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CN1893921A - 药物组合物 - Google Patents

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CN1893921A
CN1893921A CNA2004800375628A CN200480037562A CN1893921A CN 1893921 A CN1893921 A CN 1893921A CN A2004800375628 A CNA2004800375628 A CN A2004800375628A CN 200480037562 A CN200480037562 A CN 200480037562A CN 1893921 A CN1893921 A CN 1893921A
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Abstract

公开了一种有用的药物组合物。

Description

药物组合物
发明背景
本发明涉及一种配方，含阳离子化合物，优选是取代的5-氨基-吡唑并-[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶A2a受体拮抗体。这些配方尤其用于治疗帕金森症。已知腺苷是许多生理活动的内原性调节器。在心血管系统水平，腺苷是有力的血管扩张剂和心脏抑制剂。在中枢神经系统中，腺苷导致镇静、抗焦虑和抗癫病的作用。在呼吸系统中，腺苷导致支气管收缩。在肾方面，其产生双相性作用，在低浓度导致血管收缩和在高剂量导致血管舒张。在脂肪细胞上腺苷起脂肪分解抑制剂的作用，对血小板起抗凝聚剂的作用。
腺苷的作用通过与不同的膜特异受体相互作用调节，所述的受体属于与G蛋白质耦合的受体族。
生物化学的和药理学的研究，与分子生物学的发展一起，实现了对至少四个腺苷受体亚型的识别：A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高亲合性的，抑制腺苷酸环化酶的效能，A2a和A2b是低亲合性的，促进相同的酶的活性。也已经识别了能作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体交互作用的腺苷的同型物。
对于A2a受体有选择性的拮抗剂是药理学上感兴趣的，因为他们降低了副作用。在中枢神经系统中，A2a拮抗剂可具有抗抑郁性能和促进认识的功能。
此外，数据表明A2a受体在基底神经节中以高密度存在，已知这在运动控制中是很重要的。因此，A2a拮抗剂可以改善由于神经变性的疾病(比如帕金森症、阿尔茨海默氏病形式的老年性痴呆和器质成因的精神病)导致的运动损伤。
2001年5月24日提交的、转让给Schering Corp.的美国专利申请编号No.09/865,071公开了是A2a受体拮抗剂的新化合物，该申请包括在此作为参考。一种别的化合物，7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺，作为A2a受体拮抗剂显示了相当大的效力。因而，含该化合物的许多药物配制品应很有用。更加特别的是，含该化合物和其它具有该性质的化合物的稳定的液态配制品和/或可充分溶解的该化合物或类似化合物的稳定的固体剂型应是很有用的。将该化合物或具有该性质的类似化合物的吸收曲线最佳化也是很有用的。
任何药学活性成分的水溶性被认为是在液态和固体剂型两者中的临界参数。特别是对于液态配制品，药物物质在水中的可溶性将限制在含水配制品中可达到的浓度。同样地，对于固相，溶解的速率和程度可受到活性成分的水溶性的影响。随后其可影响活性成分从胃肠道的吸收速率和程度。对于非水的配制品，剂型选择和浓度均可受到药物物质的可溶性的极限，例如在乳液、脂类和/或共溶剂基的配制品中。非水的配制品通常可以称为脂质基配制品，其可由一种或多种纯的油组成；或称为共溶剂基配制品，其可由水溶性的有机物质组成，例如比如乙醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。还可以包括离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠和琥珀辛酯钠；和非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆(普卢兰尼克)和聚山梨酸酯(吐温)。另外，脂质配制品弥补了乳液、微乳剂和自乳化体系的疏水相。改善非水体系中的溶解度还可改善口腔吸收。
有某些活性成分在含水基或非水基配制品中溶解性不良，或象在上述A2a受体拮抗剂或其它某些活性成分情况，可能在含水基和非水基配制品中溶解性均不良。不良的水溶性限制了有潜力的、有前途的配制品，并且可导致溶解不良和/或沉淀以及口腔吸收水平低和/或易变。不良的非水的可溶性也限制了潜在的、有前途的配制品，并且可能导致口腔吸收水平低和/或易变。因此，对于例如上述的A2a受体拮抗剂化合物的化合物，尤其是不具有水溶性也不具有非水溶性的化合物，需要能够提供改善的含水的或者非水的可溶性的配制品。最优选的是得到对于诸如上述A2a受体拮抗剂化合物的化合物提供了改善的水可溶性和非水可溶性的配制品，尤其是为了得到最宽的液态或固态剂型选择和/或将溶解最佳化和改善吸收曲线。
发明概述
因此，提供一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有根据式I结构的化合物
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体可混溶的；和
c)至少一种酸化剂。
还公开了一种药学的可接受的组合物，包括：
a)具有根据式I结构的化合物式I
Figure A20048003756200122
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体不混溶的；c)至少一种阴离子表面活性剂；和
d)至少一酸化剂。
还公开了一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有结构式
Figure A20048003756200131
的化合物或其药学可接受的盐，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-恶唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4-C6环烯基；
X是C2-C6烷撑或-C(O)CH2-；Y是-N(R2)CH2CH2N(R3)-、-OCH2CH2N(R2)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-NH-或
Figure A20048003756200132
和
Z是R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、R5-杂芳基、二苯甲基、R6-C(O)-、R6-SO2-、R6-OC(O)-、R7-N(R8)-C(O)-、R7-N(R8)-C(S)-、
Figure A20048003756200133
苯基-CH(OH)-，或苯基-C(＝NOR2)-；或当Q是
Figure A20048003756200134
时，Z也是
苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y一起是
Figure A20048003756200136
或N-氧化物、
Figure A20048003756200137
R1是1至3个取代基，独立地选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
m和n独立地是2-3；
Q是
Figure A20048003756200141
R4是1-2个取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基，或两个在相同碳原子上的R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、吗啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 或邻近的R5取
代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-或-O-CF2CF2-O-并和它们相连接的碳原子一起形成环；
R6是(C1-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)烷基OC(O)-NH-(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨甲基、或
Figure A20048003756200143
R7是(C1-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；或R7和R8共同是(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是一个键、-CH2-、-S-或-O-，并且和它们连接的氮原子形成环；
R9是1-2个基团，独立选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；
R10是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、C1-C6烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1-C6)烷基；
R11是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶子基(C1-C6)烷基；
R12是H或C1-C6烷基；和
R13是(C1-C6)烷基C(O)-或(C1-C6)烷基-SO2-；
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体可混的；和c)至少一种酸化剂。
还公开了一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有该结构式II的化合物
或其药学的可接受的盐，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-恶唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4-C6环烯基；
X是C2-C6烷撑或-C(O)CH2-；
Y是
Figure A20048003756200152
和
和Z是R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、R5-杂芳基、二苯甲基、R6-
Figure A20048003756200154
苯基-CH(OH)-或苯基-C(＝NOR2)-；或当Q是
Figure A20048003756200155
时，Z也是
苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y共同是
Figure A20048003756200161
Figure A20048003756200162
或其N-氧化物，
R1是1至3个取代基，独立选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
R4是1-2个取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基，或两个在相同碳原子上的R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、吗啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、
Figure A20048003756200165
或邻近的R5取代基共同是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-并和它们连接的碳原子一起形成环；R6是(C1-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)烷基OC(O)-NH-(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨甲基、或
Figure A20048003756200171
R7是(C1-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；或R7和R8共同是(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是一个键、-CH2-、-S-或-O-，并且和它们连接的氮原子形成环；
R9是1-2个基团，独立选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；
R10是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、C1-C6烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1-C6)烷基；
R11是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶基(C1-C6)烷基；
R12是H或C1-C6烷基；R13是(C1-C6)烷基C(O)-或(C1-C6)烷基-SO2-；
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体不混溶的；
c)至少一种阴离子表面活性剂；和
d)至少一种酸化剂。
发明详述
7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺具有以下化学结构：
Figure A20048003756200181
该化合物具有治疗中枢神经系统疾病的用途，所述疾病例如是抑郁、认知疾病和神经变性的疾病，如帕金森症、老年性痴呆或器质成因的精神病和需要这类治疗的患者的中风。、该化合物特别具有治疗帕金森症的用途。该化合物可作为游离碱或药学的可接受的盐存在。在本发明的范围中，所有这类酸盐和碱盐应是药学可接受的盐，并且所有的酸盐和碱盐被认为与用于本发明目的的相应化合物的游离形式等同。
在中性pH值的含水介质中该化合物实际上不能溶解。
然而，该化合物是一个弱碱，具有的三个pKa是1.72(计算)、2.25(计算)和6.87(滴定)，因此其在pH值降低时逐渐变得带正电荷。不出所料，可溶性随着离子化改善。
然而，即使当实质上化合物整体带+1电荷时，水溶性仍然不良，例如在pH值4，可溶性小于2μg/mL。同样，在pH值2，平均电荷应为+2，但是，该强带电的化合物d可溶性仅为1mg/mL。基于pKa值，在更为酸性的条件下，该化合物将具有平均电荷+3，可溶性可能预计进一步提高。然而，无法实现溶解性的进一步增加，即，在pH值1.0(0.1NHCl)，该化合物的溶解性降至小于1mg/mL。这类溶解度下降与形成了不能溶解的氯化物盐一致。
然而，一般没有或几乎没有水溶性的药学化合物将在非水介质中可溶。但是，如下表1所示，上述A2a受体拮抗剂化合物的水溶性和非水溶性均不良。
表1：式1：水溶性和非水溶性
  水溶性   非水可溶性
  稀释剂   可溶性   稀释剂   可溶性
  缓冲剂pH值7.4   小于5ng/mL   乙醇   0.1mg/mL
  缓冲剂pH值4   1.7μg/ml   丙二醇   0.03mg/mL
  缓冲剂pH值3   105μg/mL   豆油   小于0.07mg/mL
试图将该化合物与某些带负电荷的表面活性剂或离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠(SLS))在含水介质中配制在一起，产生离子配对从而明显降低该化合物的水溶性。
然而人们意外地发现，当7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺与琥珀辛酯钠在酸化的丙二醇中配制时，获得的该活性化合物的溶液，其浓度比仅将该活性化合物和丙二醇联用时的浓度大80倍。将该溶液酸化以离子化该活性化合物。琥珀辛酯钠是又名磺基琥珀酸二辛酯钠。
磺基琥珀酸二辛酯钠是2-乙基己基醇和磺基琥珀酸的二酯的钠盐。其起阴离子表面活性剂的作用。
用作离子表面活性剂的最佳的候选者是那些在例如pH值2至pH值3的酸性条件下带负电荷的。
一般表面活性剂应含有一个硫酸盐基团，例如琥珀辛酯钠或SLS的情况。有用的离子表面活性剂非限制性地包括水溶性盐，优选有机硫酸反应产物的碱金属盐、铵盐和取代的铵盐，有机硫酸反应产物在其烷基的分子结构中含有约10到约20个碳原子和一个磺酸或硫酸酯基团。(在术语″烷基″中包括酰基基团的烷基部分。)这组合成的表面活性剂的例子是烷基硫酸钠盐和烷基硫酸钾盐，尤其是通过高级醇(C8-C18个碳原子)硫酸盐化得到的那些，所述的高级醇例如是那些还原牛脂或椰子油的甘油酯生成的。和烷基苯磺酸钠盐和烷基苯磺酸钾盐，其中烷基含约9到约15个碳原子，是直链或支链结构。
在此适用的其它离子表面活性剂是烷基甘油基醚磺酸钠盐，尤其是那些衍生自牛脂和椰子油的高级醇的醚；椰子油脂肪酸单酸甘油酯磺酸钠盐和硫酸钠盐；烷基苯酚环氧乙烷醚硫酸钠或钾盐，每分子含有约1至约10单位的环氧乙烷和烷基含有约8到约12个碳原子；烷基环氧乙烷醚硫酸钠盐或钾盐，每分子含有约1至约25单位的环氧乙烷和烷基含有约10到约20个碳原子。在本发明的实践中也有用的水溶性盐，包括直链C8-C16烷基苯磺酸的钠盐、钾盐、铵盐和乙醇铵；C10-C20石蜡磺酸盐、含约10-24个碳原子的α-烯烃磺酸盐和C8-C18烷基硫酸盐和其混合物。
石蜡磺酸盐可以是单磺酸盐或二磺酸盐，通常是其混合物，通过磺化10至20个碳原子的石蜡获得。
优选的石蜡磺酸盐是那些C12碳原子链的，并且优选它们是C14-17的链。其它包括具有沿着石蜡链分布一个或多个磺酸盐基团的石蜡磺酸盐。这样的化合物可制成规范的形式，希望在C14-17范围之外的石蜡磺酸盐成分较少或最小化，同时可以是任何二磺酸盐或多磺酸盐成分。
合适的磺酸盐阴离子洗涤剂的其它例子是公知的高级烷基单核的芳香族磺酸盐，如在直链或支链的高级烷基中含9至18或优选9至16个碳原子的高级烷基苯磺酸盐，或是C8-15烷基甲苯磺酸盐。
其它有用的离子表面活性剂包括α-磺化的脂肪酸酯的水溶性盐，所述α-磺化的脂肪酸酯在脂肪酸基团中含约6至20个碳原子，在酯基中含有约1至10个碳原子；2-酰氧基-烷基-1-磺酸酸的水溶性盐，其在烷基中含有约9至约23个碳原子，在该部分含有约8到20个碳原子。
在本发明的实施中有用的优选离子表面活性剂选自带负电荷的硫酸盐，如十二烷基硫酸钠(SDS)和磺化琥珀酸酸二[2-乙基己基酯]、磺化琥珀酸二辛基酯盐(琥珀辛酯钠)。含类似于甾体的刚性疏水基结构的胆汁酸盐(胆酸和脱氧胆酸的钠盐)也可使用。还可使用胆汁酸，比如牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸(taurodeoxycholic acid)、牛鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid)、甘氨胆酸和甘胆酸钠盐和胆酸。
该阴离子表面活性剂以0.005至10重量％、优选0.01至5.0重量％的浓度存在于本发明液态配制品或固态配制品组合物中，以摩尔为基础计算，其可以1至20倍于活性化合物浓度的量存在。
对于本发明的含水的配制品，一般加入诸如琥珀辛酯钠的表面活性剂改善水溶性。然而，琥珀辛酯钠事实上在酸性条件下降低了7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺的水溶性。如上所述，在pH值2.0，在琥珀辛酯钠存在下，0.1mg/mL的7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺溶液将有沉淀从溶液析出。这些结果证明，在酸性条件下，琥珀辛酯盐不作为表面活性剂与7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺作用，而是作为离子对试剂，即，在pH值2，琥珀辛酯盐和式I化合物具有相反的电荷并形成不能溶解的、疏水配合物。更准确地说，借助″离子对″意味着将两个相反电荷的分子的非共价键平均化。
吐温80，一种非离子型表面活性剂，尤其可用于改善疏水化合物的水溶性，并且已经发现其将上述琥珀辛酯钠导致的式I化合物的沉淀减到最少。该作用被认为由式I化合物：琥珀辛酯配合物的增溶作用引起的，并且与建议的疏水离子对的形成一致。
非离子型表面活性剂是指缺少净离子电荷并且在含水介质中没有明显程度分离的表面活性剂。非离子型表面活性剂的性能主要依赖于分子内亲水基和疏水基的比例。亲水的基团包括氧乙烯基(-OCH2CH2-)和羟基。通过在例如脂肪酸酯的疏水分子中改变这些基团的数目，得到了从强疏水性且水不溶性的化合物(例如单硬脂酸甘油酯)到强亲水性且水溶性的化合物(例如聚乙二醇)范围内的物质。在这两个极端类型之间，包括那些亲水基和疏水基比例更均衡的物质，例如macrogol酯和醚以及脱水山梨醇衍生物。合适的非离子型表面活性剂可以在Martindale，The Extra Pharmacopoeia，28thEdition，1982，The Pharmaceutical Press，London，GreatBritain，pp.370-379找到。
这样的合适的非离子型表面活性剂包括环氧乙烷和环氧丙烷、乙二醇或饱和或不饱和C8至C20酸的甘油酯的嵌段共聚物，优选饱和或不饱和C8至C20酸的聚环氧乙烷酯、饱和或不饱和的C8至C20酸的聚氧乙烯醚，以及聚乙烯醇或不饱和的C10至C20酸的脱水山梨醇酯。优选该非离子型表面活性剂是饱和或不饱和的C10至C20酸的脱水山梨醇酯，更优选脱水山梨醇酯是选自下述的脱水山梨醇脂肪酸酯：脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯和脱水山梨醇三硬脂酸酯和其混合物。
合适的脱水山梨醇酯包括例如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯和脱水山梨醇三硬脂酸酯。最优选的非离子型表面活性剂是聚山梨酸酯80，可从ICI获得。美国商品名吐温80是山梨醇油酸酯和山梨醇酐的混合物，主要含有单酯，与大约20摩尔的环氧乙烷缩合。
合适的环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物一般称为″泊洛沙姆″，包括以下化学结构I代表的那些：
Figure A20048003756200221
其中a是约10至约110、优选约12至101的整数；更加优选约12-80；和b是约20至约60、更优选约20至约56的整数；也可以是约20-27。
合适的脂肪酸乙二醇酯和脂肪酸甘油酯包括甘油单油酸酯和相似的水溶性衍生物；
合适的脂肪酸聚环氧乙烷酯(聚乙二醇酯)包括聚环氧乙烷蓖麻油和氢化蓖麻油衍生物；
合适的脂肪酸聚氧乙烯醚(聚乙二醇醚)包括Cetomacrogel1000、Lauromacrogols(不同链长的聚乙二醇的月桂基醚)，例如Laureth 4、Laureth 9和Lauromacrogol 400。
另外，非离子型表面活性剂可用来改善离子对的可溶性从而改变活性剂的吸收曲线，所述离子对可以在阳离子活性剂和体内天然胆汁酸之间形成。
非离子型表面活性剂的用量根据达到要求的临界胶束浓度(CMC)所需的浓度变化。非离子型表面活性剂的浓度可以在等于或大于液态配制品CMC浓度的范围内。在固态配置品中，非离子型表面活性剂存在的浓度等于或大于稀释后要达到的CMC浓度。预期的稀释体积是需要重建所需的体积或生物学上相应的体积，例如250至900mL。
过量的离子表面活性剂还可用于替换或部分替换非离子活性剂。在这种情况下，阴离子表面活性剂的量等于实现CMC所必须的量。在活性化合物和阴离子表面活性剂之间形成的离子对然后在胶束中溶解，所述的胶束通过加入的阴离子表面活性剂或者阴离子表面活性剂和非离子型表面活性剂的混合物形成。
本发明的配制品可作为液体或固体口服给药。式1化合物存在的量可以是约0.5至100mg，优选约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg。液态口服配制品对于改善生物利用率可能是合乎需要，其可包括溶液、糖浆剂、酏剂或装入软胶囊或硬胶囊的溶液。
因而，含水的/有机的口服溶液可以用共溶剂(例如醇，诸如乙醇；或乙二醇，诸如聚乙二醇或丙二醇)和/或两亲的化合物(单、二和三酸甘油酯)、用于调节pH值的适合试剂(例如盐酸或柠檬酸)和合适的生物相容的阴离子表面活性剂(例如琥珀辛酯钠)制备。如果为了在配制品被胃液或小肠液稀释后降低式I的沉淀需要更大的水溶性，可加入额外量的阴离子表面活性剂和/或非离子型表面活性剂，诸如吐温-80。
同样地，油质的口服溶液可通过将有效成分与合适的阴离子表面活性剂(例如琥珀辛酯钠)、酸化剂和基本上非水的载体(赋形剂)溶解制备。酸化剂可以是任何生物相容的物质，即，溶于该疏水配制品并且为式I化合物提供充分的酸性时期离子化并与阴离子表面活性剂形成配合物。非水的载体可以是任何生物相容的物质，是液态的或在配制品中液化。
该载体通常是疏水的，并通常有机物质，例如植物、动物、矿物油或脂或合成来源的或衍生的油或脂。优选，然而并非必要地，该载体包括至少一代表″脂肪″化合物的化学部分，例如脂肪酸、醇、酯等等，即，烃链、酯键或两者。在这里，″脂肪″酸包括乙酸、丙酸和丁酸，整个含有至多30个碳原子或更多碳原子的直链或支链有机酸。优选，该载体在水中是不混溶的，或在通常称为脂溶剂的物质中可溶。该载体可相当于这类″脂肪″化合物的反应产物或与羟基化合物化合的产物，所述的羟基化合物例如是单羟基、二羟基、三羟基或其它的多元醇，例如甘油、丙二醇、月桂醇、聚乙烯或聚丙二醇等。这些化合物包括脂溶性维生素，例如维生素E，以及它们的酯，例如乙酸酯，有时生成酯以便稳定维生素E。有时，处于经济的原因，所述的载体可优选含有天然的、未改性的植物油，如芝麻油、豆油、花生油、棕榈油，或含有未改性的脂。或者，植物油或脂可以通过氢化或其它的与本发明不矛盾的化学方法改性。还可设想适当地使用通过合成方法制备的疏水物质。
和含水的/有机的口服溶液一样，如果为了降低由于在体内配制品被例如胃液或小肠液稀释而需要更大的水溶性，可增加阴离子表面活性剂和/或非离子型表面活性剂的加入量。在疏水溶液中的另外的阴离子表面活性剂和/或非离子型表面活性剂可以是任何生物相容的表面活性剂，其在基本上非水的载体中具有充分的溶解度。如果阴离子和/或非离子型表面活性剂通过在含水介质中的胶束溶解式I化合物，它们必须在含水介质(例如分别在琥珀辛酯和聚环氧乙烷蓖麻油衍生物(cremophors))中还具有充分的可溶性或分散性。
式I的固体口服的配制品也可用合适的生物相容的阴离子表面活性剂和赋形剂制备，以便在体内随着胃液或小肠液的稀释，在式I化合物和阴离子表面活性剂之间形成离子对，例如式I与足够的琥珀辛酯钠至离子对，即，基于摩尔：摩尔，使用1-20倍于式I化合物浓度的琥珀辛酯。另外的琥珀辛酯钠或非离子型表面活性剂，即，泊洛沙姆188，溶解式I化合物：阴离子表面活性剂离子对，需要的酸化剂，以及加工和配制固体剂型(即，片剂、硬填充胶囊或软填充胶囊)需要的任何填料、分散剂、调味剂等。
本发明的配制品还可通过肠胃外途径给药，例如静脉注射执行、皮下注射或肌肉注射同样量。因而，为了制备用于静脉注射的含水的/有机的溶液，可能使用共溶剂，例如醇，诸如乙醇或乙二醇(例如聚乙二醇)或丙二醇，用于pH值调节的合适的试剂，例如盐酸或柠檬酸，以及合适的生物相容的阴离子表面活性剂，例如磷脂。如果为了降低由于稀释导致的沉淀(即，在血流中稀释期间可能发生，或当与溶剂一起用于输液时)需要更大的水溶性，可加入附加量的阴离子表面活性剂和/或可加入诸如吐温80(聚山梨酸酯80)的非离子型表面活性剂。可优选用于肌肉注射的油性可注射的溶液可类似地通过用合适的阴离子表面活性剂、酸化剂和疏水或非水的载体溶解有效成分制备。酸化剂可以是任何生物相容的物质，其溶于疏水配制品并且为式I化合物提供足够的酸性使其离子化并与阴离子表面活性剂形成配合物。
本发明的另一个应用时形成式I：阴离子表面活性剂离子对，在加入到上述药学的组合物之前。
在这种情况下，不需要向最后的药学组合物中加入一种或多种酸化剂。在实施例1中描述了用于得到式I：阴离子表面活性剂配合物的方法。
本发明还包括通过使用酸化的共溶剂而不是使用离子表面活性剂增溶式I。这个结果时不能预料的，因为不带电的或中性的活性化合物比离子化合物更疏水，因此当共溶剂的百分比提高时，预计活性化合物具有更大的可溶性。然而，在丙二醇中，中性化合物的可溶性约0.03mg/mL，(表1)，而当将溶液酸化以提高离子化的活性化合物的浓度时，活性化合物的浓度提高到超过9mg/mL(表2)。
表2：溶液疏水性对式I浓度的影响
  丙二醇在溶液中的百分比/稀释因子(DF)b   大豆油
  原液a   86％PG/(原液)   43％PG/DF2   17％PG/DF4   8.6％PG/DF10   提取的量c
  1.酸化的丙二醇   式19.8mg/mL   式14.6mg/mL   式11.9mg/mL   式10.97mg/mL   式10.006mg/mL
  2.酸化的丙二醇+吐温80   8.7mg/mL   4.0mg/mL   1.8mg/mL   0.78mg/mL   0.007mg/mL
  3.酸化的丙二醇+琥珀辛酯钠   9.2mg/mL   0.14mg/mL   0.037mg/mL   0.011mg/mL   0.28mg/mL
a原液：
1)丙二醇(86％v/v)+柠檬酸/HCl至pH值3.4，
2)原液1+36mg/mL吐温80，
3)原液1+61mg/mL琥珀辛酯钠。
b在最初的原液和然后用去离子水2倍、4倍和10倍的稀释液中测定可溶性(对由于稀释在所有样品中留下的沉淀物和上层清液抽样测定)。
c从原液1，2和3提取后，测定在豆油中式I的可溶解浓度。在提取前将过量的式I加入到原液中。
这个现象与活性化合物通过疏水和氢键作用自缔合一致(自缔合的配合物中至少一个分子带有至少一个正电荷)。
为了确定溶液疏水性对式I可溶性的影响，通过用去离子水稀释最初的原液1，2和3(表2)时期更为亲水。这样，丙二醇的浓度从86％的起始浓度降低10倍达到8.6％的最终浓度。另一方面，由于存在柠檬酸盐缓冲剂，稀释没有显著地影响pH值。同样地，式1可溶性将不会受到2-10倍稀释琥珀辛酯钠的影响，因为该表面活性剂仍然以高于其临界胶束浓度CMC)的水平存在。如表2中所示，式1可溶性随着各原液的稀释降低。然而，随着原液#3的稀释溶解度的下降明显大于原液#1和#2稀释导致的溶解度下降，这表明在活性化合物和琥珀辛酯钠之间的离子对比自缔合的式I配合物疏水性更大。
另外，用豆油确定疏水介质对可溶性的影响(豆油比丙二醇明显更疏水，并且与水不混溶)。为了确定可溶性，首先将过量的活性化合物加入原液1-3中，然后用豆油萃取各溶液。如表2所示，只有含琥珀辛酯盐的溶液使得活性化合物明显萃取到豆油中。这个结果与上述可溶性一致，即，式I：琥珀辛酯配合物比该活性分子本身或作为自缔合对的活性分子更疏水，因此，应能最大程度地被萃取到疏水介质中(当与只是活性分子对照时，可从原液3萃取到式I：琥珀辛酯配合物)。
为了从本发明所述的化合物制备药学的组合物，惰性的药学可接受载体可以式固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、药片、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。药学可接受的载体的例子和制备各种的组合物的方法可在A.Gennaro(ed.)，Remington：The Science andPractice of Pharmacy，20th Edition，(2000)，LippincottWilliams & Wilkins，Baltimore，MD.找到。
液态制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提到的例子是水或水-丙二醇溶液，用于胃肠外注射液；或添加了甜味剂和乳浊剂的液态载体，用于口服溶液、悬浮液和乳液。液态制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形成的溶液和固体，其可与药学可接受的载体联合，诸如惰性压缩气，例如氮气。
还包括固体制剂，其在使用之前不久转化为用于口服或肠胃外给药的液态形式。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明的化合物还可通过透皮给药。所述的透皮组合物可以是霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液，其可包含在本领域常规用于此目的的基片或储层型的透皮片中。
优选将所述化合物口服给药。优选，药物制剂是单位剂型。以这样的形式，制剂再分成合适量的单位剂型，含有适合量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。
实际使用的剂量可以根据患者需要和所治疗病症的严重程度变化。
本领域技术人员能够对特定的情况确定适当的给药方案。为了方便起见，可等分总的日剂量，根据需要在一天内分份给药。
本发明化合物和/或其药学可接受的盐的给药量和频率应根据临床医生考虑诸如下述因素调节：年龄、病症和患者的体重以及要治疗的症状的严重性。
其它用于本发明的活性化合物包括具有下述结构式的化合物
Figure A20048003756200271
或其药学可接受的盐，其中
其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-恶唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4-C6环烯基；
X是C2-C6烷撑或-C(O)CH2-；
Y是
和
Z是R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、R5-杂芳基、二苯甲基、
Figure A20048003756200283
苯基-CH(OH)-或苯基-C(＝NOR2)-；或当Q是 时，Z还是
苯基氨基或吡啶基氨基；或Z和Y一起是
Figure A20048003756200285
或其N-氧化物、
R1是1至3个取代基，独立选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
R4是1-2个取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基，或两个在相同碳原子上的R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、吗啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、
Figure A20048003756200291
或邻近的R5取代基一起是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O、-O-CF2-或-O-CF2CF2-O-并和它们相连接的碳原子一起形成环；
R6是(C1-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)烷基OC(O)-NH-(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨甲基、或
Figure A20048003756200292
R7是(C1-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；或R7和R8共同是(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是一个键、-CH2-、-S-或-O-，并且和它们连接的氮原子形成环；
R9是1-2个基团，独立选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；
R10是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、C1-C6烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1-C6)烷基；
R11是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶基(C1-C6)烷基；
R12是H或C1-C6烷基；和
R13是(C1-C6)烷基C(O)-或(C1-C6)烷基-SO2-。
本发明的配制品有许多优点。这些优点包括形成了需要非水可溶性的分配系统，例如基于乳液、脂质或共溶剂的配制品，其可有效地用于7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺。另外，对于含水溶液和非水溶液配制品，可改变可溶性和溶解曲线以得到改善的生物利用率。此外，本发明的配制品可影响7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺和其它活性化合物的盐的选择，其可能延伸至包括非水的可溶性曲线。此外，另外的离子化合物(例如表面活性剂)或其它的活性化合物可以类似地与7-[2-[4-[4-(甲氧基乙氧基)苯基]1-哌嗪基]乙基]-2-(2-呋喃基)-7H-吡唑并[4，3-e]三唑并[1，5-c]嘧啶-5-胺配合，改善配制品的可溶性/溶解性/吸收性。最后，本发明的配制品可作为用于口服的非水溶液或含水溶液或通过静脉内注射或肌肉注射等对患者给药。
本领域的技术人员应理解，该技术可用于水溶性不良并在中性pH值带有足够正电荷的药学活性化合物的其它传递形式，当与在pH值7时带负电荷的其它成分(诸如阴离子表面活性剂，例如琥珀辛酯钠)一起使用时，所述化合物可被味觉屏蔽。味觉屏蔽被理解为对不希望存在的不受欢迎的味道感觉减少。口腔多半是中性的环境，其中pH值约为7。可以通过将在口腔中可溶的带正电荷的药物与带负电荷的成分离子配对形成不溶性沉淀物掩蔽令人不愉快的味道。这可以有效地掩蔽药学活性成分(即，药物或药品)的不良味道。当口服时，所述的药学活性化合物立即在胃中的酸性pH值环境中溶解。
通过以下非限制性的实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
通过下述方法制备本发明配制品的非水实施方案通过将100mg式I化合物加到500mL的0.01N盐酸中制备第一溶液。其次，将20g的琥珀辛酯钠加入500mL的0.01N盐酸中制备第二溶液。混合这两种溶液，从溶液种沉淀出式I化合物和琥珀辛酯钠的配合物。然后通过离心该混合物、滗析上层清液分离沉淀物，然后干燥残留的配合物。
接着，将干燥的残留物溶于少量的丙二醇，测定在该溶液中式I化合物的浓度是2.5mg/mL。如上所述，式I化合物的可溶性在丙二醇比单独的SCH的可溶性大80倍以上。
通过酸化介质、使用或不使用离子配对化合物溶解式I为配制品的制备提供了更大的机动性，例如对于非常疏水的介质，使用离子对赋形剂会得到更大的式I的溶解度，而如果离子对试剂不适用于特定的应用，仅通过使用酸化的共溶剂仍可达到显著的溶解度。
由含非离子型表面活性剂吐温80的溶液2达到的可溶性类似于溶液1达到的可溶性。这进一步证明了，由例如琥珀辛酯的离子表面活性剂带来的溶解效应是由于离子配对，而不是由离子表面活性剂或非离子型表面活性剂带来的典型的表面活性剂溶解效应。
在酸化的共溶剂溶液中溶解度的提高取决于pH值。当pH值降低时，活性化合物变得更离子化，并且因此有更多的分子以及分子上有更多的位点带有正电荷用以自缔合和/或离子配对。因此，在较低的pH值将达到在非水溶液中最高的溶解度。
另外，直接加入到含有酸化的丙二醇和琥珀辛酯的溶液中得到的溶液活性化合物的浓度比在丙二醇中该活性化合物的溶解度大300倍。同样地，在不含琥珀辛酯的酸化的丙二醇中活性化合物的最大浓度比该活性化合物在丙二醇中的溶解度大300倍。
本领域技术人员显然可在本发明的精神还范围内进行许多修改和变化。在此所述的具体实施方案仅供举例说明，本发明仅受到所附的权利要求的界限和等价于这些权利要求所述的整个范围的限制。

Claims (20)

1.一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有根据式I结构的化合物
Figure A2004800375620002C1
式I
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体可混的；和
c)至少一种酸化剂。
2.根据权利要求1所述的药学可接受的组合物，进一步含有至少一种阴离子表面活性剂，其中所述的至少一种阴离子表面活性剂与式I化合物形成离子对。
3.根据权利要求2所述的药学可接受的组合物，其中至少一种阴离子表面活性剂以足以达到式I化合物的临界胶束浓度的量存在。
4.根据权利要求1所述的药学可接受的组合物，进一步含有至少一种非离子型表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的药学可接受的组合物，其中所述的非离子型表面活性剂选自环氧乙烷和环氧丙烷、乙二醇或饱和或不饱和C8至C20酸的甘油酯的嵌段共聚物，饱和或不饱和C8至C20酸的聚环氧乙烷酯、饱和或不饱和的C8至C20酸的聚氧乙烯醚、聚乙烯醇或不饱和的C10至C20酸的脱水山梨醇酯。
6.根据权利要求4所述的药学可接受的组合物，其中至少一种非离子型表面活性剂以足以达到式I化合物的临界胶束浓度的量存在。
7.根据权利要求1所述的药学可接受的组合物，进一步含有一种药学可接受的含水液体。
8.根据权利要求1所述的药学可接受的组合物，其中具有根据式I结构的化合物以0.5mg至约100mg的量存在。
9.根据权利要求8所述的药学可接受的组合物，其中具有根据式I结构的化合物以25mg至约50mg的量存在。
10.一种药学的可接受的组合物，包括：
a)具有根据式I结构的化合物式I
Figure A2004800375620003C1
式I
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液态载体是与含水载体不混溶的；
c)至少一种阴离子表面活性剂；和
d)至少一酸化剂。
11.根据权利要求10所述的药学可接受的组合物，进一步含有选自含水载体或可与水载体混溶的非水载体的药学可接受的载体。
12.一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有该结构式II的化合物
Figure A2004800375620003C2
或其药学的可接受的盐，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-恶唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4-C6环烯基；
X是C2-C6烷撑或-C(O)CH2-；
Y是
和
Z是R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、R5-杂芳基、二苯甲基、R6-
Figure A2004800375620004C2
苯基-CH(OH)-或苯基-C(＝NOR2)-；或当Q是 时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；或
Z和Y共同是
或其N-氧化物，
Figure A2004800375620004C6
R1是1至3个取代基，独立选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
Figure A2004800375620004C7
R4是1-2个取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基，或两个在相同碳原子上的R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、吗啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、
Figure A2004800375620005C1
或邻近的R5取代基共同是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-并和它们连接的碳原子一起形成环；
R6是(C1-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)烷基OC(O)-NH-(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨甲基、或
Figure A2004800375620005C2
R7是(C1-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；或R7和R8共同是(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是一个键、-CH2-、-S-或-O-，并且和它们连接的氮原子形成环；
R9是1-2个基团，独立选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；
R10是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、C1-C6烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1-C6)烷基；
R11是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶基(C1-C6)烷基；
R12是H或C1-C6烷基；
R13是(C1-C6)烷基C(O)-或(C1-C6)烷基-SO2-；
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液体载体是与含水载体混溶的；
c)至少一种酸化剂。
13.根据权利要求12所述的药学可接受的组合物，进一步含有至少一种阴离子表面活性剂，其中所述的至少一种阴离子表面活性剂与式II化合物形成离子对。
14.根据权利要求13所述的药学可接受的组合物，其中至少一种阴离子表面活性剂以足以达到式II化合物的临界胶束浓度的量存在。
15.根据权利要求13所述的药学可接受的组合物，进一步含有至少一种非离子型表面活性剂。
16.根据权利要求15所述的药学可接受的组合物，其中所述的非离子型表面活性剂选自环氧乙烷和环氧丙烷、乙二醇或饱和或不饱和C8至C20酸的甘油酯的嵌段共聚物，饱和或不饱和C8至C20酸的聚环氧乙烷酯、饱和或不饱和的C8至C20酸的聚氧乙烯醚、聚乙烯醇或不饱和的C10至C20酸的脱水山梨醇酯。
17.根据权利要求16所述的药学可接受的组合物，其中至少一种非离子型表面活性剂以足以达到式I化合物的临界胶束浓度的量存在。
18.根据权利要求1所述的药学可接受的组合物，进一步含有一种药学可接受的含水液体。
19.一种药学可接受的组合物，包括：
a)具有该结构式II的化合物
或其药学的可接受的盐，其中
R是R1-呋喃基、R1-噻吩基、R1-吡啶基、R1-吡啶基N-氧化物、R1-恶唑基、R10-苯基、R1-吡咯基或C4-C6环烯基；
X是C2-C6烷撑或-C(O)CH2-；
Y是
Figure A2004800375620007C1
和
Z是R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、R5-杂芳基、二苯甲基、R6-
Figure A2004800375620007C2
苯基-CH(OH)-或苯基-C(＝NOR2)-；或当Q是 时，Z也是苯基氨基或吡啶基氨基；或
Z和Y共同是
Figure A2004800375620007C4
Figure A2004800375620007C5
或其N-氧化物，
Figure A2004800375620007C6
R1是1至3个取代基，独立选自氢、C1-C6-烷基、-CF3、卤素、-NO2、-NR12R13、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基和C1-C6烷基磺酰基；
R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基；
m和n独立地是2-3；
Q是
Figure A2004800375620007C7
R4是1-2个取代基，独立地选自氢和C1-C6烷基，或两个在相同碳原子上的R4取代基可以形成＝O；
R5是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羟基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、吗啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO-(C1-C6)烷氧基、四氢吡喃基氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、
Figure A2004800375620008C1
或邻近的R5取代基共同是-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-并和它们连接的碳原子一起形成环；
R6是(C1-C6)烷基、R5-苯基、R5-苯基(C1-C6)烷基、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)烷基OC(O)-NH-(C1-C6)烷基、二((C1-C6)烷基)氨甲基、或
R7是(C1-C6)烷基、R5-苯基或R5-苯基(C1-C6)烷基；
R8是氢或C1-C6烷基；或R7和R8共同是(CH2)p-A-(CH2)q，其中p和q独立地是2或3，A是一个键、-CH2-、-S-或-O-，并且和它们连接的氮原子形成环；
R9是1-2个基团，独立选自氢、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素、-CF3和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基；
R10是1至5个取代基，独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、C1-C6烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3和-S(O)0-2(C1-C6)烷基；
R11是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基或哌啶基(C1-C6)烷基；
R12是H或C1-C6烷基；
R13是(C1-C6)烷基C(O)-或(C1-C6)烷基-SO2-；
b)至少一种药学可接受的非水液体载体，其中该液体载体是与含水载体不混溶的；
c)至少一种阴离子表面活性剂；和
d)至少一种酸化剂。
20.根据权利要求19的药学可接受的组合物，进一步含有选自含水载体或可与水载体可混溶的非水载体的药学可接受的载体。
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