[go: up one dir, main page]

CN1439012A - 2－氨基烷基噻吩并[2,3－d]嘧啶 - Google Patents

2－氨基烷基噻吩并[2,3－d]嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN1439012A
CN1439012A CN01811798A CN01811798A CN1439012A CN 1439012 A CN1439012 A CN 1439012A CN 01811798 A CN01811798 A CN 01811798A CN 01811798 A CN01811798 A CN 01811798A CN 1439012 A CN1439012 A CN 1439012A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thieno
pyrimidine
chloro
amino
tetrahydro benzo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN01811798A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1234712C (zh
Inventor
R·约纳斯
P·舍林
M·克里斯塔德勒
N·拜尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1439012A publication Critical patent/CN1439012A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1234712C publication Critical patent/CN1234712C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)的2－氨基甲基噻吩并[2，3－d]嘧啶，其中基团R1至R6具有文中所示含义。这些化合物证明具有磷酸二酯酶V抑制作用，能够用于治疗心血管系统疾病和性交能力障碍。

Description

2-氨基烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶
本发明涉及通式I的2-氨基烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶其中R1至R6具有文中所示含义，和它们作为药物、特别是c-GMP磷酸二酯酶抑制剂的用途。
具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性质的物质已经为人所知很多年了。如果环-鸟苷一磷酸(c-GMP)水平病理性升高，所述物质起到降低的作用。借助于此，抑制或预防在c-GMP水平升高情况下出现的症状，例如炎症，和肌肉松弛。c-GMP磷酸二酯酶抑制剂特别用于治疗心血管疾病和性交能力障碍。
已知有各种分子化合物具有c-GMP磷酸二酯酶抑制性质。
一方面有喹唑啉类，例如描述在J.Med.Chem.36，p.3765 ff(1993)和J.Med.Chem.37，p.7106 ff(1994)中。
另一方面，吡唑并嘧啶酮类也是适合的，描述在WO 94/28902中。其中还公开了这类物质用于治疗阳痿的用途。
德国专利申请19942474.8公开了吡唑并[4，3-d]嘧啶类用于治疗心血管病症和阳痿的用途。
最后，德国专利申请19644228.1描述了具有通式II的噻吩并嘧啶类的用途这里的取代基R1至R4是各种烷基、烷氧基、卤素或环烷基、或氢。X是具有6至12个碳原子的环烷基或具有1至10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团代替，其中如上所定义的环烷基和亚烷基被-COOH、C(O)O(C1-C6-烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2或-CN基团单取代。
本发明的目的是提供用作药物的新颖化合物，确切地说，作为c-GMP磷酸二酯酶抑制剂的用途正是所需要的。下式化合物实现了这个目的：其中R1、R2是相同或不同的，彼此独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-7元单不饱和的环烯基环，R3、R4是相同或不同的，彼此独立地是氢、羟基、直链或支链C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或卤素，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-8元环，该环除了碳原子以外还可以可选地含有一个或更多氧原子，R5、R6可以是相同或不同的，彼此独立地是氢、直链或支链C1-C8-烷基——可以被一个或更多羟基、C1-C8-烷氧基、胺、单(C1-C8-烷基)胺、二(C1-C8-烷基)胺、次氨基、N-吗啉代、苯基、苯并间二氧杂环戊烯或吡啶基取代——或C4-C7-环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成饱和的杂环，该环可选地含有另外一个或更多氮和/或氧原子，并且被一个或更多C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醇、C1-C6-寡羟基烷基、氨基、单(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-SO2R7或-C(O)R7基团取代，R7是C1-C8-烷基、C1-C8-氟代烷基、苯基——可选地被烷基、卤素或腈基取代——或苯并间二氧杂环戊烯基团。
已经发现式(I)的2-氨基烷基噻吩并[2，3-d]嘧啶和它们在生理学上可耐受的盐具有有利的药理性质。
确切地说，通式(I)的分子显示特定的c-GMP磷酸二酯酶抑制作用。这些化合物因此特别适合于治疗心血管系统的病症和以勃起功能障碍形式出现的性交能力障碍。
根据本发明的化合物(I)的生物活性测定例如按照WO 93/06104所述方法进行。在这种方法中，根据本发明的化合物对c-GMP与c-AMP磷酸二酯酶的亲合性是利用IC50值测定的。这里的IC50值是产生50％酶活性抑制作用所需的抑制剂浓度。这里所用的磷酸二酯酶可以通过已知方法分离，例如描述在W.J.Thompson等，Biochem.10，p.311 ff(1971)中。试验例如可以通过改进的W.J.Thompson与M.M.Appleman分批法进行，描述在Biochem.18，p.5228 ff(1979)中。
根据本发明的式(I)化合物在性交能力障碍治疗中的功效被抑制野兔海绵体制备物由苯福林诱导的收缩所证明。在这种方法中，生物活性的证明有利地按照F.Holmquist等，J.Urol.，150，p.1310-1350(1993)所述方法进行。
如果使用这样的通式(I)化合物，那么得到有利的结果，其中基团R1至R5具有如下所示含义。
基团R1、R2是不同的，其中之一是氢，另一个是直链或支链(C1-C4)烷基，优选为甲基或乙基，或者R1和R2一起构成亚丙基、亚丁基或亚戊基。
基团R3和R4可以是相同或不同的，位于苯基环的3和4位；它们彼此独立地是氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或卤素，或者一起构成亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙氧基、亚甲氧基或亚乙二氧基。
基团R5和R6可以是相同或不同的，彼此独立地是氢或C1-C6-烷基——它是未取代的或者被一个或更多羟基、甲氧基、乙氧基、腈、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯或N-吗啉代基团取代——、环戊基或环己基，或者R5、R6与它们所键合的氮原子构成哌啶基或哌嗪基环，它可选地被一个或更多羟基、羟基羰基、C1-C2-烷基胺、-SO2-R7或-C(O)-R7基团取代，其中R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、被一个或更多烷基或腈基取代的苯基、或苯并间二氧杂环戊烯基团。
根据本发明的化合物适合用作药物，有可能制备人用和兽医药物。
在这些用途中，根据本发明的化合物经常采用它们在生理学上可耐受的盐的形式。适合的盐一般是金属盐，例如碱金属和碱土金属盐，和铵盐，例如氨本身或有机胺的盐。
根据本发明的化合物的另一种优选形式的盐是酸加成盐。它们可以利用本领域技术人员已知的惯用方法制备，例如使根据本发明的化合物与各自的酸在惰性溶剂中反应，随后分离盐，例如通过蒸发作用。生成生理学上可接受的盐的酸的实例一方面是无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，磷酸例如正磷酸，或氨基磺酸。
另一方面，有机酸也形成适合的盐。它们例如是甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸与乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一与二磺酸、和月桂基硫酸。
在用作药物时，配制根据本发明的化合物或它们在生理学上可接受的盐，得到适合的药物制剂。在该过程中，利用至少一种适合的载体或一种赋形剂将它们制成适合的剂型，可以是固体、液体或半液体。这类药物制剂是本发明的进一方面。
这里适合的载体是本领域技术人员已知的惯用有机与无机物质，根据预期的给药加以选择，也就是肠、肠胃外或局部给药。这种类型物质的一般实例是水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和石油凝胶。在上述载体的选择中，当然要加以小心的是它们不与根据本发明的物质反应。
口服给药剂型是根据本发明的优选给药剂型，实例确切地是片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、果汁剂和滴剂。
在直肠给药的情况下具体地采用栓剂，在肠胃外给药的情况下使用溶液，优选油性或含水溶液，此外还使用悬液、乳剂和植入物。
局部用药的实例包括软膏剂、霜剂和粉剂。
另一种可能性在于冷冻干燥根据本发明的化合物。冻干产物然后可以用于例如制备注射剂。
根据本发明的物质的制剂可以被灭菌，和/或可以含有赋形剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂与湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和矫味剂。这类物质的实例是维生素。
根据本发明的物质的剂量优选从1至500mg、特别为5至100mg每剂量单元。在这种情况下每日剂量单元是从0.02至10mg/kg体重。不过诚然，个别的剂量可以因患者而异，每名个别患者也有所不同，取决于各种因素。这类因素例如是所采用的特定化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、给药期间的食物摄入、给药时间与给药途径、排泄速率、药物组合和特定病症的严重性。
根据本发明的式(I)化合物是通过对应的通式(IIa)2-卤代甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶与适当的式(III)烷基胺的反应加以制备的，如下反应式(1)所示。式(IIa)和(III)中，取代基R1至R6具有关于式(I)所示含义。Hal是卤原子，优选为氯。
根据反应式(1)的反应是在-30至150℃的温度下进行的，优选0至120℃。在这种情况下反应可以在物质中进行，无需使用溶剂，或者使用适合的溶剂。适合的溶剂一般是本领域技术人员已知的惯用溶剂。实例是烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯；氯代烃类，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿和二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚；酮类，例如丙酮和丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；和上述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮作为溶剂。
反应完全后，将所得物质按惯用方式处理，例如在用水处理后用有机溶剂萃取，再按惯用方式分离化合物，例如蒸馏除去溶剂。一般而言，所得残余物经过重结晶纯化。
通式(IIa)的2-卤代甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶可以通过对应的4-氯噻吩并嘧啶与适当的可选被取代的苄胺的反应加以制备。申请人的德国专利申请19644228给出了相似反应的说明，其中嘧啶环被基团X取代，如上式(II)所定义，代替与卤代甲基官能反应。其中所公开的反应条件可以应用到本发明的物质。
4-氯噻吩并嘧啶可以按文献已知的方式得到，例如参见Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart。
现在在下列实施例中详细阐述本发明。这里的温度以℃表示，缩写具有本领域技术人员已知的含义。在这种情况下所有产物都是在反应完全后这样处理的：加入水，调节溶液的pH值在约2与10之间，这取决于所得产物。然后利用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，分离出有机相，干燥。然后蒸馏除去溶剂，所得残余物经过硅胶色谱和/或结晶纯化。
实施例1
将2g 4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-氯甲基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶的10ml DMF溶液用5ml 3-氨基丙醇处理，在80℃下加热1小时。然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将常规处理后所得结晶性产物溶于HCl醇溶液，用乙醚处理直至浑浊。得到2.1g 4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-羟基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其二盐酸盐的形式。
M.p.＝225℃
实施例2
如实施例1所述进行反应，使用等量二乙醇胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其盐酸盐的形式。
M.p.＝180℃
实施例3
如实施例1所述进行反应，使用等量4-哌啶醇代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(4-羟基哌啶子基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其二盐酸盐的形式。
M.p.＝119℃
实施例4
如实施例1所述进行反应，使用等量3-甲氧基丙胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其二盐酸盐的形式。
M.p.＝116℃
实施例5
如实施例1所述进行反应，使用等量2-羟基乙胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其二盐酸盐的形式。
M.p.＝225℃
实施例6
如实施例1所述进行反应，使用等量N，N-二甲基三亚甲基二胺代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(N，N-二甲氨基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，为其1，5-富马酸盐的形式。
M.p.＝180℃
实施例7
如实施例1所述进行反应，使用等量N-羟乙基哌嗪代替3-氨基丙醇。
用各自的酸处理后，得到2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}乙醇，为其二盐酸盐的形式。
类似地得到下列化合物：1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟乙酮1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}乙酮(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺1-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-3-醇(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酮4-(1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酰基)苄腈(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-磺酰基}苄腈(2-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)(3-氯-4-甲氧基苄基)胺3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}丙-1，2-二醇(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺3-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}己-1-醇(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-环己氨基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺1-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-羟基丙基)氨基}丙-2-醇3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-氰基乙基)氨基}丙腈(2S，3S，4S，5R)-6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇
下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶
将100g式(I)活性化合物和5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中用2N盐酸调至pH 6.5，分装在注射小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支注射小瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式(I)活性化合物混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂融合，倒在模具中，冷却。每支栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液
将1g式(I)活性化合物、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于940ml重蒸馏水，制成溶液。将溶液调至pH 6.8，补足1L，辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500g式(I)活性化合物与99.5g石油凝胶在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式(I)活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按惯用方式压制成片，每片含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片
类似于实施例E，压制片剂，然后按惯用方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的片衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式(I)活性化合物按惯用方式填充在硬明胶胶囊内，每粒含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将1kg式(I)活性化合物的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，分装在安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿含有10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式(I)活性化合物溶于10ml等渗NaCl溶液，将溶液填充在商业上可得到的具有泵机构的喷雾剂容器内。溶液可以喷入口或鼻内。一股喷雾剂(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。

Claims (11)

1、式(I)化合物
Figure A0181179800021
其中R1、R2是相同或不同的，彼此独立地是氢或直链或支链C1-C8-烷基，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-7元单不饱和的环烯基环，R3、R4是相同或不同的，彼此独立地是氢、羟基、直链或支链C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或卤素，或者与它们所键合的碳原子一起构成5-8元环，该环除了碳原子以外还可以可选地含有一个或更多氧原子，R5、R6可以是相同或不同的，彼此独立地是氢、直链或支链C1-C8-烷基——可以被一个或更多羟基、C1-C8-烷氧基、胺、单(C1-C8-烷基)胺、二(C1-C8-烷基)胺、次氨基、N-吗啉代、苯基、苯并间二氧杂环戊烯或吡啶基取代——或C4-C7-环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起构成饱和的杂环，该环可选地含有另外一个或更多氮和/或氧原子，并且被一个或更多C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷醇、C1-C6-寡羟基烷基、氨基、单(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-SO2R7或-C(O)R7基团取代，R7是C1-C8-烷基、C1-C8-氟代烷基、苯基——可选地被烷基、卤素或腈基取代——或苯并间二氧杂环戊烯基团。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于
R1、R2是不同的，其中之一是氢，另一个选自直链或支链(C1-C4)烷基，或优选为甲基或乙基，或者R1和R2一起构成亚丙基、亚丁基或亚戊基，
R3和R4是相同或不同的，位于苯基环的3和4位；它们彼此独立地是氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基或卤素，或者一起构成亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚乙氧基、亚甲氧基或亚乙二氧基，
基团R5和R6是相同或不同的，彼此独立地是氢或C1-C6-烷基——它是未取代的或者被一个或更多羟基、甲氧基、乙氧基、腈、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯或N-吗啉代基团取代——、环戊基或环己基，或者R5、R6与它们所键合的氮原子构成哌啶基或哌嗪基环，它可选地被一个或更多羟基、羟基羰基、C1-C2-烷基胺、-SO2-R7或-C(O)-R7基团取代，其中R7是C1-C3-烷基、C1-C3-氟代烷基、被一个或更多烷基或腈基取代的苯基、或苯并间二氧杂环戊烯基团。
3、4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-羟基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-4-羟基哌啶子基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(N，N-二甲氨基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟乙酮，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}乙酮，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
1-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-3-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酮，
4-(1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酰基)苄腈，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-磺酰基}苄腈，
(2-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)(3-氯-4-甲氧基苄基)胺，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
3-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}己-1-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-环己氨基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-羟基丙基)氨基}丙-2-醇，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-氰基乙基)氨基}丙腈，
(2S，3S，4S，5R)-6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，
或它们在生理学上可接受的盐之一。
4、药物，包含根据权利要求1或2的化合物或其生理学上可接受的盐之一。
5、药物，包含选自下组的化合物：
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-羟基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-4-羟基哌啶子基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(N，N-二甲氨基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟乙酮，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}乙酮，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
1-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-3-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酮，
4-(1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酰基)苄腈，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-磺酰基}苄腈，
(2-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)(3-氯-4-甲氧基苄基)胺，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
3-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}己-1-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-环己氨基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-羟基丙基)氨基}丙-2-醇，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5 ]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-氰基乙基)氨基}丙腈，
(2S，3S，4S，5R)-6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，
或它们在生理学上可接受的盐之一。
6、根据权利要求1至3之一的化合物或其生理学上可接受的盐之一的用途，用于制备c-GMP磷酸二酯酶抑制药。
7、根据权利要求1至3之一的化合物或其生理学上可接受的盐之一的用途，用于制备心血管疾病药物。
8、根据权利要求1至3之一的化合物或其生理学上可接受的盐之一的用途，用于制备性交能力障碍药物。
9、根据权利要求6至8之一的用途，其特征在于使用选自下组的化合物：
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-羟基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(双-4-羟基哌啶子基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(3-甲氧基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟基乙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(N，N-二甲氨基丙氨基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}-2，2，2-三氟乙酮，
1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}乙酮，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
1-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌啶-3-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-{[(吡啶-2-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酮，
4-(1-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}甲酰基)苄腈，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[4-(甲苯-4-磺酰基)哌嗪-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
4-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-磺酰基}苄腈，
(2-{[(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]甲基}-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)(3-氯-4-甲氧基苄基)胺，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基){2-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}胺，
3-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]哌嗪-1-基}丙-1，2-二醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)[2-(4-二甲氨基哌啶-1-基甲基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基]胺，
6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]氨基}己-1-醇，
(3-氯-4-甲氧基苄基)(2-环己氨基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)胺，
1-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-羟基丙基)氨基}丙-2-醇，
3-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基](2-氰基乙基)氨基}丙腈，
(2S，3S，4S，5R)-6-{[4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基甲基]甲氨基}己-1，2，3，4，5-五醇，
或它们在生理学上可接受的盐之一。
10、根据权利要求1至3之一的化合物的制备方法，其特征在于使通式(IIa)的2-卤代甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶其中取代基R1至R1具有权利要求1所示含义，与通式(III)的烷基胺反应，
                HNR5R6            III其中取代基R5和R6具有权利要求1所示含义，再可选地纯化所得物质。
11、药物的制备方法，其特征在于将根据权利要求1至3之一的化合物或其生理学上可接受的盐之一与至少一种适合的赋形剂或载体制成适合的剂型。
CNB018117988A 2000-06-29 2001-06-28 2－氨基烷基噻吩并[2,3－d]嘧啶 Expired - Fee Related CN1234712C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10031585A DE10031585A1 (de) 2000-06-29 2000-06-29 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
DE10031585.2 2000-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1439012A true CN1439012A (zh) 2003-08-27
CN1234712C CN1234712C (zh) 2006-01-04

Family

ID=7647152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018117988A Expired - Fee Related CN1234712C (zh) 2000-06-29 2001-06-28 2－氨基烷基噻吩并[2,3－d]嘧啶

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7259168B2 (zh)
EP (1) EP1294729B1 (zh)
JP (1) JP2004501925A (zh)
KR (1) KR20030010756A (zh)
CN (1) CN1234712C (zh)
AR (1) AR031856A1 (zh)
AT (1) ATE276260T1 (zh)
AU (2) AU2001285785B2 (zh)
BR (1) BR0112092A (zh)
CA (1) CA2410408C (zh)
CZ (1) CZ20024070A3 (zh)
DE (2) DE10031585A1 (zh)
DK (1) DK1294729T3 (zh)
ES (1) ES2227259T3 (zh)
HU (1) HUP0301466A3 (zh)
MX (1) MXPA02012260A (zh)
NO (1) NO20026246D0 (zh)
PL (1) PL358552A1 (zh)
PT (1) PT1294729E (zh)
RU (1) RU2261863C2 (zh)
SK (1) SK17822002A3 (zh)
WO (1) WO2002000664A1 (zh)
ZA (1) ZA200209729B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031585A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
BR112015022483A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
WO2017019537A1 (en) 2015-07-24 2017-02-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds
WO2019115774A1 (en) * 2017-12-15 2019-06-20 Leo Pharma A/S Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19819023A1 (de) * 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19928146A1 (de) * 1999-06-19 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE10010612A1 (de) * 2000-03-03 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Verwendung von PDE V-Inhibitoren
DE10031584A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10031585A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
TWI447508B (zh) 2010-04-01 2014-08-01 Delta Electronics Inc 投影裝置以及用於判斷一光點於投影畫面之位置之定位方法

Also Published As

Publication number Publication date
SK17822002A3 (sk) 2003-05-02
NO20026246L (no) 2002-12-27
AR031856A1 (es) 2003-10-08
BR0112092A (pt) 2003-05-06
DK1294729T3 (da) 2005-01-17
ATE276260T1 (de) 2004-10-15
HUP0301466A2 (hu) 2003-11-28
NO20026246D0 (no) 2002-12-27
WO2002000664A1 (de) 2002-01-03
CA2410408A1 (en) 2002-11-26
JP2004501925A (ja) 2004-01-22
US7259168B2 (en) 2007-08-21
DE50103649D1 (de) 2004-10-21
ZA200209729B (en) 2004-03-08
HUP0301466A3 (en) 2005-04-28
EP1294729A1 (de) 2003-03-26
KR20030010756A (ko) 2003-02-05
ES2227259T3 (es) 2005-04-01
EP1294729B1 (de) 2004-09-15
AU8578501A (en) 2002-01-08
AU2001285785B2 (en) 2006-04-13
PL358552A1 (en) 2004-08-09
MXPA02012260A (es) 2003-04-25
RU2261863C2 (ru) 2005-10-10
CN1234712C (zh) 2006-01-04
CA2410408C (en) 2010-06-22
CZ20024070A3 (cs) 2003-04-16
PT1294729E (pt) 2005-01-31
US20040044011A1 (en) 2004-03-04
DE10031585A1 (de) 2002-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1105116C (zh) 具有pde v－抑制作用的噻吩并嘧啶
CN1439011A (zh) 具有磷酸二酯酶V－抑制作用的5－氨基烷基吡唑并[4,3－d]嘧啶
RU2191176C2 (ru) Трициклические производные пиразола, фармацевтическая композиция
CN1382122A (zh) 作为磷酸二酯酶ⅶ抑制剂的吡咯衍生物
CN1227560A (zh) 噻吩并嘧啶化合物
CN1387530A (zh) 用作磷酸二酯酶vii抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
JPH0641132A (ja) ピラジノインドール類
US6800625B2 (en) Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
CN1137036A (zh) 苄腈和苯并氟化物
CN1355805A (zh) 噻吩并嘧啶化合物
CN1324350A (zh) 苯甲酰哒嗪
CN1234712C (zh) 2－氨基烷基噻吩并[2,3－d]嘧啶
CN1032754C (zh) 免疫刺激性6-芳基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑衍生物的制备方法
CN1382146A (zh) 作为磷酸二酯酶vii抑制剂的咪唑衍生物
CN1267303A (zh) 3－取代的3,4,5,7－四氢吡咯并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3－d]嘧啶衍生物、它们的制备和作为5HT拮抗剂的用途
JPH0681754B2 (ja) ３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法
CN1085981C (zh) 烟酸酯化合物及其盐,它们的制法及含有该化合物的药物组合物
US6242444B1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA98004743A (en) Derivativo de pirazol tricicl
JPS6391322A (ja) 鎮静剤用組成物及びこれに用いる４−フェニルチアゾール誘導体の製造方法
JP2002179674A (ja) 新規フタラジン化合物および勃起機能不全症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1054944

Country of ref document: HK