CN1434819A - 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物 - Google Patents
4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的取代的4－苯基－1－哌嗪基衍生物及其任何对映异构体和酸加成盐，其中W是C、CH或N，由W出发的虚线在W是C时表示一个键，在W是N或CH时表示无键；R1和R2各自独立地选自氢和卤素，条件是，R1和R2中至少一个是卤原子；X是CH2、O、S、CO、CS、SO或SO2；Q是式(II)基团，条件是，当基团Q是通过N原子连接时，X不是O或S。这些化合物对于D4受体有高亲合性。
Description
发明领域
本发明涉及一类新颖的、对多巴胺D4受体和D3受体有亲合性的卤素取代的4-苯基-1-哌嗪基、-哌啶基和-四氢吡啶基衍生物。本发明化合物被认为可用于治疗某些精神和神经障碍，包括精神病。
发明背景
美国专利3,188,313涉及某些1-(1-，2-和3-吲哚基烷基)哌嗪，据称它们具有CNS抑制剂和镇静作用。
与本发明化合物有关的据称与多巴胺和/或5-羟色胺体系相互作用的其它化合物，是工艺上已知的。
例如，EP-B1-496222公开了下式化合物
其中Ar是苯基，它可以被卤素、烷基、氰基、羟基等取代，Ind是3-吲哚基，它可以被氰基、氨基羰基和氨基羰基氨基取代。EP-B1-496222中公开的化合物据说是5-羟色胺拮抗剂和激动剂。还提到这些化合物对于纹状体中多巴胺的累积和5-HTP在神经核缝中的累积起作用。据说这些化合物可用来作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、安定神经剂和抗高血压剂。
WO 99/09025公开了一些2-(4-芳基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚衍生物。据称这些化合物是多巴胺D4受体激动剂。另外，WO 94/24105涉及2-(2-(4-芳基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚衍生物，据说它们对于多巴胺D4受体亚型具有选择性亲合力。
EP-B1-354094涉及下式的某些羟吲哚其中R1是氢、卤素或烷基，R2是氢或烷基，R3是氢、烷基或S-烷基，Ar可以是氯苯基和其它取代的芳基。这些化合物与5-HT1A受体结合，据说是该受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。这些化合物中的一些据说对5-HT2受体有活性。
WO 98/08816也提到了羟吲哚，称它们为精神病药物，该申请中包括了显示该化合物中的一些对D4受体具有活性的数据。
Pharmazie，1997，
52，423-428描述了二氢吲哚-2-(1H)-酮、喹啉-2(1H)-酮和异喹啉-1(2H)-酮的N-[3-(4-芳基-1-哌嗪基)烷基]衍生物及其在5-HT1A和5-HT2A受体处的受体亲合性。化合物1-(3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基)二氢吲哚-2(1H)-酮被称作是具有弱的5-HT1A激动剂性质的5-HT2A拮抗剂。该化合物被提议作为可能的抗抑郁剂和/或抗焦虑剂。
Subramanian在Heterocyclic Communications 1999，
5，63-68中描述了一些哌嗪基吲哚基丙酮，据称它们对多巴胺D1/D2受体有拮抗作用。
另外，Bttcher等在J.Med.Chem.1992，
35，4020-4026中描述了具有多巴胺能活性的某些3-(1，2，3，6-四氢-1-吡啶基烷基)吲哚。
最后，Pol.J.Pharmacol.Pharm.1984，
36，697-703描述了具有5-羟色胺阻滞性质的化合物1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)二氢化茚。
多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体亚族，它被认为对安定神经药物的抗神经病作用负责。主要通过D2受体的拮抗作用发挥作用的安定神经药物的副作用，已知是由于脑的纹状体区域中D2受体拮抗作用造成的。但是，多巴胺D4受体主要位于脑中非纹状体区，说明多巴胺D4受体的拮抗剂将不会有锥体束外的副作用。这由抗精神病药氯氮平得到说明，它对D4受体的亲合性比D2受体高，不存在锥体束外的副作用(VanTol等，Nature，1991，
350，610；Hadley，Medicinal Research Reviews1996，16，507-526和Sanner，Exp.Opin.Ther.Patents 1998，
8，383-393)。
一些被设想是选择性的D4受体拮抗剂的D4配体(L-745，879和U-101，958)显示出具有抗精神病的潜力(Mansbach等，Psychopharmacology，1998，
135，194-200)。然而，近来有报道说，这些化合物在各种体外效力试验中是部分的D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896和Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外，作为一种有效的抗精神病药物的氯氮平显示出是一种沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，作为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能对精神病产生有利作用。
多巴胺D4拮抗剂还可能用于治疗认知缺陷(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
还曾指出，多巴胺D4拮抗剂可用于减少由于用L-多巴治疗帕金森病而产生的运动障碍(Tahar等，Eur.J.Pharmacol.2000，
399，183-186)。
多巴胺D3受体也属于多巴胺D2受体亚族，它们优选位于脑的边缘区(Sokoloff等，Nature 1990，347，146-151)，如听神经核，该处多巴胺受体阻断与抗精神病活性有关(Willner，Int.ClinicalPsychopharmacology 1997，
12，297-308)。另外，还曾报道，精神分裂症者脑的边缘区中D3受体含量升高(Gurevich等，Arch.Gen.Psychiatry 1997，54，225-32)。因此，D3受体拮抗剂可能提供有效的精神病疗法，它主要通过阻断D2受体发挥作用，没有常用的精神病药物的锥体束外副作用(Shafet等，Psychopharmacology1998，135，1-16；Schwartz等，Brain Research Reviews 2000，31，277-287)。
另外，D3受体阻断造成前额皮质的轻微激发(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，
6，561-570)，这可能对于和精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷有利。此外，多巴胺D3拮抗剂可以逆转D2拮抗剂诱发的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)，不会造成催乳激素的变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-1165)。因此，抗精神病药物的D3拮抗剂性质会减少阴性症状和认知缺陷，而且就EPS和激素变化而言，其副作用情况改善。
多巴胺D3激动剂还被认为适合于治疗精神分裂症(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，
3，391-404)。
根据本发明，提供了一类新颖的多巴胺D4受体配体。本发明的大多数化合物还对多巴胺D3受体有高亲合性，而且如上所述，抗精神病药物的多巴胺D3拮抗剂性质可以减少精神分裂症的阴性症状和认知缺陷，并且副作用的情况改善。
再者，一些本发明化合物的另一优点是对于肾上腺素能α-1-受体只有很弱的作用，这意味着引起体位性低血压的倾向很低。
发明概要
因此，本发明涉及式I的新颖化合物及其任何对映异构体和酸加成盐：其中，W是C、CH或N，由W出发的虚线在W是C时代表一个键，在W为CH或N时表示无键；
R1和R2各自独立地选自氢和卤素，条件是，R1和R2中至少一个是卤原子；
R3是选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基；
n是2、3、4或5；
X是CH2、O、S、CO、CS、SO或SO2；
Q是下式基团其中Z是有3-4个链成员的链，其中的链成员是选自C、CH、CH2、CO、N和NH，条件是，只有一个链成员可以是N或NH，该链Z可任选地含一或二个双键；
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；
条件是，当基团Q是通过N原子连接时，X不是O或S。
根据本发明的优选实施方案，R1和R2都是卤素，特别是氯。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2中一个是卤素，另一个是氢。特别是，本发明涉及其中R2是卤素、R1是氢的化合物。
如果R2是氢和R1是氯，则Q优选是选自二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基或1-氢化茚基。
在本发明的一项具体实施方案中，当R2是氢和R1是卤素时，R1不是氯。
在本发明的另一实施方案中，R1和R2独立地选自氢和氯。
在本发明的另一具体实施方案中，W是N。
在本发明的一项优选实施方案中，X是CO或CH2。
在本发明的又一实施方案中，Z是有3-4个链成员的链，其中链成员是选自C、CH、CH2、N和NH，条件是，只有一个链成员可以是N或NH。
Q可以优选地选自任意取代的1-二氢吲哚基、3-吲哚基、1-二氢化茚基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基。
特别是，Q是未被取代的或者被卤素取代。
R3优选是氢或卤素，如果R3是卤素，它优选连接在苯环的对位上。
已发现本发明化合物对于多巴胺D4受体和多巴胺D3受体有高亲合性，在某些情形以很弱的作用在肾上腺素能α-1-受体处结合。
因此，本发明化合物被认为可用于治疗精神病，包括精神分裂症的阳性和阴性症状。
另外，一些化合物的另一优点是在肾上腺素能α-1-受体处只有很弱的作用，这意味着造成体位性低血压的倾向很低。
一些化合物与中心5-羟色胺能受体(例如5-HT1A或5-HT2A受体)相互作用和/或作为5-HT重摄取抑制剂起作用。
因此，本发明的这些化合物也可用于治疗由于5-羟色胺能系统中的失衡造成的病症，包括情感性精神疾患，例如一般性焦虑、恐慌症和强迫行为与观念症，抑郁及攻击行为。
特别是，在多巴胺D4和5-HT受体及/或5-HT转运蛋白处具有结合作用的化合物，可能会对与精神分裂症有关的其它精神病症状，例如抑郁和焦虑症状，具有改善作用。
因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中含有至少一种如上定义的式I化合物或其可药用的酸加成盐，以及一或多种可药用的载体或稀释剂。
本发明还涉及本发明化合物制备用于治疗精神病的药物使用，这些病症包括精神分裂症的阳性和阴性症状，情感性精神疾患，例如一般性焦虑，恐慌症和强迫症，抑郁，攻击行为、认知障碍和由于用L-多巴治疗引发的运动障碍。发明详述
通式I化合物有一些以其旋光异构体的形式存在，这些旋光异构体也包括在本发明之内。
术语C1-6烷基是指有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二(C1-6烷基)氨基等代表其中的烷基是以上定义的C1-6烷基的此类基团。
芳基一词指碳环芳香基团，例如苯基、萘基，特别是苯基，包括甲基取代的萘基或苯基。
芳烷基指芳基-C1-6烷基，其中芳基和C1-6烷基的定义如上。
术语芳基烷氧基和芳氧基指芳基-C1-6烷基-O-和芳基-O-，其中芳基和C1-6烷基定义如上。
卤素指氟、氯、溴或碘。其中Z的定义如上的基团Q包括例如以下基团： 
其中R4-R9的定义如上，虚线代表任选存在的键。
优选的本发明化合物是选自以下的化合物：
3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，
5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，
4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，
4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，
1-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，3-二氢-1H-吲哚，
1-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲哚，
1-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-2，3-二氢-1H-吲哚，
1-{4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲哚，
1-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲哚，
1-(2，3-氯苯基)-4-[4-(二氢化茚-1-基)丁基]哌嗪，
6-氯-3-{2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙硫基}-1H-吲哚，
3-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-吲哚，
3-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吲哚，
3-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-1H-吲哚，
3-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5-氟-1H-吲哚，
6-氯-3-{3-[4-(2，3-二二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-吲哚，
1-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，
5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，
3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮，
4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮，
5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)戊-1-酮，
3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，
3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，
3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，
3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，
3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮，
5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)戊-1-酮，
3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙-1-酮，
4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丁-1-酮，
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮，
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮，
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]戊-1-酮，
1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-酮，
1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]丁-1-酮，
1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]戊-1-酮，
3-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮，
4-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮，和
5-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮，以及它们的可药用的酸加成盐。
本发明化合物的酸加成盐可以是由无毒的酸形成的可药用盐。这些有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸形成的盐，以及8-卤茶碱，例如8-溴茶碱。无机盐的实例是与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
本发明化合物可以制备如下：
a)将式III化合物的羰基还原其中R1、R2、R3、W、n、Q和虚线如前面的定义；
b)用式V的试剂将式IV的胺烷基化
其中R1、R2、R3、X、W、n、Q和虚线的定义同前，G是合适的离去基团；如卤素、甲磺酸基和甲苯碘酸基；
c)用式VII试剂将式IV的胺还原性烷基化其中R1、R2、R3、X、n、W、Q和虚线的定义同前，E是醛或是活化的羟酸基团；
d)将式VIII化合物的酰胺基还原
其中R1、R2、R3、X、n、W、Q和虚线的定义同前；
e)式II′的胺用式IX试剂酰化或还原性烷基化其中Z′是一个3-4链成员的链，其中的链成员是选自C、CH、CH2、CO和NH，条件是，链成员之一是NH，且该链可任意地含一或二个双键
其中，R1、R2、R3、n、W和双键的定义同前，E是醛或活化的羧酸基团
f)式X的树脂型酯用式Q′的胺进行Lewis酸催化的裂解其中R1、R2、R3、Q、W、n和虚线的定义同前，或者
g)式XI化合物中的双键被还原
其中R1、R2、R3、n、X和Q的定义同前，于是以游离碱或其酸加成盐的形式分离出式I化合物。
根据方法a)的还原反应优选在惰性有机溶剂，例如在乙醚或四氢呋喃中，于铝烷或氢化铝锂存在下，在从0℃至回流温度下进行。方法b)可以用来制备式III起始物。
方法b)的烷基化反应以常规方式在惰性有机溶剂，例如合适的沸腾的醇或酮中，优选在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在回流温度下进行。或者是，该烷基化反应可以在与沸点不同的固定温度下，于上述溶剂之一中，或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(MDSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中进行，优选有碱存在。
式IV的胺或是市售品，或是文献中的已知物(例如Oshiro等，J.Med.Chem.1991，
34，2014-2023，Oshiro等，J.Med.Chem.1998，41，658-667，和Oshiro等，J.Med.Chem.2000，
43，177-189)。式V的烷基化试剂是文献中已知的，或者可以用对于本领域的熟练化学家显而易见的方法通过类似的合成程序制备。例如，诸如卤代-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)链烷-1-酮等关键中间体通过在碱存在下向2，3-二氢-1H-吲哚中加入卤代烷酰氯来制备。类似地，卤代-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)链烷-1-酮可以由卤代烷酰氯和3，4-二氢-1H-异喹啉制备。2，3-二氢-1H-吲哚或者是市售品，或者由相应的1H-吲哚通过在乙酸或在三氟乙酸中用例如氰基硼氢化钠还原1H-吲哚来制备，而3，4-二氢-1H-异喹啉是市售商品，或在文献中有说明。烷基化卤代烷基-1H-吲哚是用文献方法(Benghiat等，J.Med.Chem.1983，
26，1470-1477)或与文献方法(Brodfuehter等，J.Org.Chem.1997，
62，9192和WO 00/35872)相似的方法制备。烷基化3-卤烷基二氢化茚或其它类型的烷基化烷基二氢化茚可以由已知的二氢化茚基烷基羧酸(Mukhopadhyay等，J.Indian Chem.Soc.，1985，
62，690-692和Tanaka等，J.Med.Chem.，1994，
37，2071-2078)按照众所周知的步骤制备。烷基化1-(卤烷基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮可以按照EP-B1-512525中所述制备。
方法c)和e)中的还原性烷基化可以分两步进行，例如，用标准方法通过羧酸酰氯、活化的酯或使用羧酸与偶联剂(例如二环己基碳化二亚胺)的组合，使式VI/II′的胺与式VII/IX的试剂偶联，随后用氢化锂铝或铝烷将形成的酰胺还原。此反应也可以用标准的单釜法完成，例如，用式VII/IX的醛将式VI/II′的胺还原性氨基化。式VII的羧酸或醛或是市售品，或是文献中有介绍。例如，关键的中间体已在文献中提到，例如，二氢化茚基烷基羧酸(Mukhopadhyay等，J.Indian Chem.Soc.1985，62，690-692和Tanaka等；J，Med.Chem.1994，
37，2071-2078)，取代的3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(Carbonnelle等，Tetrahedron 1998，
39，4471-4472)和(2，3-二氢-1H-吲哚)烷基羧酸(WO 98/28293和Ly等，Tetrahedron Letts.1999，
40，2533-2536)。其它的取代的(1H-吲哚-3-基)烷基羧酸可以通过容易得到的3-吲哚乙醛酰氯的链加长制备(Speeter等，J.Am.Chem.Soc.1954，
76，6208-6210和Nichols等，Synthesis1999，
6，935-938)。3-吲哚乙醛酰氯可以由市售的1H-吲哚制备。各种取代的(1H-吲哚-3-基氢硫基)烷基羧酸可以按照与对于氨基烷基氢硫基-1H-吲哚所述的(Zelesko等，J.Med.Chem.1983，26，230-237或WO 91/04973)类似方式，通过用卤代链烷酸烷基酯将取代的3-吲哚基硫羟酸钠原位烷基化，并随后将酯基水解来制备。
方法d)中酰胺基的还原最宜用氢化锂铝或铝烷在惰性有机溶剂如四氢呋喃或乙醚中于0℃至回流温度下进行。
方法e)的酰化反应可以按照标准的文献方法完成，例如，用标准方法，通过羧酸酰氯、活化的酯或使用羧酸与偶联剂(例如二环己基碳化二亚胺)相组合，使式Q′的胺与式IX的试剂偶联。
方法f)中酯经由Lewis酸催化转化成酰胺可按照标准的文献方法完成(Barn等，Tet.Lett.1996，
37，3213-3216)。树脂型酯X同样可以按照文献方法合成(见例如Barn等，Tet.Lett.1996，
37，3213-3216)。
方法g)中双键的还原通常在Parr装置中通过低压(＜3atm)下催化加氢来完成，或者利用还原剂，例如乙硼烷或者由NaBH4和三氟乙酸在惰性溶剂(如四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或乙醚)中原位制备的硼氢化物衍生物来进行。实验部分
熔点用Büchi B-535装置测定，未作校正。质谱用VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统或Perkin Elmer的SciexAPI 150EX测定。在两组操作条件下使用电喷雾离子化或ACPI得到谱图：一组是得到分子量信息，另一组是得到碎裂过程图形。1H NMR谱是在250.13MHz下于Bruker AC 250上或在500.13MHz下于BrukerDRX 500上记录。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移表示成ppm值。使用以下缩写符号表示NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，qv＝五重峰，h＝六重峰，dd＝双重双峰，dt＝双重三峰，dq＝两个四重峰，tt＝三重三峰，m＝多峰，b＝宽峰。与酸性质子相应的NMR信号在某种程度上省略。晶态化合物中的水含量用Karl Fischer滴定法测定。柱色谱法使用Kieselgel 60型硅胶，40-60 ASTM目。中间体的制备A.烷基化试剂3-氯-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮
将2，3-二氢-1H-吲哚(50g)、三乙胺(132g)和四氢呋喃(1000mL)的混合物冷却至0℃，随后在60分钟内加入3-氯丙酰氯(55g)在四氢呋喃(400mL)中的溶液。将混合物过滤，留下的溶液减压蒸发至干。残余物用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶3)，得到白色晶态标题化合物(31g)。
以下化合物按类似方法制备4-氯-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮
由2，3-二氢-1H-吲哚和4-氯丁酰氯制备。5-溴-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮
由2，3-二氢-1H-吲哚和5-溴戊酰氯制备。
以下两种化合物按照Benghiat等在J.Med.Chem.1983，
26，1470-1477中所述制备：3-(3-溴丙基)-1H-吲哚 3-(4-溴丁基)-1H-吲哚 3-(3-氯丙基)-5-氟-1H-吲哚
将化合物5-氯戊-1-醇(16.2mL)溶于2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧自由基(tempo)在二氯甲烷(240mL)中的冷的5mM溶液中，用冰浴冷却到0℃。加入溴化钾(0.5M水溶液，24mL)，随后在激烈搅拌下在5℃一次加入碳酸氢钠(24g)在0.3M(500mL)次氯酸钠水溶液中的溶液。将形成的混合物在5℃搅拌20分，分离两相。水相用二氯甲烷(200mL)萃取，合并的有机相减压蒸发，得到透明的油状5-氯戊醛(16g)。随后，将5-氯戊醛悬浮于水(100mL)中，接着加入4-氟苯肼盐酸化物(19.5g)和甲苯(800mL)，将混合物在室温搅拌15分。加入磷酸(85％，100mL)，将混合物回流沸腾2小时，然后冷却至室温，分离两相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到橙色油。此粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶4)，得到橙色油状标题化合物(14g)。
以下化合物按照类似方式制备3-(4-氯丁基)-5-氟-1H-吲哚
由6-氯己-1-醇和4-氟苯肼盐酸盐制备。6-氯-3-(3-碘丙基)-1H-吲哚
将2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙醇(25g，类似于Demerson等在J.Med.Chem.1976，
19，391-395中所述的化合物，由6-氯-1H-吲哚和草酰氯制备)溶在四氢呋喃(300mL)中，随后加入三乙胺(17.7mL)。将形成的混合物冷却到5-6℃，然后加入甲磺酰氯(14.6g)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤并减压蒸发至干。将残余物溶在丙酮中，随后加碘化钠(96.2g)，形成的混合物回流沸腾4小时。将混合物倒在盐水上，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩(38.2g)。将残余物(30g)溶在二甲基亚砜(DMSO，200mL)中，在80℃下逐滴加到NaCN(15g)和DMSO(250mL)的悬浮液中。将形成的混合物在100℃搅拌1小时，冷却至室温，倒在盐水上。水相用乙醚萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的中间体(22.5g)。将残余物溶于甲醇(750mL)，加入HCl/甲醇混合物，结果形成约1M HCl/甲醇的组合溶液。将该混合物在室温下搅拌24小时，然后在40℃再搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物溶在乙醚和水的混合物中。形成的混合物在室温下搅拌30分，分离两相。水相用乙醚再萃取2次，合并的有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩(18.2g)。将残余物溶于四氢呋喃(300mL)，逐滴加到LiAlH4(11.6g)在四氢呋喃(1000mL)中的悬浮液里。将形成的混合物回流沸腾3小时，冷却至10℃，使用等当量的水进行后处理。将有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩(16.6g)。残余物(8g)溶于四氢呋喃(100mL)和三乙胺(3.9g)中，冷却至10℃，随后加入甲磺酰氯(4.4g)的四氢呋喃(50mL)溶液。将该混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸发至干。残余物溶在丙酮中，随后加NaI(28.6g)，形成的混合物回流沸腾3小时。将混合物倒在盐水上，水相用四氢呋喃萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩(17.4g)。
以下化合物按类似方式制备4-(二氢化茚-1-基)丁基甲磺酸酯
由按照Mukhopadhyay等在J.Indian Chem.Soc.1985，
62，690-692中所述制备的4-(二氢化茚-1-基)丁酸制备。1-(4-溴丁基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将氢化钠(6.8g，60％矿物油分散体)和二甲基甲酰胺(200mL)的悬浮液保持在20-30℃，加入3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(25g)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。形成的混合物在室温下搅拌30分，随后在20-40℃下加入1，4-二溴丁烷(184 g)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分，减压蒸发。剩余的油倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并时有机相用水和盐水洗，用活性炭处理，干燥(MgSO4)，减压蒸发。剩余的油用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)，得到红色油状标题化合物(36g)。B.酰化剂(6-氯-1H-吲哚-3-基氢硫基)乙酸
将化合物6-氯-1H-吲哚(15.1g)和硫脲(7.6g)溶于甲醇(150mL)，随后在搅拌下加入碘/碘化钾溶液(1M，100mL)。将溶液在室温下搅拌2小时后减压蒸发，得到油状物。加入氢氧化钠(1.5M，200mL)，将溶液在90℃加热90分。将该溶液冷却至室温，用乙醚萃取(倾倒)。水相中加入乙醚(100mL)和氯乙酸乙酯(10mL)，将形成的混合物在室温下搅拌16小时。分离两相，水相用乙醚萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，将悬浮液过滤，将有机相蒸发至干，得到棕色油状物(18.1g)。将该油溶于乙醇(50mL)，随后加入氢氧化钾(4.0g)的水(50mL)溶液。将形成的混合物回流沸腾2小时，冷却至室温。将混合物的pH用盐酸(1M)调节至3-4。加100mL水，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到油状的标题化合物(12.3g)。
本发明化合物的制备
实施例11a，3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)丙-1-酮
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(8.0g)和碳酸钾(15g)的混合物在丁酮(50mL)与二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中于50℃加热，随后加入3-氯-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(6.0g)。形成的混合物回流沸腾40小时，热过滤。将留下的有机相放置结晶，过滤收集白色的结晶物，用丙酮洗(8.5g)，熔点157-158℃。
1H NMR(DMSO-d6)：2.60(s，4H)；2.60-2.80 (m，4H)；3.00(s，4H)；3.15(t，2H)；4.10(t，2H)；6.95(t，1H)；7.10-7-15(m，2H)；7.20(d，1H)；7.25-7.35(m，2H)；8.10(d，1H).MS m/z：404(MH+)，243.1b，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)丁-1-酮
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(8.0g)和二异丙基乙胺(10mL)在二甲基甲酰胺50(mL)中的混合物加热至45℃，随后加入4-氯-1-(2，3二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮(6.7g)。将形成的混合物在100℃加热6小时，冷却至室温，倒入水中。水相用乙醚萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，减压过滤，得到黑色油(14.2g)。将该油自丙酮中结晶，形成的晶体自乙醇中重结晶，得到白色晶状物(3.8g)。熔点134-136℃。
1H NMR(CDCl3)：1.90-2.05(m，2H)；2.45-2.60(m，4H)；2.65(s，4H)；3.00(s，4H)；3.20(t，2H)；4.10(t，2H)；6.90(d，1H)；7.00(t，1H)；7.05-7-25(m，4H)；8.25(d，1H).MS m/z：418(MH+)，299，228，188.1c，5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)戊-1-酮
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(8.0g)和二异丙基乙胺(15mL)在丁酮(50mL)中的混合物加热至45℃，随后加入5-溴-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮(5.4g)。将形成的混合物回流沸腾40小时，热过滤。留下的有机相放置结晶，过滤收集白色的晶状物，用丙酮洗(3.8g)。熔点121-123℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.50-1.70(m，4H)；2.30-2.65(m，8H)；3.00(s，4H)；3.15(t，2H)；4.10(t，2H)；6.95(t，1H)；7.10-7-15(m，2H)；7.20(d1H)；7.25-7.35(m，2H)；8.10(d，1H).MS m/z：432(MH+)，315，202.
以下化合物按照类似的方式制备1d，4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丁-1-酮
由1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐和4-氯-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮得到。熔点119-121℃。
1H NMR (DMSO-d6)：1.75-1.85(m，2H)；2.35-2.50(m，4H)；2.55(s，4H)；3.95(s，4H)；3.15(t，2H)；4.10(t，2H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.10(d，1H)；7.15(t，1H)；7.20(d，1H)；7.25(t，1H)；7.40(d，1H)；8.10(d，1H).MS m/z：384(MH+)，265，188.1e，4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丁-1-酮
由1-(3-氯苯基)哌嗪二盐酸盐和4-氯-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮得到。熔点102-107℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.75-1.85(m，2H)；2.35(t，2H)；2.45-2.55(m，6H)；3.10-3.20(m，6H)；4.10(t，2H)；6.75(d，1H)；6.85(d，1H)；6.90(s，1H)；6.95(t，1H)；7.10(t，1H)；7.15-7.25(m，2H)；8.10(d，1H).MS m/z：384(MH+)，265，188.
实施例22a，1-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2，3-二氢-1H-吲 哚盐酸盐
将氢化锂铝(1.8g)在0℃悬浮于四氢呋喃(30mL)中，在0℃和15分钟内向该悬浮液加入三氯化铝(1.8g)的四氢呋喃(30mL)溶液。在0-10℃下，向此混合物中加入1a，3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-1-酮(5g)的四氢呋喃(50mL)溶液。形成的混合物在5℃搅拌30分，然后在室温下搅拌2小时。加入和氢氧化钠(28％)使反应停止，过滤。将有机相减压蒸发至干，标题化合物以盐酸盐形式沉淀并自乙醇中重结晶(3.8g)。熔点214-226℃。
1H NMR(DMSO-d6)：2.05-2.20(m，2H)；2.95(t，2H)；3.10-3.35 (m，8H)；3.35-3.50(m，4H)；3.60(d，2H)；6.70(bs，2H)；7.05(t，1H)；7.10(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.40(m，2H)；11.45(bs).MS m/z：390(MH+)，271，132.
以下化合物按类似方式制备2b，1-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲 哚草酸盐
由1b，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮得到。熔点157-160℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.65(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；2.90(t，2H)；2.95(t，2H)；3.05(t，2H)；3.05-3.25(m，8H)；3.30(t，2H)；6.50(d，1H)；6.55(t，1H)；6.95(t，1H)7.00(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.40(m，2H).MS m/z：404(MH+)，285，174，132.2c，1-{5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]戊基}-2，3-二氢-1H-吲 哚，盐酸盐
由1c，5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)戊-1-酮得到。熔点219-228℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.35-1.45(m，2H)；1.60-1.70(m，2H)；1.80-1.90(m，2H)；2.95-3.05(m，2H)；3.103.30(m，8H)；3.40-3.65(m，6H)；6.85(bs，2H)；7.05-7.25(m，3H)；7.30-7.40(m，2H)；11.20(bs).MS m/z：418(MH+)，299，188.2d，1-{4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲哚， 草酸盐
由1d，4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮得到。熔点146-148℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.60(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；2.90(t，2H)；3.00(t，2H)；3.05(t，2H)；3.15(bs，8H)；3.30(t，2H)；6.50(d，1H)；6.55(t，1H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(d，1H)；7.35(t，1H)；7.45(d，1H).MS m/z：370(MH+)，251，174.2e，1-{4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2，3-二氢-1H-吲哚， 草酸盐
由1e，4-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丁-1-酮得到。熔点172-176℃。
1H NMR(DMSO-d6)：155-1.60(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；2.85(t，2H)；2.95(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；3.30(t，2H)；3.40(b s，4H)；6.50(d，1H)；6.55(t，1H)；6.85(d，1H)；6.90-7.05(m，4H)；7.25(t，1H).MS m/z：370(MH+)，251，174.
实施例33，1-(2，3-二氯苯基)-4-[4-(二氢化茚-1-基)丁基]哌嗪，草酸 盐
将1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(3.5 g)和二异丙基乙胺的混合物在甲基异丁基酮(50mL)和二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加热至60℃，随后加入4-(二氢化茚-1-基)丁基甲磺酸酯(3.5g)在甲基异丁基酮(10mL)中的溶液。将形成的混合物回流沸腾5小时，减压蒸发。产物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂乙酸乙酯)，得到粗产物，随后将其以草酸盐形成沉淀(0.7g)。熔点171-176℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.35-1.45(m，3H)；1.55-1.75(m，3H)；1.80-1.90(m，1H)；2.20-2.30(m，2H)；2.75-2.90(m，2H)；2.95(t，1H)；3.10(t，1H)；3.20(bs，8H)；7.10-7.15(m，2H)；7.15-7.25(m，3H)；7.30-7.40(m，2H).MS m/z：403(MH+).
实施例44，6-氯-3-{2-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙硫基}-1H-吲哚， 草酸盐
向(6-氯-1H-吲哚-3-基氢硫基)乙酸(1.75g)在四氢呋喃(30mL)中的溶液加入羰基二咪唑(1.2g)，室温下搅拌30分，冷却到5℃。向此混合物中加入溶于20mL四氢呋喃的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1.8g)，形成的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发，得到油状物(3.6g)。将该油在实施例2中所述的相同反应条件下用铝烷还原，产物在硅胶上用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷5∶1)，得到油状物。将标题化合物以草酸盐形式分离(0.8g)。熔点137-141℃。
1H NMR(DMSO-d6)：2.75-2.95(m，8H)；2.95-3.15(m，4H)；7.10-7.20(m，2H)；7.25-7.35(m，2H)；7.50(s，1H)；7.60-7.70(m，2H).11.60(bs，1H).MS m/z：442(MH+)，291，182.
实施例55a，3-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-吲哚，盐酸盐
将3-(3-溴丙基)-1H-吲哚(1.19g)、碳酸钾(1.4g)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(1.27g)在无水乙腈(10mL)中的混合物回流沸腾5小时后冷却至室温。向混合物中加硅胶(7g)，将溶剂减压蒸发。化合物用快速色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷/三乙胺49∶49∶2)。将含化合物的级分合并，减压蒸发。自乙腈中重结晶，得到白色晶状物的标题化合物。将该化合物以盐酸盐形式沉淀(1g)。熔点241-242℃。
1H NMR(DMSO-d6)：2.10-2.25(m，2H)；2.75(t，2H)；3.10-3.30(m，6H)；3.40(t，2H)；3.60(d，2H)；7.00(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(d，1H)；7.25(s，1H)；7.30-7.40(m，3H)；7.55(d，1H)；10.90(b s，1H)；11.40(b s，1H).Ms m/z：388(MH+).
以下化合物按类似的方式制备5b，3-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1H-吲哚，盐酸盐
由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪和3-(4-溴丁基)-1H-吲哚制备。熔点121-122℃。
1HNMR(DMSO-d6)：1.45-1.55(m，2H)；1.65-1.75(m，2H)；2.35(t，2H)；2.50(b s，4H)；2.70(t，2H)；2.95(b s，4H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.10-7.15(m，2H)；7.25-7.30(m，2H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；10.75(b s，1H).Ms m/z：402(MH+).5c，3-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-1H-吲哚
由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪和3-(3-氯丙基)-5-氟-1H-吲哚制备。熔点147-148℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.75-1.85(m，2H)；2.30-2.45(t，2H)；2.45-2.60(m，2H)；2.70(t，2H)；3.00(b s，4H)；3.35(b s，2H)；6.85-6.95(m，1H)；7.05-7.15(m，1H)7.20(s，1H)；7.20-7.35(m，4H)；10.85(b s，1H).Ms m/z：406(MH+).5d，3-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-5-氟-1H-吲哚
由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪和3-(4-氯丁基)-5-氟-1H-吲哚制备。熔点147-148℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.45-1.55(m，2H)；1.60-1.70(m，2H)；2.35(t，2H)；2.50(b s，4H)；2.65(t，2H)；2.95(b s，4H)；6.85-6.95(m，1H)；7.10-7.15(m，1H)；7.20(s，1H)；7.25-7.35(m，4H)；10.85(b s，1H).Ms m/z：420(MH+).5e，6-氯-3-{3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-吲哚
由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪和6-氯-3-(3-碘丙基)-1H-吲哚制备。
1H NMR(CDCl3)：1.95(t，2H)；2.55(t，2H)；2.65(b s，4H)；2.80(t，2H)；3.10(b s，4H)；6.95-7.05(m，2H)；7.10(d，1H)；7.10-7.20(m，2H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；7.95(b s，1H).Ms m/z：422(MH+)，424.实施例66，1-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁基}-3，4-二氢喹啉-2 (1H)-酮
利用乙酸乙酯和氨水，使1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(6.0g)释放出游离碱。将形成的油状物溶于丁酮(500mL)，随后加入碳酸钾(9.7g)，将混合物加热至回流温度。向该混合物中加入1-(4-溴丁基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(7.9g)在丁酮(150mL)中的溶液，形成的混合物回流沸腾10小时。将混合物热过滤，用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/三乙胺100∶4)，得到标题化合物，将其以盐酸盐形式沉淀(2.5g)。熔点234-235℃。
1H NMR(DMSO-d6)：1.55-1.65(m，2H)；1.75-1.85(m，2H)；2.55(t，2H)；2.85-2.90(m，2H)；3.05-3.20(m，4H)；3.25(t，2H)；3.40(d，2H)；3.55(d，2H)；3.95(t，2H)；7.00(t，1H)；7.15(d，1H)；7.20-7.30(m，3H)；7.30-7.40(m，2H)；11.35(b s).MS m/z：432 (MH+).
实施例77a，3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丙-1-酮
在0℃和搅拌下将3-溴丙酰氯(1g在10mL无水二氯甲烷中)加到1g Wang树脂(Rapp Polymere，载量0.95mmol/g)在10mL含5当量二异丙基乙胺的无水二氯甲烷中。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，用无水二氯甲烷(6×100ml)洗。向干燥的树脂中加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(2，5-当量)在含二异丙基乙胺(5当量)的无水乙腈中的溶液，将该混合物在70℃加热3小时。将混合物冷却至室温，用无水乙腈和二氯甲烷洗树脂并干燥之。向树脂中加入AlCl3(1.1当量)在无水乙腈(5ml)中的溶液，随后加入5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚(3当量)在无水乙腈(5ml)中的溶液，将混合物搅拌3小时。加入2N NaOH(1.2当量)使反应停止，过滤，产物用使用Gilson ASPEC 232 XL的固相离子交换色谱法(Varian SCX柱)纯化。进一步的纯化在装有离子喷雾源和岛津LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上完成。LC条件(50×20mm YMC ODS-A，5μm粒径)是用由水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)的线性梯度洗脱，7分钟，22.7mL/分。用分流MS检测器进行级分收集。用UV痕量(254nm)积分法测定纯度。保留时间RT用分表示。LC/MC(m/z)422(MH+)，RT＝2.49，纯度：70.57％。
以下化合物按类似的方式制备7b，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)436(MH+)，RT＝2.58，纯度：96.23％。7c，5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)450(MH+)，RT＝2.56，纯度：81.68％。7d，3-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)418(MH+)，RT＝2.43，纯度：72.99％。7e，4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)432(MH+)，RT＝2.49，纯度：81.86％。7f，5-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)446(MH+)，RT＝2.49，纯度：98.39％。8a，3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丙-1-酮：LC/MC(m/z)370(MH+)，RT＝2.29，纯度：92.49％。8b，5-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 戊-1-酮：LC/MC(m/z)398(MH+)，RT＝2.37，纯度：70.1％。8c，3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丙-1-酮：LC/MC(m/z)370(MH+)，RT＝2.33，纯度：81.15％。8d，5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 戊-1-酮：LC/MC(m/z)398(MH+)，RT＝2.41，纯度：96.58％。8e，3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)388(MH+)，RT＝2.37，纯度：92.8％。8f，5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)416(MH+)，RT＝2.45，纯度：96.43％。8g，3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)388(MH+)，RT＝2.33，纯度：93.11％。8h，4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)402(MH+)，RT＝2.43，纯度：89.76％。8i，3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)384(MH+)，RT＝2.31，纯度：92.21％。8j，5-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)412(MH+)，RT＝2.37，纯度：95.37％。8k，3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)384(MH+)，RT＝2.27，纯度：91.51％。81，4-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)398(MH+)，RT＝2.35，纯度：97.56％。9a，1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基] 丙-1-酮：LC/MC(m/z)354(MH+)，RT＝2.14，纯度：91.64％。9b，1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基] 丁-1-酮：LC/MC(m/z)368(MH+)，RT＝2.24，纯度：76.25％。9c，1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基] 戊-1-酮：LC/MC(m/z)382(MH+)，RT＝2.22，纯度：87.9％。9d，1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基]丙-1-酮：LC/MC(m/z)372(MH+)，RT＝2.22，纯度：76.87％。9e，1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基]丁-1-酮：LC/MC(m/z)386(MH+)，RT＝2.31，纯度：86.01％。9f，1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基]戊-1-酮：LC/MC(m/z)400(MH+)，RT＝2.31，纯度：97.52％。9g，3-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)372(MH+)，RT＝2.2，纯度：94.79％。9h，4-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)386(MH+)，RT＝2.29，纯度：79.75％。9i，5-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)400(MH+)，RT＝2.29，纯度：99.06％。9j，3-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)390(MH+)，RT＝2.27，纯度：87.99％。9k，1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基]-丁-1-酮：LC/MC(m/z)382(MH+)，RT＝2.22，纯度：87.75％。91，1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基]-戊-1-酮：LC/MC(m/z)396(MH+)，RT＝2.22，纯度：85.52％。9m，3-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)385(MH+)，RT＝2.22，纯度：87.01％。9n，5-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)414(MH+)，RT＝2.31，纯度：87.84％。10a，3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)404(MH+)，RT＝2.47，纯度：76.03％。10b，4-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基-1-(2，3-二氢-1H-吲哚- 1-基)丁-1-酮：LC/MC(m/z)418(MH+)，RT＝2.58，纯度：99.32％。10c，3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(5-氟-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)422(MH+)，RT＝2.52，纯度：80.99％。10d，3-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)丙-1-酮：LC/MC(m/z)418(MH+)，RT＝2.45，纯度：83.31％。10e，5-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-1-(3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基)戊-1-酮：LC/MC(m/z)446.1(MH+)，RT＝2.52，纯度：98.79％。药理试验
使用识别性和可靠性很好的方法对本发明化合物进行试验。这些试验如下：抑制[3H]YM-09151-2与人多巴胺D4受体的结合
用这一方法在体外测定用药物抑制[3H]YM-0915-2(0.06nM)与在CHO细胞内表达的人克隆的多巴胺D4.2受体的膜的结合。该方法是NEN Life Science Produts，Inc.，技术资料证书PC 2533-10/96的改进。结果以IC50值的形式列在下面表1中。抑制[3H]螺环哌啶苯与人D3受体的结合
用此方法在体外测定药物对[3H]螺环哌啶苯(0.3nM)与表达在CHO细胞内的人克隆的多巴胺D3受体膜的结合的抑制作用。该方法是MacKenzie等在Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的方法的改进。结果列在下面表1中。抑制[3H]哌唑嗪与大鼠α-受体的结合
用此方法在体外测定药物对[3H哌]唑嗪(0.25nM)与大鼠脑细胞膜中α-1受体的结合的抑制作用。该方法是Hyttel等，J.Nerochem.1985，
44，1615-1622的改进。结果列在下面的表1中。
表1：结合数据(以nM表示的IC50值或作为在100nM时结合性的抑制％)
| 化合物 | D4-结合 | D3-结合 | α-1 |
| 1a | 3.3 | 100 | 59 |
| 1b | 2.8 | 3.0 | 1100 |
| 1c | 39 | 10 | 160 |
| 1d | 0.92 | 20 | 97 |
| 1e | 2.1 | 50 | 17 |
| 2a | 1.8 | 31 | 68 |
| 2b | 12 | 3.1 | 10％ |
| 2c | 18 | 22 | 190 |
| 2d | 1.2 | 4.0 | 31 |
| 2e | 1.6 | 17 | 40 |
| 3 | 11 | 6.8 | -3％ |
| 4 | 500 | 40 | 4800 |
| 5a | 2.2 | 2.8 | 410 |
| 5b | 14 | 1.1 | 570 |
| 5c | 3.9 | 6.8 | 960 |
| 5d | 8.6 | 1.0 | 720 |
| 5e | 27 | 93％ | 470 |
| 6 | 16 | 1.8 | 43 |
| 7a | 25 | 73％ | 38％ |
| 7b | 53 | 65％ | 6％ |
| 7c | 61 | 92％ | 45％ |
| 7d | 6.0 | 85％ | 44％ |
| 7e | 10 | 94％ | 31％ |
| 7f | 26 | 95％ | 34％ |
| 8k | 8.0 | 73％ | 92％ |
| 8l | 4.0 | 88％ | 74％ |
| 9k | 9.0 | 92％ | 69％ |
还对化合物进行了以下试验：抑制[3H]螺环哌啶酮与D2受体的结合
利用Hyttel等在J.Neuroche.1985，44，1615中的方法，通过测定化合物抑制[3H]螺环哌啶酮与D2受体结合的能力，试验了化合物与多巴胺D2受体的亲合性。
一般来说，已发现本发明化合物对于多巴胺D4受体和多巴胺D3受体有高亲合性。化合物对于多巴胺D2受体没有或只有很弱的亲合性。
肾上腺素能α-1-受体阻断的一个重要作用是由于小容量血管的膨胀造成的中心静脉压力下降引起的体位性低血压。这一作用还可能伴随着心输出量减小。本发明的一些化合物的另一优点是对肾上腺素能α-1-受体只有很弱的作用，这意味着引起体位性低血压的倾向较小。
一些本发明化合物与中心5-羟色胺受体，例如5-HT1A和/或5-HT2A受体相互作用，和/或作为5-HT重摄抑制剂起作用。
因此，本发明化合物被认为可用于治疗精神病，包括精神分裂症的阳性和阴性症状，情感性神经疾患，如一般性焦虑症、恐慌症和强迫行为与观念症，压抑，攻击性行为，认知障碍和由于用L-多巴治疗诱发的运动障碍。
本发明的药物组合物或根据本发明制备的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂等形式口服，或者以注射溶液的形式肠道外给药。为了制备这些组合物，可以使用本领域熟知的方法，并可使用本领域通常使用的任何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
本发明化合物可以方便地以含该化合物约0.01-100mg的单位剂型施用。
总日剂量通常是约0.05-500mg，最优选为约0.1-50mg本发明活性化合物。制剂实施例
本发明的药物制剂可以用本领域的常规方法制备。
例如，片剂可以通过将活性成分与通常的辅剂和/或稀释剂混合后在常规的压片机中压制得到。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用于此类用途的任何其它的辅剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，均可使用，只要它们与活性成分相容。
注射溶液的制备方法可以是，将活性成分与可能的添加剂溶于一部分注射用的溶剂中，优选是无菌的水，将溶液调节至所要求的体积，将溶液灭菌并装入合适的安瓿或小瓶中。可以加入本领域通常使用的任何合适的添加剂，例如渗透压调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明制剂的典型制剂实例如下：1)含5.0mg本发明活性化合物(按游离碱计)的片剂：
式I化合物 5.0mg
乳糖 60mg
玉米淀粉 30mg
羟丙基纤维素 2.4mg
微晶纤维素 19.2mg
交联的羧甲基纤维素钠A型 2.4mg
硬脂酸镁 0.84mg2)含0.5mg本发明活性化合物(按游离碱计)的片剂：
式I化合物 0.5mg
乳糖 46.9mg
玉米淀粉 23.5mg
聚乙烯吡咯烷酮 1.8mg
微晶纤维素 14.4mg
交联的羧甲基纤维素钠A型 1.8mg
硬脂酸镁 0.63mg3)糖浆剂，每毫升含：
式I化合物 25mg
山梨糖醇 500mg
羟丙基纤维素 15mg
甘油 50mg
对羟基苯甲酸甲酯 1mg
对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg
乙醇 0.005ml
香料 0.05mg
糖精钠 0.5mg
水 至1ml4)注射溶液，每毫升含：
式I化合物 0.5mg
山梨糖醇 5.1mg
乙酸 0.05mg
糖精钠 0.5mg
水 至1ml
Claims (21)
1.式I的卤代4-苯基-1-哌嗪基衍生物及其对映异构体和酸加成盐：其中，W是C、CH或N，由W出发的虚线在W是C时代表一个键，在W为CH或N时表示无键；
R1和R2各自独立地选自氢和卤素，条件是，R1和R2中至少一个是卤原子；
R3是选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、硝基和氰基；
n是2、3、4或5；
X是CH2、O、S、CO、CS、SO或SO2；
Q是下式基团其中Z是有3-4个链成员的链，其中的链成员是选自C、CH、CH2、CO、N和NH，条件是，只有一个链成员可以是N或NH，该链Z可任选地含一或二个双键；
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；
条件是，当基团Q是通过N原子连接时，X不是O或S。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2都是卤素。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2都是氯。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2中之一是卤素，另一个是氢。
5.权利要求4的化合物，其中R2是卤素。
6.权利要求4的化合物，其中R1是卤素。
7.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自氢或氯。
8.权利要求1-7的化合物，其中W是N。
9.权利要求1-8的化合物，其中X是CO或CH2。
10.权利要求1-9的化合物，其中Z是有3至4的链成员的链，该链成员是选自C、CH、CH2、N和NH，条件是，只有一个链成员可以是N或NH。
11.权利要求10的化合物，其中Q是任选被取代的1-二氢吲哚基。
12.权利要求10的化合物，其中Q是任选被取代的3-吲哚基。
13.权利要求10的化合物，其中Q是任选被取代的1-二氢化茚基。
14.权利要求10的化合物，其中Q是任选被取代的2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基。
15.权利要求10的化合物，其中Q是任选被取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。
16.权利要求9-15的化合物，其中Q是未被或被卤素取代。
17.权利要求1的化合物，其中R3是氢，或者R3连接在苯环的对位上。
18.权利要求17的化合物，其中R3是卤素。
19.一种药物组合物，其特征在于，它含有权利要求1-18中任一项的治疗有效量的化合物，以及一或多种可药用的载体或稀释剂。
20.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗精神病的药物中的应用，所述病症包括精神分裂症的阳性和阴性症状，情感性精神疾患，例如一般性焦虑、恐慌症和强迫行为与观念症，抑郁，攻击行为，认知障碍及由于用L-多巴治疗引起的运动障碍。
21.一种治疗精神病的方法，所述病症包括精神分裂症的阳性和阴性症状，情感性精神疾患，例如一般性焦虑、恐慌症和强迫行为与观念症，抑郁，攻击行为，认知障碍及由于用L-多巴治疗引起的运动障碍，所述方法包括施用治疗合适量的权利要求1-18中任一项的化合物。
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