共振频率。优选MR造影剂也是高T₁的试剂(对低磁旋比的原子核而言)，同时也优选它是水溶性的。

上述MR造影剂的用途，以及其中某些造影剂本身都是新颖的，并构成本发明的另外的方面。

从这些方面的第一个方面来看，本发明提供一种报告化合物，该化合物含有至少两个不同磁旋比值的非零核自旋原子核，优选其中所述的至少两个非零核自旋原子核被至多5个化学键所隔开，更优选被2-4个化学键，尤其优选被3个化学键隔开，并优选其中上述的至少两个非零核自旋原子核被原子所隔开，该原子最丰富的同位素的核自旋量子数I＝0。更优选高磁旋比原子核的磁旋比值比低磁旋比原子核的磁旋比值高25％以上，更优选高50％以上，尤其优选高100％以上，尤其最优选高10倍以上。

尤其优选该化合物是如以下所述的化合物：所述的将上述至少两个非零核自旋原子核隔开的原子只被I≠1/2的原子核，例如I＝0的原子核所取代。

在报告化合物中有至少两个非¹H原子核和¹H原子核的情况下，那么，这种化合物使极化有可能从化合物中低磁旋比值的原子核转移至¹H原子核、或磁旋比值较高的原子核，这取决于所选择的特定的脉冲序列。这样，例如，用含有¹⁵N、¹⁹F和¹H的MR造影剂时，与¹⁹F成像相比，¹H成像可提供局部增强的‘半天然’图象，而¹⁹F成像基本上只能得到MR造影剂的分布。

从另一个方面来看，本发明提供一种生理上可忍受的MR造影剂组合物，该组合物包含MR造影剂以及一种或一种以上生理上可忍受的载体或赋型剂，所述的造影剂含有两种以上不同磁旋比值的非零核自旋原子核，优选其中所述的两种以上非零核自旋原子核被最多至5个化学键所隔开，更优选被2-4个化学键，尤其优选被3个化学键隔开，并优选其中上述的至少两个非零核自旋原子核被原子所隔开，该原子最丰富的同位素的核自旋量子数I＝0。

用于本发明的方法中的特别优选的报告化合物的例子如下所示：

其中每个Me代表一个甲基。

该分子式(I)含有提到过为特别优选的¹⁵N-¹⁹F原子核的组合。还有，这些分子的T₁值高(约3分钟)、水溶性好、¹⁵N-¹⁹F耦合常数为5Hz。重氢原子优选在所示的位置，以避免氟信号的裂分。

从另一方面来看，本发明提供一种生理上可忍受的MR成像对比剂，该对比剂包含选自上述的化合物，以及一种以上生理上可忍受的载体或赋型剂。

再从另一方面来看，本发明提供选自上述的化合物在制造MR造影剂中的用途，该MR造影剂用于通过对人体或非人体的MR成像来产生MR图象的诊断方法中。

还再从另一方面来看，本发明提供选自上述的化合物在非人类、非动物样品磁共振成像中的用途。

附图中的图1表示分子(I)在¹⁵N-¹⁹F极化转移后的典型¹⁹F波谱。在此情况下，其极化转移为100％，所用的脉冲序列是重调焦的INEPT，测定时的磁场强度为1.5T。

“生理上可忍受的溶剂”是指人体、或非人的动物体能忍受的任何溶剂、溶剂混合物或溶液，例如，水、水溶液如盐水或碱水溶液、全氟化碳等。

对于体内成像，MR造影剂当然应该是生理上可忍受的，或是能够以生理上可忍受的形式而存在的。

应优选其核自旋可极化性强的MR造影剂(例如，达到5％以上的水平，优选10％以上，更优选为25％以上)，而且在生理条件下，其磁旋比低、T₁弛豫时间长，例如¹³C或¹⁵N。T₁弛豫时间长意味着一旦原子核自旋极化，MR造影剂会维持足够长的T₁时间，使显像过程能在充分的时间内进行。因此，有效的极化应持续5秒以上，优选10秒以上，更优选为30秒以上，尤其优选70秒以上，尤其最优选100秒甚至更长。

应优选较小的MR造影剂(例如，分子量在500D以下，更优选在300D以下(例如50-300D)，更优选100-200D)，并还应优选可溶于液体溶剂或溶剂混合物、最优选可溶于水或其他生理上可忍受的溶剂或溶剂混合物的MR造影剂。此外，应优选来自MR造影剂中成像核的NMR信号的化学位移、甚至耦合常数受生理参数(例如，形态、pH、代谢、温度、氧张力、钙浓度等)的影响。例如，受pH的影响可作为一般疾病的标志，而受代谢的影响可能是癌症的标志。或者，该MR造影剂可以适当地是某种材料，在被研究的对象中，该材料被转移(例如，按其半衰期不大于报告核的10×T₁、优选不大于1×T₁的速率)至与其MR成像核的耦合常数或化学位移不同的材料。在此情况下，研究对象可以是无生命的或是有生命的。例如是人或动物、细胞培养物、无膜培养物、化学反应介质等。因此，举例来说，该报告原子核可提供有关有机体的生化机理的运作信息，在该有机体中，该机理将MR造影剂转换，并由此而改变了该报告核的化学位移或耦合常数。在此情况下，最好所采用的成像方法是NMR波谱法而不是(或附加)产生形态图象的成像方法。

优选的MR造影剂还应显示出低毒性的性质。

MR成像核不是质子时，如果该成像核的天然同位素丰度少得几乎没有，则基本上没有背景信号的干扰，而且会形成有利的高对比图象。MR造影剂本身在其MR成像核，亦即高磁旋比的核，富含上述天然同位素时尤为如此。因此本发明的方法的好处是能够对生成的图象提供有效的空间权重。事实上，在样品的选择区域输入极化的MR造影剂(例如，通过注射)意味着对比效果就可能局限在该区域。当然，准确的效果取决于在MR造影剂保持有效极化的整个期间的生物分布范围。一般，输入该试剂的特定的身体容积(亦即，感兴趣区，例如血管系统、尤其是心脏，或特定的器官，例如大脑、肾或肝)，可以用该容积内所生成图象的信噪比提高(特别是对比度/噪音的提高)的特性来确定。

在一个实施方案中，可以生成样品(例如身体)的“天然图象”(亦即，在输入MR造影剂之前所得到的图象，或如常规的MR试验，在输入未预先极化转移的MR造影剂时所得到的图象)，用以提供结构的(例如解剖的)信息，然后，用本发明的方法所得的图象可迭加在此信息之上。

MR造影剂一旦极化，该极化能保持足够长的时间，使成像过程能在充足的时间内进行。一般来说，如果MR造影剂的T₁值(磁场强度为0.01-5T，温度范围为20-40℃)为5秒以上、更优选为10秒以上、尤其优选为30秒或更长、尤其更优选70秒以上、更更优选100秒以上(例如，37℃下，在水中、磁场强度为1T，以及浓度为1mM以上)时，MR造影剂能在其可输入的形式下(例如，在注射溶液中)保持充分的极化。该MR造影剂可以是对长的T₂弛豫时间有利的试剂。

假定本发明的方法应当在MR造影剂保持有效地极化的时间内进行，一旦发生原子核自旋极化和溶解作用，最好随后不久即迅速进行MR造影剂的输入和MR的测定。这意味着应该将样品(例如身体或器官)提供至靠近进行极化的地区。如果不可能，该物质应优选在低温下运送至适当的区域。

某些¹³C和¹⁵N原子核的长T₁弛豫时间特别有利，因此，优选在本方法中，采用了某些含有作为低磁旋比核的¹³C或¹⁵N核的MR造影剂。优选极化的MR造影剂中，¹³C核极化的有效率为0.1％以上，更优选为1％以上，甚至更优选10％以上，特别优选25％以上，尤其优选50％以上，以及最尤其优选95％以上。

用于体内时，极化的固体MR造影剂可溶于输入介质(例如水或盐水)中、施与对象并进行常规的MR成像。因此，优选固体MR造影剂是迅速溶解的(例如是水溶性的)，以便于输入介质的配制。优选该MR造影剂应以1mM/3T₁或其以上的速率溶于生理上可忍受的载体中(例如水或林格氏溶液)，使其浓度为1mM以上，特别优选1Mm/2T₁或其以上，尤其优选1Mm/T₁或其以上的速率。在固体MR造影剂被冷冻的情况下，可将输入介质加热，优选加热的程度为使混合后介质的温度接近于37℃。

因为本发明的方法应当在MR造影剂的极化溶液保持其有效极化状态的时间内进行，除非极化的MR造影剂是在低温和有场强下储存(和/或运送)，最好迅速地进行极化的MR造影剂的输入和随后尽快进行MR的测定。优选输入极化的MR造影剂的途径是不经肠的途径，例如通过团注、静脉、动脉或口内注射。注射的时间应相当于5T₁或更短，优选3T₁或更短，更优选T₁或更短，尤其优选0.1T₁或更短。肺部可通过喷雾剂成像，例如气溶胶喷雾剂。

如前所述，优选的MR造影剂应富含T₁弛豫时间长的核(例如¹⁵N或¹³C核)。优选富含¹³C的MR造影剂在其一个特定位置(或一个以上特定位置)含有的¹³C量超过其天然的丰度，亦即超过约1％。优选这样的单个碳位置含有5％或更多的¹³C，特别优选10％或更多，尤其优选25％或更多，更尤其优选50％或更多，甚至更优选超过99％(例如99.9％)。优选¹³C的量应大于化合物中所有碳原子的2％。已知在羰基或某些季碳原子上的¹³C原子核可能具有通常为2秒以上，优选5秒以上，尤其优选为30秒以上的T₁弛豫时间，优选MR造影剂在其一个或一个以上的羰基或季碳位置富含¹³C。优选上述富含¹³C的化合物是重氢标记的，尤其是标记在邻近¹³C原子核处。

优选富含¹³C的化合物中，在¹³C原子核的周围是一个或一个以上非MR活性的原子核，例如O、S、C或双键。

还优选以下类型的化合物(在此作为参考文献引入的WO 99/35508和WO 96/09282中可查到更详细的内容)：(1)含有1-4个羧基的羧基化合物；(2)取代的单和联胂化合物；(3)糖；(4)酮；(5)脲；(6)酰胺；(7)氨基酸；(8)碳酸盐(或酯)；(9)核苷酸；和(10)微量元素。

样品是有生命时，MR造影剂当然应是生理上可忍受的，或者是能以生理上可忍受的、可输入的形式而提供的试剂。打算用于体内时，优选MR造影剂可溶于含水介质(例如水)中，并且应是无毒的。

MR造影剂可以方便地用常规药用的或兽医用的载体或赋形剂配制而成。按本发明制造或使用的MR造影剂制剂除了该MR造影剂外，可以包含制剂的助剂，例如常规用于人和兽医学上治疗和诊断的组合物，但必须是清洁的、无菌的而且是无顺磁性、超顺磁性、亚铁磁性或铁磁性污染的组合物。因此，该制剂可包含，例如稳定剂、抗氧化剂、渗透性调节剂、增溶剂、乳化剂、增粘剂、缓冲剂等。优选所有这些制剂助剂都不是顺磁性、超顺磁性、亚铁磁性或铁磁性的。该制剂的形式可以是适用于胃肠外(例如静脉或动脉)施予、或经胃肠(例如口服或直肠)施予的形式，例如，用于直接施入有外排泄管的体腔(如肺、胃肠道、膀胱和子宫)，或用于注射或扩散进入心血管系统。但是，一般优选用生理上可忍受的载体(例如水)配制成的溶液、悬浮液和分散液。

胃肠外输入的形式应具有低渗透性，以便将输入所产生的刺激或其他有害的影响减少到最小，因此优选该制剂应是等渗的、或微高渗的。适合的载体包括习惯上用作胃肠外给药溶液的含水载体，例如氯化钠溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠溶液、乳酸盐的林格氏溶液和其他例如在下述文献中所述的溶液：RemingtonsPharmaceutical Science，第15版，Easton：Mack出版公司，pp.1405-1412和1461-1487(1975)，以及The National FormularyXIV，第14版，Washington：American Pharmacutical Association(1975)。上述组合物可含有常规用于胃肠外溶液的防腐剂、抗微生物剂、缓冲剂和抗氧化剂；赋形剂和其他添加剂，这些试剂与MR造影剂相容，而且对该产品的制造、储存和使用没有干扰。

MR造影剂用于注射时，可以方便地同时在一系列输入位点注射，以致在极化通过弛豫而消失之前能看到很大一部分血管树。动脉注射对血管造影成象有用，而静脉注射对大的血管和血管树的成像有用。

用于体内成像时，优选的制剂应是基本上等渗的、可以适当地按照足以在显像区产生1mM-1M浓度MR造影剂的浓度输入；但是，准确的浓度和剂量当然取决于一系列的因素，例如毒性、MR造影剂的器官定位能力，以及输入的途径。MR造影剂的最适合浓度代表了各种因素间的平衡。一般，在大多数情况下，最适浓度的范围是0.1mM-10M，尤其是0.2mM-1M，更尤其是0.5-500mM。静脉或动脉输入的制剂优选含有浓度为10mM-10M的MR造影剂，尤其是50mM-500mM。对于团注，其适合的浓度为0.1mM-10M，优选0.2mM-10M，更优选为0.5mM-1M，更更优选为1.0mM-500mM，甚至更更优选为10mM-300mM。

按本发明方法所用的MR造影剂的剂量将根据所用的MR造影剂、感兴趣的组织或器官以及测量仪器的准确性质而变化。优选该剂量维持在尽可能低的水平，但又仍能取得可检测的对比效果。通常，该剂量大约为LD₅₀的10％，例如在1-1000mg/kg的范围，优选2-500mg/kg，尤其优选3-300mg/kg，

这里涉及的所有出版物的内容都作为参考文献引入。

进一步根据附图对本发明的实施方案进行描述，其中：

图1表示由分子(I)计算的¹⁹F波谱。

Claims

1.一种磁共振研究样品的方法，优选该样品为人体或非人的动物体，所述的方法包括：

(i)获得MR造影剂，该造影剂在其分子结构内含有至少一个储存的非零核自旋原子核；

(ii)核自旋使上述MR造影剂中所述的储存原子核极化；

(iii)将极化的MR造影剂输入所述的样品；

(iv)使该样品经受脉冲序列，该序列使极化从上述的储存原子核转移到至少一个检测的非零核自旋原子核，其中该检测原子核的磁旋比大于上述储存原子核的磁旋比；

(v)将上述的样品置于辐射之下，该辐射的频率选择为使之能激发在选择的检测原子核中的核自旋转变；

(vi)检测该样品磁共振信号；以及

(vii)由所述的检测信号根据需要选择性地产生图象、动态流动数据、弥散数据、灌注数据、生理数据或代谢数据。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述的方法用于血管造影成像。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述的方法用于血管系统的任何流体动力学研究。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述的储存原子核选自³Li、¹³C、¹⁵N、²⁹Si或⁷⁷Se的核。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述的储存原子核选自¹³C和¹⁵N的核。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述的检测原子核选自¹H、¹⁹F或³¹P的原子核。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述的检测原子核为¹⁹F的原子核。

8.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的储存原子核是¹⁵N的核，以及所述的检测原子核是¹⁹F的核。

9.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的检测原子核的磁旋比至少比所述的储存原子核的磁旋比高25％。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述的检测原子核的磁旋比至少比所述的储存原子核的磁旋比高10倍。

11.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的极化转移的效率为至少75％。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述的效率为约100％。

13.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的储存和检测原子核存在于同一分子内。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述的储存和检测原子核的间隔为最多至5个化学键。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述的间隔为3个化学键。

16.如权利要求14和15中任何一项所述的方法，其中所述的储存和检测原子核之间的间隔原子核是I＝0的原子核，并处于其正常的同位素状态，如果要取代，则被I＝0或重氢的原子核所取代。

17.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的试剂是水溶性的试剂。

18.如前述权利要求中的任何一项所述的方法，其中所述的极化转移效率取决于pH、氧张力、温度或某些其他生理参数，从而可构成所述的参数的图谱。

19.一种报告化合物，该化合物含有至少两种不同磁旋比值的非零核自旋原子核，优选其中所述的至少两种非零核自旋原子核被最多至5个化学键隔开。

20.如权利要求19所述的报告化合物，其中所述的原子核被2-4个化学键隔开。

21.如权利要求19所述的报告化合物，其中所述的原子核被3个化学键隔开。

22.如权利要求19-21中任何一项所述的报告化合物，其中所述的原子核被原子隔开，该原子最丰富的同位素的原子核自旋I＝0。

23.如权利要求19-22中任何一项所述的报告化合物，其中高磁旋比值原子核的磁旋比至少比低磁旋比值原子核的磁旋比高25％。

24.如权利要求23所述的报告化合物，其中高磁旋比值原子核的磁旋比至少比低磁旋比值原子核的磁旋比高10倍。

25.如权利要求19-24中任何一项所述的报告化合物，其中所述的隔开至少两个非零核自旋原子核的原子只被I≠1/2的原子核取代。

26.如分子式I所示的权利要求19所述的报告化合物，其中每个Me代表一个甲基

27.一种生理上可忍受的MR显像对比剂组合物，该组合物含有权利要求19-26中任何一项所述的化合物以及一种或一种以上生理上可忍受的载体或赋形剂。

28.如权利要求19-26中任何一项所述的化合物在制造MR造影剂中的用途，该造影剂用于包括通过人体或非人体的MR成像而产生MR图象的诊断方法中。

29.如权利要求19-26中任何一项所述的化合物在非人、非动物样品的磁共振成像中的用途。