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CN1399542A - 药用载体制剂 - Google Patents

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CN1399542A
CN1399542A CN00816307A CN00816307A CN1399542A CN 1399542 A CN1399542 A CN 1399542A CN 00816307 A CN00816307 A CN 00816307A CN 00816307 A CN00816307 A CN 00816307A CN 1399542 A CN1399542 A CN 1399542A
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CN
China
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approximately
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pharmaceutical composition
polysorbate
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Pending
Application number
CN00816307A
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English (en)
Inventor
J·K·尤恩
R·W·桑德斯
M·B·法齐
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Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
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Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本发明提供用于制备药物制剂的载体体系，该体系包含以重量百分数表示的大约1％－20％，优选大约5％－12％的表面活性剂组分；大约55％－93％，优选大约60％－85％的一种或多种聚乙二醇(PEG)组分；和大约1％－25％，优选大约5％－15％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定义的K值大约为15－90，优选大约为16－18，最优选大约为17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或一种或多种蔗糖脂肪酸酯或PVP的组合物，和任选地一种或多种可药用防腐剂或抗氧化剂如BHA、BHT、棕榈酸抗坏血酸酯或苯甲醇。

Description

药用载体制剂
本发明涉及新的药用载体、赋形剂或药用介质的制剂，所述药用载体、赋形剂或药用介质可用于配制油溶性和水溶性差的和/或生物吸收性差的生物活性化合物的药物组合物。本发明尤其涉及这些化合物的口服给药制剂。
发明背景
本领域描述了很多制备胶囊封装的液体或半固体药物制剂的方法。在Bull.Tech./Gattefosse Rep.(1996)，89，27-38中，作者Shah等人描述了硬明胶胶囊技术，特别是其在提高溶解性差或吸收性差药物生物利用度中的应用。
美国专利4,620,974(Hersh等人)讲述了由套在一起的两个帽和润滑剂组成的硬明胶胶囊，其中，所述润滑剂中包含以大约0.5-25％(重量比)浓度存在于所述成分混合物中的分子量大约为200-900的聚乙二醇。
WO 96/40071(Lamberti)中公开了制备最小体积胶囊剂的方法和装置。WO 96/41622(Tanner等人)讲述了适用于封装在明胶胶囊中的悬浮液，其中尤其包含固体颗粒的固相和能够悬浮固相的液相。
美国专利5,641,512(Cimiluca)讲述了封装止痛药的软明胶胶囊剂，其中外壳中包含黄嘌呤衍生物，如咖啡因。
EP 0 815 854 A1中公开了基本上半透明的半固体软明胶胶囊剂填充材料，所述半固体材料是足够粘的，它在室温下不能用注射器从胶囊中排出。
美国专利4,744,988(Brox)中讲述了软明胶胶囊剂，它包含明胶外壳、软化剂、聚乙二醇和低级多羟基醇的填充物和至少一种活性物质，其特征是，所述外壳中包含4-40％山梨糖醇或脱水山梨糖醇，所使用的至少一半重量的聚乙二醇是平均分子量为600的聚乙二醇，并且所述胶囊剂填充物包含高达20％(重量比)的甘油和/或1，2-丙二醇。
WO 95/19579(Dhabhar)中讲述了通过使用平均分子量大约为5,000-25,000具有特定粘度的聚乙烯吡咯烷酮增加难溶性药物在聚乙二醇和丙二醇混合物中溶解度的方法。
美国专利4,578,391(kawata等人)中描述了抗肿瘤药的油性组合物，它包含至少一种油微溶性或水溶性抗肿瘤药，至少一种脂肪或油和至少一种增加在油性介质中溶解度的助剂，选自冠醚、卵磷脂、聚乙二醇、丙二醇、维生素E、聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸的蔗糖酯。
WO 98/24430(Gautier等人)讲述了无水加溶/稳定体系，它可以在水中乳化或微乳化来增加具有下列结构的疏水性N-磺酰基二氢吲哚衍生物的水溶性：
Figure A0081630700061
美国专利5,356,904(Freidinger等人)公开了应用具有下式结构的催产素拮抗剂化合物的方法：或
Figure A0081630700063
WO 95/03305中公开了具有下列结构的含氮的芳族5-元环稠合苯并氮杂衍生物，它在药理学上用作精氨酸加压素拮抗剂。
EP 0 514 667 B1(Ogawa等人)讲述了具有下列结构的苯并氮杂衍生物：
Figure A0081630700072
它作为加压素拮抗剂用作血管扩张药、降压药、利尿剂和血小板聚集抑制剂。
美国专利5,525,614(Blankley等人)讲述了具有下列一般结构的取代的1，2，3，4-四氢异喹啉：它具有血管紧张素II受体拮抗剂特性并且可有效地治疗与加压素分泌过量有关的病症。
美国专利5,516,774(Albright等人)讲述了三环类加压素化合物，包括那些具有吡咯并苯并二氮杂核心的化合物。美国专利5,700,796和5,719,278中提供了其他用作加压素拮抗剂的三环类苯并氮杂化合物。美国专利5,654,297中讲述了具有二环非肽核心的加压素拮抗剂并且美国专利5,686,445中公开了类似的具有吡啶并苯并氧氮杂和吡啶并苯并硫氮杂核心结构的活性化合物。
发明概述
本发明提供新的药用载体或赋形剂体系，其可在生物活性化合物制剂和利用该载体体系制备的制剂中应用，以及制备所述载体体系和制剂的方法。特别令人感兴趣的是所述新的载体体系在哺乳动物用，优选人用胶囊封装口服药物组合物制剂中的应用。
通常，本发明载体体系包含以重量百分数表示的具有下列组分的组合物：
(a)、大约1％-20％，优选大约5％-12％的表面活性剂组分，更优选大约9％-14％或大约10.5％-13％的表面活性剂；
(b)、大约55％-93％，优选大约60％-85％平均分子量大约为190-3450，优选400-1540的一种或多种聚乙二醇(PEG)组分；和
(c)、大约1％-25％，优选大约5％-15％，更优选大约9％-14％或大约10％-13％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定义的K值大约为15-90，优选大约为16-18，最优选大约为17的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或者一种或多种蔗糖脂肪酸酯或PVP的组合物。
所述聚乙二醇组分可由一种或多种PEG聚合物组成，所述PEG聚合物优选可通过商业渠道获得的PEG 200-PEG 4,000之间的PEG聚合物，即那些平均分子量大约为190-4800的PEG聚合物。更优选的是平均分子量大约为190-3450，最优选大约为400-1540的PEG聚合物。其中，优选的PEG聚合物为平均分子量大约为380-420的PEG 400，和平均分子量大约为950-1050的PEG 1,000。在PEG组分中，高和低分子量PEG之比优选地大约为2.5∶1-1∶2.5，更优选大约1∶1。作为实例，本发明优选的PEG聚合物的混合物包括PEG 400和PEG 1000的1∶1混合物。优选的PEG组分的混合物具有在或接近接受所述制剂哺乳动物生理温度的熔点。在37℃下具有大约140-1500厘泊粘度的最终组分的混合物可能是优选的，更优选在37℃下具有大约300-800厘泊粘度的最终组分的混合物。适宜地，聚乙二醇组分可以为大约32％-36％的PEG 1000和大约35％-46％的PEG400或大约33％-35％的PEG1000和37.5％-43％的PEG400。
可在本发明制剂中使用的表面活性剂包括但不限制于由Martindale在The Extra Pharmacopoeia Thirtieth Edition第1341-1342页定义的聚山梨酯20(聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，聚山梨酯60，聚山梨酯40，聚山梨酯80，司盘80脱水山梨糖醇油酸酯，一种ICI Americas，Wilmington，Delaware产品，聚山梨酯81，聚山梨酯85，聚山梨酯120，胆酸和盐如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸和乌索脱氧胆酸，和pluronic或泊咯沙姆如Pluronic F68、Pluronic L44、Pluronic L101或上述一种或多种物质的组合物。聚山梨酯80本身或与一种或多种其它表面活性剂的组合物优选用于本发明。
本发明所使用的蔗糖脂肪酸酯包括那些通过商业渠道获得的和本领域公认的用于口服给予药物组合物的酯，包括蔗糖的一酯、二酯和三酯及其混合物或掺和物。本发明所使用的酯的具体实例为蔗糖一月桂酸酯、蔗糖一肉豆蔻酸酯、蔗糖一棕榈酸酯、蔗糖一硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯和蔗糖三棕榈酸酯或其组合物。
除了这些组分外，其它增强或保护性可药用抗氧剂或防腐剂可加到本发明组合物中，优选地占所述组合物重量大约0.1％-4％，更优选占所述组合物重量大约0.1％-3％。其实例包括棕榈酸抗坏血酸酯、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)等。在本发明制剂中这些组分的实例包括浓度大约为0.3％-2.5％(％w/w)的BHA和浓度大约为0.005％-0.15％(％w/w)的BHT，优选在这些范围内的BHA和BHT的混合物。优选的BHA量大约为0.5％-2.0％或大约为0.75％-1.5％。优选的BHT量大约为0.005％-0.02％或大约为0.075％-1.5％。其它具体实例为其中包含大约0.2％BHT的那些。
本发明可药用载体或赋形剂体系的一个具体实例包含以％w/w为基础的：
a)、大约32％-36％的PEG 1000；
b)、大约35％-46％的聚乙二醇400(PEG400)；
c)、大约9％-14％的聚维酮；
d)、大约9％-14％的聚山梨酯80；
e)、大约0.005％-0.02％的丁基化羟基甲苯(BHT)；和
f)、大约0.5％-2.0％的丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
在需要大量抗氧化剂或防腐剂活性的实例中，组分e)和f)中BHT和BHA的百分数可以理解地彼此相应增加以便产生高达大约4％的抗氧化剂/防腐剂组分。
应该理解，在这些载体或赋形剂体系各制剂中化合物的百分数等于100％，不考虑具有药理学活性的药物或其他药理学组分，如着色剂、填充剂、可药用佐剂、胶囊封装用组分或包衣组分等。在本发明优选的具体实例中，将上述载体体系与具有药理学活性药物合并，然后如用硬或软明胶胶囊封装。
本发明优选的另一具体实例包括用于药物组合物的载体或赋形剂体系，它包含以％w/w为基础的：
a)、大约33％-35％的PEG 1000；
b)、大约37.5％-43％的聚乙二醇400(PEG400)；
c)、大约10.5％-13％的聚山梨酯80；
d)、大约0.075％-0.015％的丁基化羟基甲苯(BHT)；
e)、大约0.75％-1.5％的丁基化羟基苯甲醚(BHA)；和
f)、大约10.0％-13％的聚维酮。
本发明的载体或赋形剂体系可用于配制许多种类化合物的药物组合物。这些化合物包括那些由各种二环和三环核心分子、包括二环和三环杂环衍生的化合物。所述化合物的实例包括那些在美国专利5,516,774；5,654,297；5,686,445；5,700,796；和5,719,278中公开的化合物，各文献全文引入本文供参考。关于本发明载体体系应用引入本文供参考的也包括在WO 98/24430(Gautier等人)，美国专利5,356,904(Freidinger等人)，WO 95/03305，EP 0 514 667 Bl(Ogawa等人)和美国专利5,525,614(Blankley等人)中公开的化合物，各文献在上述本发明背景中已提到。
本发明中所使用的特别值得注意的活性药用组分或药物为N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂10(11H)基羰基)-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，也已知为VPA-985，或其可药用盐，它具有结构：VPA-985为具有引起哺乳动物排水而不排泄必需电解质能力的V2受体拮抗剂(加压素拮抗剂)。该化合物及其盐的合成公开在美国专利5,516,774(Albright等人)中，该文献在此引入作为参考。
本发明载体或赋形剂制剂中用作活性组分的最优选的化合物还有[2-氯-4-(3-甲基吡唑-1-基)-苯基-(5H，11H)-吡咯并[2，l-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)甲酮，或其可药用盐，它具有结构：
Figure A0081630700121
使用该化合物的制剂可用于治疗人或其它哺乳动物需要加压素激动剂活性的疾病、状态或病症的方法中。这些治疗方法包括治疗需要将因子VIII和von Willebrand因子释放到循环系统，将组织型凝血酶原激活剂(t-PA)释放到血循环中或者影响肾脏水和尿浓度守恒的疾病、状态和病症的方法。所述治疗方法包括但不限制于治疗人或其它哺乳动物糖尿病、夜遗尿、夜尿症、尿失禁或出血和凝集病症包括血友病。本文使用所述制剂的方法也包括促进人或其它哺乳动物暂时延迟排尿，该方法也描述为需要时控制或治疗无力暂时延迟排尿。可以理解，所述方法包括促进暂时延迟排尿的治疗，该方法区分于并且不包括在已知为夜遗尿和夜尿症疾病的治疗中。
所述化合物可通过下文所描述的方法合成。
(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮
将草酰氯(2.60g)加到2-氯-4-氟苯甲酸(3.44g)的二氯甲烷(50ml)悬浮液。加入两滴二甲基甲酰胺并将该混合物在室温下搅拌18小时。将所得到的溶液蒸发得到粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯的粘性油状物(3.72g)。
将粗品2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.68g)的二氯甲烷(25ml)溶液在搅拌下分批加到冰冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.76g)、二异丙基乙胺(2.47g)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。在室温下放置18小时后，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，通过水合硅酸钠镁短柱过滤并进一步用几个体积的二氯甲烷洗脱。合并的有机相在电热板上浓缩并逐渐加入己烷直至出现结晶。冷却后，通过过虑收集结晶，得到标题化合物(3.85g)，m.p.110-112℃。[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(异构体A)和[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(异构体B)
方法1：向在二甲基甲酰胺(25ml)中的在油中的60％氢化钠(0.3g，用己烷脱脂)中加入3-甲基吡唑(0.55g)。当氢排放平息后，加入(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.7g)。反应混合物在沙浴(内部温度125℃)中加热18小时。然后，将反应混合物倾入冰上并进一步用饱和盐水溶液稀释。沉淀的固体通过过滤除去。粗品溶解在二氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥，然后通过水合硅酸钠镁短柱过滤并进一步用几个体积的二氯甲烷洗脱。合并的洗脱液在电热板上回流并逐渐加入己烷直至观察到不透明的溶液。当冷却后，得到非晶形的固体。当该物质通过第二个水合硅酸钠镁柱过滤并真空蒸发溶剂时，得到区域异构体9A和9B混合物(大约9∶1)的非晶形玻璃物(1.11g)，MS，m/z：403.2(M+H)+。
方法2：在0℃和氮环境下，向预先冷却的搅拌下的己烷洗涤的60％氢化钠(3.00g)的无水二甲基甲酰胺(250ml)悬浮液中滴加3-甲基吡唑(5.50g)。将该混合物温热至室温。当气体排放停止后，加入(2-氯-4-氟苯基)-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(17.0g)固体，并将反应混合物加热至130℃1小时。将反应混合物倾入冰水中，通过过滤收集沉淀并晾干。沉淀溶解在二氯甲烷中，用无水硫酸钠干燥，并通过硅胶短柱过滤，用乙酸乙酯洗脱。合并的滤液真空蒸发得到残渣泡沫物(18.5g)。通过在硅胶上低压柱色谱层析并用乙酸乙酯-己烷(10∶90-25∶75)梯度混合物洗脱来纯化和分离区域异构体，得到两个纯化的区域异构体；
异构体A，[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(13.5g)的无色非晶形固体；MS(EI)，m/z：402(M)+。将样品(0.5g)在乙醚中结晶，然后在乙醇中重结晶，得到区域异构体A(0.275g)的无色结晶固体，m.p.141-143℃。
异构体B，[2-氯-4-(5-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H)-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮(1.93g)的无色非晶形固体。将样品在乙醚中结晶，然后在甲醇中重结晶，得到区域异构体B的无色针状物(1.4g)，m.p.160-163℃；MS(EI)，m/z：402(M)+，MS(+FAB)，m/z：403(M+H)+。
为了获得给药一致性，优选本发明组合物以单位剂量形式存在。尽管本领域技术人员可以理解，本发明半固体或凝胶也容易制备和使用，但适宜的单位剂型优选地包括片剂或胶囊剂。所述单位剂型可包含0.1-1000mg并优选2-50mg本发明活性组分化合物。进一步更优选地，单位剂型包含大约5-25mg本发明药用活性化合物。本发明制剂可以以  大约0.01-100mg/kg活性组分的剂量范围或优选以0.1-10mg/kg活性组分的剂量范围口服给予。所述组合物每天可给予1-6次，更优选每天1-4次。
本发明组合物可以与其它常规载体或赋形剂如填充剂、崩解剂、助剂、粘合剂、润滑剂、调味剂等一起配制。
优选地，本发明制剂在生产出来后装入密封外壳如软或硬明胶胶囊中。本发明制剂可以配制为液体或半固体制剂并且装入胶囊中。类似地，通过使用适宜范围的组分和/或温度，所述制剂可在胶囊化前配制成凝胶或固体制剂。
本发明载体系统也可以在包含作为活性药物或组分的其它溶解性差的化合物，包括但不限制于EP0709386中所公开的化合物(Yamanouchi Pharmaceutical Company，Ltd)，包括化合物N-[1，1’-联苯]-2-基-4-[(4，5-二氢-2-甲基咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂-6(1H)-基)羰基]苯甲酰胺(CAS Reg.No.179528-39-3 YM 087)或其可药用盐的药物组合物中应用。制备药物制剂的方法
本发明也包括利用本文所描述类型的生物学或药理学活性组分来制备制剂的方法。本发明方法包括步骤：
a)、将PEG和表面活性剂组分合并，优选同时混合或搅拌产生第一个载体混合物；
b)、将第一个载体混合物的温度升高至大约75-95℃，优选大约80-90℃的范围；
c)、加入活性药用组分或药剂产生第一个药物组合物混合物；
d)、将第一个药物组合物混合物优选在大约115-170℃的温度下，更优选在大约130-150℃的温度下，最优选在大约135-145℃的温度下搅拌，优选同时加热直至第一个药物组合物混合物澄清；
e)、如果需要，将第一个药物组合物冷却至温度大约75-95℃，优选大约80-90℃；
f)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮产生最后的药物组合物混合物，优选同时搅拌直至最后的药物组合物混合物变澄清。
在使用任选的抗氧化剂或防腐剂如BHA、BHT等的情况下，可使用下列步骤：
a)、将PEG组分(如PEG400和PEG1000的混合物)和表面活性剂组分(如聚山梨酯80)合并，优选同时混合或搅拌产生第一个载体混合物；
b)、将第一个载体混合物的温度升高至大约75-95℃，优选大约80-90℃的范围；
c)、将任选的抗氧化剂或防腐剂加到第一个载体混合物中产生第二个载体混合物，将其搅拌或混合直至第二个载体混合物成为澄清的溶液；
d)、加入活性组分产生第一个药物组合物混合物；
e)、将第一个药物组合物混合物优选在大约115-170℃的温度下，更优选在大约130-150℃的温度下，最优选在大约135-145℃的温度下搅拌，优选同时加热直至第一个药物组合物混合物变澄清；
f)、将第一个药物组合物任选地冷却至温度大约75-95℃，优选大约80-90℃；
g)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮产生最后的药物组合物混合物，优选同时搅拌直至最后的药物组合物混合物变澄清。
本领域技术人员可以理解，最后制剂的粘度和形式可用本发明范围内的组分和加工过程中的温度范围控制。例如，液体或半固体制剂可用本发明范围内更多的液体PEG、表面活性剂和PVP制备。更多的凝胶样、粘稠的或半固体组合物可用较高分子量PEG组分和具有较高K值的PVP组分联合制备。而且，如果最后的组合物需要碾磨或其它加工处理，那么所述组分可冷却至低于其熔点。为了产生更多的起始组合物球团，可将本发明液体组合物喷雾到冷却的涂敷Teflon的表面上形成小固体球，它们可独立地包衣或收集起来以便于进一步加工。
下文利用化合物N-[4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10(11H)-基羰基)-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺(VPA-985)作为非限定说明实施例提供本发明范围内制剂的特定非限定性实例。可以理解，可通过使用其它活性组分或其组合物制备可比制剂。
实施例150mg/胶囊：10％药物填充量的口服制剂
代替实施例1该制剂中的聚山梨酯80，也可以单独或彼此联合和/或与聚山梨酯80联合使用其它聚山梨酯系列如吐温20、40和60。
                     (％w/w)      每胶囊       20,000
                                  (mg)         胶囊批量(g)
活性组分             10.42        50.00        1000.00
非活性组分
PEG1000，NF          30.96        148.61       2,972.16
聚维酮USP K-17       10.00        48.00        960.00
聚山梨酯80，NF       10.00        48.00        960.00
BHT，NF              0.09         0.42         8.32
BHA，NF              0.87         4.16         83.2
PEG 400，NF2        适量至       适量至       适量至
                     100          480.00       9,600
1、称重聚山梨酯80、PEG400和PEG1000，加到适宜的混合器中，用顶部安装的搅拌器搅拌并温热至85±5℃。
2、将BHT和BHA非常缓慢地加到所述混合器中以防块状物形成。在85±5℃下连续搅拌，直至澄清的溶液形成。
3、将活性组分在85±5℃下非常缓慢地加到所述混合器中以防块状物形成。缓慢升温至125±5℃并搅拌直至活性组分完全溶解。
4、在步骤4中，将所述溶液冷却至60±5℃。
5、在步骤5中，缓慢地加入聚维酮，USP，K-17(Plasdone C-15，ISP)以防块状物形成。
让所述溶液温热至85±5℃。搅拌直至所述溶液变澄清。
6、在38±5℃下，如通过使用Hoglinger和Karg(H&K)800L胶囊封装器，将480mg制成溶液(在步骤10)封装到1号胶囊中。在封装过程中，用通过干冰的冷却氮冷却胶囊体。
7、用明胶溶液环封所述胶囊。
实施例250mg/胶囊：10％药物填充量的口服制剂
代替该制剂中所使用的表面活性剂(泊洛沙姆188)，也可以使用所述系列中的其它聚合物如Pluronic L44、Plurnic L101。
                           (％w/w)      每胶囊     20,000
                                        (mg)       胶囊批量(g)
活性组分                   10.42        50.00      1000.00
非活性组分：
聚维酮USP K-17             10.00        48.00      960.00
(Plasdone C-15，ISP)
泊咯沙姆188，NF            12.00        57.60      1152.00
BHT NF                     0.09         0.42       8.32
BHA NF                     0.87         4.16       83.20
PEG 400 NF                 适量至       适量至     适量至
                           100          480.00     9600g
在该制剂中，除了用12％泊咯沙姆代替的聚山梨酯80外，该制剂如实施例1配方(50mg/胶囊)一样配制。封装重量为480mg。
实施例350mg/胶囊
实施例4提供了联合含有两种或多种表面活性剂的制剂。
                          (％w/w)      每胶囊     20,000
                                       (mg)       胶囊批量(g)
活性组分                  10.64        51.07      1,021.44
非活性组分：
PEG 1000，NF              28.60        137.28     2,745.60
聚维酮USP K-17            10.00        48.00      960.00
(Plasdone C-15，ISP)
聚山梨酯40，NF            5.00         24.00      480.00
泊咯沙姆188，NF           10.00        48.00
BHT，NF                   0.09         0.43       8.64
BHA，NF                   0.87         4.18       83.52
PEG 400，NF               适量至       适量至     适量至
                          100          480.00     9600.00
除了在步骤1中，与PEG 400和PEG 1000一起加入两种表面活性剂，聚山梨酯40和泊咯沙姆188外，实施例3的制剂如实施例1(50mg/胶囊)一样配制。封装重量为480mg。实施例425mg/胶囊：5％药物填充量的口服制剂
                      (％w/w)       每胶囊      20,000
                                    (mg)        胶囊批量(g)活性组分                  5.49          25.00       500.00非活性组分：PEG 1000，NF              32.66         148.61      2,972.16聚维酮USP K-17            10.55         48.00       960.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF            10.55         48.00       960.00BHT，NF                   0.09          0.42        8.32BHA，NF                   0.91          4.16        83.2PEG 400，NF2             适量至        适量至      适量至
                      100           455.00      9,100
除了在步骤3中，用115±5℃代替120±5℃的加热温度来溶解活性组分外，实施例4的制剂如上50mg/胶囊一样配制。封装重量为455mg。实施例5100mg/胶囊：15％药物填充量的口服制剂
                       (％w/w)        每胶囊        20,000
                                      (mg)          胶囊批量(g)活性组分                   15.38          100.00        2,000.00非活性组分：PEG 1000，NF               28.98          188.35        3,767.05聚维酮USP K-17             10.00          65.00         1,300.00(Plasdone C-15，ISP)3聚山梨酯80，NF             9.45           61.39         1,227.91BHT，NF                    0.08           0.53          10.64BHA，NF                    0.82           5.32          106.42PEG 400，NF                适量至         适量至        适量至
                       100            650.00        13,000.00
除了在步骤3中，用145±5℃代替120±5℃的加热温度来溶解活性组分外，该制剂如上50mg/胶囊一样配制。在0号硬明胶胶囊中的封装重量为650mg。实施例6150mg：封装在00号胶囊中
                      (％w/w)       每胶囊       20,000
                                    (mg)         胶囊批量(g)活性组分                  16.48         149.97       2,999.36非活性组分：PEG 1000，NF              26.3          239.33       4,786.60聚维酮USP K-17            15            136.50       2,730.00(Plasdone C-15，ISP)聚山梨酯80，NF            9.32          84.81        1,696.24BHT，NF                   0.08          0.73         14.56BHA，NF                   0.81          7.37         147.42PEG 400，NF               适量至        适量至       适量至
                      100           910.00       18,200.00
除了在步骤3中，用150±5℃代替145±5℃的加热温度来溶解活性组分外，实施例6的制剂如50mg/胶囊一样配制。在00号硬明胶胶囊中的封装重量为910mg。
下表1中所示的下列具体实施例7-11可如上所述配制，产生含10％活性组分和不同浓度的PEG400、PEG1000以及K值分别为15和90的两种PVP组分和作为助剂的BHA和BHT的组合物的制剂。
                                表1
实施例     PEG      PEG    PVP     PVP     BHT     BHA     NATC   活性
序号       400      1000   K15     K90                            组分
           (％)     (％)   (％)    (％)    (％)    (％)    (％)   (％)
7          55.40    20.00  10.00   0.00    0.20    2.00    2.40   10.00
8          40.40    35.00  10.00   0.00    0.20    2.00    2.40   10.00
9          75.40    0.00   5.00    5.00    0.20    2.00    2.40   10.00
10         65.40    10.00  0.00    10.00   0.20    2.00    2.40   10.00
11         40.40    35.00  5.00    5.00    0.20    2.00    2.40   10.00类似地，下列实施例12-32可通过本文所描述的方法，用PEG400、PEG1000、K值为17的PVP、活性组分、作为抗氧化剂或防腐剂的BHA和BHT以及列为“其它”的其它组分配制。
                                 表2实施例PEG      PEG      PVP      活性      BHA     BHT        其他           其他序号  400      1000     K-17     组分12    40.40    35.00    10.00    10.00     2.00    0.20       牛磺胆
                                                          酸钠
                                                          2.4013    75.40    -        5.00     10.21     2.00    0.20       牛磺胆          PVP
                                                          酸钠            K-90
                                                          2.40            5.0014    42.59    35.00    10.00    10.21     2.00    0.2015    34.35    28.23    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          15.0016    42.59    20.00    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          15.0017    37.10    30.49    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          10.0018    35.72    29.36    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          12.5019    34.35    28.23    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          15.0020    37.10    30.49    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          10.0021    34.35    28.23    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          15.0022    35.72    29.36    10.00    10.21     2.00    0.20       泊咯沙姆188     -
                                                          12.5023    36.86    30.30    10.00    10.64     2.00    0.20       Pluronic L44    -
                                                          10.0024    36.86    30.30    10.00    10.64     2.00    0.20       Pluronic L101   -
                                                          10.0025      39.61    32.55    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温40       -
                                                            5.0026      41.25    33.91    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温40       -
                                                            2.0027      39.61    32.55    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温20       -
                                                            5.0028      41.25    33.91    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温20       -
                                                            2.0029      34.12    28.04    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温40       泊咯沙姆188
                                                            5.00         10.0030      36.86    30.30    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温40       -
                                                            10.0031      36.86    30.30    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温80       -
                                                            10.0032      34.12    28.04    10.00    10.64     2.00    0.20       吐温80       泊咯沙姆188
                                                            5.00         10.00

Claims (16)

1、一种组合物，它包含(w/w％)：
a)、大约1％-20％，优选大约5％-12％的表面活性剂组分；
b)、大约55％-93％，优选大约60％-85％的平均分子量大约为190-3450的一种或多种聚乙二醇(PEG)组分；和
c)、大约1％-25％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯或K值大约为15-90的聚乙烯吡咯烷酮，或者一种或多种蔗糖脂肪酸酯或K值大约为15-90的聚乙烯吡咯烷酮的组合物。
2、权利要求1的组合物，它包含(w/w％)：
a)、大约5％-12％的表面活性剂组分；
b)、大约60％-85％的平均分子量大约为400-1540的一种或多种聚乙二醇组分；和
c)、大约5％-15％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯或如USP/NF中所定义的K值大约为15-90，优选K值大约为16-18的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，或者一种或多种蔗糖脂肪酸酯或PVP的组合物。
3、权利要求1的组合物，其中，所述表面活性剂组分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、pluronic或泊咯沙姆，或其组合物。
4、权利要求1的组合物，其中所述一种或多种聚乙二醇组分包括比例大约为2.5∶1-1∶2.5的PEG400和PEG1000的混合物。
5、权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮组分的K值大约为17。
6、权利要求1的组合物，它进一步包含大约0.1％-4％的一种或多种抗氧化剂或防腐剂组分。
7、权利要求6的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚(BHA)或丁基化羟基甲苯(BHT)，或其组合物。
8、权利要求7的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂或防腐剂包括大约0.3％-2.5％的BHA和大约0.005％-0.15％的BHT。
9、一种药物组合物，它包含(w/w％)：
a)、大约1％-20％的表面活性剂组分；
b)、大约55％-93％的平均分子量大约为190-3450的一种或多种聚乙二醇(PEG)组分；
c)、大约1％-25％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯或K值大约为15-90的聚乙烯吡咯烷酮，或者一种或多种蔗糖脂肪酸酯或K值大约为15-90的聚乙烯吡咯烷酮的组合物；和
d)、大约0.1％-4％的一种或多种抗氧化剂或防腐剂组分。
10、权利要求9的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯，或其组合物。
11、权利要求9的组合物，其中所述表面活性剂组分包括聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯80、司盘80脱水山梨糖醇油酸酯、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、鹅脱氧胆酸、乌索脱氧胆酸、pluronic或泊咯沙姆，或其组合物。
12、权利要求9的组合物，其中所述一种或多种抗氧化剂或防腐剂选自棕榈酸抗坏血酸酯、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯，或其组合物。
13、一种组合物，它包含(w/w％)：
a)、大约32％-36％的PEG1000；
b)、大约35％-46％的PEG400；
c)、大约9％-14％的聚维酮；
d)、大约9％-14％的聚山梨酯80；
e)、大约0.005％-0.02％的丁基化羟基甲苯；和
f)、大约0.5％-2.0％的丁基化羟基苯甲醚。
14、权利要求13的组合物，它包含(w/w％)：
a)、大约33％-35％的PEG1000；
b)、大约37.5％-43％的PEG400；
c)、大约10.5％-13％的聚山梨酯80；
d)、大约0.075％-0.015％的丁基化羟基甲苯；
e)、大约0.75％-1.5％的丁基化羟基苯甲醚；和
f)、大约10.0％-13％的聚维酮。
15、一种制备权利要求1-8任一组合物的方法，该方法包括：
a)、将PEG和表面活性剂组分合并，优选同时混合或搅拌产生第一个载体混合物；
b)、将第一个载体混合物的温度升高至大约75-95℃，优选大约80-90℃的范围；
c)、加入活性药用组分或药剂产生第一个药物组合物混合物；
d)、将第一个药物组合物混合物优选在大约115-170℃的温度下，更优选在大约130-150℃的温度下，最优选在大约135-145℃的温度下搅拌，优选同时加热直至第一个药物组合物混合物变澄清；
e)、如果需要，将第一个药物组合物冷却至温度大约75-95℃，优选大约80-90℃；
f)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮产生最后的药物组合物混合物，优选同时搅拌直至最后的药物组合物混合物变澄清。
16、一种制备权利要求9-12任一组合物的方法，该方法包括：
a)、将PEG组分(如PEG400和PEG1000的混合物)和表面活性剂组分(如聚山梨酯80)合并，优选同时混合或搅拌产生第一个载体混合物；
b)、将第一个载体混合物的温度升高至大约75-95℃，优选大约80-90℃的范围；
c)、将任选的抗氧化剂或防腐剂加到第一个载体混合物中产生第二个载体混合物，然后将其搅拌或混合直至第二个载体混合物成为澄清的溶液；
d)、加入活性组分产生第一个药物组合物混合物；
e)、将第一个药物组合物混合物优选在大约115-170℃的温度下，更优选在大约130-150℃的温度下，最优选在大约135-145℃的温度下搅拌，优选同时加热直至第一个药物组合物混合物变澄清；
f)、将第一个药物组合物任选地冷却至温度大约75-95℃，优选大约80-90℃；
g)、加入一定量蔗糖脂肪酸酯和/或聚维酮产生最后的药物组合物混合物，优选同时搅拌直至最后的药物组合物混合物变澄清。
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