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CN1367793A - 神经调节肽b和生长抑素受体拮抗剂 - Google Patents

神经调节肽b和生长抑素受体拮抗剂 Download PDF

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CN1367793A
CN1367793A CN00811215A CN00811215A CN1367793A CN 1367793 A CN1367793 A CN 1367793A CN 00811215 A CN00811215 A CN 00811215A CN 00811215 A CN00811215 A CN 00811215A CN 1367793 A CN1367793 A CN 1367793A
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CN
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lys
bzl
tyr
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CN00811215A
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迪恩·萨达·阿雷伊
贝里·A·摩根
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Original Assignee
Research And Applications And Scientifiques Association Inc
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Abstract

本发明要求保护一种对神经调节肽B和生长抑素受体具有高亲和力和选择性的新的类似物。一个例子是Nal－Tyr－环(D－Cys－D－Trp－Lys－D－Cys)－Abu－Nal－NH2。

Description

神经调节肽B和生长抑素受体拮抗剂
本发明背景技术
哺乳动物的铃蟾肽(Bn)相关肽、胃泌素释放肽(GRP)和神经调节肽B(NMB)具有广泛的生物学和药理学作用。这些作用包括刺激许多胃肠激素和肽的释放，刺激外分泌腺分泌趋化性、平滑肌的收缩，对中枢神经系统的作用如温度调节、行为作用、生理节奏节律的维持、抑制TSH释放和饱满感。Bn相关肽也可用作许多正常细胞(例如，支气管细胞、子宫内膜细胞和3T3细胞)和肿瘤细胞诸如人小细胞肺癌细胞、大鼠肝细胞的肿瘤细胞、前列腺细胞和乳腺腺癌细胞。
最近的结构-功能和克隆研究证明至少有两种受体介导Bn相关肽的作用。一种，GRP-优先亚型(GRP受体或GRP-R)，对GRP具有很高的亲合力而对NMB的亲和力很低，而另一种，NMB-优先亚型(NMB受体或NMB-R)，对NMB具有很高的亲合力而对GRP的亲和力很低。这两种受体广泛存在于中枢神经系统和胃肠道中。直到最近，仍然不清楚介导各种过程中的Bn相关肽或介导各种报道的生物学作用的其受体亚型的生理学重要性。
已经有5种不同的Bn-受体拮抗剂得到了描述。Jensen，R.T.等，Trends Pharmacol.Sci.12：13(1991)。许多这些拮抗剂对GRP受体具有很高的效能、长的作用时间和选择性，因此可用于确定GRP或GRP受体在体内介导各种生理学现象中的作用。但是，目前很少对具有足够选择性或有效的NMB受体的拮抗剂进行描述。(参见，例如，Coy，D.，和Taylor，J.，美国专利5,462,926.)另外，已表明NMB可用于抑制肺癌和神经胶质瘤(Cancer Res.1991 Oct 151：19 5205-11；J Cell Biochem Suppl1996 24：237-46，Peptides 1995 16：6 1133-40；J Pharmacol ExpTher 1992 Oct 263：1 311-7)、刺激食欲(Eur J Pharmacol 1994 Dec 12271：1 R7-9；Am J Physiol 1997 Jan 272：1 Pt 2 R433-7；PharmacolBiochem Behav 1996 Aug 54：4 705-11)、刺激TSH分泌(甲状腺功能减退)(Regul Pept 1996 Nov 14 67：1 47-53)、和抑制醛固酮分泌(醛甾酮过多症)，(Histol Histopathol 1996 Oct 11：4 895-7)。因此，本发明化合物可用于研究NMB的生理作用、开发治疗NMB相关适应征的治疗组合物。
如本领域所已知的，生长抑素的兴奋剂和拮抗剂用于治疗各种医学病症和疾病，例如抑制幽门螺杆菌增殖、肢端肥大症、再狭窄、节段性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合征、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、肠应激综合征、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流和治疗内分泌疾病和/或病症，例如库欣综合征、促性腺激素肿瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特氏病和多囊卵巢病；用于治疗各种类型的癌症，例如甲状腺癌、肝细胞瘤(hepatome)、白血病、脑膜瘤和与癌症有关的病症例如癌性恶病质；用于治疗低血压病症例如直立低血压和餐后低血压以及恐慌发作；GH分泌腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌腺瘤。2型而不是5型亚型受体的激活与治疗催乳激素分泌腺瘤有关。其它与生长抑素亚型的激活有关的适应征是抑制胰岛素/或高血糖素，尤其是糖尿病、高脂血、胰岛素不敏感性、X综合征、血管病、增殖性视网膜病、黎明现象和肾病；抑制胃酸分泌、尤其是消化性溃疡、肠皮瘘和胰皮瘘、倾倒综合征、水泻综合征、急性或慢性胰腺炎以及胃肠激素分泌瘤；抑制血管发生，治疗炎性疾病例如关节炎；慢性同种移植物排斥；血管成形术；预防移植脉管和胃肠出血。生长抑素兴奋剂也可用于减轻患者的体重。因此，本发明化合物可用于前述的方法。
最近，据报道，天然的生长抑素(SS)、生长抑素-14(SS-14)在3T3细胞和人小细胞肺癌细胞的氚核萃取液中抑制121I-GRP的交联得到120kD蛋白质，上述细胞已知具有铃蟾肽受体。最近的研究也已证实SS-14也能稍稍抑制与鸦片制剂受体的结合，并且随后的结构-功能可确定各种D-氨基酸取代的和受限氨基酸取代的环生长抑素类似物，该类似物用作有效的微(mu)阿片样物质受体拮抗剂。
本文所述的所有专利和出版物在此全部引作参考。
本发明概述
本发明涉及一系列具有独特的结构特征的类似物，和涉及选择性调节由生长抑素和/或神经调节肽B诱导的细胞的生化活性的方法。
一方面本发明涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：(R1R2)-AA1-AA2-AA3-AA3b-AA4-AA5-AA6-AA7-AA7b-AA8-R5
                        (I)
其中
AA1、AA2、AA3、AA3b、AA4、AA5、AA6、AA7、AA7b和AA8的每个α-氮独自被(C1-4)烷基、(C3-4)烯基、(C3-4)炔基、或(C1-6)烷基-C(O)-选择性取代；
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Dip、Gln、Glu、Hca、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基各自独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA2为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Arg、Hca、His、Hyp、Pal、F5-Phe、Phe、Pro、Trp，和X0-Phe Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua和Pyp；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Mac、Macab，和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基，Bzl、O-Bzl、NR9R10、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、I-Iqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua和Pyp；
AA3b为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Pal、4-Pal、His、Arg、Nal、Trp、Bpa、F5-Phe、Phe、X0-Phe、R11、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；
AA4为选择性取代的氨基酸或选择性取代的芳族氨基酸的D-或L-异构体；
其中所述的选择性取代的氨基酸选自Trp、Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、4-Pip-Gly、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和4-Pip-Ala；
其中所述的选择性取代氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性取代；并且
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基各自独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为空缺、R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Bpa、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nal、Nle、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、Val、Pal、F5-Phe、Phe、X0-Phe，或选自以下的氨基酸的选择性取代的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性单或二取代；
AA6为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、Aic、β-Ala、Arg、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nle、Pip、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Val、Tic、Htic、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、hArg、Bip、Bpa、Dip、Pal、Sala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7b为空缺或为选自R11、Bpa、Phe、F5-Phe、X0-Phe、Nal、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为空缺或为选自R11、Maa、Maaab、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、F5-Phe and X5-Phe，和选择性取代的芳族α-氨基酸的氨基酸的D-或L-异构体；
R1和R2各自独自为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-、R13或空缺；
R3和R4各自独自为(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-4)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基)-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、或二苯甲基；R5为-OR6、-NR7R8，或空缺，
其中R6、R7和R8各自独自为H、(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基或二苯甲基；
R9和R10各自独自为H、(C1-6)烷基、(C3-4)烯基、(C3-4)炔基、1-金刚烷基或2-金刚烷基；
R11每次出现时独自为下式的D-或L-氨基酸：
其中m和n各自独自为1、2或3，p为0、1或2；R12每次出现时独自为下式的选择性取代的部分：
Figure A0081121500382
R13为下式部分：
Figure A0081121500391
其中q、r、s和t各自独自为0、1、2、3、4或5；R19为空缺、H、NH2、OH、(C1-6)羟基烷基、N(R27R28)、SO3H或选自杂环基、苯基和萘基的选择性取代的部分；
其中R19定义的选择性取代的部分被每次出现时选自卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、NH2、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl和O-Bzl的一种或多种取代基选择性取代；
R20为O或空缺；
R21为(C1-6)烷基或空缺；
R22为N、O、C或CH；
R23为(C1-6)烷基或空缺；
R24为N、CH或C；
R25为NH、O或空缺；
R26为SO2、CO或CH；
R27和R28自独自为H或(C1-6)烷基；
E每次出现时独自为选自(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、9-芴基甲基和二苯甲基；
其中E定义的选择性取代的部分被独自选自卤素、OH、Bzl、O-Bzl、NO2、CN、COOH和SH的一种或多种取代基选择性取代；
X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl、O-Bzl、NR9R10或CN；
X1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、吲哚基、咪唑基、1-萘基、3-吡啶基、选择性环取代的苄基，或与Arg、Leu、Gln、Lys、Tyr、His、Thr、Trp、Phe、Val、Ala、Lys或His的侧链基团相对应的部分；
其中所述的选择性环取代的苄基被选自卤素、OH、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基和NR9R10的一种或多种取代基选择性取代；
X2和X3各自独自为H、卤素、OH、＝O、＝S、(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基)-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基或二甲基环丙基甲基；
X4为H、OH或NH2；和
X5为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl或O-Bzl；
条件是；
至少存在6个氨基酸残基；
当AA3为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体，且AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA3和AA6通过二硫键相连；
当AA1或AA3为选自Mac或Macab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA8为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体，和当AA8为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA1或AA3为Mac或Macab的D-或L-异构体，且AA1或AA3通过二硫键与AA8相连；
只有当AA1不存在时，AA2可以是D-或L-Hca；
当R1或R2之一为E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-或R13时，其它为H；
当R5空缺时，则R1或R2之一也空缺，且N-末端氨基酸和C-末端氨基酸共同形成酰胺键；
当X2或X3之一为C＝O或C＝S时，则其它为空缺；并且
所述的式(I)化合物不是下式：
D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
L-4-NO2-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Hca-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Th r-NH2；
D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-Bzl)-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2；
或
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该组合物包括上述定义的一种或多种式(I)化合物和药学上可接受的载体。
又一方面，本发明涉及一种使需要治疗的患者体内产生一种或多种生长抑素和/或神经调节肽B亚型受体的兴奋作用的方法，该方法包括给予所述患者如上所述的式(I)化合物。
还有一方面，本发明涉及一种使需要治疗的患者体内产生一种或多种生长抑素和/或神经调节肽B亚型受体的拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者如上所述的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及一种在需要治疗的患者体内结合一种或多种生长抑素和/或神经调节肽B亚型受体的方法，该方法包括给予所述患者如上所述的式(I)化合物。
还有一方面，本发明涉及一种或多种式I化合物与神经调节肽B受体或一种或多种生长抑素受体结合的用途，如当进行体外或体内试验时。本发明的详述
任何一个普通技术人员都知道当本发明所列举的某些取代基相互结合或与化合物中的杂原子结合时、可能具有还原化学稳定性。这些具有还原化学稳定性的化合物不是优选的。
一般而言，式(I)化合物可通过包括化学领域中已知用于制备化合物的方法的一些方法来制备。本发明的进一步特征提供了某些用于制备式(I)化合物的方法、并且通过本文所包括的反应图解和实施例举例说明。
在上面的结构式和整个即时应用中，除非另有特别说明，下列术语具有所示的含义：
术语烷基包括具有指定长度的直链或支链构型的那些烷基基团。这些烷基例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。当术语C0-烷基包括在定义中时，它表示单一的共价键。
术语烷氧基包括具有指定长度的直链或支链构型的那些烷氧基基团。这些烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
术语卤素或卤包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语环烷基包括具有本领域技术人员已知的碳原子数的单-环烷基或二-环烷基。
术语二甲基环丙基甲基是指结构
术语芳基包括本领域已知的芳环，它们可以是单环、双环或三环，例如苯基、萘基和蒽基。
术语杂环包括具有一个或多个杂原子例如氧、氮和/或硫的单环和双环系统。该环系统可以是芳族的，例如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也称噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。该环系统也可是非芳族的，例如吡咯烷、哌啶、吗啉等。
普通化学工作者都知道本发明所列举的含杂原子的取代基的某些组合可定义化合物，这些化合物在生理状况下稳定性较差。因此，这些化合物不是优选的。
如本文所定义，某些残基或部分可从本发明的某些肽中选择性空缺。如果与这种残基或部分连接的键通过一实心线表示，一般认为当缺少这种残基或部分时，则在剩余的N-末端残基或部分与剩余的C-末端残基或部分之间形成一种键。如果与这种残基或部分连接的键通过一虚线表示，一般认为当缺少这种残基或部分时，则在剩余的N-末端残基或部分与剩余的C-末端残基或部分之间不会形成一种键。例如在下列结构中：
Figure A0081121500432
和缺少AA1形成缺少AA1形成
Figure A0081121500442
在下列结构中：
Figure A0081121500443
缺少R23形成
Figure A0081121500444
当本文所用的化学结构有从其中发出的箭头时，该箭头表示连接点。例如，此结构
Figure A0081121500445
是戊基基团。当一条线穿过环部分时，该线表示取代基可在任何可适用的结合点与环部分结合。例如
Figure A0081121500446
表示取代基“X”意指可与连接点邻位、间位或对位结合。类似地，当一条线穿过双环或三环部分延伸时，此线表示取代基可在任何环的任何可适用的结合点与双环或三环部分结合。
对于所有本文所述的化学式，根据常规的多肽链的表示法，N-端点在左侧、C-端点在右侧。
肽序列中的符号AA1、AA2等，当它们在N-端点时，代表氨基酸残基即＝N-CH(R)-CO-，或当它们不在N-端点时，代表-NH-CH(R)-CO-，这里R表示氨基酸残基的侧链。因此，对于Val，R为-CH(CH3)2。还有，当氨基酸残基具有光学活性时，它是所需的L-型构型，除非明确指明了D-型。
除非另有说明，如果乙酰基在N末端，一般认为乙酰基与α氮连接、而不是与N-末端氨基酸的侧链连接。例如，氨基酸序列Ac-4-NO2-Phe-AA2-AA3-...的结构为：
Figure A0081121500451
如果取代基Y在肽的C-端点例如为-OR5，一般认为-OR5直接与羰基碳连接，而不与-OH连接。
E(O)C-代表 EOOC-代表
Figure A0081121500453
“芳族α-氨基酸”的含义是式为
Figure A0081121500454
的氨基酸残基，这里Z为含芳环的部分。Z的例子包括(但不限于此)苯或吡啶环以及在芳族环上含有或不含有一个或多个取代基X的下列结构(这里X每次出现时独自为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl或O-Bzl)：
Figure A0081121500461
本发明的芳族α-氨基酸的其它例子为取代的His，例如MeHis、His(τ-Me)或His(π-Me)。
核酸碱基的含义指下式的选择性取代的核酸部分：这里R1和R2如权利要求书所定义。
在本发明的某些实施方式中，一个或多个氨基酸的侧链氨基被R3和R4选择性单取代或二取代。例如，在4-Pip-Gly的侧链氨基上用R3取代将得到下列结构：
Figure A0081121500471
本发明的化合物具有至少一个不对称中心。根据分子中的各种取代基的特性，分子上可以有另外的不对称中心。每个这种不对称中心将产生两种旋光异构体，并且希望所有这些旋光异构体包含在本发明的范围内，该旋光异构体例如分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体，其外消旋混合物或非对映体混合物。
通常可将本发明化合物分离成其药学上可接受的酸加成盐的形式，例如，源自无机酸和有机酸的盐。这些酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、丙二酸、甲磺酸等。另外，可将含有一种酸性官能团如羧基的某些化合物分离成其无机盐的形式，这些盐中的相反离子可以是钠、钾、锂、钙、镁等，也可形成有机碱。
通过以下方法形成药学上可接受的盐，即取出约1当量式(I)化合物、将其与约1当量所需的适合的盐的相应酸结合。对于本领域普通技术人员来说所得到的盐的加工和分离是众所周知的。
本发明化合物可通过口服的、非肠道的(例如，肌内的、腹膜内的、静脉内的或皮下的注射，或植入)、鼻的、阴道的、直肠的、舌下的、或局部的给药途径进行给药，并且可与药学上可接受的载体配制成适用于每种给药途径的剂型。因此，本发明包括在其范围内的药物组合物，该药物组合物包含至少一种式(I)化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为常规实践，这些剂型也可包括附加的物质但不是惰性稀释剂，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂中，这些剂型也可包括缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠衣制备。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、酏剂，它们含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水。除这些惰性稀释剂之外，组合物也可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，及甜味剂，调味剂和香味剂。
本发明用于非肠道给药的制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液或乳状液。非水溶剂或载体的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶、和可注射的有机酯如油酸乙酯。这些剂型也可包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过例如经留存细菌的滤膜过滤、通过在组合物中加入灭菌剂、通过照射组合物、或通过加热组合物对上述剂型进行灭菌。也可将它们制成无菌固体组合物的形式，使用前可将该组合物立即溶解在无菌水或一些其它可注射的无菌介质中。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，除活性物质外，它可含有赋形剂如可可脂或栓剂蜡。
采用本领域已知的标准赋形剂也可制备用于鼻或舌下给药的组合物。
另外，可以将本发明组合物以诸如下列专利中所述的持续释放组合物的形式给药。美国专利No.5,672,659指出了包括生物活性剂和聚酯的持续释放组合物。美国专利No.5,595,760指出了包括以凝胶形式的生物活性剂的持续释放组合物。1997年9月9日递交的美国专利申请No.08/929,363指出了包括生物活性剂和壳聚糖的聚合持续释放组合物。1996年11月1日递交的美国专利申请No.08/740,778指出了包括生物活性剂和环糊精的持续释放组合物。1998年1月29日递交的美国专利申请No.09/015,394指出了含生物活性剂的可吸收的持续释放组合物。前面专利指出的内容和应用在此引作参考。
一般来说，本发明组合物中的活性成分的有效量可以改变；但是，活性成分的量应足以得到适合的剂型。根据所需的治疗效果、给药途径、治疗的持续时间来确定所选择的剂量，所有这些都在本领域普通技术人员的知识领域范围。通常，将0.0001-100mg/kg体重的剂量给予人和其它动物如哺乳动物。
优选的剂量范围是0.01-10.0mg/kg体重/天，该剂量可以作为单剂量给药或分成多剂量给药或持续给药。
可根据下列试验测试本发明化合物与生长抑素亚型受体的结合能力。
通过测定[125I-TyR11]SRIF-14与用sst受体亚型转染的CHO-K1细胞结合的抑制来确定化合物对人生长抑素亚型受体1-5(分别为sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和力。
将人sst1受体基因克隆成基因组片段。通过Bg1II连接加入，对含100bp 5’-非翻译区、1.17Kb整个编码区域和230bp 3’-非翻译区的1.5Kb Pstl-Xmnl片段进行修饰。将所得到的DNA片段亚克隆成pCMV-81的BamHl位点以产生哺乳动物的表达质粒(由Dr.GraemeBell，University of Chicago，Chicago，IL.提供)。通过使用磷酸钙共沉淀法转染至CHO-K1细胞(美国典型培养物保藏中心，Manassas，VA)(“ATCC”)中获得稳定表达sst1受体的克隆细胞系。包括作为可选择的标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在含0.5mg/ml遗传霉素(Gibco BRL，Grand Island，NY)克隆的环的RPMI 1640培养基(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)中选择克隆细胞系、并将其展开成培养物。
由Dr.G.Bell(Chicago大学，Chicago，IL.)友好地提供了人sst2生长抑素受体基因，该基因被分离为1.7Kb BamHI-Hindlll基因组DNA片段并亚克隆成质粒载体pGEM3Z(Promega)。通过将1.7Kb BamH1-Hindll片段插入质粒pCMV5中的相容性限制内切核酸酶部位来构建哺乳动物细胞表达载体。通过使用磷酸钙共沉淀法转染至CHO-K1细胞中获得克隆细胞系。包括作为可选择的标记的质粒pRSV-neo。
在基因组片段上分离人sst3，全部编码序列包含在2.4KbBamH1/Hindlll片段中。末端修饰和加入EcoR1连接后，通过将2.0KbNcol-Hindlll片段插入pCMV载体的EcoR1部位来构建哺乳动物的表达质粒pCMV-h3。通过使用磷酸钙共沉淀法转染至CHO-K1细胞(ATCC)中获得稳定表达sst3受体的克隆细胞系。包括作为可选择的标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在含0.5mg/ml G418(Gibco)克隆的环的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、并将其展开成培养物。
由Dr.Graeme Bell(Chicago大学，Chicago，IL.)提供了人sst4受体表达质粒pCMV-HX。该载体包含编码人sst4、456 bp 5’-非翻译区和200 bp 3’-非翻译区的1.4Kb Nhel-Nhel基因组片段，并将该载体克隆成PCMV-HX的Xbal/EcoR1部位。通过使用磷酸钙共沉淀法转染至CHO-K1细胞(ATCC)中获得稳定表达sst4受体的克隆细胞系。包括作为可选择的标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在含0.5mg/ml G418(Gibco)克隆的环的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系、并将其展开成培养物。
使用λ基因组克隆作为模板通过PCR获得人sst5基因，并由Dr.Graeme Bell(Chicago大学，Chicago，IL)友好提供。所得到的1.2KbPCR片段包含5’-非翻译区的21个碱基对、全部编码区和3’-非翻译区的55bp。将该克隆插入质粒pBSSK(+)的EcoR1部位。将该插入片段回收为用于亚克隆成pCVM5哺乳动物的表达载体的1.2Kb Hindlll-Xbal片段。通过使用磷酸钙共沉淀法转染至CHO-K1细胞(ATCC)中获得稳定表达sst5受体的克隆细胞系。包括作为可选择的标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在含0.5mg/ml G418(Gibco)克隆的环的RPMI 1640培养基中选择克隆细胞系，并将其展开成培养物。
在含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640中使稳定表达一种人sst受体的CHO-K1细胞生长。用0.5mM EDTA收集细胞，并在大约4℃以500g离心约5分钟。在25℃将粒状沉淀悬浮在pH＝7.4的50mM三[羟甲基]氨基甲烷盐酸盐中(“三羟甲基氨基甲烷缓冲液”)、在大约4℃以500g离心两次约5分钟。通过超声处理溶解这些细胞并在大约4℃以39,000g离心约10分钟。将粒状沉淀再悬浮在同样的缓冲液中并在大约4C以50,000g离心约10分钟，将所得到粒状沉淀中的膜在-80℃贮藏。
在聚丙烯96孔平皿中重复进行[125I-TyR11]SRIF-14结合的竞争抑制实验。于大约37℃在50mM HEPES、0.2％BSA、2.5mM MgCI2中用[125I-TyR11]SRIF-14(Dr.Tom Davis，Arizona大学，Tuscon，AZ)(0.05 nM)孵育细胞膜(10μg蛋白质/孔)。
使用Filtermate 196(Packard)细胞收获器，通过经用0.3％聚乙烯亚胺(P.E.I.)预浸渍的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard，Meriden，CT)的即时过滤来分离游离[125I-TyR11]SRIF-14的束缚(Bound)。在约0-4℃用50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCI)洗涤滤膜约4秒并用Packard Top Count测定放射性。
通过从总结合中扣除非特异性结合(在0.1μM SRIF-14存在时测定)得到特异性结合。通过计算机辅助非线性回归分析(数据分析Toolbox，v.1.0，Molecular Design Limited，San Leandro，CA)对结合数据进行分析并测定抑制常数(Ki)值。
通过下列试验测定本发明化合物是否是SST兴奋剂或生长抑素拮抗剂。
功能试验：cAMP细胞内产物的抑制
将表达CHO-K1细胞的人生长抑素(SRIF-14)亚型受体接种在24孔多种组织培养皿中，该培养皿置于含10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基中。实验前一天更换该培养基。
用0.5ml RPMI 1640培养基洗涤105细胞/孔的细胞两次。加入含0.2％BSA并补充有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(“IBMX”)的新鲜RPMI1640培养基，在大约37℃孵育这些细胞约5分钟。在大约37℃通过加入1mM毛喉素(“FSK”)(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)来刺激环AMP产物约15-30分钟。
通过同时添加FSK(1μM)、SRIF-14(Bachem，Torrence，CA)、(10-12M-10-6M)和试验化合物(10-10M-10-5M)测定化合物的兴奋作用。通过同时添加FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和试验化合物(10-10M-10-5M)测定化合物的拮抗作用。
去除反应培养基并加入200ml 0.1N HCl。用放射免疫测定法(KitFlashPlate SMP001A，New England Nuclear，Boston)测定cAMP。
根据下列试验可评估本发明化合物与神经调节肽B受体的结合能力。
细胞培养：从Dr.R.T.Jensen(国家健康研究所，Bethesda，MD)获得表达大鼠NMB受体的Balb 3T3细胞，并将其在Dulbecco的改进Eagle培养基中(“DMEM”)培养，该培养基含10％胎牛血清、0.5mg/mlG418(Gibco)。将这些细胞保持在37℃和含5％CO2/95％空气的潮湿大气中。
放射性配体结合：通过用Brinkman Poltron(Westbury，NY)(设定6、15秒)使20ml冰冷的50mM Tris-HCI中的细胞均化来制备用于放射性配体结合研究的膜。通过离心(39,000g/10分)洗涤匀浆两次，并将最终的粒状沉淀再悬浮于含5.0mM MgCI2和0.1％BSA的50mM Tris-HCl中。为了测定，用0.05nM[125I-TyR4]铃蟾肽(2200Ci/mmol，New EnglandNuclear，Boston，MA)(其中含或不含0.05ml未标记的竞争试验肽)来孵育等分试样(0.4ml)。孵育(30分钟，4℃)后，通过经GF/C滤膜(Brandel，Gaithersburg，MD)的快速过滤从游离形式中来分离结合的[125I-TyR4]铃蟾肽，该滤膜预先湿泡在0.3％聚乙烯亚胺。然后用5-ml等份冰冷的50mM Tris-HCI洗涤该滤膜三次，通过γ光谱测定法(WallacLKB，Gaithersburg，MD)对截留在滤膜上的结合放射性进行计数。将特异性结合定义为总[125I-TyR4]铃蟾肽结合减去在1000nM神经调节肽B(Bachem，Torrence，CA)存在下的结合。
该方法的一种实施方案包括将细胞与下式(Il)的肽或其药学上可接受的盐接触的步骤：其中
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Dip、Gln、Glu、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pip、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-qC、3-lqC、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基和NR9R10；
AA2为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Arg、Hca、His、Hyp、Pal、F5-Phe、Phe、Pro、Trp、X0-Phe、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、和Pyp；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa；
AA4为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Trp、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基各自独自选自卤素、NO2、OH、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；
其中所述氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性单或二取代；
AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为空缺或为选自R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Arg、Bpa、Cha、Deg、Gaba、His、IIe、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、F5-Phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、Maa、Maaab、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、F5-Phe和X5-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；R13为下式部分
Figure A0081121500551
其中R21为(C1-4)烷基，s为1、2、3、或4；和X0为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl、O-Bzl或CN；条件是至少存在AA7或AA8之一。
该方法的另一种实施方案包括将这些细胞与式(III)的肽或其药学上可接受的盐接触的步骤：
Figure A0081121500552
其中
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Hca、His、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代、该取代基选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基和NR9R10；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa；
AA3b为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Arg、Bpa、F5-Phe、His、Nal、Pal、4-Pal、Phe、Trp、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和X5-Phe；
AA4为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Trp、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基各自独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala，
其中所述氨基酸的侧链氨基被R3和R4选择性单或二取代；
AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7空缺或为选自R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Arg、Cha、Deg、Gaba、His、IIe、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；X0为卤素、NO2、CH3、OH、CN、Bzl或O-Bzl；R1和R2各自独自为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-、R13或空缺；R5为-OR6或-NR7R8；R13为下式部分
Figure A0081121500571
其中R21为(C1-4)烷基、s为1、2、3或4；
条件是：
至少存在AA7或AA8之一；
当AA1为Pro、Hyp、Arg、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、I-Iqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、a-Chpa、Cit、Nua、Pyp或His的D-或L-异构体时、AA2不能是Pro、Hyp、Arg、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、a-Chpa、Cit、Nua、Pyp或His的D-或L-异构体；
当AA7为Thr或Ser的D-或L-的异构体时、AA8不能是Thr或Ser的D-或L-的异构体；
至少AA1、AA2、AA3b、AA7、AA7b、或AA8之一为R11的D-或L-异构体；以及
当X2或X3之一为＝O或＝S时、其它为空缺；或其药学上可接受的盐。
该方法另一种实施方案包括将这些细胞与下式(IV)的肽或其药学上可接受的盐接触的步骤：其中
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Hyp、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA2为空缺或为选自R11、Arg、F5-Phe、His、Pal、Phe、Trp和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA3为选择性取代的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体、其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基选自卤素、NO2、OH、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA4为选自以下的选择性取代的氨基酸的D-或L-异构体：Lys、orn、hLys、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、4-Pip-Gly和4-Pip-Ala。
其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性取代；
AA5为空缺或为R11、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、Aic、β-Ala、Bpa、Cha、Deg、F5-Phe、Gaba、lie、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val或X0-Phe的D-或L-异构体；
AA6为空缺，R11、芳族α-氨基酸、F5-Phe、Phe、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)或X0-Phe的D-或L-异构体；
AA7为空缺，R11的D-或L-异构体、芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为R11的D-或L-异构体；
R1为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-或R13；R13为下式部分
其中R21为(C1-4)烷基、s为1、2、3或4；
AA2和AA5定义中的X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl或O-Bzl；
AA6定义中的X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl、O-Bzl或NR9R10；
条件是：
至少存在AA1或AA2之一；
当AA1为空缺时、AA2和AA8共同形成一种键；和
至少存在AA5、AA6和AA7中的两者。缩写(A(z))aeg  (A)aeg其中腺嘌呤部分的氨基被苄氧羰基(Carbobenzyloxy)保护，即下式：(A)aeg    N-(2-氨基乙基)-N-(2-腺嘌呤基-1-氧代-乙基)-甘氨酸(C(z))aeg(C)aeg其中胞嘧啶部分的氨基被苄氧羰基保护，即下式：
Figure A0081121500602
(C)aeg N-(2-氨基乙基)-N-(2-胞嘧啶基-1-氧代-乙基)-甘氨酸(G(z))aeg(G)aeg其中鸟嘌呤部分的氨基被苄氧羰基保护，即下式：
Figure A0081121500603
(G)aeg N-(2-氨基乙基)-N-(2-鸟嘌呤基-1-氧代-乙基)-甘氨酸(T)aeg N-(2-氨基乙基)-N-(2-胸腺嘧啶基-1-氧代-乙基)-甘氨酸A3c  1-氨基-1-环丙烷-1-羧酸A4c  1-氨基-1-环丁烷-1-羧酸A5c  1-氨基-1-环戊烷-1-羧酸A6c  1-氨基-1-环己烷-1-羧酸Aaa  2-氨基蒽醌Aac  具有式H2N-(CH2)nCOOH的氨基烷基羧酸，其中n为2-6Aala    蒽基丙氨酸Aba     N-(4-氨基苯甲酰基)-β-丙氨酸Abp     4-氨基-1-苄基哌啶Abu     2-氨基丁酸Ac      乙酰基，即CH3-C(O)-；Ach     反-1，4-二氨基环己烷4-Acha  3-(4-氨基环己基)丙氨酸Ads     1-氨基-脱氧-D-山梨醇aeg     氨基乙基甘氨酸Agly    烯丙基甘氨酸Ahep    1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪Aib     2-氨基异丁酸Aic     2-氨基茚满-2-羧酸5Aiq    5-氨基异喹啉Alla    尿囊酸4-Amcha 3-((4-氨基甲基)环己基)丙氨酸Amp     1-氨基-4-甲基哌嗪Apa     2，3-二氨基丙酸Api     1-(3-氨基丙基)咪唑Bal     3-苯并噻吩基丙氨酸Bip     4，4’-二苯基丙氨酸BOC     叔丁氧基羰基Bpa     3-(4-二苯基)丙氨酸Bzl     苄基基团Bzop    4-苯甲酰基苯基丙氨酸C4c      噌啉-4-羧酸Car      肌肽Cbz      苄氧羰基Cha      3-环己基丙氨酸α-Chpa  α-环己基苯基乙酸Cit      桔霉素Cmp      4-羧甲基哌啶Cmpi     4-羧甲基哌嗪Cpa      2-，3-，或4-氯苯基丙氨酸，除非另有指明Dap      2，3-二氨基丙酸Dapy     2，6-二氨基吡啶DCM      二氯甲烷Deg      二乙基甘氨酸D-Ga     D-葡糖胺Dip      3，3-二苯基丙氨酸DiPa     3，5-二碘-4-吡啶酮-1-乙酸DIPEA    二异丙基乙胺DMF      二甲基甲酰胺Edp      4，4’-亚乙基二哌啶Edt      4，4’-亚乙基二-间-甲苯胺F5-Phe  3-(五氟苯基)丙氨酸Fala     2-呋喃基丙氨酸FMOC     9-芴基甲氧基羰基Fpp      1-(4-氟苯基)哌嗪Gaba     4-氨基丁酸Gba       4-胍基苯甲酸HATU      0-(7-氮杂苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯HBTU      0-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐Hca       氢化肉桂酸(3-苯基丙酸)hCys      高半胱氨酸Hep       1-(2-羟乙基)哌嗪hLys      高赖氨酸HOAT      1-羟基-7-氮杂苯并三唑Htic      1，2，3，4-四氢异喹啉-7-羟基-3-羧酸Htqa      4-羟基-7-三氟甲基-3-喹啉羧酸Hyd       肼酞嗪Hyp       4-羟脯氨酸laa       N-(3-吲哚基乙酰基)-L-丙氨酸lia       2-亚氨基-1-咪唑啉乙酸Ina       N-(3-吲哚基乙酰基)-L-苯基丙氨酸Inc       二氢吲哚-2-羧酸Inic      异烟酸Inip      异3-哌啶甲酸Ipa       3-吲哚丙酸1-Iqc     1-异喹啉羧酸3-lqc     3-异喹啉羧酸5-lqs     5-异喹啉磺酸
Figure A0081121500631
具有被R3和R4取代的ε氨基的LysLys(diEt)  具有被两个乙基二取代的ε氨基的LysLys(iPr)   具有被异丙基单取代的ε氨基的LysMaa        具有式HS-(CH2)n-NH2的巯基烷基胺，其中n为2-6；Maaab      具有式
Figure A0081121500641
的邻-、间-或对(巯基烷基)(氨基烷基)苯，其中m和n各自独自为0、1或2。Mac        具有式HS-(CH2)n-COOH的巯基烷基羧酸，其中n为2-6；Macab      具有式
Figure A0081121500642
   的邻-、间-或对(巯基烷基)(羧基烷基)苯，其中m和n各自独自为0、1或2。MBHA       4-甲基二苯甲基胺Me-Trp     具有被甲基取代的吲哚基氮的TrpMim        具有羞草碱Mnf        5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-糠酸Mpip       1-甲基哌嗪4-Mqc      4-甲氧基-2-喹啉羧酸Nal        3-(2-萘基)-丙氨酸，除非另有说明Nip        3-哌啶甲酸Nle        正亮氨酸Nua        烟尿酸O-Bzl       苄氧基残基Orn         鸟氨酸
Figure A0081121500651
    具有被R3和R4取代的氨基的OrnPal         3-(3-吡啶基)-丙氨酸，除非另有说明2-Pala      2-吡啶基丙氨酸3-Pala      3-吡啶基丙氨酸4-Pala      4-吡啶基丙氨酸Pap         4’-哌嗪子基苯乙酮Pen         青霉胺Pgly        炔丙基甘氨酸Phg         苯基甘氨酸Pip         2-哌啶酸4-Pip-Ala   3-(4-哌啶基)丙氨酸4-Pip-Gly   (4-哌啶基)甘氨酸Pnf         对硝基苯丙氨酸(即，4-硝基苯丙氨酸)Ppc         4-苯基哌啶-4-羧酸Pyp         3-吡啶丙酸Sala        苯乙烯基丙氨酸Sar         肌氨酸(即，N-甲基甘氨酸)Thi         噻脯氨酸2-Thia      2-噻吩丙氨酸3-Thia      3-噻吩丙氨酸Thn         1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸Thnc       1，2，3，4-tetrahydronorbarman-3-羧酸Thza       4-噻唑基丙氨酸Tic        1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸Tmpa       3-(对硫甲基苯基)丙氨酸Tpa        3-(对硫苯基)丙氨酸Tpr        硫代脯氨酸Tra        氨甲环酸TrPa       色胺X-Phe      在其苯环上具有对-、邻-、或间-取代基X的苯丙氨酸，例如，3-(4-氯苯基)丙氨酸z          苄氧羰基
对患有因NMB或生长抑素所诱导的生物化学活性而引起的疾病的患者给予式(I)所包括的化合物的药学上可接受的盐也在本发明的范围内。换言之，这些肽可以以药学上可接受的盐的形式提供，例如酸加成盐、或金属复合体、例如含锌、铁等。酸加成盐的例子有：那些含有机酸者，例如乙酸、乳酸、扑酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸或甲苯磺酸，那些含聚合酸者，例如鞣酸或羧甲基纤维素，那些含无机酸者，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
从下列优选实施方案的说明书和权利要求书中将很显然地知道本发明的其它特征和优点。我们相信本领域技术人员可根据本文的说明极详尽地利用本发明。因此应将下列具体的实施方案解释为仅仅是举例说明、无论如何不是以任何方式限定公开内容的其它部分。本文所引证的所有文件在此被引入作为参考。
优选实施方案的说明
在优选的实施方案中、本发明描述了式II化合物的特征，其中：
AA1为空缺、Ac-D-Phe，或为R11、Pip、Pro或Ser或选自Cpa、Dip、Nal、Pal和Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Aic、Pal、Phe、F5-Phe、4-NO2-Phe、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或空缺；
AA3为选自Pen、Cys、hCys和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA4为Trp或His的D-或L-异构体；
AA5为Lys、hLys、N-Me-Lys、Orn、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA6为选自Cys、hCys、Pen和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic、β-AIa、Gaba、Nle、F5-Phe、Phe、Pro、Sar、Ser、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Val或空缺；以及
AA8为R11、Nal、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或空缺；或其药学上可接受的盐。
在更优选的实施方案中、本发明描述了刚才前述化合物的特征，其中：
AA1为空缺或R11、Pip或Pro、或选自Cpa、Dip、Nal、Pal、Phe和Ac-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Tyr、Pal、Phe、4-NO2-Phe、Trp或空缺；
AA3为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA4为D-Trp；
AA5为Lys、Orn或顺-4-Acha；
AA6为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA7为A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic、β-AIa、Gaba、Nle、Phe、Pro、Sar、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Val或空缺；和
AA8为R11、Thr、Tyr、Nal或空缺；
或其药学上可接受的盐。
在另一种优选的实施方案中，本发明描述了式III化合物的特征，其中：
AA1为R11、Aic、Hca、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Trp、Tyr或为选自Cpa、Nal、Ac-Nal、Phe、Ac-Phe、4-NO2-Phe和Ac-4-NO2-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Pal、Phe、F5-Phe、Tyr或空缺；
AA3为Cys、hCys、Pen或Tmpa的D-或L-异构体；
AA3b为Pal、4-Pal、His、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、Phe或R11；
AA4为Trp或His的D-或L-异构体；
AA5为Lys、N-Me-Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA6为Cys、hCys、Pen或Tmpa的D-或L-异构体；
AA7为R11、A4c、A5c、Abu、β-Ala、Gaba、Phe、F5-Phe、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Phe(4-O-Bzl)或空缺；AA7b为R11、Nal、F5-Phe、X0-Phe或空缺、其中X0为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl或O-Bzl；和
AA8为R11、Nal、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或空缺；
或其药学上可接受的盐。
在更优选的实施方案中，本发明描述了刚才前述化合物的特征、其中：
AA1为R11、Aic、Hca、Pro、Ser(Bzl)、或为选自Cpa、Nal、Ac-Nal、Phe、Ac-Phe、4-NO2-Phe和Ac-4-NO2-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Pal、Tyr或空缺；
AA3为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA3b为R11、Pal、4-Pal、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或Phe，其中R11为(T)aeg；
AA4为D-Trp；
AA5为Lys、N-Me-Lys、Orn或顺-4-Acha；
AA6为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA7为R11、A5c、Abu、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Phe(4-O-Bzl)、Gaba或空缺；AA7b为Nal、X0-Phe或空缺；以及
AA8为Tyr或空缺；
或其药学上可接受的盐。
在另一种优选的实施方案中，本发明描述了式IV化合物的特征，其中：
AA1为Aic、Hyp、Cpa、D-Cpa、Nal、Pal、Phe、Pro、R11、Tyr或空缺；
AA2为Phe、Trp、F5-Phe、His、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或R11；
AA3为Trp、His或Pal的D-异构体；
AA4为Lys、N-Me-Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA5为Pal、Phe(4-O-Bzl)、Thr(Bzl)、Thr、Sar、Gaba、β-Ala、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic或空缺；
AA6为Thr、Tyr、Ser、F5-Phe、Cpa、Nal或D-或L-Phe；
AA7为Nal、Pal或空缺；
AA8为R11；
或其药学上可接受的盐。
在另一种更优选的实施方案中、本发明描述了刚才前述化合物的特征、其中：
AA1为Cpa、Nal、Pal、Phe、Tyr或空缺；
AA2为Phe、Tyr、Trp或R11；
AA3为D-Trp；
AA4为Lys、N-Me-Lys或顺-4-Acha；
AA5为Pal、Phe(4-O-Bzl)、Aic、Gaba、A5c或空缺；
AA6为Thr、Nal，或D-或L-Phe；
AA7为空缺；和
AA8为R11；
或其药学上可接受的盐。
在又一种优选的实施方案中，本发明描述了式II化合物的特征，其中R1和R5为空缺，且N-末端氨基酸与C-末端氨基酸一同形成酰胺键；或其药学上可接受的盐。
在又一种优选的实施方案中，本发明描述了式III化合物的特征，其中R1和R5为空缺，且N-末端氨基酸与C-末端氨基酸一同形成酰胺键；或其药学上可接受的盐。
在最优选的实施方案中，本发明描述了式II化合物的特征，其中所述的化合物具有下式：
Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
环(D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr)；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；
(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；或
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；或其药学上可接受的盐。
在另一种最优选的实施方案中，本发明描述了式II化合物的特征、其中所述的化合物具有下式：
Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；
Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；
(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
D-Cpa-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2；
Cpa-Pai-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
Pro-Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2；
Pip-4-NO2-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2；
(G)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2；
(C)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2；
Cpa-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2；
Cpa-Phe环-(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2；
Pip-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2；
Pip-Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH2；或
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2；或其药学上可接受的盐。
在另一种最优选的实施方案中，本发明描述了式III化合物的特征，其中所述的化合物具有下式：
Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Pal-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；
Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Ina-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Mnf-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Inp-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Nua-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pyp-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2；
(C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2；或其药学上可接受的盐。
在又一种最优选的实施方案中，本发明描述了式III化合物的特征，其中所述的化合物具有下式：
Hca-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Pal-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-CYs)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；
Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Aic-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C(z))aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A(z))aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2；Ac-(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或其药学上可接受的盐。
在又一种最优选的实施方案中，本发明描述了式IV化合物的特征，其中，所述化合物为具有下式：
      环(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg)；
      环(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe-(T)aeg)；或
      环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg)；或其药学上可接受的盐。肽的制备
使用标准的FMOC化学的固相法、在Rink酰胺MBHA树脂、即(4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-MBHA树脂)上合成肽，并与TFA/苯酚/H2O/三异丙基硅烷(83ml/5g/10ml/2ml)混合物裂解。用EKATHIOXTM树脂(EKAGEN Corporation、San Carlos、CA)使肽在CH3CN/H2O(5ml/5ml)中环化、并在C18二氧化硅(RaininInstruments Co.，Woburn，MA，now Varian Analytical，Walnut Creek，CA)上纯化，使用乙腈/0.1％三氟乙酸缓冲液。通过分析HPLC和质谱评定同源性、并测得每一肽的同源性＞95％。
进行标准的FMOC化学的固相法后、在Rink酰胺MBHA树脂、即(4-(2’，4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基正-亮氨酰基-MBHA树脂)上合成具有下列通用结构的肽，也即是具有环四-或五肽基(peptyl)骨架的肽，
Figure A0081121500781
或
Figure A0081121500782
直至收集到所需的肽。通过用TFA/苯酚/H2O/三异丙基硅烷(83∶5∶10∶2mL/g/mL/mL)的混合物(cocktail)处理肽-树脂而达到最终的裂解/脱保护。
通过将线型肽溶解在CH3CN/H2O的50％混合物中而实现环化作用(S-S键形成)、除非另有说明，接着加入2.5当量EKATHIOX树脂，然后搅拌过夜。
在C18二氧化硅柱上使用乙腈/0.1％TFA缓冲液纯化肽。通过分析HPLC和质谱评定同源性、并测得每一肽的同源性＞95％、除非另有说明。
在Wang树脂(对苄氧基苄基醇树脂)上合成在其C末端含羧酸官能团的肽、通过混合物B(TFA∶苯酚∶H2O∶三异丙基硅烷之比为88∶5∶5∶2)从树脂裂解和脱保护。
在2-氯三苯甲基氯树脂上首先合成作为完全保护的线型肽的具有下述通式结构的头至尾环肽
Figure A0081121500783
用DMF/DCM(1∶1)中的5％哌啶进行第一次Fmoc去保护约1O分钟，然后用DMF中的25％哌啶进行约15分钟。采用标准的FMOC化学的固相法进行所有的后序脱保护。
通过在室温下用乙酸/TFE/DCM(1∶1∶8体积比)处理树脂约60分钟得到被保护的线型肽。
用HATU/HOAT/DIPEA作为偶合/环化剂完成头至尾环化作用。用TFA/苯酚/H2O/三异丙基硅烷(83∶5∶10∶2mL/g/mL/mL)的混合物处理所有被保护的环肽约2.5小时以达到最终的脱保护。
用乙腈/0.1％TFA缓冲液作洗脱剂在C18二氧化硅柱上纯化肽。通过分析HPLC和质谱评定同源性、并测得每一肽的同源性＞97％纯。
如上所述、本发明的某些化合物含有一种或多种氨基酸部分R11、它具有下列结构
Figure A0081121500791
其中R12、X1、X2、X3、X4、m、n、和p独自如权利要求书中所定义。对于化学合成领域的技术人员来说，使用适当的起始原料和已知的合成方法可很容易合成各种R11氨基酸，这是显而易见的。在下列出版物中可找到相关方法的例子，在此引作参考：氨基乙基甘氨酸；《四面体》(Tetrahedron)，vol.51，pp.6179(1995)；《生物有机化学和药用化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，vol 5，No.11，p.1159(1995)；《四面体》(Tetrahedron)，vol.53，no.43，p.14671(1997)；《核苷，核苷酸》(Nucleosides，Nucleotides)，vol.16(10&11)，p.1893(1997)；含核碱基侧链的α，α-二烷基化氨基酸，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vo.92，p.12013(1995)；氨基环己基甘氨酸，Chem.Eur.J.vol.3.No.6，p.912(1997)；σ-Boc-α-N-(胸腺嘧啶-1-基乙酰基)鸟氨酸，《生物有机化学和药用化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，vol.6，no.7，p.793(1996)；取代的脯氨酸，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.，vol 1，pp.539，547，555(1997)；N-(氨基甲基)-β-丙氨酸，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，vol.36，No.38，p.6941(1995)；取代的鸟氨酸，《核苷和核苷酸》(Nucleosides & Nucleotides)，vol 17(1-3)，pp.219，339(1998)；结构vi.，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，Vol.36，no 10，p.1713(1995)；《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，Vol.38，no 48，p.8363(1997)；结构v.，《四面体通讯》(TetrahedronLett.)，Vol 39，p.4707(1998)；化合物iv.，《美国化学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，vol.119，p.11116(1997)；氨基脯氨酸，《生物有机化学和药用化学通讯》(Bioorganic & Medicinal ChemistryLett.)，vol.7，no.6，p.681(1997)；手性多核酸，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，vol.35，no.29，p.5173(1994)；《生物有机化学和药用化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett.)，vol.4，no.8，p.1077(1994)。
下面是有关类似物#1合成的详细说明。本发明的其它肽可通过适当改进进行制备，这种改进在肽合成领域的普通技术人员的能力范围内。步骤1：Fmoc-Nal-O-叔丁基-Tyr-S-三苯甲基-D-Cys-N-in-t-Boc-D-Trp-N-ε-t-Boc-Lys-S-三苯甲基-D-Cys-Abu-Nal-4-(2’，4’-二甲氧苯基氨基甲基)苯氧基乙酰氨基正亮氨酰基(norluacyl)-4-甲基二苯甲基胺树脂的制备
将Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem，Inc.，San Diego，CA)、1g(0.53mmole)置于反应容器#1(RV-1)90型肽合成器(AdvancedChemTech，Louisville，KY)中。计划将该肽合成器进行下列反应循环：
a.二甲基甲酰胺；
b.二甲基甲酰胺中的25％哌啶(2次，每次15分钟，在中间用DMF洗涤1次)；
c.DMF洗涤(3×10mL，每次1分钟)；
用FMOC-Nal(2.12mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBUT)(2.01mmole)和二甲基甲酰胺中的二异丙基乙基氨基(4.24mmole)搅拌该树脂约1.5小时，然后将所得到的氨基酸树脂通过上面洗涤程序中的步骤(a)-(c)进行循环。将Nal-树脂与Fmoc-Abu偶合、然后如上所述进行循合，在真空下干燥。
通过同样的方法，将下列氨基酸(1.4mmole)连续偶合成肽树脂(0.35mmole)：Fmoc-S-三苯甲基-D-Cys、Fmoc-N-s-t-Boc-Lys、Fmoc-N-in-t-Boc-D-Trp。真空干燥后、将该肽树脂断裂并将一部分与Fmoc-S-三苯甲基D-Cys、Fmoc-O-叔丁基-Tyr偶合。再将偶合部分断裂并将一部分与Fmoc-Nal偶合。用DMF(3×10mL，每次一分钟)洗涤后，在真空下干燥，全部树脂重0.242g。步骤2：H-Nal-Tyr-D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys-Abu-Nal-NH2的制备
在室温下将由步骤1得到的肽树脂(0.24g、0.087mmole)与TFA(8.8mL)、苯酚(0.5g)、H2O(0.5mL)和三异丙基硅烷(0.2ml)的新鲜制备溶液混合并搅拌约2.5小时。在减压下蒸发过量的TFA得到油状残余物。然后在油状残余物中加入乙醚、沉淀游离线型肽、过滤、然后用干乙醚洗涤。然后将粗制肽溶解在11mL CH3CN/H2O/0.1N HOAc(5mL/5mL/1mL)中，接着加入200mg EKATHIOX树脂。将混合物搅拌过夜、然后过滤。蒸发滤液至小体积，然后用于微吸附十八烷基硅烷二氧化硅(5μm)柱(22-250mm)，接着用乙腈水溶液的线性梯度(30％-80％、30分钟)洗脱，其中两种溶剂均含0.1％三氟乙酸。通过分析高效液相色谱法(“HPLC”)测定各组分并混合得到最大纯度。对水溶液进行冷冻干燥得到10mg白色绒毛状粉末的产物。采用刚才上述的相同洗脱剂，通过HPLC C18二氧化硅发现该产物是均匀的，(tR＝16.646分钟)。浸渍质谱证实了环八肽的组成；(MW 1178.45)。其它实施方案
从上述说明中，任何本领域技术人员可很容易确定本发明的基本特征，同时不脱离其实质和范围，他们也可以对本发明进行各种变化和改进以适用不同的用途和情况。因此，其它实施方案也在权利要求书的范围内。

Claims (26)

1.一种下述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
(R1R2)-AA1-AA2-AA3-AA3b-AA4-AA5-AA6-AA7-AA7b-AA8-R5
                          (I)
其中
AA1、AA2、AA3、AA3b、AA4、AA5、AA6、AA7、AA7b和AA8的每个α-氮独自被(C1-4)烷基、(C3-4)烯基、(C3-4)炔基、或(C1-6)烷基-C(O)-选择性取代；
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Dip、Gln、Glu、Hca、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA2为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Arg、Hca、His、Hyp、Pal、F5-Phe、Phe、Pro、Trp、和X0-Phe Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、和Pyp；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Mac、Macab和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)烷氧基、Bzl、O-Bzl、NR9R10、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、I-Iqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、和Pyp；
AA3b为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Pal、4-Pal、His、Arg、Nal、Trp、Bpa、F5-Phe、Phe、X0-Phe、R11、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；
AA4为选择性取代的氨基酸或选择性取代的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
其中所述的选择性取代的氨基酸选自Trp、Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、4-Pip-Gly、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和4-Pip-Ala；
其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性取代；并且
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为空缺、R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Bpa、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nal、Nle、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、Val、Pal、F5-Phe、Phe、X0-Phe、或选自以下的氨基酸的选择性取代的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4单或二取代；
AA6为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、Cys、hCys、Pen、Tpa、Tmpa、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、hArg、Bip、Tic、、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、Aic、β-Ala、Arg、Cha、Deg、Gaba、Ile、Leu、Nle、Pip、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Val、Tic、Htic、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、hArg、Bip、Bpa、Dip、Pal、Sala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7b为空缺或为选自R11、Bpa、Phe、F5-Phe、X0-Phe、Nal、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala的氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为空缺或为选自R11、Maa、Maaab、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、F5-Phe和X5-Phe，和选择性取代的芳族α-氨基酸的氨基酸的D-或L-异构体；R1和R2各自独自为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-、R13或空缺；R3和R4各自独自为(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-4)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基)-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、或二苯甲基；R5为-OR6、-NR7R8或空缺，
其中R6、R7和R8各自独自为H、(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-、(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、9-芴基甲基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基或二苯甲基；R9和R10各自独自为H、(C1-6)烷基、(C3-4)烯基、(C2-4)炔基、1-金刚烷基或2-金刚烷基；R11每次出现时独自为下式的D-或L-氨基酸：
Figure A0081121500061
其中m和n各自独自为1、2或3，p为0、1或2；R12每次出现时独自为下式的选择性取代的部分：R13为下式部分：
Figure A0081121500071
其中q、r、s和t各自独自为0、1、2、3、4或5；R19为空缺、H、NH2、OH、(C1-6)羟基烷基、N(R27R28)、SO3H或选自杂环基、苯基和萘基的选择性取代的部分；
其中R19定义的选择性取代的部分可被每次出现时选自卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、NH2、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl和O-Bzl的一种或多种取代基选择性取代；R20为O或空缺；
R21为(C1-6)烷基或空缺；
R22为N、O、C、或CH；
R23为(C1-6)烷基或空缺；
R24为N、CH或C；
R25为NH、O或空缺；
R26为SO2、CO或CH；
R27和R28各自独自为H或(C1-6)烷基；
E每次出现时独自为选自(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基、二甲基环丙基甲基、9-芴基甲基或二苯甲基的选择性取代的部分；
其中对于E的选择性取代部分被独自选自卤素、OH、Bzl、O-Bzl、NO2、CN、COOH和SH的一种或多种取代基选择性取代；
X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl、O-Bzl、NR9R10或CN；
X1为H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、吲哚基、咪唑基、1-萘基、3-吡啶基、选择性环取代的苄基、或与Arg、Leu、Gln、Lys、Tyr、His、Thr、Trp、Phe、Val、Ala、Lys或His的侧链基团相对应的部分；
其中所述的选择性环取代的苄基被选自卤素、OH、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基和NR9R10的一种或多种取代基选择性取代；
X2和X3各自独自是H、卤素、OH、＝O、＝S、(C1-12)烷基、(C2-12)烯基、(C2-12)炔基、苯基、萘基、苯基-(C1-6)烷基、苯基-(C2-6)烯基、苯基-(C2-6)炔基、萘基-(C1-6)烷基、萘基-(C2-6)烯基、萘基-(C2-6)炔基、(环(C3-7)烷基)-(C1-6)烷基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)烯基、(环(C3-7)烷基)-(C2-6)炔基、杂环基-(C1-4)烷基、杂环基-(C2-4)烯基、杂环基-(C2-4)炔基、1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环丙基甲基或二甲基环丙基甲基；
X4为H、OH或NH2；和
X5为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl或O-Bzl；条件是：
至少存在6个氨基酸残基；
当AA3为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体、且AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa或Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体时、则AA3和AA6通过二硫键相连；
当AA1或AA3为选自Mac或Macab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA8为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体，和当AA8为选自Maa和Maaab的氨基酸的D-或L-异构体时，则AA1或AA3为Mac或Macab的D-或L-异构体，且AA1或AA3通过二硫键与AA8相连；
只有当AA1不存在时，AA2可以是D-或L-Hca；
当R1或R2之一为E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-或R13，其它为H；
当R5空缺时，则R1或R2之一也空缺，且N-末端氨基酸和C-末端氨基酸共同形成酰胺键；
当X2或X3之一为C＝O或C＝S时、则其它为空缺；并且
所述的式(I)化合物不是下式：
D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
L-4-NO2-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Hca-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-Bzl)-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2；
或
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式(II)：
Figure A0081121500091
或其药学上可接受的盐，其中AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Dip、Gln、Glu、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基和NR9R10；
AA2为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Arg、Hca、His、Hyp、Pal、F5-Phe、Phe、Pro、Trp、X0-Phe Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua和Pyp；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa；
AA4为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Trp、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、pala和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-1)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala：
其中所述的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性单或二取代；
AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为空缺或为选自R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Arg、Bpa、Cha、Deg、Gaba、His、IIe、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、F5-phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为空缺或为选自R11、选择性取代的芳族α-氨基酸、Maa、Maaab、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、F5-Phe和X5-Phe的氨基酸的D-或L-异构体：R13为下式部分
Figure A0081121500111
其中R21为(C1-4)烷基，s为1、2、3或4：和X0为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl、O-Bzl或CN；条件是至少存在AA7或AA8之一。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式(III)：
Figure A0081121500121
或其药学上可接受的盐，其中
AA1为空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aac、Aic、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Hca、His、Hyp、Lys、Mac、Macab、Orn、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、α-Chpa、Cit、Nua、Pyp和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基和NR9R10；
AA3为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa；
AA3b为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Arg、Bpa、F5-Phe、His、Nal、Pal、4-Pal、Phe、Trp、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和X5-Phe；
AA4为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：Trp、N-Met-Trp、β-Met-Trp、His、hHis、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA5为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：4-Pip-Gly、4-Pip-Ala、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、hLys、Lys、Orn、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala、
其中所述氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性单或二取代；
AA6为选自Cys、hCys、Pen、Tpa和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为空缺或为选自R11、Aic、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、β-Ala、Arg、Bpa、Cha、Deg、Gaba、His、IIe、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、F5-phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
X0为卤素、NO2、CH3、OH、CN、Bzl或O-Bzl；
R1和R2各自独自为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-、R13，或空缺；
R5为-OR6或-NR7R8；R13为下式部分
Figure A0081121500131
其中R21为(C1-4)烷基，和s为1、2、3或4；
条件是：
至少存在AA1或AA2之一；
当AA1为Pro、Hyp、Arg、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、I-Iqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、a-Chpa、Cit、Nua、Pyp或His的D-或L-异构体时，AA2不能是Pro、Hyp、Arg、Pip、hArg、Bip、Bpa、Tic、Cmp、、Inc、Inp、Nip、Ppc、Htic、Thi、Tra、Cmpi、Tpr、lia、Alla、Aba、Gba、Car、Ipa、laa、Inip、Apa、Mim、Thnc、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala、Dap、Agly、Pgly、Ina、Dipa、Mnf、Inic、1-lqc、3-lqc、C4c、5-lqs、Htqa、4-Mqc、Thn、a-Chpa、Cit、Nua、Pyp或His的D-或L-异构体；
当AA7为Thr或Ser的D-或L-的异构体时，AA8不能是Thr或Ser的D-或L-的异构体；
至少AA1、AA2、AA3b、AA7、AA7b、或AA8之一为R11的D-或L-异构体；以及
当X2或X3之一为＝O或＝S时，其它为空缺。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为下式(IV)：
Figure A0081121500141
其中
AA1空缺或为选自以下的氨基酸的D-或L-异构体：R11、Aic、Hyp、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Tic、Htic、Fala和选择性取代的芳族α-氨基酸；
其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸可被一种或多种取代基选择性取代，该取代基独自选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA2为空缺或为选自R11、Arg、F5-Phe、His、Pal、Phe、Trp、hArg、Pala、Bal、Fala、Sala和X0-Phe的氨基酸的D-或L-异构体；
AA3为选择性取代的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体、其中所述的选择性取代的芳族α-氨基酸被一种或多种取代基选择性取代，该取代基选自卤素、NO2、OH、CN、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、Bzl、O-Bzl和NR9R10；
AA4为选自以下的选择性取代的氨基酸的D-或L-异构体：Trp、N-Met-Trp、β-Met-Trp、Lys、Orn、HLYS、顺-4-Acha、反-4-Acha、反-4-Amcha、4-pip-Gly、4-pip-Ala、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala和Pala；
其中所述的选择性取代的氨基酸的侧链氨基可被R3和R4选择性取代；
AA5为空缺或为R11、A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aib、Aic、β-Ala、Bpa、Cha、Deg、F5-Phe、Gaba、lle、Leu、Nal、Nle、Pal、Phe、Pro、Sar、Ser、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Trp、N-Me-Trp、Val、N-Me-Val、hArg、Bip、Tic、Htic、Dip、Sala、Aala、Thza、Thia、Bal、Fala、Pala或X0-Phe的D-或L-异构体；
AA6为空缺或为R11的D-或L-异构体、芳族α-氨基酸、F5-Phe、Phe、Thr、Thr(Bzl)、Ser、Ser(Bzl)或X0-Phe；
AA7为空缺、R11的D-或L-异构体或芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA8为R11的D-或L-异构体；
R1为H、E-、E(O)2S-、E(O)C-、EOOC-或R13；
R13为下式部分
Figure A0081121500161
其中R21为(C1-4)烷基，和s为1、2、3或4；
AA2和AA5定义中的X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl或O-Bzl；
AA6定义中的X0为卤素、NO2、OH、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、Bzl、O-Bzl或NR9R10；条件是：
至少存在AA1或AA2之一；
当AA1空缺时、AA2和AA8共同形成一个键；和
至少存在AA5、AA6和AA7中的两个；
或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2的化合物，其中
AA1为空缺、Ac-D-Phe、或为R11、Pip、Pro或Ser、或选自Cpa、Dip、Nal、Pal和Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
Figure A0081121500162
AA2为空缺、Aic、Pal、Phe、F5-Phe、4-NO2-Phe、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)
AA3为选自Pen、Cys、hCys和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA4为Trp、His、N-Me-Trp、β-Me-Trp、hTrp或hHis的D-或L-异构体；
AA5为Lys、hLys、N-Me-Lys、Orn、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA6为选自Cys、hCys、Pen和Tmpa的氨基酸的D-或L-异构体；
AA7为A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic、β-AIa、Gaba、Nle、F5-Phe、Phe、Pro、Sar、Ser、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Val或空缺；以及
AA8为R11、Nal、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Phe(4-O-Bzl)，或空缺；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物、其中
AA1为空缺或为R11、Pip或Pro，或选自Cpa、Dip、Nal、Pal、Phe和Ac-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Tyr、Pal、Phe、4-NO2-Phe、Trp，或空缺；
AA3为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA4为D-Trp；
AA5为Lys、Orn或顺-4-Acha；
AA6为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA7为A3c、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic、β-AIa、Gaba、Nle、Phe、Pro、Sar、Thr、Thr(Bzl)、Tyr、Val或空缺；
AA8为R11、Thr、Tyr、Nal或空缺；
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求3的化合物，其中
AA1为R11、Aic、Hca、Pro、Ser、Ser(Bzl)、Trp、Tyr，或为选自Cpa、Nal、Ac-Nal、Phe、Ac-Phe、4-NO2-Phe和Ac-4-NO2-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Pal、Phe、F5-Phe、Tyr或空缺；
AA3为Cys、hCys、Pen或Tmpa的D-或L-异构体；
AA3b为Pal、4-Pal、His、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)、Phe或R11；
AA4为Trp或His的D-或L-异构体；
AA5为Lys、N-Me-Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA6为Cys、hCys、Pen或Tmpa的D-或L-异构体；
AA7为R11、A4c、A5c、Abu、β-Ala、Gaba、Phe、F5-Phe、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Phe(4-O-Bzl)，或空缺；
AA7b为R11、Nal、F5-Phe、X0-Phge或空缺，其中X0为卤素、NO2、CH3、OH、Bzl或O-Bzl；和
AA8为R11、Nal、Tyr、Phe(4-O-Bzl)，或空缺；
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中
AA1为R11、Aic、Hca、Pro、Ser(Bzl)，或为选自Cpa、Nal、Ac-Nal、Phe、Ac-Phe、4-NO2-Phe和Ac-4-NO2-Phe的芳族α-氨基酸的D-或L-异构体；
AA2为Pal、Tyr，或空缺；
AA3为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA3b为R11、Pal、4-Pal、Trp、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或Phe，其中R11为(T)aeg；
AA4为D-Trp；
AA5为Lys、N-Me-Lys、Orn或顺-4-Acha；
AA6为Cys或Pen的D-或L-异构体；
AA7为R11、A5c、Abu、Ser(Bzl)、Thr、Thr(Bzl)、Phe(4-O-Bzl)、Gaba，或空缺；
AA7b为Nal、X0-Phe或空缺；以及
AA8为Tyr或空缺；
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求4的化合物，其中
AA1为Aic、Hyp、Cpa、D-Cpa、Nal、Pal、Phe、Pro、R11、Tyr或空缺；
AA2为Phe、Trp、F5-Phe、His、Tyr、Phe(4-O-Bzl)或R11；
AA3为Trp、His或Pal的D-异构体；
AA4为Lys、N-Me-Lys、Orn、hLys、顺-4-Acha或4-Pip-Ala；
AA5为Pal、Phe(4-O-Bzl)、Thr(Bzl)、Thr、Sar、Gaba、β-Ala、A4c、A5c、A6c、Abu、Aic或空缺；
AA6为Thr、Tyr、Ser、F5-Phe、Cpa、Nal或D-或L-Phe；
AA7为Nal、Pal或空缺；
AA8为R11；
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中
AA1为Cpa、Nal、Pal、Phe、Tyr或空缺；
AA2为Phe、Tyr、Trp或R11；
AA3为D-Trp；
AA4为Lys、N-Me-Lys或顺-4-Acha；
AA5为Pal、Phe(4-O-Bzl)、Aic、Gaba、A5c或空缺；
AA6为Thr、Nal，或D-或L-Phe；
AA7为空缺；和
AA8为R11；
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求2的化合物，其中R1和R5为空缺，N-末端氨基酸与C-末端氨基酸一同形成酰胺键，或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求3的化合物，其中R1和R5为空缺，N-末端氨基酸与C-末端氨基酸一同形成酰胺键，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求6的化合物，其中所述的化合物具有下式：
Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
D-Dip-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
环(D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr)；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；
(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2；
Cpa-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2；
Cpa-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2；
Pip-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2；
Pip-Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH2；或
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2；
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求6的化合物，其中所述的化合物具有下式：
Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；
Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Ac-D-Phe-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；
(G(z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
D-Cpa-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
Pro-Phe-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2；
Pro-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2；
Pip-4-NO2-Phe-环(D-cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2；
(G)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2；或
(C)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-NH2；
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求8的化合物，其中所述的化合物具有下式：
Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2、
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Pal-                                              环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；
Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Ina-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Mnf-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Inp-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Nua-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2；
(C)aeg-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或
(T)aeg-D-Trp-环(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2；
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求8的化合物，其中所述的化合物具有下式：
Hca-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-Pal-环(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；
Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Aic-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C(z))aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A(z))aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2；
Ac-(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2、
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Ina-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Mnf-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Inp-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Nua-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2；
(C)aeg-Phe-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2；或
(T)aeg-D-Trp-环(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2；
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求10的化合物，、其中所述的化合物具有下式：
环(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg)；
环(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe-(T)aeg)；或
环(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg)；
或其药学上可接受的盐。
18.一种使需要治疗的患者体内产生神经调节肽B受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种使需要治疗的患者体内产生生长抑素受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种使需要治疗的患者体内产生神经调节肽B受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种使需要治疗的患者体内产生生长抑素受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种使需要治疗的患者体内产生生长抑素受体拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述的化合物不是
环(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg)；或
环(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe-(T)aeg)。
23.一种使需要治疗的患者体内产生SSTR-1拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述的化合物不是
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2；
Dip-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Nal-Tyr-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2；
(G(Z))aeg-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
D-Cpa-环(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-β-Ala-Nal-NH2；
环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2；
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2；或
Cpa-Pal-环(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2。
24.一种使需要治疗的患者体内产生SSTR-1拮抗作用的方法，该方法包括给予所述患者有效量的权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，条件是所述的化合物不是
Ac-D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Ac-D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-4-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
4-NO2-Phe-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
D-Nal-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Pro-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Cpa-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2；
Ser(Bzl)-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(C)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
Aic-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(A)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(G)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2；
(T)aeg-环(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2；或
D-Cpa-环(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2。
25.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
26.一种治疗患者的疾病的方法，所述的方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物，其中所述的疾病选自以下疾病：肺癌、神经胶质瘤、厌食、甲状腺功能减退、醛甾酮过多症、幽门螺杆菌增殖、肢端肥大症、再狭窄、节段性回肠炎、系统硬化症、胰腺外和胰腺内的假囊肿和腹水、血管活性肠多肽肿瘤、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、胃泌素瘤、佐林格-埃利森综合征、腹泻、AIDS相关性腹泻、化疗相关性腹泻、硬皮病、肠应激综合征、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管反流、十二指肠胃反流、库欣病、促性腺激素肿瘤、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病性神经病、佩吉特氏病、多囊卵巢病、甲状腺癌、肝细胞瘤、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、直立低血压、餐后低血压、恐慌发作、GH分泌腺瘤、肢端肥大症、TSH分泌腺瘤、催乳激素分泌腺瘤、胰岛瘤、胰升糖素瘤、糖尿病、高脂血、胰岛素不敏感性、X综合征、血管病、增殖性视网膜病、黎明现象、肾病、胃酸分泌、消化性溃疡、肠皮瘘、胰皮瘘、倾倒综合征、水泻综合征、胰腺炎、胃肠激素分泌瘤、血管发生、关节炎、同种移植物排斥、移植脉管出血、肝门高压、胃肠出血、肥胖、和阿片瘾。
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