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CN1300114C - 苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物 - Google Patents

苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物 Download PDF

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CN1300114C CNB028118421A CN02811842A CN1300114C CN 1300114 C CN1300114 C CN 1300114C CN B028118421 A CNB028118421 A CN B028118421A CN 02811842 A CN02811842 A CN 02811842A CN 1300114 C CN1300114 C CN 1300114C
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宅和知文
冢本一成
濑尾龙志
八寻清
小林干
竹内诚
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

本发明涉及以下通式表示的具有抑制4型磷酸二酯酶作用的化合物及其用途、以及中间体化合物。(式中，R1、R2分别为H、卤素、低级烷基、低级烷氧基等；R3、R4分别为H、(取代)低级烷基、卤素等；R5为H、低级烷基、低级烷氧基羰基等；n为0或1)。

Description

苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物
技术领域
本发明涉及医药、特别是作为4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂有用的苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物。
背景技术
迄今为止造成气道的可逆性阻塞的哮喘，现在作为在有多种炎症细胞参与的慢性气道炎症的基础上存在气道过敏、气道阻塞的特点的疾病进行着治疗。该病的患者一直在增加，预期以后也会进一步增加。
在哮喘的治疗方法上，现在主要使用作为抗炎药的吸入类固醇药，作为支气管扩张药的丙卡特罗等β激动药以及氨茶碱和茶碱等黄嘌呤衍生物。
吸入类固醇药具有广泛的消炎作用，作为哮喘治疗药有用性高，但存在着必须进行合适的吸入方法的指导和存在有类固醇耐药性的哮喘患者的局限(ASTHMA 13-1，69-73(2000)、内科81，485-490(1998))。
支气管扩张药是通过使气道平滑肌细胞内生成环腺苷酸(cAMP)的酶腺苷酸环化酶活化，或抑制cAMP分解酶磷酸二酯酶(PDE)，提高细胞内的cAMP的浓度，从而缓解气道平滑肌的收缩(内科69，207-214(1992))。已知细胞内cAMP的浓度的上升可抑制气道平滑肌的收缩(Clin.Exp.Allergy，22，337-344(1992)、Drugs of the Future，17，799-807(1992))，可有效地改善哮喘的症状。
但发现黄嘌呤衍生物有降低血压和强心作用等全身性副作用(J.CyclicNucleotide and Protein Phosphorylation Res.，10，551-564(1985)、J.Phamacol.Exp.Ther.，257，741-747(1991))，还已知β激动药易产生失敏，如果增加使用量则产生手指震颤、心悸等副作用。
另一方面，慢性阻塞性肺疾病(COPD)为以与异常的炎症反应相关的不可逆的气流受限为特征的呼吸器官疾病，现在成为世界的死亡原因的第4位(Executive summary.Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease(GOLD)，(2000))。作为对COPD的药物疗法，现在与哮喘相同，一般使用β激动药和抗胆碱药、氨茶碱和茶碱等黄嘌呤衍生物这样的支气管扩张药。此外，对于COPD，气道的慢性炎症会较大地引起阻塞性障碍，这也受到了注目，因此也使用吸入类固醇药，但有用吸入类固醇持续地进行治疗不能改善COPD患者的FEV1长期低下的状况的报告(N.Engl.J.Med.340，1948-53(1999)、Lancet353，1819-23(1999)、BMJ320，1297-303(2000)、N.Engl.J.Med.343，1902-9(2000))，迫切希望开发可改善COPD病状的消炎药。
PDE至少可分为PDE1-7七种，其分布或机能有所不同已经得到了阐明(Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.63，1-38(1999))。特别是PDE4，在核苷酸中对环鸟苷酸(cGMP)不产生作用，而特异性地分解cAMP，气道平滑肌及浸润细胞两者存在着PDE4。
关于PDE4抑制剂，有揭示对豚鼠的抗原及血小板活化因子引起的嗜酸细胞浸润有抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，255，253-256(1994))，并抑制致病性蛋白(MBP、ECP)从嗜酸细胞游离的报告(Br.J.Pharmacol.，115，39-47(1995))；还有揭示对收缩物质(组胺、メサコリン、LTD4)引起的气道平滑肌的收缩有抑制作用(Br.J.Pharmacol.，113，1423-1431(1994))，发现可抑制被认为是与哮喘密切相关的细胞因子的IL-4的产生、对气道的血管通透性的亢进有抑制作用(Fundam.Clin.Pharmacol.，6，247-249(1992))，揭示对气道过敏症具抑制作用(Eur.J.Pharmacol.，275，75-82(1995))的报告。因此，预期PDE4抑制剂可作为哮喘治疗剂使用。
加之有下述报告：PDE4抑制剂具有对与COPD的气道炎症相关的中性白细胞浸润的抑制作用(Pulm.Pharmacol.Ther.2001Mar；14(2)：157-164)，此外，在临床试验中，也揭示了PDE4抑制剂可改善COPD患者的呼吸机能(Clin.Exp.Allergy.1999Jun；29Suppl 2：99-109)，也预期可作为CODP治疗药使用。
WO94/12461号公报中公开了具有PDE4抑制活性的下述化合物：
(式中，A、Y及B表示键等，Z表示可被R3取代的吡啶环等，R3表示CONR4R5等，R4及R5表示与结合的氮原子同时存在(1)可被1至2个选自C1-4烷基、CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、氧代、OH、NH2及N(CH3)2的基取代的饱和或不饱和的5-6员杂环，(2)作为成环原子还含有选自O、S、NH、NCH3、NCOCH3或NCH2Ph中的一个杂原子的饱和或不饱和6员杂环，或(3)可被氟原子取代的喹啉环等。)。而该公报的权利要求的范围包括部分苯基吡啶羰基哌嗪衍生物，但未公开具体的化合物，苯基吡啶酰胺衍生物也仅公开了下述5-苯基吡啶-3-酰胺。
发明内容
本发明者对于具有对PDE4的良好的抑制活性且可口服的化合物进行了深入研究，结果发现在6位上含有苯基的新型吡啶-2-羰基哌嗪衍生物具有较强的且有选择性的PDE4抑制作用，从而完成了本发明。
即本发明是关于以下述通式(I)表示的新型苯基吡啶甲酰哌嗪衍生物或其在制药学上所允许的盐、以及含有它们为主要成分的医药。
(式中的记号所表示的意思如下：
R1及R2可相同或相互不同，表示H、卤素、低级烷基、O-低级烷基、O-(被卤素取代的低级烷基)、NH2、NH-低级烷基、N(低级烷基)2、NHCO-低级烷基、O-低级亚烷基-NH-低级烷基、O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、O-低级亚烷基-CO2R0、O-低级亚烷基-环烃或O-低级亚烷基-杂环、或R1及R2为一体形成-O-低级亚烷基-O-；
R0表示H、低级烷基或CH2-(可被取代的苯基)；
R3及R4可相同或相互不同，表示H、可被取代的低级烷基、卤素、CO2R0、CONH2、CON(R0)-(可被取代的低级烷基)、可被取代的环烃、可被取代的杂环、CO-(可被取代的低级烷基)、CO-(可被取代的环烃)、CO-(可被取代的杂环)或CN、或者R3及R4为一体形成低级亚烷基或氧代基；
R5表示H、低级烷基、CO2R0、CONH2、CON(R0)-低级烷基、可被取代的环烃、可被取代的杂环、低级亚烷基-可被取代的环烃、低级亚烷基-可被取代的杂环、低级亚烯基-可被取代的环烃、低级亚烯基-可被取代的杂环、低级亚烷基-R51、低级亚烷基-CO2R0、CO-低级烷基、CO-(可被取代的环烃)、CO-(可被取代的杂环)、CO-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、CO-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、CO-O-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、CO-O-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、CON(R0)(R56)、C(R53)(R54)-R55或低级亚烷基-C(R53)(R54)-R55，
R51为CO-低级烷基、CO-(可被取代的环烃)、CO-(可被取代的杂环)、CO-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、CO-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、CN、OH、O-低级烷基、O-(可被取代的环烃)、O-(可被取代的杂环)、O-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、O-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、S-低级烷基、S-(可被取代的环烃)、S-(可被取代的杂环)、S-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、S-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、NH(R0)、N(R0)2、N(R0)-(可被取代的环烃)、N(R0)-(可被取代的杂环)、N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、N(R0)-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、N(R0)CO-低级烷基、N(R0)CO-(可被取代的环烃)、N(R0)CO-(可被取代的杂环)、N(R0)CO-低级亚烷基-(可被取代的环烃)、N(R0)CO-低级亚烷基-(可被取代的杂环)、N(R0)CO-O-低级烷基、N(R0)CO-O-低级亚烷基-(可被取代的环烃)或N(R0)CO-O-低级亚烷基-(可被取代的杂环)，
R53、R54及R55可相同或相互不同，表示H、低级烷基、CO2R0、CON(R0)(R56)、R51或R56，
R56为可被取代的环烃、可被取代的杂环、低级亚烷基-可被取代的环烃、低级亚烷基-可被取代的杂环、低级亚烷基-R51或低级亚烷基-CO2R0；
n表示0或1；
其中，(1)R5为以CO结合的基或为H时，n表示O；(2)R3及R4均为H时，R5表示甲基、乙酰基、苄基以外的基。以下相同。
通过本发明可提供以含有吡啶衍生物或其盐为特征的医药、特别是PDE4抑制剂。
以下对本发明进行详细说明。
本说明书中，烷基、亚烷基及亚烯基是指直链或支链的烃链。低级烷基为例如碳原子数1-6的烷基，较好为碳原子数1-4的烷基，更好为甲基及乙基。低级亚烷基是指去掉上述低级烷基的任意1个氢原子而形成的二价基，较好为碳原子数1-4的亚烷基，更好为亚甲基、亚乙基及亚丙基。低级亚烯基是指在碳原子数为2以上的低级亚烷基的任意位置，含有1个以上双键的基，较好为碳原子数2-4的亚烯基。
卤素表示F、Cl、Br及I。被卤素取代的低级烷基是指例如被1个以上卤素取代的低级烷基，较好为被1个以上F取代的C1-6的烷基，更好为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及三氟乙基。
“环烃”是指碳原子数为3-14的单环～三环式的环烃基，包含环烷基、环烯基及芳烃、以及桥连形成的环烷基及螺环。也可由它们相互稠合、形成二氢化茚基和四氢萘基等。
“环烷基”较好是碳原子数为3-8个的环烷基，更好是环丙基、环戊基及环己基。“环烯基”较好是碳原子数为5-8个的环烯基，更好是环己基。“芳烃”是指碳原子数为6-14个的芳烃基，较好是苯基及萘基，更好是苯基。作为“桥连的环烷基”，较好是去甲冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)。
“杂环”是指作为成环原子含有1至4个选自O、S及N的杂原子的饱和或不饱和单环3-8员，最好是5-7员的杂环，也可由该杂环相互、或与环烷基环或苯环稠合，形成二环至三环式杂环。成环原子的S或N也可被氧化形成氧化物和二氧化物。该杂环包括饱和杂环、芳香族杂环及部分饱和的杂环，饱和杂环及部分饱和的杂环中，任意的碳原子也可被氧代基(oxo)取代。此外，该杂环可桥连，也可形成螺环(含有由氧代基衍生的1，3-二氧戊环等的醛缩醇)。该杂环较好为5-7员饱和或不饱和单环的杂环基，更好为吡咯烷、吡啶、哌啶、吗啉、噻吩、噻唑、咪唑、四唑、吡嗪及哌嗪。
“可被取代”是指“无取代”或“含有1-5个相同或不同的取代基”。
“可被取代的低级烷基”中的取代基最好为环烃、杂环、CO2R0或R51中所记述的基。
“可被取代的环烃”或“可被取代的杂环”中的取代基最好为选自下述G组的基。
G组：以(i)-X-C1-6亚烷基-A、(ii)-C1-6亚烷基-A或(iii)-B表示的基。
X为O、S、SO、SO2、NH、N(C1-6烷基)、SO2NH、SO2N(C1-6烷基)、NHSO2、N(C1-6烷基)SO2、CO、CO2、O-CO、CONH、CON(C1-6烷基)、NHCO、N(C1-6烷基)CO或NHCONH；
A为-CN、-OH、-CO2H、-CO2-(C1-6烷基)、-NO2、-SO3H、-NH2、-CONH2、-SO2NH2、被卤素取代的C1-6烷基、-NH-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、-N(-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基)2、-环烃、-杂环、-X-C1-6烷基、X-被卤素取代的C1-6烷基、-X-环烃、-X-杂环、-X-C1-6亚烷基-CN、-X-C1-6亚烷基-OH、-X-G1-6亚烷基-CO2H、-X-C1-6亚烷基-CO2-C1-6烷基、-X-C1-6亚烷基-NO2、-X-C1-6亚烷基-SO3H、-X-C1-6亚烷基-NH2、-X-C1-6亚烷基-CONH2、-X-C1-6亚烷基-SO2NH2、-X-C1-6亚烷基-环烃或-X-C1-6亚烷基-杂环；
B为-C1-6烷基、-卤素、被卤素取代的C1-6烷基、或A中记述的基。
上述A及B中的环烃及杂环可含有1-5个选自C1-6烷基、卤素、被卤素取代的C1-6烷基、CN、OH、O-C1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、S-C1-6烷基、SO-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基、SO2NH2、SO2NH-C1-6烷基、SO2N(C1-6烷基)2、NHSO2-C1-6烷基、CO2H、CO2-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2及NHCO-C1-6烷基的取代基。
“可被取代的苯基”中的取代基较好为在上述G组中表示的基，更好为C1-6烷基、O-C1-6烷基或卤素。
本发明中较好的化合物为以下化合物：
R1为O-C1-6烷基、更好为O-C1-4烷基、特好为O-甲基的化合物。R2为卤素、O-C1-6烷基或O-C1-6亚烷基-环烃，更好为卤素、O-C1-4烷基或O-CH2-C3-8环烷基，特好为O-甲基的化合物。R3及R4为H、C1-6烷基或氧代基，更好为H或甲基，特好为H的化合物。更优于上述化合物的是R1及R2均为O-甲基、R3及R4均为H、且n为O的化合物。R5为可被取代的环烃或可被取代的杂环，更好为可被取代的苯基或可被取代的吡啶基的化合物，该苯基及吡啶基含有1或2个选自上述G组的基，最好含有1个。
本发明中特好的化合物为以下化合物：
1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-{4-[6-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮(エタノン)、1-(6-溴-2-吡啶基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪、4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}乙酰苯胺、3-二乙基氨基-4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}丙苯胺(プロパンアニリド)、4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)吗啉、1-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-4-醇、4-{2-[(6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-3-吡啶基)氧基]乙基}吗啉、反式-5-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}苯基)戊酸及1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-{4-[(1-氧化物-4-吡啶基)甲氧基]苯基}哌嗪。
本发明的化合物根据取代基种类的不同有时存在几何异构体和互变异构体，本发明包含分离的上述异构体或其混合物。
本发明的化合物有时含有不对称碳原子，因此可出现(R)体、(S)体的旋光异构体。上述旋光异构体的混合物和分离出的异构体，本发明也全部包括在内。
此外，本发明还包含在制药学上所允许的前体药物。制药学上所允许的前体药物是指含有通过加溶剂分解或在生理条件下可转化为NH2、OH、CO2H等的基的化合物。作为可形成前体药物的基可列举，Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中公开的基。
本发明的化合物也有酸加成盐、或根据取代基种类的不同与碱形成盐的情况。该盐为在制药学上所允许的盐，具体可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等的无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐以及铵盐等。
除此之外，本发明还包含本发明化合物(I)及其盐的各种水合物、溶剂化物及多晶型的物质。
(制造法)
本发明的化合物及其在制药学上所允许的盐，可利用其基本骨架或各种取代基的特征，采用各种公知的合成法制造。该情况下，根据官能团种类的不同，有时用合适的保护基将该官能团在原料到中间物的阶段进行保护、或置换成容易转化为该官能团的基，这在制造技术上可能是有效的。这类官能团例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，例如可列举T.W.Greene及P.G.M.Wuts著的《有机合成中的保护基(第3版、1999)》中公开的保护基，可根据它们的反应条件适当选择使用。这类方法可通过在导入该保护基进行反应之后，根据需要除去保护基、或转化为所希望的基，从而得到所希望的化合物。又，本发明化合物的前体药物可通过与上述保护基同样、在原料至中间物的阶段导入特定的基、或使用得到的本发明的化合物进行反应制得。反应可采用酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法。
第1制造方法
Figure C0281184200121
该制造方法是使羧酸化合物(II)经酰胺化反应制造本发明化合物(Ia)的方法。
反应是在有缩合剂(例如，二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)等)，根据情况再加入添加剂(例如，N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)等)的条件下，使化合物(II)和哌嗪化合物(III)缩合而进行。一旦分离了化合物(II)和上述添加剂的活性酯之后，也可与哌嗪化合物(III)缩合。作为溶剂可列举，例如苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，二乙醚、四氢呋喃(THF)、二烷、二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。上述溶剂可单独、也可2种以上混合使用。
第2制造方法
本发明化合物的通式(I)中的R5基上有各种取代基的化合物、或者R1或R2为烷氧基以外的基的化合物，以本发明化合物为原料，通过本领域技术人员所了解的反应、或采用它们的变化方法，可容易地合成。特别是以由上述第1制造方法得到的R5为H的化合物为制造原料，经各种反应，可容易地进行R5的变换。例如可适用以下反应。
(1)亲核取代反应的烷基化
O-、S-或N-烷基化反应可通过使含有OH、SH或伯至叔胺基的化合物与烷基氯等烷基卤化物或有机磺酸酯等烷基化剂反应制得。或者也可通过光延(光延)反应制得。在芳烃类、醚类、醇类(甲醇、乙醇等)、DMF、NMP、二甲基亚砜(DMSO)等对反应为惰性的有机溶剂中，使其以当量或一方过量，在冷却～加热的条件下进行。在含有氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱的条件下，可使反应顺利进行，这对反应有利。
(2)还原烷基化
通过使含有伯或仲胺的化合物和酮、醛等羰基化合物反应，可进行烷基化。反应可采用还原烷基化的常规方法，例如可列举日本化学会编《实验化学讲座》(第4版)20卷(1992年)(丸善)等中公开的方法。
(3)酰胺化、磺酰胺化及酯化
使用羧酸或羧酸化合物，以使用上述第1制造方法的缩合剂的方法或使用其反应性衍生物的方法制造。羧酸或磺酸化合物的反应性衍生物可使用酰卤、酸酐、活性酯等。反应可采用日本化学会编《实验化学讲座》(第4版)22卷(1992年)(丸善)等中公开的方法。
(4)水解
通过羧酸酯的水解，可制得含有羧基的本发明的化合物。反应可采用水解的常规方法，例如，可采用上述《有机合成中的保护基(第3版)》的羧基的脱保护反应等中公开的方法。
(5)氧化
吡啶N-氧化物等氧化物可通过使含有吡啶和氨基等的化合物氧化制造。作为氧化剂可使用过氧化氢、过硫酸氢钾制剂(商品名Oxone：Aldrich)、过硼酸钠等无机氧化剂和过乙酸、m-氯过苯甲酸、二甲基二环氧乙烷等有机氧化剂。反应是在卤代烃类、芳烃类、醚类、DMF、乙酸、水等对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却～加热的条件下进行。反应时，相对于原料化合物可使用当量或过量的氧化剂，在含有无机酸(最好为硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸)、有机酸(最好为乙酸、三氟乙酸)、无机碱(最好为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠)的条件下，可使反应顺利进行，对反应有利。此外，亚磺酰或磺酰化合物可使用硫化物，经同样的氧化反应制得。
(6)接触还原
含有OH基的本发明化合物是通过含有O-苄基的化合物的脱苄基反应制得。例如可采用在氢氛围中、有钯碳催化剂的条件下进行反应的接触还原的常规方法，也可采用上述《有机合成中的保护基(第3版)》的OH基的脱保护反应等中公开的方法。此外，还可采用同样的接触还原反应的方法使链烯基变换为烷基。
原料合成
Figure C0281184200141
(式中，L表示离去基、P1表示羧基的保护基、M表示金属。以下相同。)
羧酸化合物(II)通过化合物(VI)水解制得。保护基可使用上述《有机合成中的保护基(第3版)》中的羧基的保护基，可采用同一文献中公开的脱保护反应和水解的常规方法等除去。
原料化合物(VI)是通过使吡啶衍生物(IV)和芳基金属化合物(V)在有催化剂的条件下进行偶合而制得。反应采用《综合有机合成》3,481,1991等中公开的方法。作为离去基可列举卤素、三氟甲烷磺酰氧基等，作为金属M可列举，例如羟基硼、烷基硼、烷氧基硼、卤化镁、卤化锌、烷基锡、烷基铜等。作为催化剂，最好为四(三苯基膦)钯、醋酸钯等钯的配位化合物、或二氯二(三苯基膦)镍、二(1，5-环辛二烯)镍等镍的配位化合物。反应是在卤代烃类、芳烃类、醚类、DMF、水等对反应呈惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却～加热的条件下进行。反应时，化合物(IV)和芳基金属化合物(V)可使用当量或一方过剩。在有三乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、氢氧化钠、碳酸钠、氢化钠、甲氧基钠或叔丁氧基钾等碱的条件下进行反应，可使反应顺利进行，对反应有利。
Figure C0281184200142
(式中，Q表示CH或N、P2表示H或氨基的保护基、Z表示选自G组的基等。)
原料化合物(IX)可通过芳基衍生物(VII)和可被保护的哌嗪经偶合反应或本位取代反应合成。偶合反应可使用上述原料化合物(VI)的制造方法中记述的方法。本位取代反应可在上述(1)亲核取代反应的烷基化的条件下进行。保护基P2可使用上述《有机合成中的保护基(第3版)》中的氨基的保护基，反应后，原料化合物(IX)可通过同一文献中公开的脱保护反应除去。
采用上述各制造方法制得的反应生成物，作为游离化合物、其盐或水合物等各种溶剂合物被分离、精制。盐可用通常的成盐处理制造。
分离、精制采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规的化学操作进行。
对于各种异构体，可利用各种异构体之间的物理化学方面的差异，采用常规方法分离。例如，旋光异构体可用一般的拆分法，例如分别结晶或色谱法等进行分离。此外，旋光异构体可用具有合适的旋光活性的原料化合物制造。
除此之外，本发明还涉及在苯基吡啶羰基哌嗪衍生物(1)的制造上有用的新型中间物羧酸化合物(IIa)。
Figure C0281184200151
(式中，
R1a表示卤素、低级烷基、O-低级烷基、O-(被卤素取代的低级烷基)、NH2、NH-低级烷基、N(低级烷基)2、NHCO-低级烷基、O-低级亚烷基-NH-低级烷基、O-低级亚烷基-N(低级烷基)2、O-低级亚烷基-CO2R0、O-低级亚烷基-环烃或O-低级亚烷基-杂环；
R2a表示H或R1a中所述的基、或者R1a及R2a为一体成为-O-低级亚烷基-O-；
其中，(1)R2a为H时，R1a表示甲基、乙基、OMe、NH2、NHMe或Cl以外的基，(2)R2a为甲基时，R1a表示甲基以外的基。)
该羧酸化合物(IIa)包含于上述制造中间物中记述的羧酸化合物(II)。化合物(IIa)中的R1a及R2a的较好的基与上述化合物(I)中的R1及R2的较好的基相同。
产业上利用的可能性
本发明的化合物(1)对PDE4的抑制活性优良，作为与PDE4相关的呼吸器官的疾病(例如，支气管哮喘(包含过敏性哮喘)、COPD、慢性支气管炎、肺炎症性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)等)的预防、治疗剂有用。特别可预期作为支气管哮喘及COPD的预防、治疗药。
加之，本发明化合物(I)作为已知与PDE4相关的其它疾病，例如，与细胞因子(IL-1、IL-4、IL-6及TNF(肿瘤坏死因子))等相关的疾病(例如，慢性类风湿性关节炎、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性细菌性败血症、中毒性休克综合性、肾炎、肝炎、感染(细菌及病毒)、循环衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、脑卒中)等)等的预防、治疗药也有用。
本发明化合物(I)的有用性通过以下试验得到确认。
试验例1.PDE4抑制活性
1)含有PDE4的溶液，如下所述用大白鼠心室肌精制。将从雄性威斯塔(Wistar)大白鼠在醚麻醉条件下取出的心脏用生理盐水洗净后，分离心室。用剪刀将分离的心室剪细，将其悬浮于含有1％的哺乳动物细胞提液用的蛋白酶抑制剂混合液(SIGMA)的缓冲液A(20mM Bis-Tris、50mM醋酸钠、2mM EDTA、5mM 2-巯基乙醇、2mM benzamidene、0.05mM苯基-甲基-磺酰氯、pH 6.5)之后，用ポリトロン将细胞破碎，通过超速离心(100,000G、60分钟、4℃)得到可溶性部分。
2)将得到的可溶性部分填充于经缓冲液A平衡的2.6×10cm Q琼脂糖凝胶柱。然后，用缓冲液A1200ml将该柱洗净，除去未结合的蛋白。用含有0.05-1.00M醋酸钠的线性梯度液的缓冲液A 750ml将与该柱结合的蛋白洗脱，以每份7ml、回收110分。在含有或不含cGMP及钙/钙调蛋白的条件下对得到的各部分的代谢cAMP的PDE活性进行检查。以各部分中的具有cAMP的代谢活性且在cGMP或钙/钙调蛋白存在时cAMP代谢活性不受影响的部分作为用于检查PDE4抑制活性的储备溶液。
3)试验化合物以所希望浓度与含有40mM Tris-HCl(pH 8.0)、5mM氯化镁、4mM 2-巯基乙醇、1μM cAMP、1μCi/ml[3H]cAMP及PDE4储备溶液的反应混合物中于30℃反应10分钟。反应液中加入一半量的含有18mM硫酸锌、5μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的20mg/ml包有聚赖氨酸的硅酸钇SPA(Amersham)悬浊液，使反应停止，测定放射活性。
IC50作为可抑制50％PDE4的代谢活性的试验化合物的浓度，对于各化合物进行计算。采用上述试验法和WO97/19078号公报中公开的方法，同样地测定PDE1、PDE2、PDE3及PDE5的抑制活性。
上述测定的结果，实施例2、10、15、32、43、45、77、95、99及112的化合物，对PDE4测得IC50为12nM以下。同一浓度下几乎没有测得对于PDE1、PDE2、PDE3及PDE5的抑制活性。因此，确认了本发明化合物为强力且有选择性的PDE4抑制剂。
试验例2.以抑制TNF-α产生的活性为指标的口服吸收性及体内动态评价试验
1)使8周龄雄性费希尔大白鼠口服悬浮于0.5％甲基纤维素精制水的试验化合物10mg/kg，作为对照组，同样口服溶剂(0.5％甲基纤维素精制水3ml/kg)。口服后经时地从实施醚麻醉的大白鼠的尾静脉在有肝素存在时进行采血，以常规方法调制血浆。
2)在96孔的培养皿中分别注入上述制备的血浆(最终浓度2.5％)、含10％胎牛血清的RPMI1640培养基、雄性威斯塔大白鼠的全血20μl及LPS(最终浓度3μg/ml)，使每孔总量为200μl，使用CO2培养箱于37℃培养一夜，结束培养后，将培养皿进行离心(1500rpm、10分钟)，回收上清液，使用市场上出售的ELISA试剂盒测定上清液中TNF-α的量。
上述试验结果证明了本发明化合物具有良好的口服吸收性。
上述抑制活性测定试验的结果确认了本发明化合物(I)对PDE4有选择性的、强力的抑制活性，此外，其口服吸收性也良好，由此表明作为与PDE4相关疾病的预防、治疗药是有用的。
试验例3.对抗原诱发的大白鼠气道内嗜酸细胞浸润的作用
将致敏用OA溶液(最终浓度：OA；1mg/ml，Al(OH)3；20mg/ml)连续3天以每只1ml向4周龄的Brown Norway系雄性大白鼠(日本チヤ一ルスリバ一、神奈川)的腹腔内投与、进行抗原致敏试验。投与的第1日为0日。于21日或22日，用超声波喷雾器(NE-U12、オムロン)将1％OA/生理盐水雾化，使致敏大白鼠吸入20分钟，暴露于抗原，引起嗜酸细胞浸润于气道内。以吸入、暴露于生理盐水的组作正常对照组使用。使试验化合物悬浮于0.5％MC水溶液中，在吸入暴露于抗原开始的1小时之前口服。使动物从吸入暴露于抗原的前一天开始绝食，抗原吸入暴露后解除绝食。从抗原吸入暴露开始24小时后，在戊巴比妥麻醉下将动物开腹，从腹部大动脉放血致死后，向气管中插入插管(6Fr-原子静脉导管、原子公司)、经反复进行5次(计10ml)注入和回收含有2ml肝素(1单位/ml)的生理盐水的操作，将支气管肺泡洗净(BAL：支气管肺泡灌洗)。回收的灌洗液以500×g(4℃、10分钟)离心后，除去上清液，将其沉渣(细胞部分)用含有500μl肝素(1单位/ml)的生理盐水再进行悬浮，再悬浮液的白细胞总浓度用血球计数器(Celltac-α、日本光电)测定之后，制作涂抹标本，用鉴别用血液染色液(デイフ·クイツク、国际试药)染色之后，在显微镜下观察，从形态的特征算出嗜酸细胞的存在比例。通过总白细胞数及嗜酸细胞的存在比例算出嗜酸细胞的总数，评价药物的效果。
试验例4.对大白鼠由LPS诱发的气道内中性粒细胞浸润的作用
对经腹腔内投与适量的氯胺酮/赛拉嗪混合液实施麻醉的6周龄威斯塔系雄性大白鼠(日本チヤ一ルスリバ一、神奈川)，用探子将溶解于生理盐水的10μg/ml的LPS(脂多糖E.coli 0127：B8 Boivin、DIFCO)溶液200μl投与气道内，引起中性粒细胞对气道内的浸润。以向气道内投与生理盐水的组为正常对照组使用。使试验化合物悬浮于0.5％MC水溶液中，在LPS气道内投与的1小时之前口服。使动物从LPS气道内投与的前一天开始绝食，LPS气道内投与后解除绝食。从LPS气道内投与开始24小时后，在戊巴比妥麻醉下将动物开腹、从腹部大动脉放血致死后，以下采用与上述试验例3相同的方法测定白细胞的总浓度。再同样地在显微镜下观察，从形态的特征算出中性粒细胞的存在比例。通过总白细胞数及中性粒细胞的存在比例算出中性粒细胞的总数，评价药物的效果。
以本发明化合物或其盐的1种或者2种以上为有效成分的制剂通常使用制剂过程中所使用的载体和赋形剂、以及其它的添加剂制得。
可以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等方式口服，或以静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂、透皮给药制剂、经鼻剂或吸入剂等非口服的任何方式投药。投药量可根据症状、患者年龄、性别等各种不同的情况适当决定，但通常在口服的情况下为成人每天0.001mg/kg至100mg/kg的范围，1次或分为2-4次投药。根据症状静脉投药的情况下，通常为成人每次0.0001mg/kg至10mg/kg的范围，1日1次或几次投药。吸入的情况下，通常为成人每次0.0001mg/kg至1mg/kg的范围，1日1次或几次投药。
本发明的用于口服的固体组合物可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在上述固体组合物中，1种或多种活性物质至少与1种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁等混合。组合物按照常规也可含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可用糖衣或胃溶性或肠溶性包衣剂包衣。
用于口服的液体组合物，包含制药学上所允许的乳剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等、一般所使用的惰性溶剂，包括例如精制水、乙醇。该组合物除惰性溶剂以外还可包含增溶剂、湿润剂、悬浮剂之类的助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
作为用于非口服的注射剂，包含无菌的水性或非水性液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性溶剂例如包含注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶剂例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，聚山梨酯80(商品名)等。上述组合物还可包含等张剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂。上述组合物经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或照射实施无菌处理。此外，也可将其制成无菌固体组合物，使用前溶解、悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中而使用。
吸入剂和经鼻剂等经粘膜制剂有固体、液体、半固体状的，可按照迄今为止公知的方法制造。例如，可在添加乳糖和淀粉等赋形剂之外，还可适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增粘剂等。投药可使用用于适当的吸入或吹入的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的器件和喷雾器，以单独的化合物或处方的混合物的粉末的形式、或者以与在医药上所允许的载体组合的溶液或悬浮液的形式投药。干燥粉末吸入器也可为一次或多次投药用的吸入器。还可利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者也可为使用合适的抛射剂，例如，使用氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等合适的气体的加压气雾剂喷雾器等的形式。
实施发明的最佳方式
以下，用实施例对本发明进行具体说明，但本发明的范围不限于此。此外，原料化合物的制造方法以参考例表示。
参考例1
在6-氯吡啶-2-羧酸甲酯、3，4-二甲氧基苯基硼酸、二甲氧基乙烷及水的混合物中加入醋酸钯、三苯基膦及碳酸钠，于100℃反应1小时，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。在得到的化合物的THF-甲醇混合溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液，于60℃使反应进行30分钟，得到6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸。
参考例2
在4-溴-2-氯苯甲醚的THF溶液中，于-78℃加入正丁基锂/正己烷溶液，搅拌30分钟。然后，加入硼酸三甲酯，升温至室温，搅拌30分钟。蒸去溶剂，将得到的残渣代替3，4-二甲氧基苯基硼酸使用，与参考例1同样，得到所希望的化合物。
参考例3
使用1-苄氧基-4-溴-2-甲氧基苯，与参考例2同样(其中，水解是在1M氢氧化钠水溶液中、100℃2.5日)，得到所希望的化合物。
参考例4
使用6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸和叔丁氧基羰基哌嗪，采用与下述实施例2相同的方法，得到1-{[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。再加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液、进行反应，得到所希望的化合物。
参考例5
使用1-苄氧基羰基-4-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-2-羧酸和吗啉，采用与下述的实施例4相同的方法，得到1-苄氧基羰基-4-(叔丁氧基羰基)-2-[(吗啉-4-基)羰基]哌嗪，在乙酸乙酯中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液、进行反应，得到1-苄氧基羰基-2-[(吗啉-4-基)羰基]哌嗪。使该化合物在甲苯中有溴苯、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘及叔丁氧基钠的存在下，加热回流1日，得到1-苄氧基羰基-2-吗啉基羰基-4-苯基哌嗪。然后，在乙醇中有10％钯碳的存在下、于常压的氢氛围中、在室温条件下、将得到的化合物搅拌1.5日。滤去不溶物后，蒸去溶剂，得到的残渣溶解于乙醇中，加入10％钯碳及蚁酸铵，在油浴温度70℃的条件下搅拌2.5日，得到所希望的化合物。
参考例6
在4-溴-2-乙基苯酚的DMF溶液中，加入碳酸钾、苄基溴，于油浴温度60℃搅拌30分钟，得到苄基(4-溴-2-乙基苯基)醚，然后与参考例2的前半部分同样地进行处理，得到6-(4-苄氧基-3-乙基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。将得到的化合物的甲醇及THF的混合溶液，在有10％钯碳的存在下、常压的氢氛围中、于室温下搅拌24小时，得到的生成物溶解于三氟乙酸，冰冷条件下加入五甲基苯，于油浴温度50℃搅拌1小时、再于室温搅拌4.5日，得到6-(3-乙基-4-羟基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。得到的化合物在吡啶中用三氟甲烷磺酸酐处理，得到6-(3-乙基-4-三氟甲烷磺酰氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。然后，在上述得到的酯的1，4-二烷溶液中，加入三丁基乙烯基锡、氯化锂、四(三苯基膦)钯(0)、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，经18小时加热回流之后，再加入四(三苯基膦)钯(O)，加热回流2日。然后，在室温下，加入氟化钾，室温下搅拌2日，得到6-(3-乙基-4-乙烯基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。该化合物在甲醇中用1M氢氧化钠水溶液处理，得到所希望的化合物。
参考例7
在6-(3-乙基-4-羟基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的DMF溶液中，加入碳酸钾、甲基碘，于油浴温度70℃搅拌2小时，得到6-(3-乙基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯，然后，在甲醇及1M的氢氧化钠水溶液中，以油浴温度60℃搅拌1小时，得到所希望的化合物。
参考例8
使4-碘苯酚在DMF中，有碳酸钾的存在下，与2-氯二甲基氨基乙烷盐酸盐在加热条件下反应，得到[2-(4-碘苯氧基)乙基]二甲胺。使得到的化合物在有哌嗪-1-羧酸叔丁酯、叔丁氧基钠、三(2-甲基苯基)膦及催化量的三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)的存在下，在甲苯中、加热条件下进行反应，得到所希望的化合物。
参考例9
在N，N-二甲基咪唑啉酮中，有碳酸钾的存在下，使2，6-二氯吡嗪与哌嗪-1-羧酸叔丁酯在加热条件下反应，得到所希望的化合物。
参考例10
6-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯的THF-甲醇混合溶液，在钯碳的存在下、于氢氛围中搅拌，得到6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。使得到的化合物在DMF中与环丙基甲基溴及碳酸钾在加热条件下反应，得到6-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯。再在THF-甲醇混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液，在加热条件下进行反应，得到所希望的化合物。
参考例11
在4-溴-2-氯苯甲醚的甲苯溶液中，加入1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘及叔丁氧基钠，在油浴温度110℃的条件下搅拌4小时。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例12
在1-(叔丁氧基羰基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)哌嗪的氯仿溶液中，加入三氟乙酸，搅拌30分钟。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例13
将6-氯烟腈(クロロニコチノニトリル)及(±)-反式-2，5-二甲基哌嗪的NMP溶液在油浴温度120℃的条件下搅拌1小时，得到所希望的化合物。
参考例14
在4-氟苯甲醛和1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪的NMP溶液中加入碳酸钠，加热搅拌。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例15
在150℃熔融的哌嗪中加入2-氯苯并噻唑，搅拌1小时。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例16
在60％氢化钠和THF的混合物中，于0℃冷却下滴入二乙基磷酰基乙酸乙酯，再滴入4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛、搅拌，以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到3-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}丙烯酸乙酯。再用钯碳进行接触还原，得到所希望的化合物。
参考例17
将6-氯-烟酸甲酯和哌嗪的DMSO溶液在油浴温度120℃的条件下进行搅拌，得到所希望的化合物。
参考例18
在1-(3-苄氧基-4-硝基苯基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪的甲醇-THF混合溶液中加入钯碳，在氢氛围中搅拌。以下按照常规的方法进行后处理、精制，在得到的2-氨基-5-[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]苯酚的甲醇溶液中，加入原甲酸甲酯、对甲苯磺酸，加热搅拌。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例19
使N-苄基亚氨基二乙酸在THF中与CDI及5-氨基吲哚反应，得到4-苄基-1-(1H-吲哚-5-基)哌嗪-2，6-二酮，然后使之在THF中与氢化锂铝反应。在得到的化合物的乙醇溶液中加入浓盐酸、氢氧化钯，在3个大气压的氢氛围中反应65小时，得到所希望的化合物。
参考例20
在有叔丁氧基钾的条件下，使4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醛及2-(二甲基氨基)乙醇在DMF中反应得到化合物，使该化合物在甲醇中有碳酸钾的条件下，于80℃反应24小时，得到所希望的化合物。
参考例21
使4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲醛及溴化[3-(乙氧基羰基)丙烷]三苯基在THF中、有叔丁氧基钾的条件下反应，得到5-{4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-4-戊烯酸乙酯，然后，用钯碳进行接触还原，得到所希望的化合物。
参考例22
使2-溴-6-碘吡啶-3-醇与碳酸钾及苄基溴反应，得到3-(苄氧基)-2-溴-6-碘吡啶。然后，按照参考例11、实施例22及实施例4同样依次反应后，再用钯碳进行接触还原，得到所希望的化合物。
参考例23
2-溴-6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-醇的DMF溶液中，加入60％氢化钠及4-溴丁酸乙酯，于室温下反应1小时。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例24
使用4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醛及苄醇，按照参考例20及实施例4同样依次处理，然后用钯碳进行接触还原，再与参考例23同样地进行处理，得到所希望的化合物。
参考例25
在4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-1-(4-羟基苯基)哌嗪中，加入1，2-二溴乙烷、2M氢氧化钠水溶液，硫酸氢四正丁铵及水，于60℃进行搅拌。将反应液冷却后，加入水及氯仿，滤去不溶物，以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例26
在2，5-二溴吡啶及2-(二甲基氨基)乙醇的DMF溶液中加入叔丁氧基钾，于油浴温度100℃搅拌3小时，得到N-{2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基}-N，N-二甲基胺，再按照参考例11及参考例12，得到所希望的化合物。
参考例27
使用2-(苄氧基)-6-溴萘，按照参考例11、实施例22及实施例4同样依次处理，得到1-[6-(苄氧基)-2-萘基]-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪。将该化合物溶解于三氟乙酸中，冰冷下加入五甲基苯，室温下2小时、再在油浴温度40℃下2小时进行搅拌，得到所希望的化合物。
参考例28
(±)-反式-4-(2，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲醛的乙腈溶液中，加入焦碳酸二(叔丁氧基羰基)酯及4-二甲基氨基吡啶，进行搅拌。以下按照常规的方法进行后处理、精制，得到所希望的化合物。
参考例29
将氟-4-硝基苯及(±)-反式-2，5-二甲基哌嗪的NMP溶液在油浴温度120℃的条件下搅拌3小时，得到(±)-反式-2，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪，再按照与实施例4相同的方法，得到所希望的化合物。
参考例30
在6-氯喹啉1-氧化物的醋酐溶液中，加入3-氧代丁酸甲酯，于油浴温度40℃的条件下搅拌30分钟，在10％盐酸中加入得到的化合物，于室温下使之反应，得到(6-氯喹啉-2-基)乙酸甲酯。然后按照参考例11、实施例22及实施例4同样依次对该化合物进行处理，得到所希望的化合物。
与上述参考例或下述实施例的方法相同，分别得到下述表1-5中所示的参考例31-69的化合物。参考例1-69的化合物的结构及物理化学的数据见表1-5。
实施例1
2-氧代-3-苯基哌嗪740mg的四氢呋喃20ml的溶液中加入氢化锂铝638mg，3小时加热回流。以冰冷却反应液，在反应液中加入硫酸钠10水合物至其中的凝胶消失，经搅拌片刻后滤去不溶物。蒸去溶剂、得到粗制的2-苯基哌嗪，将其加入6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg的四氢呋喃20ml溶液中，再加入WSC盐酸盐556mg及HOBt260mg，于室温下搅拌2天。反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗净，用以无水硫酸镁进行干燥后，蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，得到无色无定形结晶(670mg)。使该化合物溶解于乙醇，加入富马酸192mg、制得富马酸盐之后，由乙醇-乙酸乙酯进行重结晶，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(3-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶半富马酸盐607mg的无色结晶。
实施例2
在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg的四氢呋喃20ml溶液中，在冰冷下加入草酰氯0.18ml及二甲基甲酰胺1滴。经30分搅拌后，将反应液在冰冷下滴入4-(4-甲氧基苯基)哌嗪370mg的吡啶10ml溶液中。升温至室温，再搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。以饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸除溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，进一步由乙酸乙酯-乙腈进行重结晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪370mg的无色结晶。
实施例3
使4-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯0.62g在4M氯化氢/乙酸乙酯溶液15ml中反应。蒸去溶剂，在得到的粗生成物0.86g的二甲基甲酰胺的15ml溶液中，加入WSC盐酸盐0.34g、HOBt 0.24g及6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸0.41g，在室温下使反应进行65小时。再加入WSC盐酸盐0.34g、HOBt 0.24g及三乙胺0.50ml，室温下搅拌8.5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯)精制后，得到的化合物用草酸106mg进行成盐、重结晶(乙醇)，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-2-二甲氧基氨基乙氧基)苯基)哌嗪二草酸盐253mg的淡黄色结晶。
实施例4
在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸500mg、1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪500mg的THF 20ml溶液中，于室温条件下加入WSC盐酸盐400mg、HOBt 320mg及三乙胺0.3ml。搅拌4小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，进一步由二异丙醚-乙腈进行重结晶，得到1-(5-氯噻唑-2-基)-4-[(6-3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪560mg的无色结晶。
实施例5
在4-[N-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]丁酸乙酯的THF溶液中，加入36％的福尔马林水溶液、醋酸及三乙酰氧基氢硼化钠、搅拌。以下采用常规的方法进行后处理、精制，得到4-[N-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)-N-甲基氨基]丁酸乙酯。
实施例6
在3-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)丙酸乙酯1.01g在THF 5ml和甲醇5ml中的混合溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液5ml，于室温条件下搅拌1小时。反应液中加入1M盐酸水溶液5ml，用乙酸乙酯萃取。以饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，将得到的粗结晶由乙醇进行重结晶，得到3-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)丙酸673mg的无色结晶。
实施例7
将2-氯-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡嗪0.71g在4M盐酸-乙酸乙酯溶液15ml中，于室温下搅拌7小时。蒸去溶剂，得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)吡嗪盐酸盐的粗生成物。采用与实施例4相同的方法，由得到的粗生成物和6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸0.62g制得2-氯-6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡嗪594mg的淡黄色结晶。
实施例8
在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(吡啶-4-基)哌嗪353mg的二氯甲烷10ml溶液中，加入间氯过苯甲酸195mg，于5℃搅拌1小时。反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用氯仿萃取。以水及饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，进行重结晶(乙醇-乙酸乙酯)，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(1-氧化吡啶-4-基)哌嗪1.5水合物294mg的淡黄色结晶。
实施例9
在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪2.5g的乙醇70ml及水25ml混合溶液中，加入氯化铵0.15g和还原铁3.1g，加热回流2小时，经硅藻土过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。以饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，再通过乙腈-乙酸乙酯进行重结晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-氨基苯基)哌嗪2.1g的淡桃色结晶。
实施例10
在4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯酚1.50g的DMF 10ml的溶液中，加入4-氯甲基吡啶-N-氧化物1.00g及碳酸铯3.00g，于室温下搅拌30分钟。升温至60℃后搅拌30分钟。加入4-氯甲基吡啶-N-氧化物1.00g及碳酸铯1.50g，于60℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。以水及饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，由乙醇进行重结晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-(1-氧化-4-吡啶基甲氧基)苯基]哌嗪440mg的淡黄色结晶。
实施例11
在1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪一盐酸盐327mg的乙醇6ml溶液中，加入三乙胺0.28ml及2，4-二氯嘧啶148mg，于油浴温度90℃搅拌2小时。蒸去溶剂后，加入水，用氯仿萃取。以水将有机层洗净，用无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再由乙腈-二异丙醚进行重结晶，得到2-氯-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶一水合物70mg的无色结晶。
实施例12
在4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酸171mg的THF 5ml的溶液中，加入CDI 63mg，于60℃进行搅拌。再将CDI 52mg分为2次加入，于60℃合计搅拌24小时。将反应液冷却至室温后，加入氨水0.25ml，在室温下搅拌6小时，再加入氨水0.5ml，室温下搅拌。滤取析出的粗结晶，由甲醇-THF进行重结晶，得到4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺68mg的无色结晶。
实施例13
在4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸苄酯159mg的乙醇8ml和THF8ml的混合溶液中，在氩氛围下加入10％钯碳18mg。在常压氢的氛围中，于室温搅拌2小时后，用硅藻土过滤反应液，将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-氨水)精制后，再由乙腈进行重结晶，得到4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}哌啶-4-甲酰苯胺70mg的无色结晶。
实施例14
在1-(苯并呋喃-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪1.20g的氯仿5ml溶液中，于0℃加入三氟乙酸5ml，升温至室温后搅拌1小时。用1M氢氧化钠水溶液中和之后，以氯仿进行萃取。用饱和食盐水将有机层洗净、无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得到1-(苯并呋喃-5-基)哌嗪910mg，使用其中的500mg，与实施例5同样操作，得到1-(苯并呋喃-5-基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪420mg的无色结晶。
实施例15
在1-(4-氨基苯基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪355mg的DMF3ml溶液中，加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷130mg、碘化钠77mg及碳酸钾249mg，于100℃搅拌一夜。冷却至室温后，将反应液减压浓缩，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水将有机层洗净、无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，再由乙醇-二乙醚进行重结晶，得到4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)吗啉210mg的黄色结晶。
实施例16
在1-(4-氨基苯基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪211mg的THF 2.5ml溶液中，加入甲基磺酰氯63.5mg、三乙胺76.8μl，于室温下搅拌一夜。再将甲基磺酰氯79mg、三乙胺103μl分2次加入，于室温下搅拌3小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水将有机层洗净、无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制后，再由乙酸乙酯-二异丙醚进行重结晶，得到4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}甲烷磺酰苯胺175mg的淡紫色结晶。
实施例17
在[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]乙酸乙酯233mg中，加入浓盐酸0.8ml，于室温下搅拌一夜。将反应液减压浓缩后，由2-丙醇-二异丙醚进行结晶，滤取[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]乙酸盐酸盐。将滤液减压浓缩，残渣由己烷进行结晶，得到[(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]乙酸水合物88mg的茶褐色结晶。
实施例18
在2，5-二氯吡嗪1.51g的NMP7.5ml溶液中，加入1-(叔丁氧基羰基)哌嗪2.00g、碳酸钾2.00g，于100℃进行1小时加热搅拌。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取，以水及饱和食盐水将有机层洗净、无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，得到2.73g的2-氯-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡嗪。使用该化合物，以下与实施例14相同，得到2-氯-5-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡嗪的无色结晶。
实施例19
在2-氯-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶1水合物460mg的甲醇20ml溶液中，加入10％钯碳150mg，在常压的氢氛围中，于室温搅拌23小时。滤去不溶物，蒸去溶剂，得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，再由乙腈-二异丙醚进行重结晶，得到4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}嘧啶83mg的无色结晶。
实施例20
在4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-1-(4-羟基苯基)哌嗪297mg中，加入[1，3]二氧戊环-2-酮623mg、碳酸钾147mg，于100℃搅拌1小时半。冷却至室温后，反应液中加入水、再加入1M盐酸。用饱和碳酸氢钠水溶液中和、以氯仿萃取。以饱和食盐水将有机层洗净，用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，由乙酸乙酯进行重结晶，得到2-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙醇41mg的淡黄色结晶。
实施例21
在6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}吡啶-3-醇213mg的DMF 5ml溶液中，于冰冷下加入(2-氯乙基)二甲胺盐酸盐81mg及60％氢化钠43mg。于油浴温度70℃搅拌1小时后，加入水，以乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水将有机层洗净，以无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿-甲醇)精制，使得到的生成物(110mg)溶解于乙醇，加入草酸40mg、制得草酸盐之后，由乙醇进行重结晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-2-吡啶基]哌嗪草酸盐81mg的无色结晶。
实施例22
在4-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯270mg的氯仿3ml溶液中，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.427ml，于室温下搅拌2日。再加入氯仿2ml和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液1ml，于室温下搅拌一夜。在反应液中加入乙醇，滤取粗结晶，从甲醇进行重结晶，得到1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌嗪4盐酸盐水合物114mg的淡黄色结晶。
实施例23
在(±)-反式-1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪1.42g的乙醇37ml及水13ml的混合溶液中，加入氯化铵0.16g和还原铁1.66g，进行0.5小时加热回流。用硅藻土过滤反应液，将滤液减压浓缩。在得到的残渣中加入饱和碳酸氢纳水溶液，用氯仿萃取。有机层以饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，将得到的化合物用4M氯化氢/乙酸乙酯溶液处理、成盐后，蒸去溶剂。残渣用乙酸乙酯洗净，得到(±)-反式-4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}苯胺盐酸盐水合物582mg的淡黄色结晶。
与上述实施例的方法同样操作，分别得到下列表6～8所示的实施例24～115的化合物。实施例1～115的化合物的结构和物理化学数据列于表6～8。
实施例116～147
在6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸13mg(0.05mmol)的DMF 0.7ml溶液中，加入各种胺(0.06mmol)的DMF 0.06ml溶液、二异丙基乙胺25mg。加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐23mg的DMF0.3ml溶液，室温下搅拌24小时。加PS-异氰酸酯(1.55mmol/g、100mg，アルゴノ一ト公司制)，室温下搅拌14小时。过滤反应溶液，滤液中加入氯仿3ml及1M氢氧化钠水溶液3ml后搅拌。用无水硫酸钠干燥氯仿层后，蒸去溶剂，得到下述表9中所示的实施例116～147的各化合物。各化合物的结构及物理化学的数据见表9。
表10～13中表示了的本发明的其它化合物的结构。这些化合物可通过上述制造方法和实施例中记述的方法及本领域技术人员所熟恶的方法、或有所变化的方法，容易地进行合成。
表中使用以下省略符号。REx：参考例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Dat：物理化学的数据(F：FAB-MS(M+H)+、FN：FAB-MS(M-H)-、EI：EI-MS(M+)、MP：熔点(℃)、NMR1：CDCl3中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)、NMR2：DMSO-d6中的1H NMR的特征峰的δ(ppm)、Sal：盐及含有溶剂(Ox：草酸盐、Fum：富马酸盐、空栏：游离体、成分之前的数字，例如2HCl表示2盐酸盐)、Syn：制造方法(数字表示同样制造的实施例编号或参考例编号)、Me：甲基、Et：乙基、cPr：环丙基、tBu：叔丁基、Ph：苯基、Bn：苄基、Ac：乙酰基、Pip：哌啶-1-基、Pip4：哌啶-4-基、Mor：吗啉-4-基、Pipr：哌嗪-1-基、Pyrr：吡咯烷-1-基。取代基前的数字表示取代位置，例如，2-Cl表示2-氯、3，4-diMe表示3，4-二甲基、2，3，4-triMe表示2，3，4-三甲基、4-Me-Pipr表示4-甲基哌嗪-1-基、3，4-(OCH2O)表示3，4-亚甲基二氧基。
表1
Figure C0281184200331
Figure C0281184200332
表2
Figure C0281184200341
  REx   Syn   R1   R2   Dat
  1   -   MeO   MeO   NMR2：8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，3.87(3H，s)；F：260
  2   -   MeO   Cl   FN：262
  3   -   BnO   MeO   F：336
  6   -   CH2＝CH-   Et   F：254
  7   -   MeO   Et   F：258
  10   -   MeO   cPr-CH2O   FN：294
  37   REx2   MeO   F   FN：246
  38   REx2   MeO   BnO   NMR1：6.95-7.05(1H，m)，5.28(2H，s)，3.95(3H，s)
  39   REx10   MeO   CF2H-O   NMR1：7.93-8.00(2H，m)7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，1.35-1.42(1H，m)
表3
Figure C0281184200342
Figure C0281184200343
表3(续)
表4
表5
Figure C0281184200371
Figure C0281184200372
表6
Figure C0281184200381
Figure C0281184200382
表7
表7(续)
表7(续)
表7(续)
表7(续)
表7(续)
Figure C0281184200441
表7(续)
表8
  Ex   Syn   R1   R2   Dat   Sal
  112   Ex4   MeO   cPr-CH2O   NMR1：7.76(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，2.53(3H，s)，0.32-0.38(2H，m)；MP：142-144
  113   Ex4   MeO   Cl   NMR1：8.08(1H，d，J＝2.5Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，2.53(3H，s)；MP：168-170
114 Ex4 MeO CHF2O   NMR1：7.07(1H，d，J＝8.8Hz)，6.62(1H，t，J＝74.8Hz)，2.54(3H，s)；MP：160-162
115 Ex4 MeO F   F：529MP：168-170
表9
表10
Figure C0281184200463
表11
Figure C0281184200471
  No   R′   No   R′   No   R′
  13   4-Pip   14   4-O(CH2)3-Pipr   15   4-(CH2)3CO2H
  16   4-Pyrr   17   4-SO(CH2)2-Mor   18   4-CH2NMe2
  19   4-O(CH2)3-Pip   20   4-SO(CH2)2-Pipr   21   4-NMeCH2CO2H
  22   4-O(CH2)3-Pyrr   23   4-SO2(CH2)2-Mor   24   4-O(CH2)3(4-Me-Pipr)
  25   4-SO(CH2)2-Pip   26   4-SO2(CH2)2-Pipr   27   4-SO(CH2)2NMe2
  28   4-SO(CH2)2-Pyrr   29   4-NH(CH2)2-Mor   30   4-SO(CH2)2(4-Me-Pipr)
  31   4-SO2(CH2)2-Pip   32   4-NH(CH2)2-Pipr   33   4-SO2(CH2)2NMe2
  34   4-SO2(CH2)2-Pyrr   35   4-NMe(CH2)2-Mor   36   4-SO2(CH2)2(4-Me-Pipr)
  37   4-NH(CH2)2-Pip   38   4-NMe(CH2)2-Pipr   39   4-NH(CH2)2NMe2
  40   4-NH(CH2)2-Pyrr   41   4-CO-Mor   42   4-NH(CH2)2(4-Me-Pipr)
  43   4-NMe(CH2)2-Pip   44   4-CO-Pipr   45   4-NMe(CH2)2NMe2
  46   4-NMe(CH2)2-Pyrr   47   3-CH＝CHCO2H   48   4-NMe(CH2)2(4-Me-Pipr)
  49   4-NHCH2CO2H   50   2-F-4-OMe   51   4-CO(4-Me-Pipr)
  52   4-(4-Me-Pipr)   53   2-Me-4-OMe   54   4-CONH(CH2)2NMe2
  55   3-CO2H   56   3-Ac-4-OMe   57   3-NMe2
  58   3-Me-4-OMe   59   3，4-diCl   60   3-NHCO(CH2)2NEt2
  61   3-Ac-4-OH   62   2，4-diF   63   3-NHCO-Pip4
  64   2，4-diCl   65   2，3-diOMe   66   3，4-(OCH2O)
  67   2，3-diF   68   2，3-diCl   69   3，4-diF
  70   3，5-diF   71   3，5-diCl   72   2，4-diOMe
  73   3，4-diOMe   74   3，5-diOMe   75   3，4，5-triOMe
表12
Figure C0281184200472
表13
R2＝cPr-CH2-O-
  No   R′   No   R′   No   R′
  80   4-OCF3   81   4-OCHF2   82   4-Ac
  83   4-CH2CO2H   84   4-Mor   85   4-(CH2)3CO2H
  86   4-OCH2CO2H   87   4-Pipr   88   4-O(CH2)3CO2H
  89   4-Pip   90   4-NHCH2CO2H   91   4-CH2NMe2
  92   4-Pyrr   93   4-(4-Me-Pipr)   94   4-NMeCH2CO2H
  95   4-CO2H   96   3-Cl   97   4-CO(4-Me-Pipr)
  98   3-OMe   99   3-F   100   4-CONH(CH2)2NMe2
R2＝Cl
No R′ No R′ No R′
  101   4-OMe   102   4-Cl   103   4-F
  104   3-OCF3   105   3-Ac   106   3-O(CH2 )2 NMe2

Claims (9)

1.吡啶衍生物或其制药学上所允许的盐，其特征在于，以通式(I)表示，
Figure C028118420002C1
式中，
R1及R2可相同或相互不同，表示H、卤素、O-C1-6烷基、O-(被卤素取代的C1-6烷基)或O-C1-6亚烷基-C3-8环烷基；
R3及R4可相同或相互不同，表示H、C1-6烷基、C6-14芳香烃环、吗啉取代的C1-6烷基或者R3及R4一起成为氧代基；
R5表示H、C6-14芳香烃环、3-8元单环或单环5-7元杂环与苯环稠合形成的二环式杂环、C1-6亚烷基C6-14芳香烃环，该芳香烃可被OH或者O-C1-6烷基所取代；R5中的C6-14芳香烃可被选自G1组的基团所取代、单环或双环芳香族杂环可被选自G2组中的基团所取代：
G1组：卤素、CN、NO2、被卤素取代的C1-6烷基、3-8元单环杂环、C1-6亚烷基-CO2H、C1-6亚烷基-OH、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6亚烷基-OH、O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、O-C1-6亚烷基-N(C1-6亚烷基-O-C1-6烷基)2、O-C1-6亚烷基-CO2H、O-C1-6亚烷基-CO-OC1-6烷基、O-C1-6亚烷基-(3-8元单环杂环)，该3-8元单环杂环可被C1-6烷基或者OH取代、O-C1-6亚烷基-NH-(C3-8环烷基)，该C3-8环烷基可被OH取代、NH2、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CO2H、N(C1-6烷基)-C1-6亚烷基-CO-O-C1-6烷基、NHCO-C1-6烷基、NHCO-C6-14芳香烃、NHCO-哌啶、NHCO-C1-6亚烷基-CO2H、NHCO-C1-6亚烷基-CO-O-C1-6烷基、NHCO-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、NHCO-(被四唑取代的C1-6烷基)、NHSO2-C1-6烷基、CO-C1-6烷基、CO-哌嗪，所述哌嗪可被C1-6烷基取代、CO2H、CO-O-C1-6烷基、CONH2、CONH-C1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、CONH-C1-6亚烷基-CO2H、CONH-C1-6亚烷基-CO-O-C1-6烷基、CONH-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、SO2NH2；
G2组：CN、卤素、NO2、C1-6烷基、氧代基、C1-6亚烷基-CO2H、O-C1-6烷基、O-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2、O-C1-6亚烷基-CO2H、O-(被吗啉取代的C1-6烷基)、CO-C1-6烷基、CO-O-C1-6烷基、-CONH2；
n表示0或1；
其中，(1)R5为以CO结合的基或为H时，n表示0；(2)R3及R4均为H时，R5表示甲基、乙酰基、苄基以外的基团。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其制药学上所允许的盐，其特征在于，R1为O-C1-6烷基、R2为卤素、O-C1-6烷基或者O-C1-6亚烷基-C3-8环烷烃、R3及R4为H、C1-6烷基或氧代基。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其制药学上所允许的盐，其特征在于，R5为可被G1组取代的C6-14芳香烃环或可被G2组取代的3-8元单环或单环5-7元杂环与苯环稠合形成的二环式杂环。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物或其制药学上所允许的盐，其特征在于，它选自
1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-{4-[6-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)乙酮；
1-(6-溴-2-吡啶基)-4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪；
4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}乙酰苯胺；
3-二乙基氨基-4’-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}丙酰苯胺；
4-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯基)吗啉；
1-[2-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌啶-4-醇；
4-{2-[(6-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]哌嗪-1-基}-3-吡啶基)氧基]乙基}吗啉；
反式-5-(4-{4-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-2，5-二甲基哌嗪-1-基}})苯基}戊酸及
1-[6-(3，4-二甲氧基苯基)吡啶-2-羰基]-4-{4-[(1-氧化-4-吡啶基)甲氧基]苯基}哌嗪。
5.医药组合物，其特征在于，由权利要求1中所述的吡啶衍生物或其制药学上所允许的盐和制药学上所允许的载体组成。
6.如权利要求5所述的医药组合物在制造用于抑制4型磷酸二酯酶的抑制剂中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述抑制剂为呼吸器官疾病的预防或治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述抑制剂为支气管哮喘的预防或治疗剂。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述抑制剂为慢性阻塞性肺疾病的预防或治疗剂。
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