CN1390192A - 手性酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明将提供一种制备式100表示的手性酯的方法,该方法将式4的外消旋的醇、可以激活所述外消旋的醇外消旋化的选自式1、2和3表示的化合物1、2和3的钌络合物、可以对所述外消旋的醇的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶和向所述的脂肪酶提供酰基的酰基供体进行反应,式(I)其中Q是或X是Br、Cl或I;式(II)其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此独立地是氢原子或C1－C5烷基;X是Br、Cl或I;式(III)其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此独立地是氢原子或C1－C5烷基;X是Br、Cl或I;和式(4)其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基,并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化,其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是诸如卤素原子和氰基的杂原子。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及一种制备手性酯的方法，更确切地说，涉及一种由外消旋的醇高产率地制备光学纯的手性酯的方法。
最近，在不对称合成中使用金属或酶作为催化剂的研究越来越多。在有机合成中利用酶作为催化剂对外消旋混合物进行动力学拆分已经是广泛公知的。已经报道了在脂肪酶作为催化剂的条件下进行酯水解和醇的酰化的多种有效方法。
动力学拆分的事实是两个对映体以不同的速率与手性附加物进行反应。有效的动力学拆分是从外消旋混合物到光学纯产物的对映体选择性的转化(如方案1所示)，并在反应介质中留下另一种对映体。
方案1
利用酯酶由外消旋的醇制备手性酯的动力学拆分是已知的。如方案1所示，该反应能够得到光学纯的酯，但是其最大产量限于50％。因此，将同时进行动力学拆分和醇的外消旋作用的动态动力学拆分引入来解决该问题(如方案2所示)。
方案2
动态动力学拆分的已知例子是下面的结构式表示的钌络合物和脂肪酶(Novozym 435)的反应[B.A.Persson，A.L.E.Larsson，M.L.Ray，和J.E.Backvall，J.Am.Chem.Soc.1999，121，1645]。
由于原料的外消旋作用与动力学拆分同时进行，因此原料的有效性非常高，这样得到的(R)或(S)对映体的产量理论上是100％。即使通过动力学拆分得到的手性酯的光学纯度为99e.e.％，但是产生了12至40％的副产物酮。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供一种通过动态动力学拆分由外消旋的醇制备光学纯的手性酯，同时产生最小量的酮的方法。发明详述
本发明制备手性酯的方法的特征在于：
将外消旋的醇；
可以激活所述外消旋的醇外消旋化的选自式1至3表示的化合物1、2和3的钌络合物；
可以对所述外消旋的醇的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶；和向所述的脂肪酶提供酰基的酰基供体进行反应，其中Q是
或
；X是Br、Cl或I；
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此独立地是氢原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I；
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所述的钌络合物选自式5至12表示的化合物5至12， 
其中X是Cl、Br或I，最优选Cl。钌络合物相对于外消旋的醇的优选含量为0.1～5mol％。如果该含量大于5mol％，成本将变得昂贵。另一方面，如果该含量小于0.1mol％，反应速率会变得很低。
下面详细描述通过动态动力学拆分由外消旋的醇制备手性酯的方法。
将外消旋的醇、选自化合物1、2和3的钌络合物、脂肪酶和酰基供体化合物的混合物于方案3所示的碱存在下在溶剂中进行反应，
方案3
其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是诸如卤素原子和氰基的杂原子。
反应条件随着钌络合物的结构而变化。当利用式6的钌络合物时，反应基本上需要氧气并于40～60℃的温度下进行。所述的氧气与跟钌成键的配体磷化氢进行反应，将其转化成氧化膦。当利用式7的钌络合物时，反应于20～40℃的温度下进行。当利用式10的钌络合物时，反应于20～40℃的温度下进行。同时需要碱来除去反应过程中产生的酸。所述的碱包括三乙胺或二异丙基乙胺，但是不限于这些例子。
式7的钌络合物是可以购买到的，在醇/碱条件下其可转化成式10的钌络合物。因此，式7的钌络合物和式10的钌络合物的结果几乎是相同的。
下面详细描述外消旋的醇、选自化合物1、2和3的钌络合物、脂肪酶和酰基供体化合物的反应机理。
酰基供体化合物提供的酰基与脂肪酶进行反应，该脂肪酶进一步与外消旋的醇的一种对映体选择性地进行反应而生成手性酯。其它的对映体通过与钌络合物进行反应而进行外消旋作用。而且来自于该外消旋的醇的一种对映体经脂肪酶而选择性地进行酰化，将此反应重复进行而生成光学纯的手性酯，同时阻止传统动态动力学拆分中的副产物酮的产生。
反应溶剂不受限制，但是由于在酶催化反应中溶剂通常影响产物产率，所以优选使用二氯甲烷、甲苯、苯或己烷。所述的溶剂的量通常是外消旋的醇的0.2～0.3M浓度。
所述的外消旋的醇通常是式4表示的化合物。其不限于本发明的实施例的下面化合物4a、4b、4c、4d、4e或4f，
其中R1和R2的定义如上所述。 
所述的脂肪酶是酯酶，其选择性地酰化来自于外消旋的醇的一种对映体而生成手性酯。脂肪酶的例子是洋葱假单胞菌脂肪酶和北极假丝酵母(Candida antarctica)脂肪酶，更确切地说，是负载于丙烯酸树脂(Novozym 435，Novo公司)上的北极假丝酵母组分B脂肪酶或负载于陶瓷颗粒(脂肪酶PS-C，Amano公司)上的洋葱假单胞菌脂肪酶。在Novozym 435的情况中，所述的脂肪酶相对于1mmol醇的量为10～60mg，优选30mg，在脂肪酶PS-C的情况中，所述的脂肪酶相对于1mmol醇的量为50～320mg，优选160mg。
在脂肪酶存在下，所述的酰基供体向脂肪酶提供酰基并将反应平衡移动向生成酰化产物。优选的酰基供体是芳基酯或链烯基醋酸酯，最优选具有拉电子基团的诸如对氯苯基醋酸酯的芳基酯。链烯基醋酸酯的例子是异丙烯醋酸酯。由于该种酰基供体化合物具有适当的反应率而没有抑制外消旋作用，所以该类酰基供体化合物优选使用。所述的酰基供体化合物相对于1当量外消旋的醇的优选量是2～4当量。如果相对于1当量外消旋的醇的量大于4当量，反应后该酰基供体化合物难于分离。另一方面，如果相对于1当量外消旋的醇的量小于2当量，酰化速率变得很低。
将外消旋的醇、钌络合物、脂肪酶和酰基供体化合物进行反应而得到式100表示的手性酯，
其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是诸如卤素原子和氰基的杂原子。
本发明的式100的手性酯可以用作制备各种手性化合物、手性药剂或手性农用化学品的合成中间体，更确切地说，可以用作制备式101表示的可用于治疗高血脂症的药物Atorvastatin、式102表示的作为食品和药物添加剂的L-肉毒碱和式103所表示的、作为AIDS药品的必需中间体的Agenerase的必需中间体。
特别是，式100a的手性化合物是本发明的其中一种化合物，其是制备记载于US5,908,953中的式101的Atorvastatin的关键中间体。
其中R是低级烷基。
制备本发明的式100的手性酯的方法提供了最多小于10％的最小副产物(例如未反应的醇残余物)产率和高达98％的具有99％或更高的高光学纯度的最大产物产率。由于光学纯度是制备用于食品和药品的手性化合物的重要因素，因此本发明的手性酯可以用作各种领域、特别是精细化工领域的有用原料。
下面的实施例是用于举例说明本发明，不应该解释为对所附权利要求所定义的本发明范围的限制。
实施例1
将式4a的外消旋的醇(0.25mmol)、三乙胺(0.75mmol)、式6的钌络合物(0.0130mmol)(其中X是Cl)、40mg的脂肪酶PS-C和对氯苯基醋酸酯(0.75mmol)于2.0ml的二氯甲烷中进行混合得到红褐色悬浮液。
在真空条件下除去氧气后，向反应悬浮液中通入氩气。用注射器向此反应悬浮液中注入氧气(0.0130mmol)，然后将此反应悬浮液于60℃加热43小时。
实施例2-6
按照实施例1的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式4b-4f的外消旋的醇代替式4a的外消旋的醇。
实施例7
将式4a的外消旋的醇(0.25mmol)、三乙胺(0.25mmol)、式7的钌络合物(0.0130mmol)(其中X是Cl)、40mg的脂肪酶PS-C和对氯苯基醋酸酯(0.75mmol)于1.2ml的二氯甲烷中进行混合得到黑红色悬浮液。
在真空条件下除去氧气后，向反应悬浮液中通入氩气，然后将其于40℃加热44小时。
实施例8-12
按照实施例6的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式4b-4f的外消旋的醇代替式4a的外消旋的醇。
实施例13
将式4a的外消旋的醇(0.25mmol)、三乙胺(0.25mmol)、式10的钌络合物(0.0100mmol)(其中X是Cl)、40mg的脂肪酶PS-C和对氯苯基醋酸酯(0.75mmol)于1.2ml的二氯甲烷中进行混合得到黑红色悬浮液。
在真空条件下除去氧气后，向反应悬浮液中通入氩气，然后将其于40℃加热44小时。
实施例14-18
按照实施例11的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式4b-4f的外消旋的醇代替式4a的外消旋的醇。
对比例1
将式4a的外消旋的醇(2mmol)、下面结构式表示的钌络合物(0.04mmol)、60mg的Novozym 435和对氯苯基醋酸酯(6mmol)于5ml的甲苯中进行混合得到黑红色悬浮液。
将此反应悬浮液在氩气条件下于70℃加热46小时。
对比例2-5
按照对比例1的同样步骤制备产物手性酯，所不同的是用式4b、4d和4e的外消旋的醇和辛-2-醇代替式4a的外消旋的醇。
将实施例1-15和对比例1-5的每个反应的产率、光学纯度和酮的形成率进行测定并将结果列于表1中。所述的产率用1H-NMR光谱进行分析，所述的光学纯度用高效液相色谱进行测定。所述的1H-NMR光谱用Bruker AM 300得到，所述的高效液相色谱是SpectraSystemP2000。表1
| 部分 | 酮的形成率(％) | 产率(％) | 光学纯度(e.e.％) |
| 实施例1 | 0 | 85 | 96 |
| 实施例2 | 0 | 82 | 99 |
| 实施例3 | 0 | 98 | 99 |
| 实施例4 | 0 | 91 | 95 |
| 实施例5 | 0 | 85 | 97 |
| 实施例6 | 0 | 92 | 96 |
| 实施例7 | 8 | 90 | 94 |
| 实施例8 | 10 | 90 | 99 |
| 实施例9 | 8 | 90 | 99 |
| 实施例10 | 8 | 92 | 99 |
| 实施例11 | 8 | 83 | 99 |
| 实施例12 | 7 | 91 | 98 |
| 实施例13 | 5 | 95 | 94 |
| 实施例14 | 7 | 93 | 99 |
| 实施例15 | 5 | 93 | 97 |
| 实施例16 | 4 | 96 | 99 |
| 实施例17 | 4 | 85 | 99 |
| 实施例18 | 4 | 95 | 99 |
| 对比例1 | 20 | 低于80 | - |
| 对比例2 | 40 | 低于60 | - |
| 对比例3 | 22 | 低于78 | - |
| 对比例4 | 23 | 低于77 | - |
| 对比例5 | 20 | 低于80 | - |
如表1所示，在对比例1至5中作为副产物酮的形成率为20～40％，然而在实施例1至18中形成的酮的量小于10％。因此，实施例1至18制备的最终产物手性酯的产率大大提高。
结果，已证实本发明提供了一种在选自式1、2和3的钌络合物和脂肪酶的催化剂存在下，由外消旋的醇制备光学纯的手性酯的方法，该方法具有最小的酮形成率和较高的产物产率。
Claims (9)
1.一种制备式100表示的手性酯的方法，其特征在于将如下物质进行反应
式4的外消旋的醇；
可以激活所述外消旋的醇外消旋化的选自式1、2和3表示的化合物1、2和3的钌络合物；
可以对所述外消旋的醇的一种对映体进行选择性酰化的脂肪酶和
向所述的脂肪酶提供酰基的酰基供体，
其中Q是
或
；X是Br、Cl或I；
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此独立地是氢原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I；
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12彼此独立地是氢原子或C1-C5烷基；X是Br、Cl或I；和
其中R1、R2和R3彼此独立地是选择性取代的烷基、选择性取代的芳基或选择性取代的环烷基，并且R1和R2、R1和R3以及R2和R3可以相互环化，其中所述的烷基、芳基和环烷基的取代基是诸如卤素原子和氰基的杂原子。
2.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的外消旋的醇选自化合物4a、4b、4c、4d、4e和4f。 
3.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的脂肪酶选自洋葱假单胞菌脂肪酶和北极假丝酵母脂肪酶。
4.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的钌络合物选自化合物5、6、7、8、9、10、11和12，
其中X是Cl、Br或I，最优选Cl。
5.根据权利要求3所述的制备手性酯的方法，其中X是Cl。
6.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的反应需要利用氧气。
7.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的钌络合物或其衍生物相对于所述的外消旋的醇的含量是0.1～5mol％。
8.根据权利要求1所述的制备手性酯的方法，其中所述的酰基供体化合物是芳基酯。
9.根据权利要求7所述的制备手性酯的方法，其中所述的芳基酯选自对氯苯基醋酸酯和链烯基醋酸酯。
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