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CN1441783A - 含二氰基吡啶衍生物的药物 - Google Patents

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CN1441783A
CN1441783A CN01812761A CN01812761A CN1441783A CN 1441783 A CN1441783 A CN 1441783A CN 01812761 A CN01812761 A CN 01812761A CN 01812761 A CN01812761 A CN 01812761A CN 1441783 A CN1441783 A CN 1441783A
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CN
China
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amino
substituent
dintrile
fluorophenyl
milligrams
Prior art date
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Pending
Application number
CN01812761A
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English (en)
Inventor
原田博规
四月朔日晋
宅和知文
川口贤一
冈崎利夫
平野雄介
齐藤亲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本发明提供了具有优良的高传导型钙敏感性钾通道开放作用且基于该作用的使膀胱平滑肌收缩作用和用于治疗尿频、尿失禁的化合物，它是3，5－二氰基吡啶衍生物或其盐。

Description

含二氰基吡啶衍生物的药物
技术领域
本发明涉及包含3，5-二氰基吡啶衍生物或其药学上可接受的盐作为有效组分的药物组合物、高传导型钙敏感性K通道开放药、膀胱平滑肌松弛剂和尿频、尿失禁治疗药以及新的3，5-二氰基吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
已知钾通道在细胞的静止膜电位和动作电位的发生中起重要的作用，钾通道的开放通过细胞膜的过度极化来抑制细胞的兴奋性，起着松弛平滑肌的作用(J.Urol.，154，1914-20，1995)。
高传导型钙敏感性钾通道(也称为maxi-K通道或BK通道)是感受到胞内钙水平升高和膜去极化而开放的钙敏感性钾通道中的一种，它广泛分布于生物体内，作为兴奋性负反馈系统承担重要的功能(Am.J.Physiol.，291，C9-C34，1996)。因此，开放maxi-K通道的药物通过对平滑肌的松弛作用或抑制神经细胞过度神经兴奋的作用，预计它有保护和改善各种器官功能的作用。
其中，特别是已知膀胱平滑肌对作为maxi-K通道抑制剂charybdotoxin和iberiotoxin有高敏感性(J.Pharmacol.Exp.Ther.，259(1)，439-433，1991)，因此可以预计开放maxi-K通道的药物可作为表现出高度膀胱选择性的尿频和尿失禁治疗药。
本发明的化合物具有开放maxi-K通道的作用，使细胞膜电位过度极化，可通过例如平滑肌的弛缓作用或神经兴奋的抑制作用，可用于预防和/或治疗高血压、哮喘、早产、过敏性肠综合征、慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、大脑缺氧症、末梢血管疾病、焦虑、男性脱发、勃起障碍、糖尿病、糖尿病性周围神经疾病、其它糖尿病并发症、不育症、尿结石和伴随的疼痛(减轻)，尤其是治疗膀胱不稳定，例如尿频、尿失禁、夜尿症。
关于maxi-K通道开放药，已经报道了具有以下结构的吡咯衍生物NS-8表现出对从大鼠取出的膀胱平滑肌有弛缓作用，charybdotoxin对该作用有抑制作用，并且在麻醉的大鼠中使节律性膀胱收缩消失，增加膀胱容量而不影响膀胱的最大收缩压(日本泌尿器科学会杂志，89(2)，138，1998)。
Figure A0181276100061
另外，JP8-67670号公报中揭示了以下所示的4-苯基-6-氨基烟酸衍生物作为maxi-K通道调节剂，并记载了它可用于治疗脑疾病。
Figure A0181276100062
(式中，D表示硝基或氰基。其它记号参照该公报)。
另外，已报道了作为maxi-K通道开放药的EP477819和EP617023的苯并咪唑衍生物、WO94/22807和WO96/06610的吡啶衍生物、WO96/2547的噻喃并吡啶衍生物、EP698597的环己二烯衍生物、EP758649的吡喃衍生物、WO98/O4135的含氮5元环衍生物、WO98/16222的吲哚衍生物、WO98/23273和WO99/09983的喹啉衍生物、WO99/07669和WO99/07670的邻氨基苯甲酸衍生物，然而没有关于3，5-二氰基吡啶衍生物的报道。
另一方面，至于3，5-二氰基吡啶衍生物，WO01/25210中已经公开了2-氨基-3，5-二氰基-4-芳基-6-硫烷基吡啶衍生物，作为腺苷受体配基，可用于预防和/或治疗心血管疾病、泌尿生殖系统疾病、呼吸系统疾病、炎症和神经系统炎症疾病、糖尿病、特别是胰脏的糖尿病、神经变性疾病、疼痛、肝纤维变性和肝硬化。
另外，日本专利公开公报昭48-24726中记载了具有以下结构的3，5-二氰基吡啶衍生物可用作防霉剂、杀虫剂、除草剂、杀螨剂、除线虫剂和除微生物剂尤其是杀菌剂的作用物质。
Figure A0181276100063
另外，3，5-二氰基吡啶衍生物的合成方法或3，5-二氰基吡啶衍生物用作合成中间体已经在下列文献中有所描述：J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)(2000)，47(2)，347-350；Eur.J.Med.Chem.(1998)，33(11)，887-897，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1994)，113(1)，35-9，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.(1984)，19(6)，555-7。
另外，3，5-二氰基吡啶衍生物也在下列文献中有所报道：Phosphorus，Sulfur SiliconRelat.Elem.(2000)，163，29-40，Chem.Commun.(Cambridge)(2000)，(18)，1775-1776，Mendeleev Commun.(2000)，(3)，114-115，Russ.Chem.Bull.(2000)，49(2)，348-354，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2000)，97(11)，6073-6078，Russ.J.Org.Chem.(1999)，35(9)，1377-1384，Chin.Pharm.J.(Taipei)(1999)，51(5)，313-318，Mendeleev Commun.(2000)，(1)，7-9，J.Am.Chem.Soc.(2000)，122(8)，1572-1579，J.Am.Chem.Soc.(2000)，122(8)，1580-1588，Z.Naturforsch.，B：Chem.Sci.(1999)，54(9)，1205-1209，Mendeleev Commun.(1999)，(4)，166-167，Heterocycl.Commun.(1999)，5(2)，179-182，J.Heterocycl.Chem.(1999)，36(2)，481-483，J.Serb.Chem.Soc.(1999)64(1)，9-18，AIP Conf.Proc.(1998)，450(SCIFI 97：关于闪烁纤维检测器的会议(Conference on Scintillating Fiber Detectors)，14-24，J.Prakt.Chem./Chem.-Ztg.(1998)，340(7)，676-678，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1998)，34(2)，188-194，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1998)，34(1)，96-10l，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1998)，卷期为1997，33(12)，1430-1437，Rev.Roum.Chim.(1998)，43(2)，163-170，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1998)，卷期为1997，33(11)，Russ.J.Org.Chem.(1997)，33(7)，1014-1017，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y)(1998)，卷期为1997，33(7)793-798，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1997)，33(5)，587-595，Russ.Chem.Bull.(1997)，46(11)，1909-1911，Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)(1998)，卷期为1997，33(7)，871-872，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1997)，(21)，3285-3290，J.Chem.Res.Synop.(1997)，(9)，312-313，Bioorg.Med.Chem.(1997)，5(8)，1543-1553，Heterocycl.Commun.(1997)3(4)，371-380，Tetrahedron(1997)，53(23)，7911-7916，Monatsh.Chem.(1997)，128(1)，29-35，Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed.)(1996)，62(11-12)，61-66，Dokl.Akad.Nauk(1997)，352(5)，636-640，Heteroat.Chem.(1997)，8(1)，1-6，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1996)，(8)，1099-1103，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1996)，(8)，1094-1098，Tetrahedron(1996)，52(31)，10497-10506，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1996)，(1)，67-73，Izv.Akad.Nauk，Ser.Khim.(1996)，(4)，938-942，Tetrahedron(1996)，52(3)，1011-26，Bull.Soc.Chim.Fr.(1995)，132(9)，920-4，Natl.Acad.Sci.Lett.(India)(1995)，卷期为1995，18(1&2)，15-16，Monatsh.Chem.(1995)，126(6/7)，663-71，Tetrahedron(1995)，51(2)，635-48，Zh.Org.Khim.(1994)，30(4)，581-7，Aswan Sci.Technol.Bull.(1994)，15108-19，Tetrahedron(1994)，50(22)，6705-14.，Heterocycles(1994)，38(6)，1299-305，J.Heterocycl.Chem.(1994)，31(1)，49-52，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)(1993)，326(12)，959-61，Synth.Commun.(1993)，23(18)，2605-9，Corros.Sci.(1993)，34(5)，779-84，J.Heterocycl.Chem.(1992)，29(7)，l693-702，Gazz.Chim.Ital.(1992)，122(8)，299-303，Z.Naturforsch，B：Chem.Sci.(1992)，47(10)，1438-40，EP476607，Z.Naturforsch.，B：Chem.Sci.(1992)，47(4)，572-8，Bull.Fac.Sci.，Assiut Univ.(1991)，20(2)，43-53，Bull.Fac.Sci.，Assiut Univ.(1991)，20(2)，135-40，Monatsh.Chem.(1991)，122(12)，1035-45，Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.(1991)，(7)，1643-6，J.Chem.Res.，Synop.(1991)，(7)，178-9，Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.(1991)，55(1-4)，175-83，J.Chem.Res.，Synop.(1991)，(5)，116-17，Zh.Obshch.Khim.(1990)，60(12)，2750-5，Arch.Pharmacal Res.(1990)，13(3)，274-7，DE3905238，Orient.J.Chem.(1989)，5(4)，273-80，J.Chem.Res.，Synop.(1990)，(6)，186-7，DD275688，Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.(1990)，48(1-4)，281-4，Indian J.Chem.，Sect.B(1990)，29B(4)，322-5，J.Chem.Res.，Synop.(1990)，(5)，136-7，Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed.)(1990)，56(1)，65-9，Zh.Org.Khim.(1989)，25(6)，1323-30，Zh.Org.Khim.(1989)，25(3)，622-8，J.Prakt.Chem.(1988)，330(5)，817-13，Zh.Org.Khim.(1988)，24(4)，854-61，Acta Pol.Pham.(1987)，44(1)，32-41，J.Chem.Eng.Data(1988)，33(2)，218-19，Gazz.Chim.Ital.(1987)，117(7)，385-9，Zh.Obshch.Khim.(1987)，57(4)，959-61，Z.Naturforsch.，B：Chem.Sci.(1987)，42(1)，107-11，Z.Naturforsch.，B：Anorg.Chem.，Org.Chem.(1986)，41B(6)，781-3，Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.(1986)，(1)，153-9，Heterocycles(1985)，23(12)，3107-10，Liebigs Ann.Chem.(1986)，(9)，1639-44，Heterocycles(1985)，23(8)，2013-17，Drug Chem.Toxicol.(1977)(1985)，8(3)，171-82，Chem.Ber.(1985)，118(6)，2198-207，An.Quim.，Ser.C(1984)，80(3)，268-72，Heterocycles(1985)，23(1)，93-8，Synthesis(1984)，(8)，679-81，DD210262，An.Quim.，Ser.C(1983)，79(3)，368-72，Zh.Obshch.Khim.(1983)，53(5)，1187-8，J.Heterocycl.Chem.(1982)，19(5)，1021-4，Zh.Org.Khim.(1982)，18(11)，2421-5，DD150894，Synthesis(1982)，(4)，320-2，Deposited Doc.(1981)，VINITI 1509-81，12页.Avail.：VINITI，Monatsh.Chem.(1981)，112(8-9)，973-85，Monatsh.Chem.(1981)，112(11)，1271-7，Synthesis(1981)，(7)，529-30，Synthesis(1981)，(7)，531-3，Bull.Chem.Soc.Jpn.(1981)，54(3)，787-9，An.Quim.，Ser.C(1980)，76(1)，68-9，Indian J.Chem.，Sect.B(1980)，19B(2)，151-2，Pol.J.Chem.(1979)，53(10)，2121-7，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)(1979)，312(6)，478-86，An.Quim.(1978)，74(4)，648-50，Synthesis(1978)，(9)，681-2，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1978)，(6)，549-53，An.Quim.(1977)，73(11)，1359-62.，Afinidad(1978)，35(354)，138-40，Proc.R.Ir.Acad.，Sect.B(1977)，77B(19-47)，533-8，Yakugaku Zasshi(1977)，97(9)，1022-33，J.Org.Chem.(1977)，42(21)，3410-13，An.Quim.(1976)，72(11-12)，926-30，PL72750，An.Quim.(1974)，70(12)，951-8，Acta Pol.Pharm.(1974)，31(3)，271-8，J.Org.Chem.(1974)，39(25)，3735-8，J.Org.Chem.(1974)，39(12)，1685-8，Indian J.Chem.(1973)，11(12)，1315-16，Aust.J.Chem.(1973)，26(11)，2567-9，DE2206506，Acta Pol.Pharm.(1972)，29(6)，545-53，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1972)，(23)，2946-50，Chem.Pham.Bull.(1972)，20(7)，1544-50，Ind.Chim.Belge(1968)，33(5)，44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然而，却没有报告这些化合物与“高传导型钙敏感性钾通道开放药”、“膀胱平滑肌松弛药”和“尿频、尿失禁治疗药”的关系。
尽管作为maxi-K通道开放药，前述公报记载的化合物是已知的，但是医疗上重要的问题是创制一种更好的maxi-K通道开放药以及根据所述作用的尿频和尿失禁的治疗药。
发明内容
本发明者深入研究了开放maxi-K通道的化合物，发现3，5-二氰基吡啶衍生物具有优异的maxi-K通道开放作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供了一种高传导型钙敏感性钾通道(maxi-K通道)开放药、膀胱平滑肌松弛药或尿频、尿失禁治疗药，它含有通式(I)所示的任一3，5-二氰基吡啶衍生物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
Figure A0181276100091
式中，
R1表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的环烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R2、R3可相同或不同，表示-O-R4、-S(O)n-R4、-N(-R4)-R5、-NHCO-R5、-NHS(O)n-R5、-NHCON(-R4)-R5、-N(CO-R5)2、卤原子或可有取代基的杂芳基；
R4表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的低级链烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R5表示H、可有取代基的低级烷基、环烷基、-低级烷基-O-低级烷基、-低级烷基-O-芳基、-低级烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基，或
R4和R5和邻接的N原子一起形成5元至6元饱和杂环或杂芳环，
n表示0、1或2。
本发明的3，5-二氰基吡啶衍生物具有吡啶环3位和5位被氰基取代的结构特点，和对maxi-K通道有开放作用的药理学特点。
另外，本发明还提供了通式(II)表示的3，5-二氰基吡啶衍生物或其制药学上容许的盐：式中，
R6表示苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基苯基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、喹啉-7-基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基、环己基甲基、苄基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；
R7、R8可相同或不同，表示-O-R9、-S(O)m-R9、-N(-R9)-R10、-NHCO-R10、-NHS(O)m-R10、-NHCON(-R9)-R10、-N(CO-R10)2、卤原子或可有取代基的杂芳基；
R9表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的低级链烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R10表示H、可有取代基的低级烷基、环烷基、-低级烷基-O-低级烷基、-低级烷基-O-芳基、-低级烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基，或
R9和R10和邻接的N原子一起形成5元至6元饱和杂环或杂芳环，
m表示0、1或2，
但
R6是苯基时，
R7是甲氧基、2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙氧基、2-羟基乙氧基、2-氨基甲基苯氧基或吡啶-3-基甲氧基；
当R6是苯基、R7是甲氧基时，R8是2-羟基乙基氨基或甲氧羰基甲基氨基；
当R6是苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或4-氨基苯基，R7是-S-R9，R9不是N-氧化吡啶基甲基时，R8排除NH2；
当R6是苄基时，排除2-氨基-4-苄基-6-乙氧基吡啶-3，5-二腈；
当R6是噻吩-2-基时，R7是甲氧基或2-羟乙基硫基；
当R6是噻吩-3-基时，排除2-氨基-6-硫烷基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二腈。另外，在通式(II)表示的化合物或其制药学上容许的盐中，较佳的是2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-[(2-羟基乙基)硫]-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺；2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈；[(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-2-基)氨基]乙酸甲酯；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-异丙氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苄基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-环己基甲基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈2-氨基-6-(3-氟苯氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-氨基甲基苯氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-烯丙基氧-6-氨基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苄基-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-苄基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-{[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]硫}吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-苄硫基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；
2-二乙酰基氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]异丁酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-苯基丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；
1-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]己酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]草氨酸甲酯；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氨基-6-甲氧基-4-喹啉-7-基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]萘-2-甲酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
乙酸[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酰基]甲酯；
2-苄氧基-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-甲氧基丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-二甲基氨基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；或
(R)-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基丙酰胺；
或它们的制药学上容许的盐。更佳的是：
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；
2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或
N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
或它们的制药学上容许的盐。
另外，本发明还提供了含有通式(II)表示的任一化合物或它们的制药学上容许的盐作为有效成分的药物组合物、高传导型钙敏感性钾通道开放药、膀胱平滑肌松弛剂、尿频、尿失禁治疗药。较佳的是含有以下化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分：
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；
2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-[(2-羟基乙基)硫]-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺；2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-[(2-羟基乙基)氨基1-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈；[(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-2-基)氨基]乙酸甲酯；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-异丙氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苄基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-环己基甲基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(3-氟苯氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(2-氨基甲基苯氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈；2-烯丙基氧-6-氨基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苄基-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苄基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2，6-二氟苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-{[(1-氧化吡啶-3-基)甲基]硫}吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-苄硫基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-[(1-氧化吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3，5-二腈；2-氨基-6-(丁-3-烯-1-基氧)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；2-二乙酰基氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]异丁酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-苯基丙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯氧基乙酰胺；N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基乙酰胺；1-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-(2-羟基乙基)脲；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]己酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]草氨酸甲酯；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氨基-6-甲氧基-4-喹啉-7-基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]萘-2-甲酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]呋喃-2-甲酰胺；
乙酸[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基氨基甲酰基]甲酯；
2-苄氧基-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-甲氧基丙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-二甲基氨基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-3-吡啶-3-基丙酰胺；或
(R)-N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-苯基丙酰胺。
更佳的是：
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；
2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6--二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或
N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或其制药学上容许的盐。
下面进一步描述通式(I)或(II)表示的化合物。
在本说明书通式基团的定义中，除非另有特指，“低级”指有1-6个碳原子的直链或支链烃链。
因此，术语“低级烷基”指C1-6的烷基，具体是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或异丙基等异构体，较佳的是C1-4的烷基，更佳的是甲基或乙基。
术语“低级烯基”指C2-6链烯基，具体是乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基或2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等异构体，较佳的是2-丙烯基。
术语“低级炔基”指C2-6炔基，具体是乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基或2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等异构体，较佳的是2-丙炔基或2-丁炔基。
术语“环烷基”指3元至8元环状烃，具体可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“芳基”指C6-14的单环至三环芳香环，它可任选地被取代，具体可列举苯基、萘基、蒽基、菲基等，较佳的是苯基。
“杂芳基”指可有取代基的具有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为环原子的5元至8元单环至三环芳环，具体地说，可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等单环杂芳基；吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、萘啶基、1，3-苯并二噁烷基(1，3-benzodioxyl)、1，2，3，4-四氢喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基等二环杂芳基。
“5元至6元饱和杂环”具体可列举吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪等。
“环状氨基”具体可列举吗啉代、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吡咯烷基等。
在本说明书中，“可有取代基的低级烷基”、“可有取代基的低级链烯基”、“可有取代基的低级炔基”、“可有取代基的环烷基”、“可有取代基的芳基”、“可有取代基的杂芳基”或“可有取代基的5元至6元饱和杂环基”中的取代基可以是通常用作这些基团的取代基的取代基，各个基团可含有1-3个取代基。
作为R1的“可有取代基的低级烷基”中的取代基，较佳的是卤原子、环烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的5元至6元饱和杂环基、可有取代基的杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NH2、-NH-低级烷基、-N-二低级烷基、环状烷基、-OH、-O-低级烷基和-S-低级烷基。另外，这些取代基可被两个以上烷基取代。
作为R1的“可有取代基的芳基”、“可有取代基的杂芳基”、“可有取代基的5元至6元饱和杂环”、“可有取代基的环烷基”的取代基，较佳的是卤原子、低级烷基、-OH、-O-低级烷基、硝基、-NH2、-NH-低级烷基、-N-二低级烷基、环状氨基、-CO2H、-低级烷基-CO2H、-CO-低级烷基、-低级烷基-芳基、-低级烷基-CO2-低级烷基、-CO2-低级烷基、-S-低级烷基、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、-NHCO-低级烷基、-NHSO2-低级烷基、-NHCO-环状氨基或-O-低级烷基-O-基团、杂芳基。这些基团中的低级烷基可被卤原子、-OH、-NH2、-NH-低级烷基、-N-二-低级烷基、-COOH取代，可以和原来的环的环原子形成新的环，宜构成稠合环。
作为R4、R5、R9和R10的“可有取代基的低级烷基”、“可有取代基的低级链烯基”中的取代基，较佳的是卤原子、-OH、-O-低级烷基、-O-芳烷基、-OCO-低级烷基、可有-OCO-取代基的低级烷基-NH2、-COOH、-COO-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N-二低级烷基、可有-NHCO-取代基的低级烷基-NH2、-SO-低级烷基、-SO2-低级烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基、可有取代基的5元至6元饱和杂环。这些取代基中的-NH2基团可被-COO-低级烷基或-COO-低级烷基-芳基进一步取代，或形成1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基。
作为R4、R5、R9和R10的“可有取代基的芳基”、“可有取代基的杂芳基”、“可有取代基的5元至6元饱和杂环”中的取代基，较佳的是卤原子、-NH2、-NH-低级烷基、-N-二-低级烷基、环状氨基、低级烷基、-COOH、-COO-低级烷基、低级烷基-NH2。这些基团中的低级烷基可被卤原子、-OH、-NH2、-NH低级烷基或-N-二-低级烷基取代，也可与原来的环的环原子形成新的环，形成稠合环。
本发明化合物根据取代基种类不同可因双键或酰胺键等存在几何异构体或互变异构体，然而本发明包括这些异构体的分离形式或混合物。另外，本发明化合物有时具有不对称碳原子，根据不对称碳原子可存在异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和分离形式。另外，本发明还包含用放射性同位素标记本发明化合物而得到的化合物。
另外，本发明化合物包括药理学上容许的前药(pro-drug)。药理学上容许的前药是具有通过加溶剂分解或在生理学条件下能转变成本发明化合物的-NH2、-OH、-COOH等官能团的基团的化合物。作为形成前药的基团，可列举Prog.Med.，5，2157-2161，1985《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-196中记载的基团。
另外，根据取代基的种类，本发明化合物有时形成酸加成盐或与碱形成盐，这些盐包括在本发明中，只要其为制药学上容许的盐。具体可列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱基团、甲胺、乙胺、葡甲胺、乙醇胺等有机碱、或赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐或铵盐。另外，本发明包括本发明化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物质。
制造方法
本发明化合物及其制药学上容许的盐可根据其基本结构或取代基种类的特点用各种公知的合成方法来制造。此时，在技术上有效的场合，根据官能团的种类，在从原料至中间体的阶段可用合适的保护基团(容易转变成该官能团的基团)置换该官能团。作为这样的官能团可列举氨基、羟基、羧基等。作为这些保护基团，例如可列举Greene和Wuts编著的《有机合成中的保护基团》第3版中记载的保护基团，这些基团可根据反应条件适当选择。在这样的方法中，导入该保护基团进行反应后，通过根据需要除去保护基团，可得到所需的化合物。
制法1式中R1和R4表示上述含义。x表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本发明的化合物中，通式(Ia)表示的化合物可从通式(2)表示的醛经通式(3)表示的二氰基乙烯类化合物制得。
使反应对应量的醛(2)和丙二腈(或用过量摩尔)在没有溶剂下、或在水、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等惰性溶剂中进行反应，得到二氰基乙烯类化合物(3)。特别佳的反应溶剂是醇和水的混合溶剂。另外，宜用反应对应量的甘氨酸等氨基酸、乙酸铵等盐、哌啶等有机碱和其乙酸盐作为催化剂，其中特别佳的是甘氨酸。反应在室温至加温下进行，室温是较佳的(W S Emerson，T MPatrick Jr.J.Org.Chem.，14，790，1949，J B Bastus，Tetrahedron Lett.，955，1963等)。
用反应对应量或过量的所得二氰基乙烯类化合物(3)和丙二腈以及通式(4)表示的醇盐或硫醇盐，在无溶剂、或水、DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶剂中、或醇盐或硫醇盐对应的醇中进行反应，得到化合物(Ia)。作为溶剂，特别佳的是醇。反应在室温至加温下进行，室温是较佳的(W J Middleton，V A Engelhardt等人，J.Am.Chem.Soc.，80，2832，1958，Fuentes L，Soto JL等人，Heterocycles，23(1)，93，1985等)。制法2
Figure A0181276100191
式中R1和R4表示上述含义。X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本发明的化合物中，通式(Ia)表示的化合物可从通式(2)表示的醛直接制得。
使醛(2)与相当于醛(2)的2当量或过量的丙二腈以及3当量或过量的通式(4)表示的醇盐或硫醇盐在没有溶剂下、或在水、DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶剂中、或醇盐或硫醇盐对应的醇中进行反应，得到化合物(Ia)。作为溶剂，特别佳的是醇。反应在室温至加温下进行，室温是较佳的(A S Alverez-Insua，M Lora-Tamayo，J L Soto，J.Heterocycl.Chem.，7，1305，1970等)。
制法3
Figure A0181276100192
式中，R1、R2、R4和R5表示上述含义。Ha1表示Br或Cl原子，X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S。
在本发明的化合物中，通式(Ib)表示的化合物可用以下步骤制得。
使通式(5)表示的酰基氯和丙二腈在二氯甲烷等惰性溶剂中、氢氧化钠水溶液等碱以及氯化苄基三乙基铵等有机铵盐存在下反应，得到通式(6)表示的羟基二氰基乙烯类。然后在没有溶剂下或在氯仿等惰性溶剂中，使羟基二氰基乙烯类(6)与五氯化磷等氯化剂作用，得到通式(7)表示的氯化物。在醇等惰性溶剂中，用醇钠等醇盐使氯化物(7)与丙二腈反应，得到通式(8)所示的四氰基衍生物。然后，在丙酮等惰性溶剂中，与浓盐酸或浓溴化氢反应，得到通式(9)所示的卤代吡啶(9)。使卤代吡啶(9)与等量或过量的通式(10)表示的胺或通式(4)表示的醇盐或硫醇盐在没有溶剂下或在DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶剂中反应，根据情况添加碳酸钾、三乙胺等碱。
另外，特别是R1为氢的情况下，可用原甲酸乙酯代替酰基氯进行同样的反应(J.Am.Chem.Soc.，2832，1958，同上，2815，1958；J.Org.Chem.，5379，1988；Synthesis，8，679，1984等)。
制法4式中，R1、R3、R4和R5表示上述含义。R表示低级烷基，较佳的是甲基或乙基，X表示Na、K或Li原子，Y表示O或S，Z表示卤原子、对-甲苯磺酰氧基或甲烷磺酰氧基。
在本发明的化合物中，通常(Ic)表示的化合物可用以下步骤制得。
通式(12)表示的羟基吡啶衍生物可根据Synthesis，681页，1978中的方法制得。即，使通式(11)表示的氰基乙酸酯衍生物与丙二腈和醇中的醇盐在室温或加热下反应来合成得到。在没有溶剂下或在二氯甲烷等惰性溶剂中，用磷酰氯使羟基吡啶衍生物(12)卤化，用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯磺化，合成得到通式(13)表示的化合物。使化合物(13)与等量或过量的通式(10)表示的胺或通式(4)表示醇盐或硫醇盐在没有溶剂下或在DMF、DMSO、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、MeOH、EtOH、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶剂中反应，根据情况加入碳酸钾、三乙胺等碱。
制法5
Figure A0181276100211
式中，R1、R2和R3表示前述含义。
本发明化合物(I)也可从通式(Id)表示的二氢吡啶制得。
在制法1至4中生成二氢吡啶(Id)作为主产物或副产物的场合，可在DMF、醚、THF、二噁烷、丙酮、MEK、二氯甲烷、二氯乙烷等惰性溶剂中，通过二氧化锰等氧化剂氧化来得到化合物(I)(Alvarez C，等人，Synth.Commun，21(5)，619，1991等)。
另外，通过对上述制法1至5制得的化合物用常规方法作合适的官能团转变，可制得本发明化合物。
作为通过常规方法进行合适的官能团转变的例子，可列举：上述《有机合成中的保护基团》第3版中记载的羧基、羟基、氨基、巯基等的保护反应和去保护反应；酰化；磺酰化；用具有卤原子、磺酰氧基等的烷基化剂与碳酸钾或氢化钠等碱的烷基化；通过间氯过苯甲酸等氧化剂来氧化硫原子；用Sandmeyer反应将氨基转变为卤素基或羟基；用乙酸、浓盐酸等除去吡啶2位和/或6位上取代的低级烷基-O-基团的脱低级烷基化；用磷酰氯等使吡啶2位和/或6位取代的羟基卤化；可用合适的碳酸钾、碱金属低级醇盐、氢化钠等碱，以醇、硫醇或胺取代吡啶2位和/或6位上取代的卤原子、低级烷基-O-、低级烷基-SO-、低级烷基-SO2-等；用碳载钯(钯碳)等还原硝基；用氟化钾等对氟之外的卤素进行氟取代；用Curtius反应将羧基转变为氨基等。这些反应可用《实验化学讲座》第4版(丸善株式会社，1990-1992年)中记载的方法。
如此制得的本发明化合物可以游离产物或其盐的形式分离纯化得到。分离和纯化可用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱等通常的化学操作来进行。
各种异构体可利用异构体间的物理性差异通过常规方法来分离。例如，外消旋化合物通过外消旋拆分法(例如，与通常的光学活性酸(酒石酸等)形成非对映异构体，然后进行光学拆分的方法等)可转变为立体化学上纯的异构体。另外，非对映异构体的混合物可通过常法，例如分步结晶或色谱等来分离。
另外，光学活性化合物可用合适的光学活性原料化合物来制得。
产业上的利用可能性
由于本发明的化合物具有高传导型钙敏感性钾通道(maxi-K通道)开放作用，据此具有松弛膀胱平滑肌的作用，所以，本发明化合物可用作尿频尿失禁等治疗药，另外，还可用于预防和/或治疗高血压、哮喘、早产、过敏性肠综合征、慢性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、大脑缺氧症、末梢血管疾病、焦虑、男性脱发、勃起障碍、糖尿病、糖尿病性周围神经疾病、其它糖尿病并发症、不育症、尿结石和减轻所伴随的疼痛。
本发明化合物具有抑制从大鼠中取出的膀胱样本自发收缩的作用。由于该抑制作用被已知作为maxi-K通道阻断药的charybdotoxin或iberiotoxin阻断，所以确认本发明化合物的作用是基于maxi-K通道开放作用的。另外，通过以下方法确认本发明化合物的药理作用。
<对大鼠摘出的膀胱标本的收缩的抑制作用>
在本实验中，使用SD系雄性大鼠(9-13周龄)。乙醚麻醉下放血致死后，摘出膀胱。取出的膀胱立即在保温于37℃的Klebs-Henseleit溶液(NaCl 118.4，KCl 4.7，KH2PO41.2，MgSO4 1.2，CaCl2 2.5，NaHCO3 25.0，葡萄糖11.1[mM]，通入95％O2，5％CO2混合气体)中洗净。在装满Klebs-Henseleit溶液的皮氏培养皿上制作成长约10毫米、宽约2毫米的纵向条形标本。标本两端通过金属丝钩针用棉线结扎，一端固定在浴下部，另一端固定在FD持取器(pick-up)上，在充满了Klebs-Henseleit溶液的器官浴内垂直悬垂。操作完成后，在各条片上加载1.0克的静止张力，放置1.5-2小时后使标本稳定。然后通过添加KCl溶液使器官浴内最终钾离子浓度为15mM，引起收缩。其后再放置约1-2小时，使标本稳定，然后开始实验。平滑肌的收缩通过FD持取器作等长性测定，输出信号通过应变应力放大器增幅，然后在描笔式记录器上连续记录。同时，通过模拟/数字信号转换器在个人电脑中取得作为分析对象的各收缩波形作为磁数据，利用分析软件计算出收缩下面积(under-area)。实验开始后5分钟的收缩作为给予待测药之前的值(100％对照值)。然后每隔30分钟在浴内加入待测药，各在给药后25分钟分析5分钟的收缩。待测药以3或10的公比自低剂量开始累积给药。待测药的效果用给药前的值(100％对照值)受到50％抑制的剂量表示。另外，记录药物最高剂量下的收缩波形，然后给予maxi-K通道的选择性阻断药charybdotoxin或iberiotoxin使器官浴内最终浓度为100nM，观察待测药的作用是否被阻断。
    实施例   从大鼠取出的膀胱标本收缩抑制作用IC50/μM
    1     0.15
    3     0.23
    6     1.3
    11     0.41
    12     0.41
    15     2.8
    20     0.11
    58     1.4
    150     1.3
    151     1.0
    263     0.042
  NS-8(参考)     1.1
如上所述，本发明化合物对从大鼠取出的膀胱标本的收缩有抑制作用。
另外，这些作用通过charybdotoxin或iberiotoxin给药被阻断，因此确认本发明化合物的膀胱平滑肌收缩抑制作用是通过maxi-K通道开放作用而发生的。
<对来自人膀胱的培养细胞的86铷流出的作用>
本实验根据Daniel等人(Journal of Pharmacological Methods，25，185-193，1991)记载的方法并稍作变化来进行。实验中使用衍生自人膀胱的培养细胞(HTB-9)。Monen等人确认，该细胞大量存在maxi-K通道(J.Membrane Biol.，161，247-256，1998)。将该细胞培养在加入含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基的96孔培养平板上，使细胞铺满。然后，吸去培养基，添加含1μCi/ml的K同族元素86-铷(86Rb)的RPMI-1640培养基至100微升/孔。18-24小时后，用培养液(HEPES-缓冲盐溶液：由HBS，HEPES 20，NaCl 137，KCl 4.7，CaCl2 1.8，MgCl2 0.6，葡萄糖7.7[mM]组成)充分洗净。然后，在试验物存在或不存在下添加含0.3μM钙霉素(calcimycin)(A23187)、DMSO的培养液200微升/孔。30分钟后，用移液管回收培养液，再添加新的培养液150微升/孔，与洗净的物质混合，完全回收从细胞内流入上清中的86Rb(溶液1)。然后，回收细胞内残存的86Rb。即，添加0.175微升/孔的NaOH水溶液(0.1M)，在混合器中良好混合15分钟，破坏细胞，然后添加HCl水溶液(0.1M)至0.175微升/孔进行中和，用移液管全部回收(溶液2)。回收溶液中都用96孔培养平板(白色)作为计数容器。用液体闪烁计数器测定计数容器中所含的86Rb的量。计算[溶液1中放射活性cpm]/([溶液1中的放射活性cpm]+[溶液2中的放射活性cpm])×100％作为从细胞内流出的86Rb的增加。计算使上述86Rb流出量增加60％的待测药用量作为待测药活性。
结果发现，本发明化合物使衍生自人膀胱的培养细胞中流出的86Rb大大增加。根据以上结果，显示本发明化合物具有人膀胱细胞的maxi-K通道开放作用。
<对乌拉坦(聚氨酯)麻醉的大鼠的节律性膀胱收缩的作用>
使用SD系雄性大鼠(约300克)。在乌拉坦麻醉(1.2克/千克，腹腔内给药)、自发呼吸下，从外尿道将导管插入膀胱内。另一端通过三通开关与压力换能器和输注泵相连。另外，在右总颈动脉中插入测定血压用导管。将加温至38℃的生理盐水以4.2毫升/小时的速度注入膀胱内，直至诱发节律性膀胱收缩。在记录器上连续记录膀胱内压的变化。在节律性膀胱收缩稳定后，通过预先插入十二指肠的导管给予悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液中的测试化合物。观察膀胱收缩频率(每10分钟)、膀胱收缩力和平均血压作为评价项目，至给予试验化合物后2小时。
  实施例   膀胱收缩频率抑制最大的抑制％/％     膀胱收缩频率50％抑制的持续时间(/分钟)(10毫克/千克i.d.)
    3     97     39
    6     65     39
    11     87     27
    12     77     31
    15     89     36
    20     86     40
    58     93     46
    150     81     30
    151     71     26
    252     78     32
    263     69     23
如上所示，本发明化合物对膀胱收缩频率有抑制作用，且不改变乌拉坦麻醉的大鼠的平均血压和膀胱收缩力。
根据这些结果，可以说本发明化合物可用作尿频治疗药和/或尿失禁治疗药。
根据上述结果，本发明化合物具有膀胱平滑肌的maxi-K通道开放作用，可用作尿频、尿失禁治疗药。
含有本发明化合物或其盐的一种或两者以上作为有效成分的制剂用通常制剂化所用的载体、赋形剂和其它添加剂来配制。作为制剂用的载体和赋形剂，可以是固体或液体，例如可列举乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可油、乙二醇等及其它常用的载体。
给药通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服给药，也可通过静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、经皮制剂等肠胃外给药。给药量根据从症状、给药对象的年龄、性别等考虑的各个情况作适当决定，通常每个成人每日单次或数次口服给药1-1000毫克(较佳的50-200毫克)，或每个成人每日单次或数次静脉内给予1-500毫克，或每日1-24小时内连续静脉内给药。当然，如上所示，给药量在各种条件下是变化的，所以有时比上述给药量范围少的量也是足够的。
作为本发明经口给药的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸、铝酸镁混合。组合物还可根据常规方式含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等溶解辅助剂。片剂或丸剂可根据需要用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。
用于经口给药的液体组合物宜包括药剂上容许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有通常采用的惰性稀释剂如纯化水、乙醇。除了这些惰性稀释剂，该组合物可含有润湿剂、悬浮剂等助剂、增甜剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包含无菌水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂例如含有注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水溶性溶液剂、悬浮剂，例如是丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、多氧乙基醚等。这样的组合物还可含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、溶解辅助剂(例如谷氨酸、天冬氨酸)等助剂。这些组合物通过除菌滤器过滤或施加杀菌剂或照射来除菌。另外，可制成无菌固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解。
实施发明的最佳方案
下面显示实施例来更详细地说明本发明。本发明不局限于这些实施例。
参考例1
在10毫升苯甲醛的乙醇-水(7∶3)100毫升溶液中，加入丙二腈6.5克和甘氨酸0.1克，在室温下搅拌6小时。滤取析出的结晶，用乙醇-水(7∶3)洗净得到的结晶，减压干燥，得到13.1克苯亚甲基丙二腈。
与参考例1一样，得到参考例2-7的化合物。
参考例8
在室温下，在4-氨基甲基苯甲酸5.0克的40毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入6.0克碳酸氢钠、7.6克二碳酸二叔丁酯的二噁烷溶液20毫升，在室温下搅拌4日。减压蒸馏除去溶剂，用稀盐酸中和，过滤出析出的固体，减压下干燥，得到8.0克羧酸。在冰冷下在含0.85克羧酸的10毫升THF溶液中加入0.60克1，1′-羰基双-1H-咪唑，在50℃下搅拌40分钟。在所得溶液中，在冰冷下依次加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐0.43克、三乙胺(Et3N)0.7毫升，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到0.98克酰胺。在-78℃下，在0.98克酰胺的10毫升THF溶液中加入0.12克氢化铝锂，在同一温度下搅拌40分钟。加入十水硫酸钠2.0克，升温至室温，搅拌3小时。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，得到0.76克4-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯。
参考例9
在室温下，在2.0克3-溴苄胺盐酸盐的20毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入1.5克碳酸氢钠，2.2克二碳酸二叔丁酯的二噁烷10毫升溶液，室温下搅拌1日。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到3.0克溴化物。在3.0克溴化物的30毫升THF溶液中，在-78℃下加入1.5M丁基锂-己烷溶液14毫升，同温下搅拌30分钟。在-78℃下在所得溶液中加入含1.7毫升DMF的10毫升THF溶液，用1.5小时升温至-15℃。在反应液中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到0.89克3-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯。
参考例10
在室温下，在9.0克丙二腈中加入13.5毫升原甲酸乙酯和5.6毫升吡啶(Py)，在120℃下搅拌30分钟。冷却至室温，加入乙醇，滤取析出的结晶，得到10.2克1，1，3，3-四氰基丙烯吡啶盐。在冰冷下，在含6.2克该化合物的丙酮50毫升溶液中，加入20毫升浓盐酸(c-HCl)，50℃下搅拌过夜。滤取析出的结晶，所得结晶用乙醇洗净后，减压干燥，得到4.47克2-氨基-6-氯吡啶-3，5-二腈。
参考例11
在冰冷下，在含2.0克4-羟基苄腈的20毫升DMF溶液中，依次加入碳酸钾2.8克、苄基溴2.2毫升，室温下搅拌1日。减压浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到4-苄氧基苄腈。在冰冷下在含3.7克该化合物的40毫升THF溶液中，加入1M BH3-THF的THF溶液20毫升，加热回流下搅拌1小时。在冰浴中冷却反应液，加入10毫升MeOH，加热回流下搅拌30分钟。再在冰浴中冷却反应液，加入2.0毫升浓盐酸，加热回流下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，滤取析出的固体，得到4-苄氧基苄胺盐酸盐。在室温下，在含1.28克4-苄氧基苄胺盐酸盐的30毫升二噁烷-水(1∶1)溶液中，依次加入0.65克碳酸氢钠、1.3克焦碳酸二叔丁酯的二噁烷溶液5.0毫升，室温下搅拌4.5小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到4-苄氧基苄基氨基甲酸叔丁酯。在冰冷下，在含1.96克该化合物的20毫升乙酸乙酯溶液中，加入0.20克10％碳载钯(Pd/C)，在常压氢气下室温下搅拌过夜。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到1.21克4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯。
用与参考例11相同的方式得到参考例12、13的化合物。
参考例14
在含6.0克3-羧基苯甲醛的40毫升29％氨水中，在0℃下加入40％乙二醛水溶液11.6克。升至室温后，搅拌16小时。反应液减压浓缩，用浓盐酸中和至pH 7.0，滤取析出的粗结晶，用水和乙醇洗净，得到5.3克3-(1H-咪唑-2-基)苯甲酸[1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.31(1H，brs)，7.17(2H，s)，7.57(1H，t)，7.89(1H，dt)，8.17(1H，td)，8.55(1H，d)]。
在室温下，在含500毫克该化合物的DMF溶液10毫升中加入646毫克1，1′-羰基二咪唑。升温至室温后，加入520毫克N，O-二甲基羟胺盐酸盐、1.0毫升三乙胺，搅拌。加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗净，在硫酸镁中干燥后，蒸馏除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化，得到600毫克3-(1H-咪唑-2-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.31(3H，s)，3.56(3H，s)，7.04(1H，s)，7.27(1H，s)，7.48-7.52(3H，m)，8.16(1H，m)，8.31(1H，s)]。
在0℃下在含3.4克该化合物的20毫升THF溶液中加入29毫升氢化二异丁基铝(DIBAL；1M在甲苯中)。搅拌2小时后，再加入8毫升DIBAL(1M在甲苯中)，再搅拌2小时。加入1M HCl水溶液5毫升，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗净有机层，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱分离纯化，得到2.2克3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醛。
参考例15
在2.0克3-羟基苯甲醛的15毫升DMF溶液中，在室温下加入2.5克碳酸钾、7.2克碳酸亚乙酯。升温至100℃后，搅拌3小时。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱纯化，得到2.7克3-(2-羟基乙氧基)苯甲醛。在含2.7克该化合物的50毫升乙醇-水(7∶3)中，加入1.08克丙二腈和50毫克甘氨酸，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取后，用盐水洗净，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到定量的2-[3-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基]丙二腈。
实施例1
在冰冷下，在20毫升MeOH中加入0.70克Na，室温下搅拌至Na溶解。在所得溶液中加入0.85克丙二腈、2.0克参考例3的化合物，加热回流下搅拌3小时。将反应液倒入冰水，滤取析出的结晶，所得结晶用乙酸乙酯重结晶后减压干燥，得到0.25克2-氨基-6-甲氧基-4-(2-噻吩基)吡啶-3，5-二腈。
与实施例1的相同方法合成实施例2。
实施例3
在冰冷下，在50毫升MeOH中加入4.00克甲醇钠、3.19克丙二腈、3.00克2-氟苯甲醛，室温下搅拌过夜。滤取析出的结晶，所得结晶用甲醇洗净后减压干燥，得到1.05克2-氨基-6-甲氧基-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
与实施例3的相同方法合成实施例4、5。
实施例6
在氩气气氛、-78℃下，在含2.8克草酰氯的75毫升二氯甲烷溶液中滴入含3.4克DMSO的5毫升二氯甲烷溶液，搅拌10分钟。然后在同温下滴入含2.3克四氢吡喃-2-甲醇的15毫升二氯甲烷溶液，然后在1小时内升温至室温。在反应液中加入三乙胺10克。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到四氢吡喃-2-甲醛。将其溶解于30毫升MeOH，在该溶液中在冰冷下依次加入2.6克丙二腈和3.2克甲醇钠。反应液在室温下搅拌5日后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到0.73克2-氨基-4-(2-四氢吡喃基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例7
在冰冷下在含2.0克参考例4的化合物的10毫升乙醇溶液中加入0.85克丙二腈和0.90克甲硫醇钠，在室温下搅拌过夜。滤取析出的结晶，所得结晶用乙醇洗净后，减压下干燥，得到1.44克2-氨基-6-甲硫基-4-(3-噻吩基)-吡啶-3，5-二腈。
用与实施例7相同的方法合成实施例8。
实施例9
在冰冷下，在含12克丙二腈的300毫升二氯甲烷溶液中加入20毫升苯甲酰氯、3.0克氯化苄基三乙基铵和40毫升10M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌过夜。过滤所得固体，将其溶解在水中，用浓盐酸中和，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，减压浓缩，得到22.6克苯甲酰基丙二腈。将该化合物22.6克溶解在200毫升二氯甲烷中，加入五氯化磷50克，加热回流下搅拌过夜。减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化得到15.2克氯化物。使该氯化衍生物(7.2克)和从70毫升乙醇、1.8克Na以及2.6克丙二腈制得的丙二腈钠盐乙醇溶液在冰冷下反应1日，得到7.44克四氰基衍生物。在冰冷下在含该四氰基衍生物1.0克的丙酮20毫升溶液中加入5.0毫升浓盐酸，在50℃下搅拌4.5小时。滤取析出的结晶，所得结晶用乙醇洗净后，减压干燥，得到0.95克2-氨基-6-氯-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
与实施例9一样，合成实施例10。
实施例11
在冰冷下在202毫克的炔丙醇的DMF 5毫升溶液中，加入60％氢化钠145毫克，室温下搅拌10分钟。在冰冷下在所得溶液中加入实施例10的化合物500毫克，在室温下搅拌2小时。进而，在反应液中加入404毫克炔丙醇和60％氢化钠290毫克，搅拌1小时，加入冰。用盐酸水溶液使反应液酸化，滤取析出的固体，用水和己烷洗净。所得固体从乙醇中再结晶，得到308毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈。
实施例12
在冰冷下，在含500毫克实施例10的化合物的5毫升DMF溶液中，加入444毫克2，2-二氟乙醇和278毫克60％氢化钠。反应液在室温下搅拌3小时后，加入冰。滤取析出的固体，用水和己烷洗净。通过乙醇重结晶所得固体，得到306毫克2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
实施例13
在室温下，在10毫升乙二醇中加入0.10克Na，在60℃下搅拌至Na溶解。将0.30克实施例9的化合物加入所得溶液中，在室温下搅拌1日。在反应液中加入水，滤取析出的结晶，所得固体用乙醇重结晶，得到0.28克2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例14
在室温下搅拌310毫克实施例13的化合物、380毫克N-苄酯基-1-缬氨酸、350毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)、50毫克4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和6毫升DMF的混合物过夜。混合物在减压下浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿＝1∶4)纯化，得到461毫克(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-{(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧}乙酯(1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87(6H，d)，1.97-2.08(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，4.34-4.64(4H，m)，5.03(2H，brm)，7.28-7.71(11，m)，8.02(2H，brs).)。
使该化合物406毫克、THF 50毫升、碳载10％钯-50％水400毫克、MeOH 30毫升和1M HCl水溶液1毫升的混合物在Parr装置上在3kg/cm2的氢气压力下搅拌1小时。使反应混合物在硅藻土上过滤后，减压浓缩。在残余物中加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗净。有机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱(MeOH∶氯仿＝3∶97)纯化，得到113毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯。在该化合物中加入MeOH和草酸26毫克，溶解后减压蒸馏除去溶剂。析出的结晶用乙酸乙酯洗净，得到122毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯单草酸盐。
实施例15
使348毫克实施例13的化合物、440毫克N-(叔丁氧羰基)-1-苯丙氨酸、390毫克WSC·HCl、50毫克DMAP和6毫升DMF的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿＝3∶17)纯化，得到635毫克(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸2-[(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧]乙酯(1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.31(9H，s)，2.80-3.03(2H，m)，4.13-4.62(5H，m)，7.15-7.28(5H，m)，7.32(1H，d)，7.46-7.60(5H，m)，8.02(2H，brs))。
在室温乃至回流下搅拌该化合物575毫克、MeOH 30毫升和4M HCl-乙酸乙酯溶液6毫升的混合物20分钟。减压浓缩反应混合物，析出的结晶用乙酸乙酯洗净，得到401毫克(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(2-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-6-基)氧]乙酯单盐酸盐单水合物。
实施例16
在含3.00克实施例4的化合物的10毫升MeOH溶液中加入2毫升浓硫酸，加热回流下搅拌5小时。将反应液冷却至室温，滤取析出的结晶，得到2.60克4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。
实施例17
在含1.3克实施例77的化合物的40毫升二氯甲烷悬浮液中，在冰冷下加入1.1克间氯过苯甲酸，搅拌1小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物用乙醇重结晶，得到0.57克2-氨基-6-甲烷亚磺酰-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
实施例18
在含400毫克实施例17的化合物的6毫升丙-2-醇溶液中加入60毫克的60％NaH，搅拌1小时。将反应液倒入水中，滤取沉淀，用乙醇重结晶，得到140毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-异丙氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例19
在含500毫克实施例1的化合物的10毫升吡啶溶液中加入5毫升乙酸酐和25毫克DMAP，室温下搅拌20小时。浓缩反应液，残余物从乙醇中重结晶，得到370毫克N-(3，5-二氰基-6-甲氧基-4-噻吩-2-基吡啶-2-基)乙酰胺。
实施例20
在含7.00克实施例4的化合物的叔丁醇溶液中加入8.47克二苯基磷酰叠氮和3.12克三乙胺，回流下搅拌5小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，得到5.75克[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。在含有该酯的二噁烷溶液中加入4M HCl-乙酸溶液10毫升，在50℃下加热搅拌2小时。进而在反应液中加入4M HCl-乙酸溶液10毫升，在50℃下加热搅拌3小时。将反应液回至室温，滤取析出的结晶。将结晶悬于MeOH中，加入1M氢氧化钠水溶液至pH为10，室温下搅拌2小时，滤取结晶。将结晶加入MeOH中，进而加入4M HCl-乙酸乙酯溶液6.0毫升。浓缩反应液，残余结晶用MeOH洗净，得到1240毫克2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐单水合物。
实施例21
在1.00克实施例5的化合物中加入10毫升乙酸和2毫升浓盐酸，100℃下加热搅拌2小时，将反应液回至室温，滤取析出的结晶。用丙酮-水重结晶，得到416毫克2-氨基-4-(4-氨基苯基)-6-羟基吡啶-3，5-二腈。
实施例22
在500毫克实施例5的化合物中加入1.5M氢氧化钾的MeOH-水溶液2.2毫升和MeOH 20毫升，60℃下加热搅拌3小时。用1M盐酸水溶液中和，滤取析出的结晶。通过丙酮-水重结晶，得到218毫克4′-(2-氨基-3，5-二氰基-6-羟基吡啶-4-基)乙酰苯胺。
实施例23和24
在含1.0克实施例8的化合物的30毫升二溴甲烷悬浊液中加入6毫升亚硝酸异戊酯，搅拌3日。从反应液中滤取沉淀，用乙醇重结晶，得到0.087克2-羟基-6-甲硫基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈(实施例23)。另外，减压蒸馏除去母液后，残余物用硅胶柱色谱纯化，得到1.9克2-溴-6-甲硫基-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈(实施例24)。
实施例25、26和27
在含16克实施例2的化合物的500克二溴甲烷的悬浊液中，加入47毫升亚硝酸异戊酯，搅拌10日。从反应液中滤取沉淀，用乙醇重结晶，得到0.27克2-羟基-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(实施例25)。另外，减压蒸馏除去母液后，残余物用硅胶柱色谱纯化，得到1.9克2-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(实施例26)和3.5克2-溴-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(实施例27)。
实施例28
在含有以0.95克参考例5的化合物作为原料用与实施例1相同的方法合成的0.88克2-氨基-6-甲氧基-4-(4-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基吡啶-3，5-二腈的10毫升乙酸乙酯溶液中，在冰冷下加入4.0毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，室温下搅拌1日。滤取析出的固体，溶解于水中，用碳酸钠水溶液中和。滤取所得固体，用乙醇洗净，减压干燥，得到0.37克2-氨基-4-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。在含0.37克该化合物的15毫升乙醇中，在室温下加入1.0毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，加热回流使其溶解。趁热过滤后，减压蒸馏除去溶剂，用乙醇将所得结晶洗净后，减压干燥，得到0.27克2-氨基-4-(4-氨基甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例29
在含1.0克实施例79的化合物的乙醇40毫升-水10毫升的混合溶液中加入1.0克氢氧化钠，搅拌3小时。用浓盐酸使反应液成酸性，滤取产生的沉淀。用乙醇重结晶，得到251毫克4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲硫基吡啶-4-基)苯甲酸。
实施例30
在含500毫克实施例83的化合物的20毫升二噁烷溶液中，加入8毫升6M盐酸水溶液，70℃下加热搅拌3小时。减压浓缩反应液，残余物用乙醇洗涤，浓缩洗净液。残余结晶用乙醚洗净，得到125毫克3-[2-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲硫基吡啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙酸。
实施例31
在室温下，在0.33克实施例199的化合物中加入5毫升25％溴化氢-乙酸溶液，110℃下搅拌1日。将反应液冷却至室温，滤取所得结晶，减压干燥，得到0.08克3-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]苯甲酸。
实施例32
以3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料，用与实施例6相同的方法合成得到300毫克3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.42(9H，s)，1.73-1.92(2H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，2.92-3.02(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.92-4.06(5H，m)，7.90(2H，brs))。在冰冷下将300毫克该酯加入2毫升三氟乙酸中，搅拌30分钟。在反应液中加入20毫升1M氢氧化钠水溶液，滤取产生的沉淀，用乙醇重结晶，得到100毫克2-氨基-6-甲氧基-4-哌啶-3-基吡啶-3，5-二腈。
实施例33
以实施例357的化合物作为原料，用与实施例11相同的方法合成2-(2-甲基丙-2-基氧乙氧基)-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(9H，s)，3.74-3.81(2H，m)，4.13(3H，s)，4.55-4.64(2H，m)，7.51-7.57(5H，m).)。在0.20克该物质中加入5毫升三氟乙酸，在室温下搅拌15分钟。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，得到0.13克2-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例34
以3-羧基苯甲醛为原料，用与实施例3相同的方法合成3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸(1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.92(3H，s)，7.68-7.82(2H，dm)，8.02-8.36(4H，m)，13.3(1H，brs).)。在含2.80克该物质的60毫升MeOH溶液中加入1毫升浓硫酸，加热回流下搅拌过夜。将反应液回至室温，滤取析出的结晶，得到2.41克3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酸甲酯。在含40克该化合物的60毫升THF溶液中，在0至-5℃下滴入DIBAL(1M，甲苯)25毫升，在同温下搅拌1小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗净有机相，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。残余结晶用MeOH洗净，得到1.40克2-氨基-4-[3-(羟基甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例35
以3-硝基苯甲醛为原料，用与实施例7相同的方法合成2-氨基-6-甲基硫烷基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.67(3H，s)，7.89(1H，t)，8.04(1H，d)，8.15(2H，brs)，8.44(1H，m)，8.49(1H，m))。在含500毫克该化合物的THF溶液中加入50毫克10％碳载钯，在氢气中室温下搅拌3小时进行加氢。过滤后，在滤液中加入200毫克10％碳载钯，在氢气中室温下搅拌1小时进行加氢。过滤后，在滤液中加入200毫克10％碳载钯，在氢气中室温下搅拌5小时进行加氢。过滤后，浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化。在所得苯胺衍生物中加入氯仿-MeOH，进而加入0.55毫升4MHCl-乙酸乙酯溶液。浓缩反应液后，用乙醇洗净残余结晶，得到170毫克2-氨基-4-(3-氨基苯基)-6-甲硫基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例36
在含170毫克实施例20的化合物的5毫升吡啶溶液中，在室温下加入97毫克吗啉-4-甲酰氯，室温下搅拌6日。在反应液中加入1M盐酸水溶液使其成酸性后，滤取结晶。用THF洗净所得结晶，得到101毫克4′-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)吗啉-4-甲酰苯胺(carboxanilide)。
实施例37
在500毫克实施例100的化合物的DMF溶液中加入323毫克2-二乙基氨基-1-氯乙烷盐酸盐和516毫克碳酸钾，在室温下搅拌1小时，在70℃搅拌30分钟。进而加入64毫克2-二乙基氨基-1-氯乙烷盐酸盐和103毫克碳酸钾，在70℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗净有机相，用硫酸镁干燥后过滤。在滤液中加入1毫升4M盐酸水溶液，减压浓缩。残余物在乙醚-乙醇中结晶，得到480毫克2-氨基-4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例38
在含500毫克实施例20的化合物的吡啶溶液中，在室温下加入228毫克甲磺酰氯，室温下搅拌一夜。在反应液中加入1M盐酸水溶液使其成酸性后，滤取结晶。所得结晶用乙腈重结晶，得到286毫克N-[4-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)-苯基]甲磺酰胺。
实施例39
以2.0克1-三苯甲基哌啶-4-基甲醇为原料，用与实施例6相同的方法合成2-氨基-6-甲氧基-4-(1-三苯甲基哌啶-4-基)吡啶-3，5-二腈。将该化合物溶解于20毫升丙酮，加入5毫升浓盐酸，滤取产生的沉淀，用乙醇重结晶，得到632毫克2-氨基-6-甲氧基-4-哌啶-4-基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐二水合物。
实施例40
以2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇和实施例9的化合物作为原料，用与实施例11相同的方法合成2-氨基-6-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-4-苯基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)：1.30(3H，s)，1.36(3H，s)，3.60-3.90(1H，m)，3.95-4.25(1H，m)，4.44(3H，brs)，7.55(5H，brs)，7.98(2H，brs))。在含1.09克该化合物的15毫升乙醇溶液中，在冰冷下加入1.0毫升浓盐酸，室温下搅拌1日。减压浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残余物用乙酸乙酯重结晶，得到0.75克2-氨基-6-(2，3-二羟基丙氧基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例41
在含5.0克丙二腈的80毫升二乙醚溶液中，在冰冷下加入4.5毫升乙醇、19毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，4℃下搅拌一夜。过滤析出的固体，得到5.7克2-氰基乙亚胺酸(acetoimidate)乙酯盐酸盐。在含1.0毫升苯甲醛的15毫升乙醇溶液中，在室温下加入3.5克该化合物和5.5克乙酸铵，加热回流下搅拌一日。将反应液倒入冰水中，滤取析出的结晶，所得结晶用乙醇洗净后，减压干燥，得到0.67克2，6-二氨基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例42
以(1-苄基哌啶-2-基)甲醇和实施例10的化合物作为原料，用与实施例11相同的方法合成2-氨基-6-(1-苄基哌啶-2-基甲氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈。在含2.2克该化合物的40毫升甲醇溶液中加入2.0克10％的碳载钯，在氢气气氛、室温下搅拌2小时。用硅藻土过滤反应液，浓缩滤液后用硅胶柱色谱分离纯化。加入2毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，得到的粗结晶在乙酸乙酯中洗净，得到224毫克2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(哌啶-2-基甲氧基)吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例43
在含0.20克实施例357的化合物的DMF溶液中，在室温下加入0.44克氟化钾，搅拌4小时。将反应液倒入水中，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙醇重结晶，得到27毫克2-氟-6-甲氧基-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例44
在含0.50克实施例8的化合物的100毫升二氯甲烷悬浊液中，加入1.0克间氯过苯甲酸，搅拌18小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用乙醇重结晶，得到0.18克2-氨基-6-甲磺酰-4-噻吩-2-基吡啶-3，5-二腈。
实施例45
在含700毫克的实施例7化合物的DMF溶液中加入102毫克60％NaH，再加入353毫克甲磺酰氯，在室温下搅拌1小时。再加入102毫克60％NaH，在室温下搅拌1小时后，加入水和1M盐酸水溶液，滤取析出的结晶。结晶用硅胶柱色谱纯化，得到40毫克N-(3，5-二氰基-6-甲硫基-4-噻吩-3-基吡啶-2-基)甲磺酰胺。
实施例46
以参考例4的化合物作为原料，与实施例1同样方式合成2-氨基-6-甲氧基-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈(1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.97(3H，s)，7.37(1H，dd)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，dd))。在含600毫克该物质的4克乙二醇溶液中，加入128毫克60％NaH，110℃下搅拌20分钟。将反应液倒入水、1M HCl 4毫升和氯仿中，滤取产生的沉淀。所得固体通过乙醇重结晶，得到218毫克2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-噻吩-3-基吡啶-3，5-二腈。
实施例47
将0.20克实施例357的化合物加入3毫升乙二胺中，室温下搅拌20分钟。将反应液倒入水中，滤取沉淀物。将其溶解在3毫升乙醇中，加入3毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，滤取产生的结晶，得到75毫克2，6-双(2-氨基乙基氨基)-4-苯基吡啶-3，5-二腈二盐酸盐。
实施例48
使含500毫克实施例144的化合物与551毫克1，1′-羰基二咪唑的5毫升DMF溶液在50℃下搅拌1小时。在该溶液中加入另外制得的487毫克盐酸胍和含196毫克60％氢化钠的5毫升DMF溶液，室温下搅拌一夜。在反应液中加入水，滤取析出的结晶。将结晶溶解于乙醇，加入2毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液，滤取析出的结晶。用乙醇将结晶洗净，得到400毫克N-[3-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)苯甲酰基]胍单盐酸盐。
实施例49
在10毫升磷酰氯中加入250毫克实施例145的化合物，在90℃下搅拌2小时。将反应液加入冰水中，滤取析出的结晶。用水和乙醇将结晶洗净，得到210毫克2-氨基-4-(3-氰基苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例50
将300毫克实施例102的化合物溶解在5毫升乙酸中，然后加入180毫克2，5-二甲氧基四氢呋喃，在60℃下搅拌2小时。减压浓缩后，用硅胶柱色谱纯化，得到89毫克2-氨基-6-甲氧基-4-[3-(1H-吡咯-1-基)苯基]吡啶-3，5-二腈。
实施例51
将500毫克实施例334的化合物溶解在15毫升甲苯中，然后加入160毫克己-2，5-二酮、20毫克对甲苯磺酸，加热回流2小时。冷却至室温后，加入1M氢氧化钠，用乙酸乙酯萃取。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱和重结晶纯化，得到150毫克2-氨基-6-苄硫基-4-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯基]吡啶-3，5-二腈。
实施例52
在含2.3克60％NaH的40毫升THF溶液中依次加入1.66克Ni(OAc)2、2.2毫升3-羟基-1-甲基哌啶，在65℃下搅拌2小时。冷却至室温，加入0.50克实施例76的化合物，65℃下搅拌一夜。将反应液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，过滤。减压蒸馏除去溶剂，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙醇重结晶，得到0.26克2-氨基-6-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]-4-苯基吡啶-3，5-二腈。
实施例53
将5.00克实施例126的化合物溶解于100毫升乙酸中，然后加入10毫升浓盐酸，100℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，在残余物中加入水，滤取析出的结晶。所得结晶用水、乙醇洗净，得到4.28克2-氨基-4-(2，5-二氟苯基)-6-羟基吡啶-3，5-二腈。
实施例54
将2.00克实施例53的化合物溶解在30毫升磷酰氯中，在80℃下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂后，加入冰水，滤取析出的结晶。所得结晶用水、乙醇洗净，得到2.13克2-氨基-6-氯-4-(2，5-二氟苯基)吡啶-3，5-二腈。
实施例55
将0.20克实施例352的化合物溶解在5.0毫升乙酸中，加入0.20克还原铁，50℃下搅拌3小时，然后在室温下终夜搅拌。滤除不溶物，减压下蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱纯化，得到0.12克化合物。将所得化合物悬于乙醇中，使其与4M HCl-乙酸乙酯反应，得到0.11克2-氨基-4-(3-氨基苯基)-6-[(吡啶-3-基)硫]吡啶-3，5-二腈二盐酸盐。
实施例56
将1.0克实施例55的化合物溶解在20毫升二氯乙烷中，加入262毫克福尔马林、0.37毫升乙酸，搅拌30分钟。加入1.4克三乙酰氧硼氢化钠，搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱纯化，加入4M HCl-乙酸乙酯溶液，搅拌30分钟后蒸馏除去溶剂，通过重结晶纯化，得到79毫克2-氨基-4-(3-二甲基氨基苯基)-6-[(吡啶-3-基甲基)硫]吡啶-3，5-二腈二盐酸盐。
实施例57
在室温下，在含400毫克1-叔丁氧羰基-2，3-二氢吲哚-6-甲酸的THF溶液中加入CDI。加温至50℃，然后搅拌10分钟。冷却至0℃后，加入1毫升水、168毫克硼氢化钠，搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到400毫克1-叔丁氧羰基-6-羟基甲基-2，3-二氢吲哚(FAB-MS m/z：249(M+))。
在室温下，在含400毫克该化合物的二氯甲烷溶液中加入1.6毫升三乙胺、5毫升DMSO。冷却至0℃后，滴入含2.5克SO3·Py的DMSO 5毫升溶液。搅拌30分钟后回至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到80毫克1-叔丁氧羰基-6-甲酰基-2，3-二氢吲哚(FAB-MS m/z：248(M++1))。
在含80毫克该化合物的5毫升甲醇溶液中，在0℃下加入43毫克丙二腈，52毫克甲醇钠，升温至室温后搅拌12小时。反应液减压浓缩后，将所得粗产物溶解在5毫升乙醇中，加入1毫升浓盐酸，加热至80℃，搅拌1小时。回至室温，减压浓缩后用1M氢氧化钠水溶液中和，滤取析出的结晶。将所得结晶溶解在5毫升乙醇中，加入4M HCl-乙酸乙酯溶液(1毫升)。反应液减压浓缩，所得粗结晶在乙醇中洗涤，得到40毫克2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例58、59
在含500毫克实施例3的化合物的10毫升Py溶液中，加入5毫升乙酸酐和25毫克DMAP，室温下搅拌一夜。减压蒸馏除去溶剂，在残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和1M盐酸水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化，得到在薄层层析上Rf值不同的两种油状物。使它们分别在乙醚-乙醇中结晶，得到110毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺(实施例58)和25毫克2-二乙酰基氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈(实施例59)。
实施例60
在冰冷下，在含700毫克实施例3的化合物的THF溶液中，加入125毫克60％NaH，搅拌后加入562毫克2-甲氧基乙酰氯，室温下搅拌一夜。在反应液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，残余物用硅胶柱色谱纯化。所得油状物在乙醚中结晶，得到473毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
实施例61
在冰冷下，在含600毫克实施例12的化合物的10毫升THF溶液中，加入90毫克60％NaH，搅拌后加入267毫克2-甲氧基乙酰氯，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入90毫克60％NaH，室温下搅拌一夜。在反应液中加入冰和1M氢氧化钠水溶液，搅拌2小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物从乙醇中重结晶，得到213毫克N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
实施例62
在冰冷下，在含532毫克实施例127的化合物的10毫升THF溶液中，加入89毫克60％NaH，搅拌后加入242毫克2-甲氧基乙酰氯，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入89毫克60％NaH和242毫克2-甲氧基乙酰氯，室温下搅拌一夜。在反应液中加入冰和1M氢氧化钠水溶液，搅拌8小时后，用1M盐酸水溶液调至酸性。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化。所得结晶从甲醇中重结晶，得到243毫克N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
实施例63
在冰冷下，在含532毫克实施例127的化合物的10毫升THF溶液中加入89毫克60％NaH，搅拌后加入175毫克乙酰氯，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入89毫克60％NaH，室温下搅拌1小时。在反应液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，残余物用硅胶柱色谱纯化。所得油状物在乙醇中结晶，得到78毫克N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺。
实施例64
在冰冷下，在含480毫克实施例6的化合物的10毫升THF溶液中加入89毫克60％NaH，搅拌后加入242毫克2-甲氧基乙酰氯，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入89毫克60％NaH和242毫克2-甲氧基乙酰氯，室温下搅拌1小时。在反应液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物从乙醇中重结晶，得到180毫克N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺。
实施例65
在含5.0克2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环的50毫升甲苯溶液中加入4.2克2-氯丙胺盐酸盐4.2克，500毫克Pd2(dba)3、500毫克BINAP、9.4克叔丁醇钠，80℃下搅拌1小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到产物用硅胶柱色谱纯化，得到860毫克1-(3-[1，3]二氧戊环-2-基苯基)氮杂环丁烷(FAB-MSm/z：206(M++1))。
在含860毫克该化合物的10毫升乙酸溶液中，在室温下加入330毫克丙二腈和0.5毫升哌啶，升温至50℃后搅拌12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到130毫克2-(3-氮杂环丁烷-1-基苯亚甲基)丙二腈(FAB-MS m/z：210(M++1))。
在含130毫克该化合物的5毫升甲醇溶液中加入41毫克丙二腈、67毫克甲醇钠，搅拌12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，将粗结晶溶解在乙醇中，加入1毫升4MHCl-乙酸乙酯溶液。减压浓缩，所得粗结晶用乙醇重结晶，得到11毫克2-氨基-4-[3-(3-氯丙基氨基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例66
在含1.1克1-三异丙基甲硅烷基-1H-吡咯-3-甲醛(carbaldehyde)的20毫升甲醇溶液中，在0℃下加入580毫克丙二腈、700毫克甲醇钠，升温至室温后，搅拌12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化。所得结晶用乙醇重结晶，得到150毫克2-氨基-6-甲氧基-4-(1H-吡咯-3-基)吡啶-3，5-二腈。
实施例67
在室温下，在含1.0克2-氨基噻唑-5-甲醛的20毫升THF溶液中加入2.5克DIBOC和1.4克DMAP，搅拌12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到600毫克(5-甲酰基噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(FAB-MS m/z：229(M++1))。
在含600毫克该化合物的15毫升甲醇溶液中，在0℃下加入350毫克丙二腈、420毫克甲醇钠，升温至室温后搅拌100小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱色谱纯化。所得结晶用乙醇重结晶，得到290毫克[5-(2-氨基-3，5-二氰基-6-甲氧基吡啶-4-基)噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(FAB-MS m/z：373(M++1))。
在室温下，在290毫克该化合物的5毫升甲醇溶液中加入1毫升4M HCl-乙酸乙酯溶液。减压浓缩反应液，所得粗结晶用乙醇洗涤，得到110毫克2-氨基-4-(2-氨基噻唑-5-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈单盐酸盐。
实施例68
在含17.7克2-氰基-3-(2-氟苯基)丙烯酸甲酯的20毫升甲醇溶液中加入11.1克甲醇钠和6.79克丙二腈，室温下搅拌一夜，再回流下搅拌3小时。反应液在减压下蒸馏除去溶剂，在残余物中加入1M盐酸水溶液，滤取析出的结晶。结晶用水和乙醇洗净，得到8.46克4-(2-氟苯基)-2-羟基-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈(FAB-MS m/z：270(M++1))。
在含500毫克该化合物的10毫升二氯乙烷溶液中，加入425毫克甲苯磺酰氯、0.33毫升三乙胺和50毫克DMAP，室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入340毫克2-氨基乙醇，搅拌1小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，滤取析出的结晶。结晶用硅胶柱色谱纯化。所得油状物在乙醚中结晶，得到138毫克4-(2-氟苯基)-2-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例69
在含268毫克实施例3的化合物的5毫升THF溶液中，在室温下，加入0.14毫升三乙胺。在0℃下在混合物中加入0.14毫升三氟乙酸酐，升温至室温，搅拌20小时。再在反应混合物中加入0.07毫升三乙胺、0.07毫升三氟乙酸酐，升温至50℃后搅拌5小时。冷却至室温后，加入水，用氯仿萃取。有机层依次用水和盐水洗净，用硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用己烷洗净，得到300毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
实施例70
在冰冷下，在含500毫克实施例3的化合物的10毫升THF溶液中，加入86毫克60％NaH，搅拌后加入234毫克环丙烷羰基氯，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入86毫克60％NaH，室温下搅拌1小时。在反应液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液，残余物从乙醇中重结晶，得到260毫克N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]环丙烷羧酰胺。
实施例71
在含463毫克实施例74的化合物的6毫升THF溶液中，在室温下加入98毫克二甲基胺盐酸盐。在0℃下，在混合物中加入0.50毫升三乙胺，升温至室温后，搅拌12小时。再在反应混合物中加入0.38毫升三乙胺和74毫克二甲基胺盐酸盐，在室温下搅拌2.5小时。滤取析出的结晶，减压浓缩滤液后，用硅胶柱色谱(氯仿)纯化，得到139毫克3-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲。
实施例72
在含500毫克实施例3的化合物的10毫升THF溶液中，在0℃下加入84毫克60％NaH，在同温度下搅拌20分钟。在0℃下，在混合物中加入0.27毫升3-氯羰基-丙酸甲酯，升温至室温后，搅拌1小时。然后，在0℃下，在混合物中加入84毫克60％NaH，升温至室温搅拌30分钟，然后加入0.27毫升3-氯羰基-丙酸甲酯，搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸馏除去溶剂。所得残余物用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化后，用二乙醚重结晶，得到738毫克2-[双(3-甲氧基羰基丙酰基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例73
在冰冷下，在含700毫克实施例3的化合物的10毫升THF溶液中加入483毫克丙酰氯和1.1毫升三乙胺，在室温下搅拌一夜。在反应液中加入483毫克丙酰氯和1.1毫升三乙胺，在室温下搅拌3小时，进一步加入丙酰氯242毫克和0.55毫升三乙胺，搅拌2小时。在反应混合物中加入冰，加入1M盐酸水溶液调至酸性后，用乙酸乙酯萃取。有机层在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化。所得油状物在乙醚中结晶化，得到403毫克2-二丙酰氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
实施例74
在含5克实施例3化合物的93毫升THF中，在室温下，加入5.16毫升三乙胺。在0℃下，在混合物中加入4.70毫升氯甲酸苯酯，升温至室温后，搅拌2.5小时。滤取析出的结晶后，减压浓缩滤液后用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6.323克2-[双(苯氧羰基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈。
表1-10中显示了参考例和实施例化合物的结构和物理性状。另外，表中符号表示了下列意思。
Rf：参考例编号；Ex：实施例编号；
Data：物理学数据(MS：FAB-MS(M+H+)；MN：FAB-MS(M-H)-；NMR：以(CH3)4Si为内标，在没有特别记载的场合下，以DMSO-d6为测定溶剂的1H-NMR中的峰的δ(ppm)；mp：熔点)；
Salt：盐(HCl：盐酸盐；Ox：草酸盐；H2O：水合物；EtOH：乙醇合物；没有记载：游离体)
Syn：制备方法(数字表示同样制备的实施例编号)
R、R1、R2、R3：通式中的取代基(Me：甲基；Et：乙基；iPr：异丙基；cPr：环丙基；tBu：叔丁基；cPen：环戊基；cHex：环己基；cHep：环庚基；Ph：苯基；Bn：苄基；Pn：吡啶基甲基；The：噻吩基；Py：吡啶基；Mor：吗啉-4-基；Ac：乙酰基；Bz：苯甲酰基；Boc：叔丁氧羰基。取代基前的数字表示取代位置。因此，例如，2，5-diF-Ph表示2，5-二氟苯基；3-BocNHCH2-Bn表示3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯基甲基；2-Me-3-PnS表示2-甲基吡啶-3-基甲硫基；5-CO2H-2-The表示5-羧基噻吩-2-基。
表1
Rf            化合物名称                                    数据
1  2-苯亚甲基丙二腈 NMR(CDCl3)：7.30-7.70(2H，m)，7.78(1H，s)，7.70-8.10(3H，m).
2  2-(2-氟苯亚甲基)丙二腈 NMR：7.51-7.73(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，8.07(1H，t)，8.60(1H，s).
3  2-(噻吩-2-基亚甲基)丙二腈 NMR(CDCl3)：7.27(1H，dd)，7.70-8.00(3H，m).
4  2-(噻吩-3-基亚甲基)丙二腈 NMR(CDCl3)：7.50(1H，dd)，7.76(1H，s)，7.81(1H，d)，8.18(1H，dd).
5  2-[(4-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯亚甲基]丙二腈 NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，4.39(2H，d)，4.90(1H，brs)，7.45(2H，d)，7.79(2H，d)，7.93(1H，s).
6  2-[(3-(叔丁氧羰基氨基甲基)苯亚甲基]丙二腈 NMR：1.39(9H，s)，4.18(2H，d)，7.48(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.59(1H，d)，7.79(1H，s)，7.89(1H，d)，8.55(1H，s).
7  2-(4-二甲基氨基苯亚甲基)丙二腈 NMR：3.10(6H，s)，6.85(2H，d)，7.84(2H，d)，8.05(1H，s).
8 4-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯 NMR(CDCl3)：1.47(9H，s)，4.38(2H，d)，4.80(1H，brs)，7.45(2H，d)，7.85(2H，d)，10.0(1H，s).
9 3-甲酰基苄基氨基甲酸叔丁酯 NMR(CDCl3)：1.47(9H，s)，4.38(2H，d)，4.80(1H，brs)，7.45-7.60(2H，m)，7.65-7.85(2H，m)，10.0(1H，s).
10  2-氨基-6-氯吡啶-3，5-二腈 NMR：8.36(2H，brs)，8.55(1H，s).
11  4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯 NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，4.21(2H，d)，4.75(1H，brs)，5.08(1H，s)，6.77(2H，d)，7.14(2H，d).
12  3-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯 NMR(CDCl3)：1.46(9H，s)，4.25(2H，d)，4.75(1H，brs)，5.05(1H，s)，6.60-6.90(3H，m)，7.05-7.25(1H，m).
13  2-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯 NMR(CDCl3)：1.44(9H，s)，4.14(2H，d)，5.20(1H，5)，6.65-7.40(4H，m)，8.77(1H，s).
14  3-(1H-咪唑-2-基)苯甲醛 NMR：7.01-8.47(7H，m)，10.07(1H，s).
15  2-[3-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基]丙二腈 NMR(CDCl3)：1.97(1H，t)，3.98-4.03(2H，m)，4.15-4.18(2H，m)，7.20-7.61(4H，m)，9.98(1H，s).
<表2>
Figure A0181276100491
Ex     R1     R2     R3                   Data   Salt
68 2-F-Ph MeO   NHCH2CH2OH  mp：160-161℃
69 2-F-Ph MeO NHCOCF3  NMR：3.10(1H，dtd)，4.13(3H，s)，7.46-7.55(2H，m)，7.65(1H，td)，7.68-7.75(1H，m).mp：142-145℃
70 2-F-Ph MeO NHCOcPr  NMR：0.86-0.96(4H，m)，1.99-2.08(1H，m)，3.32(3H，s)，7.43-7.58(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，11.51(1H，s).mp：203-204℃
71     2-F-Ph     MeO   NHCONMe2  mp：82-86℃
72 2-F-Ph MeO N(COCH2CH2CO2Me)2  NMR：2.63(4H，t)，2.97(4H，t)，3.(2H，m)，7.71-7.78(2H，m).60(6H，s)，4.15(3H，s)，7.50-7.58mp：140-141℃
73 2-F-Ph MeO N(COEt)2  NMR：1.07(6H，t)，2.69(4H，q)，3.32(3H，s)，7.49-7.59(2H，m)，7.70-7.79(2H，m).mp：160-161℃
74 2-F-Ph MeO N(CO2Ph)2  MS：509.mp：156-158℃
<表3><表4>
Figure A0181276100511
  Ex     R1                   Data   salt    Syn
85 2-Me-Ph  NMR：2.17(3H，s)，3.98(3H，s)，7.24(1H，d)，7.28-7.44(3H，m)，8.02(2H，brs).mp：266-270℃ 3
  86     4-Me-Ph  mp：222-224℃     3
  87     4-(HOCH2)-Ph  mp：223-224℃     34
  88     3-(NH2CH2)-Ph  mp：＞300℃   1HCl     28
  89     3-(BocNHCH2)-Ph     1
  90     2-MeO-Ph  mp：266-268℃     3
  91     3-MeO-Ph  mp：261-262℃     3
  92     4-MeO-Ph  mp：272-274℃     3
  93     3-EtO-Ph  mp：177-178℃     3
  94     3-PhO-Ph  mp：161-162℃     3
  95     3-(HOCH2CH2O)-Ph  mp：181-182℃.     1
  96     2-(Et2NCH2-CH2O)-Ph  mp：185-186℃   1HCl，0.5H2O     37
  97     3-(Et2NCH2CH2O)-Ph  mp：161-162℃(分解)   1HCl     37
  98     2-OH-Ph  mp：218-221℃     3
  99     3-OH-Ph  mp：285-286℃     3
  100     4-OH-Ph  MS：267.     3
  101     2-NH2-Ph  mp：100-101℃(分解)   1HCl     20
102 3-NH2-Ph mp：＞300℃   1HCl，1H2O 35
  103     4-NHBoc-Ph     3
  104     4-Me2N-Ph  mp：256-257℃(分解)   1HCl     1
  105     3-iPrNH-Ph  mp：238-240℃   1HCl     1
  106     3-Mor-Ph  mp：207-210℃   1HCl     1
  107     4-Mor-Ph  mp：303-304℃(分解)     3
  108     3-(吡咯烷-1-基)-Ph  mp：203-205℃   1HCl     1
  109     4-(吡咯烷-1-基)-Ph  mp：268-269℃   1HCl     3
Figure A0181276100521
Figure A0181276100531
Figure A0181276100541
<表5>
Figure A0181276100561
<表6>
Figure A0181276100571
Figure A0181276100581
Figure A0181276100591
Figure A0181276100621
<表7>
Figure A0181276100641
<表8><表9>
  Ex     R3                     Data   salt    Syn
  388     H  mp：138-139℃     26
  389     Cl  MS：288.     27
  390     Br  MS：332.     27
391 NHMe  mp：211-212℃NMR：2.97(3H，s)，4.05(3H，s)，7.36-7.68(4H，m)，8.26(1H，s). 11
  392     NHCH2CF3  mp：188-189℃     68
  393     NHiPr  mp：169-170℃     68
  394     NHallyl  mp：176-177℃     11
  395     NHPh  mp：237-238℃     11
  396     NHBn  mp：183-184℃     11
397 NHCOCH2OAc  NMR：2.12(3H，s)，4.11(3H，s)，4.90(2H，s)，7.45-7.54(2H，m)，7.60(1H，td)，7.67-7.74(1H，m)，11.42(1H，s).mp：151-153℃ 70
398 NHCOCH2OPh  NMR：4.12(3H，s)，4.96(2H，s)，6.94-7.00(3H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.44-7.55(2H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.67-7.76(1H，m)，11.37(1H，s).mp：205-206℃ 70
399 NHCOCH2OBn  NMR：4.10(3H，s)，4.32(2H，s)，4.62(2H，s)，7.30-7.40(5H，m)，7.45-7.54(2H，m)，7.61(1H，td)，7.68-7.74(1H，m)，11.09(1H，s).mp：164-166℃ 70
400 NHCOCH2NMe2  NMR：2.88(6H，s)，4.13(3H，s)，4.42(2H，s)，7.43-7.57(2H，m)，7.60-7.66(1H，m)，7.68-7.76(1H，m)，10.08(1H，brs)，11.95(1H，brs).MS：354. 1HCl 70
401 NHCOEt  NMR：1.09(3H，t)，2.49-2.53(2H，m)，4.10(3H，s)，7.44-7.54(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，11.18(1H，s).mp：168-169℃ 70
  Ex     R3                        Data   salt    Syn
402 NHCOCH2CH2Ph NMR：2.78-2.84(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，4.09(3H，s)，7.16-7.22(1H，m)，7.25-7.30(5H，m)，7.44-7.55(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，7.66-7.74(1H，m)，11.24(1H，s).mp：183-184℃ 70
403 NHCOCH2CH2(3-Py) NMR：2.94-3.12(2H，m)，3.09-3.16(2H，m)，4.09(3H，s)，7.44-7.54(2H，m)，7.55-7.63(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，7.92(1H，dd)，8.45(1H，d)，8.73(1H，d)，8.84(1H，s)，11.38(1H，d).MS：402. 70
404 NHCOCH2CH2OMe NMR：2.74(2H，t)，3.24(3H，s)，3.63(2H，t)，4.11(3H，s)，7.44-7.51(2H，m)，7.60(1H，td)，7.66-7.72(1H，m)，11.24(1H，s).mp：115-116℃ 70
405 NHCOiPr NMR：1.13(6H，dd)，2.74-2.84(1H，m)，4.11(3H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.66-7.73(1H，m)，11.18(1H，m).mp：193-194℃ 70
406 NHCOtBu NMR：1.26(9H，s)，4.13(3H，s)，7.45-7.53(2H，m)，7.64(1H，td)，7.67-7.73(1H，m)，10.72(1H，s).mp：162-164℃ 70
407 NHCO(CH2)5Me NMR：0.87(3H，t)，1.30(2H，t)，1.31(2H，t)，1.61(2H，brq)，2.48(2H，q)，4.11(3H，s)，7.44-7.54(2H，m)，7.60(1H，td)，7.67-7.73(1H，m)，11.19(1H，s).mp：139-141℃ 70
  408     NHCOcHex mp：200-203℃     70
  409     NHBz mp：209-210℃     70
410 NHCO(1-萘基) NMR：4.00(3H，s)，7.48-7.57(3H，m)，7.60-7.75(4H，m)，7.88(1H，d)，8.04-8.07(1H，m)，8.17(1H，d)，8.31-8.37(1H，m)，11.95(1H，s).mp：213-215℃ 70
411 NHCO(2-萘基) NMR：4.13(3H，s)，7.47-7.56(2H，m)，7.64-7.75(4H，m)，8.05(1H，d)，8.08(2H，q)，8.12(1H，d)，8.71(1H，s)，11.86(1H，s).mp：227-230℃ 70
412 NHCO(2-Py) NMR：4.15(3H，s)，7.46-7.58(2H，m)，7.64-7.81(3H，m)，8.13-8.18(1H，m)，8.23(1H，d)，8.80(1H，dd)，11.46(1H，s).mp：219-220℃ 70
413 NHCO(3-Py) MS：374.   1HCl，0.5H2O 70
Figure A0181276100681
<表10>
Figure A0181276100691

Claims (9)

1.一种高传导型钙敏感性钾通道开放药，它含有通式(I)所示的任一3，5-二氰基吡啶衍生物或其制药学上容许的盐作为有效成分，式中，
R1表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的环烷基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R2、R3可相同或不同，表示-O-R4、-S(O)n-R4、-N(-R4)-R5、-NHCO-R5、-NHS(O)n-R5、-NHCON(-R4)-R5、-N(CO-R5)2、卤原子或可有取代基的杂芳基；
R4表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的低级链烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R5表示H、可有取代基的低级烷基、环烷基、-低级烷基-O-低级烷基、-低级烷基-O-芳基、-低级烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基，或
R4和R5和邻接的N原子一起形成5元至6元饱和杂环或杂芳环，
n表示0、1或2。
2.一种膀胱平滑肌松弛药，它含有权利要求1记载的通式(I)所示的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
3.一种尿频、尿失禁治疗药，它含有权利要求1记载的通式(I)所示的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
4.通式(II)表示的3，5-二氰基吡啶衍生物或其制药学上容许的盐：
Figure A0181276100022
式中，
R6表示苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氨基苯基、2，3-二氢-1H-吲哚-6-基、喹啉-7-基、3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基、环己基甲基、苄基、噻吩-2-基或噻吩-3-基；
R7、R8可相同或不同，表示-O-R9、-S(O)m-R9、-N(-R9)-R10、-NHCO-R10、-NHS(O)m-R10、-NHCON(-R9)-R10、-N(CO-R10)2、卤原子或可有取代基的杂芳基；
R9表示H、可有取代基的低级烷基、可有取代基的低级链烯基、可有取代基的炔基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基或可有取代基的5元至6元饱和杂环；
R10表示H、可有取代基的低级烷基、环烷基、-低级烷基-O-低级烷基、-低级烷基-O-芳基、-低级烷基-芳基、可有取代基的芳基、可有取代基的杂芳基，或
R9和R10和邻接的N原子一起形成5元至6元饱和杂环或杂芳环，
m表示0、1或2，
但
R6是苯基时，
R7是甲氧基、2-(2-氨基-3-苯基丙酰氧基)乙氧基、2-羟基乙氧基、2-氨基甲基苯氧基或吡啶-3-基甲氧基；
当R6是苯基、R7是甲氧基时，R8是2-羟基乙基氨基或甲氧羰基甲基氨基；
当R6是苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基或4-氨基苯基，R7是-S-R9且R9不是N-氧化吡啶基甲基时，R8排除NH2；
当R6是苄基时，排除2-氨基-4-苄基-6-乙氧基吡啶-3，5-二腈；
当R6是噻吩-2-基时，R7是甲氧基或2-羟乙基硫基；
当R6是噻吩-3-基时，排除2-氨基-6-硫烷基-4-(噻吩-2-基)吡啶-3，5-二腈。
5.根据权利要求4所述的化合物或其制药学上容许的盐，它是
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-6-甲氧基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)吡啶-3，5-二腈；
(S)-2-氨基-3-苯基丙酸2-[(6-氨基-3，5-二氰基-4-苯基吡啶-2-基)氧]乙酯；
2-氨基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-3，5-二腈；
2-氨基-4-(2-氟苯基)-6-(丙-2-炔-1-基氧)吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
2-氨基-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-6-甲氧基吡啶-3，5-二腈；
N-[3，5-二氰基-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-4-(2，6-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]乙酰胺；
N-[3，5-二氰基-6-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或
N-[3，5-二氰基-6-(2，2-二氟乙氧基)-4-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺；或其制药学上容许的盐。
6.一种药物组合物，它含有权利要求4或5所述的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
7.一种高传导型钙敏感性钾通道开放药，它含有权利要求4或5所述的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
8.一种膀胱平滑肌松弛药，它含有权利要求4或5所述的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
9.一种尿频、尿失禁治疗药，它含有权利要求4或5所述的任一化合物或其制药学上容许的盐作为有效成分。
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