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CN1358182A - 呼吸道合胞病毒复制抑制剂 - Google Patents

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CN1358182A
CN1358182A CN00809530A CN00809530A CN1358182A CN 1358182 A CN1358182 A CN 1358182A CN 00809530 A CN00809530 A CN 00809530A CN 00809530 A CN00809530 A CN 00809530A CN 1358182 A CN1358182 A CN 1358182A
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Abstract

本发明涉及作为呼吸道合胞病毒抑制剂的式(I)化合物、它们的前药、N－氧化物、加成盐、季铵、金属复合物和立体化学异构形式,它们的制备、包含它们的组合物和它们的作为药物的用途,其中－a1=a2－a3=a4－表示式－CH=CH－CH=CH－、－N=CH－CH=CH－、－CH=N－CH=CH－、－CH=CH－N=CH－、－CH=CH－CH=N－的二价基团,其中各氢原子可任选取代;Q为式(b－1)、(b－2)、(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)和(b－8)的二价基团,其中Alk为C1－6链烷二基;Y1为式－NR2－或－CH(NR2R4)－的二价基团;X1为NR4、S、S(=O)、S(=O)2、O、CH2、C(=O)、CH(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2－NR4或NR4－CH2;X2为直接键、CH2、C(=O)、NR4、C1－4烷基－NR4、NR4－C1－4烷基;t为2至5;u为1至5;v为2或3;且Alk和在(b－3)、(b－4)、(b－5)、(b－6)、(b－7)和(b－8)中的每一个氢原子可由R3任选取代;条件是当R3为羟基或C1－6烷氧基时,那么R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子;G为直接键或任选取代的C1－10链烷二基;R1为任选取代的二环杂环;R2为氢、甲酰基、C1－6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、用N(R6)2和任选用另一个取代基取代的C3－7环烷基或C1－10烷基;R3为氢、羟基、C1－6烷基、C1－6烷氧基、芳基C1－6烷基或芳基C1－6烷氧基;R4为氢、C1－6烷基或芳基C1－6烷基;R5a、R5b、R5c和R5d为氢或C1－6烷基;或R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式－(CH2)s－的二价基团,其中s为4或5;R6为氢、C1－4烷基、甲酰基、羟基C1－6烷基、C1－6烷基羰基或C1－6烷氧基羰基;芳基为任选取代的苯基;Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。

Description

呼吸道合胞病毒复制抑制剂
本发明涉及具有抗病毒活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶，特别是它们对呼吸道合胞病毒复制具有抑制活性。本发明还涉及它们的制备和包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。
人RSV或呼吸道合胞病毒为大的RNA病毒，副粘病毒科的成员，与牛RSV病毒一起的呼吸道合胞病毒亚族(pneumovirinae)。人RSV是造成全世界所有年龄的人群的多种呼吸道疾病的主要原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在它们生命的第一年中都遇到RSV，并且几乎所有的婴儿在它们生命的前两年中都遇到RSV。在幼儿中的感染能够引起持续多年的肺损害并且在以后的生活中可引起慢性肺病(慢性喘鸣、哮喘)。大龄儿童和成人经常患有基于RSV感染的(严重的)感冒。在老年人中，易感性再次增加，并且在造成显著死亡率的老年人中RSV已参与多种肺炎的爆发。
在下一个冬季中，所给出的亚组病毒感染不保护免于随后的从相同的亚组中分离的RSV感染。尽管仅存在两种亚型A和B，但再次感染RSV是常见的。
今天仅有三种药物已被批准用于抵御RSV感染。核苷类似物利巴韦林提供气雾剂治疗住院儿童的严重RSV感染。气雾剂给药途径、毒性(致畸性风险)、费用和高度变化不等的效力限制它的使用。其它两种药物RespiGam®和palivizumab、是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，打算以预防方式使用。
迄今开发安全和有效RSV疫苗的其它尝试全部遭遇失败。无活性疫苗不能保护免于患病，且事实上在一些情况下，在继发性感染期间会加重疾病。活的减毒疫苗已尝试获得有限的成功。很明显需要有效的非毒性的且易于给药的抗RSV复制药物。
EP-A-0,005,318、EP-A-0,099,139、EP-A-0,145,037、EP-A-0,144,101、EP-A-0,151,826、EP-A-0,151,824、EP-A-0,232,937、EP-A-0,295,742、EP 0,297,661、EP-A-0,307,014、WO 92 01697描述作为抗组胺、抗过敏或5-羟色胺拮抗剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶和哌嗪衍生物。
因此，本发明涉及式(I)化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属复合物和立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-               (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-                (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH-                (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH-                (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N-                (a-5)；
其中基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每个氢原子可任选由以下基团取代，包括：卤代、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基或下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团
Figure A0080953000171
其中Alk为C1-6链烷二基；
Y1为式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二价基团；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；和其中在基团(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定义的Alk和碳环和杂环中的每个氢原子可由R3任选取代。条件是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子；G为直接键或用一、二或三个选自以下的取代基任选取代的C1-10链烷二基，包括：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳基羰基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基和芳基；
R1为选自以下的二环杂环，包括：喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-b]吡啶基或下式基团，
Figure A0080953000181
且所述二环杂环可在两个环中的任何一个由选自以下的1或可能时由多个例如2、3或4个取代基任选取代，包括：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；
每一个n独立为1、2、3或4；
每一个m独立为1或2；
每一个p独立为1或2；
每一个R2独立为氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由N(R6)2取代的C3-7环烷基，或由N(R6)2-和任选由选自以下第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基，包括：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；
R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c和R5d各独立为氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s为4或5；
R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
芳基为苯基或由1或多个例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基，包括：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
如同贯穿本文使用的术语前药意指药学上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使该衍生物生成的生物转化产物为在式(I)化合物中定义的活性药物。参考由Goodman和Gilman(治疗药物的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.编辑.1992，药物的生物转化(Biotransformation of Drugs)，第13-15页)概述前药的文献，其通过引用结合到本文中。
如在此使用的，作为一个基团或一个基团的一部分的C1-3烷基定义为具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-3烷基定义的基团和丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C2-4烷基定义为具有2至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-9烷基定义为具有1至9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-6烷基定义的基团和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-10烷基定义为具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-9烷基定义的基团和癸基、2-甲基壬基等；C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-5链烷二基定义为具有2至5个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基、1，5-戊烷二基等；如对在R2定义中给出的那样，C2-5链烷二基在C1-10烷基上被取代，其意指在一个碳原子上被取代如此而形成螺部分；C1-4链烷二基定义为具有1至4个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；C1-6链烷二基意指包括C1-4链烷二基和它们的具有5至6个碳原子的更高的同系物，例如1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；C1-10链烷二基意指包括C1-6链烷二基和它们的具有7至10个碳原子的更高的同系物，例如1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基等。
如在此之前使用的那样，术语(＝O)当连接于碳原子时，形成羰基部分，当连接于硫原子时，形成亚砜部分且当两个所述术语连接于硫原子时，形成磺酰基部分。术语(＝N-OH)当连接于碳原子时形成羟亚胺部分。
术语卤素指氟、氯、溴和碘。如在前文和下文中使用的那样，作为一个基团或一个基团的一部分的多卤代C1-6烷基定义为一-或多卤代C1-6烷基，尤其是具有一或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。在多于一个卤素原子连接于处于多卤代C1-4烷基的定义中的烷基的情况下，它们可以是相同或不同的。
如在上文中描述的那样，R1定义为其可任选被取代的二环杂环。取代基可分开在两个环上或它们连接于一个和相同的环上。
当任何变量(例如，芳基、R2、R3、R4、R5a、R5b等)在任何成分中出现超过一次时，每次定义是独立的。
应该认识到一些式(I)化合物和它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式可包含一或多个手性中心且作为立体化学异构形式存在。
如在上文中使用的那样，术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物和它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指明，化合物的化学定义意指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含式(I)和它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂化物或季铵的所有的基本分子结构的非对映体和对映体以及每个各自的异构体形式，它们基本上不包含其它的异构体，即混有少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％且最优选少于1％的其它异构体。式(I)化合物的立体化学异构形式明显打算包括在本发明范围内。如在上文中使用的那样，术语反式或顺式是本领域技术人员熟知的。
为治疗用途，式(I)化合物的盐为那些其中相反离子为药学上可接受的盐。然而，例如，发现非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论药学上可接受与否，均包括在本发明范围内。
如上文中提及的，药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的治疗学上活性的非毒性酸和碱加成盐形式。通过用这样适宜的酸处理碱形式，能够便利地得到药学上可接受的酸加成盐。适宜的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
反过来，通过用合适的碱处理可将所述盐形式转化为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含有酸性质子的式(I)化合物转化为它们的非毒性金属或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如二苄基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G形成的盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
如上文所使用的，术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐所能形成的溶剂合物。这样的溶剂合物为例如水合物、醇合物等。
如上文所使用的，术语“季铵”定义为通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化试剂，例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如碘甲烷或苄基碘反应，能够形成的式(I)化合物的季铵盐。也可使用具有离去基团的其它的反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的相反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。使用离子交换树脂，可引入所选择的相反离子。
应该认识到式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合性质，因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)化合物这样的金属化衍生物打算包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管未在以上式中明确指出，但是这样的形式打算包括在本发明范围内。
一特别组的化合物为其中使用一或多个以下限定的那些式(I)化合物：
-Q为式(b-1)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或(b-8)的基团；
-X2为直接键、CH2或C(＝O)；
-R1为选自以下的二环杂环，包括：喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或下式基团，
Figure A0080953000231
且所述二环杂环可在两个环中的任何一个由选自以下的1或多个(可能时)例如2、3或4个取代基任选取代，包括：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每一个n独立为1、2、3或4；每一个m独立为1或2；每一个p独立为1或2；-每一个R2独立为氢、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由NHR6取代的C3-7环烷基、或由NHR6和任选由选自以下第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基，包括：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；-R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；-R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基。
另一特别组的化合物为那些化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为式(a-1)、(a-2)或(a-3)的基团。
另一个特别组的化合物为那些其中Q为式(b-5)的化合物，其中v为2，且Y1为-NR2-。
那些其中R2为由NHR6取代的C1-10烷基的化合物也是重要的化合物。
其它重要的化合物为那些化合物，其中G为直接键或由一、二或三个选自以下的取代基任选取代的C1-10链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-。
优选化合物为：(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[1-(8-喹啉基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-胺单水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-溴-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基-甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(乙氧基-8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-7-甲基-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺四盐酸盐三水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-7-甲基-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺四盐酸盐一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺三盐酸盐二水合物；N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；N-[1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1，3-丙二胺三盐酸盐一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺三盐酸盐二水合物；(±)-N-[1-[1-(氨基乙基)-2-甲基丙基]-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-(2-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺三盐酸盐三水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(1-异喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物；N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物；及其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式。
更优选化合物为：(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-3-(喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(5，6，7，8-四氢-2，3-二甲基-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基-甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺三盐酸盐四水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺；它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式。
一般在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(II-a)或(II-b)中间体，其中P表示保护基团，例如C1-4烷氧基羰基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第7章中提及的保护基团，与式(III)中间体反应，其中W1为适宜的离去基团，例如卤原子如氯、溴，可制备式(I)化合物。在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，可进行所述反应。
Figure A0080953000271
通过使式(IV)中间体脱除保护，其中P表示保护基团，例如C1-4烷氧基羰基、苄基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & SonsInc.，1991)“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”第7章中提及的保护基团，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或至少一个R6取代基为氢，所述Q由H-Q1表示，且所述化合物由式(I-a)表示。
Figure A0080953000272
当P表示例如C1-4烷氧基羰基时，在适宜的溶剂例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通过例如在适宜的酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或者通过在适宜的碱例如氢氧化钾存在下碱性水解，可进行所述脱除保护的反应。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等。为提高反应速率，加热该反应混合物是有利的，尤其是最高可达回流温度。或者，当P表示例如苄基时，通过在反应惰性溶剂中，于氢和合适的催化剂存在下催化氢化，可进行脱除保护反应。在以上反应中，适宜的催化剂为例如披铂炭、披钯炭等。所述反应的合适的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。
通过使式(IV)中间体脱除保护和还原，其中Q1包括不饱和键，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中间体由式(IV-a)表示，以上描述的催化氢化反应也可用于制备式(I-a)化合物。通过使式(V)中间体脱除保护，也可制备式(I)化合物，
Figure A0080953000282
其中在Q的定义中，两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，所述Q由H2N-Q2表示，且所述化合物由式(I-a-1)表示。
在适宜的溶剂例如醇、乙酸等中，在适宜的碱例如肼，或在适宜的酸如盐酸等存在下，可进行所述脱除保护反应。
按照所描述的制备式(I-a)化合物的方法，通过使式(VI)中间体脱除保护，也可制备式(I-a-1)化合物。
Figure A0080953000283
如以上描述的制备式(I-a)化合物那样，通过使式(VII)或(VIII)中间体脱除保护，可制备式(I-a)或(I-a-1)化合物，其中Q1或Q2包括羟基取代基，所述Q1或Q2由Q1’(OH)或Q2’(OH)表示，且所述化合物由(I-a-2)或(I-a-1-1)表示。
在适宜的氨基化试剂例如氨、羟胺或苄胺存在下，且在适宜的还原剂例如氢和合适的催化剂存在下，通过使式(IX)中间体还原氨基化，也可得到式(I)化合物，其中在Q的定义中，两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，且碳与带有R6的氮相邻，或R2和R4取代基包含至少一个氢，所述Q由H2N-Q3H表示，且所述化合物由式(I-a-1-2)表示。在以上反应中合适的催化剂为例如披铂炭、披钯炭、载于Al2O3上的铑等，任选在催化剂毒物例如噻吩溶液存在下。以上反应的适宜的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
通过使式(X)中间体还原，能够制备式(I)化合物，其中Q包括-CH2NH2部分，所述Q由H2N-CH2-Q4表示，且所述化合物由式(I-a-1-3)表示。
Figure A0080953000301
任选在适宜的催化剂例如兰尼镍存在下，用适宜的还原剂例如氢化铝锂或氢可进行所述还原。用于以上反应的适宜溶剂为例如四氢呋喃、或氨在醇中的溶液。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。在醇中的氨溶液中进行的所述还原反应也可用于制备式(I-a-1-3)化合物，其中R1由C1-6烷氧基C1-6烷基取代，所述R1由R1’-C1-6烷氧基C1-6烷基表示，且所述化合物由起始于式(X-a)中间体的式(I-a-1-3-1)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如醇如甲醇存在下，通过使式(XI)中间体与氨反应，可制备式(I)化合物，其中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，所述Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4’表示，且所述化合物由式(I-a-1-3-2)表示。
Figure A0080953000303
通过使式(XII)中间体与甲酸、甲酰胺和氨反应，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或一个R6取代基为甲酰基，所述Q由H-(C＝O)-Q1表示，所述化合物由式(I-b)表示。
在适宜的还原剂例如氢和适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，通过使式(XIII)中间体与式(XIV)中间体还原氨基化，能够制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2不为氢，所述R2由R2a表示，R4为氢，且与带有R2和R4取代基的氮原子相邻的碳原子，还带有至少一个氢原子，所述Q由R2a-NH-HQ5表示，且所述化合物由式(I-c)表示。用于以上反应的适宜反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
Figure A0080953000312
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的还原剂例如氢化铝锂存在下，通过使式(XV)中间体还原，可制备式(I-c)化合物，其中R2a表示由N(R6)2和由羟基取代的C1-10烷基，且带有羟基的碳原子还带有两个氢原子，所述R2a由[(C1-9烷基)CH2OH]-N(R6)2表示，且所述化合物由式(I-c-1)表示。
Figure A0080953000313
任选在适宜的溶剂例如醇存在下，通过用适宜的酸例如盐酸等，使式(XVI)中间体脱除保护，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或一个R6取代基为氢，所述Q由H-Q1表示，且其中R1为由1或多个选自以下的取代基取代的二环杂环，包括：羟基、羟基C1-6烷基或HO(-CH2-CH2-O)n-，所述取代基由式A-OH表示，所述R1由R1a-(A-OH)w表示，其中w为R1a上的范围在1至4之间的取代基数目，且所述化合物由式(I-d)表示。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。或者一个保护基团也可保护一个以上的R1a的取代基，如由式(XVI-a)表示的那样，所述保护基团由P1表示。保护R1a的取代基的两种方法即如在式(XVI)中那样分开或如在式(XVI-a)中那样组合，如由式(XVI-b)表示的那样，保护基团也可在相同的中间体中组合。
在氰化钠和适宜的反应惰性溶剂例如醇如甲醇等存在下，通过使式(XVII)中间体与式(XVIII)中间体反应，可制备式(I)化合物，其中Q为式(b-2)基团，所述化合物由式(I-e)表示。
在钛酸异丙酯(IV)和适宜的还原剂例如NaBH3CN存在下，且在适宜的反应惰性溶剂例如二氯甲烷和醇如乙醇存在下，通过使式(XIX)中间体与式(XX)中间体反应，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，X2为C2-4烷基-NR4，所述Q由Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4表示，所述化合物由式(I-p)表示。
Figure A0080953000332
按照所述的用于制备式(I-p)化合物的方法，通过使式(XIX)中间体与式(XX-a)中间体反应，可制备式(I-p)化合物，其中R2为C1-6烷基羰基，且Q为其中Y1为NR2的式(b-6)基团，所述化合物由式(I-p-1)表示。
Figure A0080953000333
通过使式(XXI)中间体脱除保护，其中P表示适宜的保护基团，例如苄基，可制备式(I)化合物，其中G由羟基或HO(-CH2CH2O)n-取代，所述G由G1-OH表示，且所述化合物由式(I-q)表示。通过在氢和在反应惰性溶剂中的合适的催化剂存在下催化氢化，可进行所述脱除保护反应。在以上反应中的适宜催化剂为例如披铂炭、披钯炭等。用于所述反应的合适的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。
Figure A0080953000341
通过使式(XXII)中间体还原，也可制备式(I)化合物，其中G由羟基取代且带有羟基取代基的碳原子也带有至少一个氢，所述G由H-G2-OH表示，且所述化合物由式(I-q-1)表示。
Figure A0080953000342
在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇或四氢呋喃或它们的混合物中，可进行所述还原反应。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。
按照以下本领域已知的官能团转化反应，包括那些在下文中描述的反应，可使各式(I)化合物相互转化。
按照以下本领域已知的三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，式(I)化合物可转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如苯羰基过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代苯羰基过氧酸如3-氯苯羰基过氧酸、过氧烷酸如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这样的溶剂的混合物。
在适宜的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等存在下，且在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(I-g)化合物酯化，可制备式(I)化合物，其中R1为由C1-6烷氧基羰基取代的二环杂环，所述R1由R1’-C(＝O)OC1-6烷基表示，且所述化合物由式(I-f)表示。
在反应惰性溶剂例如3-甲基-2-丁酮、乙腈、N，N二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如碳酸二钠、碳酸二钾、氢氧化钠等存在下，通过与式(XXIII)试剂反应，其中W2为适宜的离去基团，例如卤原子如溴或4-甲基苯磺酸根，式(I-a)化合物可转化为式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或至少一个R6取代基不为氢，所述R2或R6由Z1表示，所述Q由Z1-Q1表示，且所述化合物由式(I-h)表示。
Figure A0080953000352
在适宜的反应惰性溶剂例如醇中，在适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，通过使式(I-a)化合物，其中在H-Q1的定义中，R2为氢，所述H-Q1由H-Q1b表示，所述化合物由式(I-a-3)表示，与式(XXIV)中间体反应，也可制备式(I-h)化合物，其中在Z1的定义中，R2为由N(R6)2取代的CH2-C1-9烷基，所述化合物由式(I-h-1)表示。
Figure A0080953000361
在适宜的溶剂例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通过在适宜的酸例如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或通过在适宜的碱例如氢氧化钾存在下碱性水解，可使式(I-h)化合物，其中Z1包括甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基或C1-6烷氧基羰基，所述Z1由Z1a表示，且所述化合物由式(I-h-2)表示，转化为式(I-a)化合物。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇等。为提高反应速率，在升高的温度下操作是有利的。通过使式(I-a)化合物与甲酸反应，可制备式(I-b)化合物。
Figure A0080953000363
通过使式(I-j)化合物脱除保护，其中R1为由C1-6烷氧基或芳基C1-6烷氧基取代的二环杂环，所述C1-6烷基或芳基C1-6烷基由Z2表示，且所述R1由Z2-O-R1’表示，可制备式(I)化合物，其中R1为由羟基取代的二环杂环，所述R1由HO-R1’表示，且所述化合物由式(I-i)表示。在适宜的脱除保护试剂例如三溴硼烷存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，可进行所述脱除保护。
Figure A0080953000371
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，通过与合适的式(XXV)或(XXVI)胺反应，可使式(I)化合物，其中R1为由卤代(-CH2-CH2-O)n取代的二环杂环，所述化合物由式(I-k)表示，转化为式(I-1-1)或(I-1-2)化合物。
Figure A0080953000372
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在披钯炭和CaO存在下，通过与1-丁硫醇反应，可使式(I)化合物，其中R1为用卤素取代的二环杂环，所述化合物由式(I-m)表示，转化为式(I)化合物。
Figure A0080953000381
任选在适宜的催化剂例如披钯炭存在下，且任选在适宜的催化剂毒物例如噻吩溶液存在下，在适宜的还原剂例如氢存在下，式(I)化合物，其中式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)基团的氢原子由硝基取代，所述化合物由式(I-n)表示，可被还原为式(I-o)化合物。该反应可在合适的反应惰性溶剂例如醇中进行。
Figure A0080953000382
在以下段落中，描述了在上述制备中的中间体的几种制备方法。许多中间体和原料为市场上可得到的或为已知的化合物，其可按照本领域普通知道的常规反应方法或以下专利申请中描述的方法的类似方法制备，包括：EP-A-0005318、EP-A-0099139、EP-A-0151824、EP-A-0151826、EP-A-0232937、EP-A-0295742、EP-A-0297661、EP-A-0539420、EP-A-0539421、US-4,634,704、US-4,695,569。
在上述和以下制备中，按照本领域已知方法处理反应混合物并分离反应产物，且如果必要，进一步进行纯化。
在反应惰性溶剂例如四氯化碳中，在二苯甲酰基过氧化物存在下，通过使式(XXVII)中间体与适宜的离去基团，即W1引入剂例如1-卤代-2，5-吡咯烷二酮反应，能够制备式(III)中间体。
Figure A0080953000391
通过使式(XXVIII)中间体与氧氯化磷反应，其中(O＝)R1bH如R1’的羰基衍生物那样定义，其中与羰基相邻的一个碳或氮带有至少一个氢，能够制备式(XXVII)中间体，其中R1为由氯取代的二环杂环，所述R1由Cl-R1’表示，且所述中间体由式(XXVII-a)表示。式(XXVIII)中间体也可作为它们的烯醇互变异构的形式反应。
Figure A0080953000392
通过使N-2，6-二甲基-2，3-吡啶二胺(Hetercycles，38，第529页，1994)与三氟乙酸反应，能够制备式(XXVII)中间体，其中R1为2-三氟甲基-3-甲基(3H)-咪唑并[4，5-b]吡啶，且G为CH2，所述中间体由式(XXVII-b)表示。
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过使式(XXIX)中间体与亚硫酰氯反应，也能够制备式(III)中间体，其中W1为氯，其连接于带有至少一个氢的碳原子，所述G由G3H表示，且所述中间体由式(III-a)表示。
在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XXX)中间体还原，能够制备式(XXIX)中间体。
Figure A0080953000402
或者，在适宜的碱例如氢氧化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XXXI)中间体脱除保护，也能够制备式(XXIX)中间体，其中P为适宜的保护基团，例如C1-4烷基羰基。 (XXXI)            (XXIX)
在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚或它们的混合物中，在丁基锂存在下，通过使式(XXXII)中间体，其中W3为适宜的离去基团例如卤原子如溴，与N，N二甲基甲酰胺反应，能够制备式(XXX)中间体，其中G3(＝O)为CH(＝O)，所述中间体由式(XXX-a)表示。 (XXXII)     (XXX-a)
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，在适宜的氧化剂例如MnO2存在下，通过使式R1-CH2-OH的中间体氧化，也能够制备式(XXX-a)中间体。
             (XXX-a)
在氯化锂存在下，在适宜的还原剂例如硼氢化钾存在下，在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，通过使式(XCII)中间体还原，能够制备式R1-CH2-OH中间体，其中R1为2，3-二甲基喹喔啉，所述中间体由式(XCI)表示。
Figure A0080953000411
在二亚硫酸二钠存在下，通过使2，3-二氨基苯甲酸乙酯(Tetrahydron，28，3271，1972)与2，3-丁二酮反应，能够制备式(XCII)中间体。
Figure A0080953000412
在适宜的碱例如氢氧化钠存在下，于升高的温度下，通过使式(XCIII)中间体与C1-4烷酸酐反应，能够制备式(XXXI)中间体，其中R1为可被任选取代的5，6，7，8-四氢喹啉，G3H为CH2，且P为C1-4烷基羰基，所述中间体由式(XXXI-a)表示。
Figure A0080953000421
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过用适宜的氧化剂例如过氧化物如3-氯-过苯甲酸氧化式(XCIV)中间体，能够制备式(XCIII)中间体。
Figure A0080953000422
在适宜的催化剂例如披钯炭和适宜的酸例如三氟乙酸存在下，通过用合适的还原剂例如氢还原式(XCV)中间体(Org.Prep.Proced.Int.，23，第386-387页，1991)，能够制备式(XCIV)中间体。
按照式(I)化合物的制备通法描述的反应，通过使式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体，其中P表示适宜的保护基团例如C1-4烷氧基羰基，与式(III)中间体反应，能够制备式(IV)中间体。
在适宜的碱例如氢化钠存在下且在适宜的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与已与甲磺酰氯反应的式(XXXIV)中间体反应，也能够制备式(IV)中间体。
Figure A0080953000432
在氧化汞和硫存在下，在反应惰性溶剂例如醇或N，N-二甲基甲酰胺中，通过使式(XXXV)中间体的环合反应，也能够制备式(IV)中间体。
Figure A0080953000433
在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，通过使式(XXXVI)中间体与式(III)中间体反应，能够制备式(IV)中间体，其中Q1包括不饱和键，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中间体由式(IV-a)表示。
Figure A0080953000441
通过使式(XXXVII)中间体与式(XXXVIII)中间体反应，也可制备式(IV)中间体，其中在Q1的定义中，在式(b-1)至式(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中间体由式(IV-b)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在合适的催化剂例如钯和(R)-(+)-2，2’-双(二苯基-膦基)-1，1’-二萘基存在下，通过使式(XXXIX)中间体与由式(XL)表示的合适的胺反应，能够制备式(IV)中间体，其中R1为由氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基取代的二环杂环，所述R1由R5aR5bN-R1’表示，其中R5a和R5b如以上描述的那样定义，且所述中间体由式(IV-c)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的催化剂例如乙酸钯(II)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷存在下，在一氧化碳气氛中，通过使式(XXXIX)中间体与由式(XL)表示的合适的胺反应，能够制备式(IV)中间体，其中R1为由(C＝O)-NR5aR5b取代的二环杂环，其中R5a和R5b如上述所定义，所述R1由R5aR5bN-(C＝O)-R1’表示，且所述中间体由式(IV-d)表示。
Figure A0080953000451
通过使式(I-a-3)化合物与式(XLI)中间体反应，其中W4表示适宜的离去基团例如对-甲苯磺酸根，能够制备式(IV)中间体，其中P-Q1包括由NR6-P取代的C1-10烷基或C3-7环烷基，所述C1-10烷基或C3-7环烷基由Z3表示，所述P-Q1由P-NR6-Z3-Q1b表示，且所述中间体由式(IV-e)表示。在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中，可进行所述反应。
在适宜的碱例如碳酸二钾和适宜的溶剂例如乙腈存在下，通过使式(XLII)中间体与式(XLIII)中间体反应，能够制备式(IV-e)中间体，其中R6为羟基C1-6烷基，所述中间体由式(IV-e-1)表示。
在适宜的试剂例如二C1-4烷基二碳酸酯存在下且任选在适宜的碱例如乙酸钠存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等中，通过用适宜的保护基团例如C1-4烷氧基羰基保护式(XLIV)中间体，能够制备式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体。
Figure A0080953000461
或者，在适宜的溶剂例如水存在下，通过与适宜的酸例如盐酸或氢溴酸等或它们的混合物反应，可使式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体转化为式(XLIV)中间体。
通过使式(XLV-a)或(XLV-b)中间体，其中W5表示适宜的离去基团例如卤原子如氯，与式(XLVI)中间体反应，能够制备式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体，其中在Q1的定义中，在式(b-1)至式(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中间体由式(XXXIII-a-1)或(XXXIII-b-1)表示。
Figure A0080953000462
在适宜的酸例如盐酸存在下，通过使式(XLVII-a)或(XLVII-b)的中间体与H2P(＝O)(W5)3反应，能够制备式(XLV-a)或(XLV-b)中间体。
通过使式(XLVIII-a)或(XLVIII-b)中间体与式(IL)中间体反应，能够制备式(XLVII-a)或(XLVII-b)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XLVIII-a)中间体与P-Q1-C(＝NH)-O-CH2-CH3反应，也能够制备式(XXXIII-a)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇如乙醇中，通过使式(L)中间体与式P-Q1＝C＝S中间体(按照在EP 0005318中描述的方法合成)反应，能够制备式(XXXV)中间体。为提高反应速率，反应在升高的温度下进行。
在适宜的还原剂例如氢和合适的催化剂例如阮内镍存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(LI)中间体还原，可得到式(L)中间体。
通过使式(LII)中间体与式(LIII)中间体反应，其中W6表示适宜的离去基团例如卤原子如氯，能够制备式(LI)中间体。该反应在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中进行。
Figure A0080953000483
在适宜的溶剂例如醇如乙醇中，通过使式(LIV)中间体与适宜的酸例如盐酸反应，能够制备式(LII)中间体。
Figure A0080953000491
通过使式(III)中间体与NaN[C(＝O)H]2反应，能够制备式(LIV)中间体。
Figure A0080953000492
在合适的碱例如氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过使式(LIII)中间体与式(LV)中间体(J.Org.Chem.，25，第1138页，1960)反应，也能够制备式(LI)中间体。
Figure A0080953000493
通过用适宜的酸例如硫酸使式(LVI)中间体脱水，能够制备式(XXXVI)中间体。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在N，N-二异丙基胺和丁基锂存在下，通过使式(LVII)的羰基部分与式(LVIII)中间体反应，能够制备式(LVI)中间体，其中在Q1a的定义中，X1或X2部分为CH2，所述Q1a由Q1a’表示，且所述中间体由式(LVI-a)表示。
Figure A0080953000501
任选在适宜的酸例如对-甲苯磺酸等存在下且任选在适宜的溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LIX)中间体反应，能够制备式(IV)中间体，其中G为由C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、HO(-CH2CH2O)n-、C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-取代的C1-10链烷二基，所述取代基的基团由O-Z4表示，所述G由Z4-O-G1表示，且所述中间体由式(IV-f)表示。为提高反应速率，反应在升高的温度下进行。
Figure A0080953000502
在酸例如4-甲基苯磺酸存在下，在反应惰性溶剂例如醇或甲苯中，通过使式(LX)中间体与式(LXI)或(LXII)试剂反应，能够制备式(LIX)中间体。
Figure A0080953000503
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过用适宜的氧化剂例如MnO2氧化式(LXIII)中间体，能够制备式(LX)中间体。 (LXIII)          (LX)
在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(IV)中间体，其中G为用羟基取代的C1-10链烷二基，所述G由G1-OH表示且所述中间体由式(IV-g)表示，与式(LXIV)中间体反应，其中W7为适宜的离去基团，例如卤原子如碘，也能够制备式(IV-f)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇、四氢呋喃或它们的混合物中，在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，通过使式(LXV)中间体还原，能够制备式(IV-g)中间体，其中带有羟基的G1的碳原子也带有氢原子，所述G1-OH由H-G2-OH表示，且所述中间体由式(IV-g-1)表示。在适宜的酸例如盐酸等存在下，也能够首先使式(LXV)中间体脱除保护，生成式(LXVI)中间体随后还原，生成其中Q表示H-Q1的式(I-q-1)化合物，所述化合物由(I-q-1-1)表示。
Figure A0080953000521
在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LXVII)中间体反应，也能够制备式(IV)中间体，其中G为羟基取代的乙基，所述中间体由式(IV-g-2)表示。
在反应惰性溶剂例如甲苯中，在1，3-二环己基碳二亚胺存在下，通过使式(LXVIII)中间体与式(LXIX)中间体反应，也能够制备一个由式(IV-g-2-1)表示的式(IV-g-2)中间体的亚组。
Figure A0080953000531
在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LXX)中间体反应，其中W8为适宜的离去基团，例如卤原子如溴，能够制备式(LXV)中间体。
Figure A0080953000532
在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，通过使式(LXXI)中间体与1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮反应，能够制备式(V)中间体。
在适宜的碱例如氢化钠和适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(LXXII)中间体与1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮反应，也可制备式(V)中间体。
Figure A0080953000541
在适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺和适宜的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(LXXI)中间体与式(LXXIII)中间体反应，其中W9表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯，能够制备式(LXXII)中间体。
Figure A0080953000542
在适宜的碱例如碳酸二钾和适宜的溶剂例如乙腈存在下，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXIV)中间体反应，其中W10为适宜的离去基团，例如卤原子如氯，能够制备式(V)中间体，其中在Q2的定义中，R2为C1-10烷基，所述Q2由C1-10烷基-Q1b表示，且所述中间体由式(V-a)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的还原剂例如氢化铝锂存在下，通过使式(LXXV)中间体还原，能够制备式(LXXI)中间体，
Figure A0080953000551
其中在Q2的定义中，带有羟基的碳原子还带有两个氢原子，所述HO-Q2由HO-CH2-Q2’表示，且所述中间体由式(LXXI-a)表示。
在反应惰性溶剂例如醇中，通过用适宜的还原剂例如硼氢化钠使式(IX)中间体还原，能够制备式(LXXI)中间体，其中在Q2的定义中，带有羟基的碳原子还带有至少一个氢，所述HO-Q2由HO-Q3H表示，且所述中间体由式(LXXI-b)表示。
Figure A0080953000552
在适宜的还原剂例如氢和适宜的催化剂例如钯炭、铂炭等存在下，且任选在适宜的催化剂毒物例如噻吩溶液存在下，通过用式(LXXVII)中间体使式(LXXVI)中间体还原胺化，能够制备式(VI)中间体，其中在Q2的定义中，R2为用N(P)2取代的C1-10烷基且与带有R2取代基的氮原子相邻的碳原子也带有至少一个氢原子，所述Q2由(P)2N-C1-10烷基-NH-Q2aH表示，且所述中间体由式(VI-a)表示。在该反应中，适宜的溶剂为反应惰性溶剂，例如醇。
Figure A0080953000561
在适宜的溶剂例如水中，在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(LXXVIII)中间体脱除保护，能够制备式(LXXVI)中间体。
Figure A0080953000562
在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(LXXIX)中间体脱除保护，能够制备式(IX)中间体。
Figure A0080953000563
在适宜的反应惰性溶剂例如乙腈中，在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，通过使式(LXXX)中间体与式(III)中间体反应，能够制备式(LXXIX)中间体。
Figure A0080953000571
在适宜的反应惰性溶剂例如醇中，在氧化汞和硫存在下，通过使式(LXXXI)中间体环合，可制备式(LXXX)中间体，其中在Q3的定义中，在式(b-1)至(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q3由Q3’-NH表示，且所述中间体由式(LXXX-a)表示。
在适宜的溶剂，例如氨在醇中的混合物中，在适宜的催化剂例如钯炭、铂炭等存在下，在适宜的还原剂例如氢存在下，通过使式(LXXXII)中间体还原，能够制备式(LXXXI)中间体。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。
Figure A0080953000573
在适宜的反应惰性溶剂例如乙醇中，通过使式(LXXXIII)中间体与式(LXXXIV)中间体反应，能够制备式(LXXXII)中间体。
在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXV)试剂反应，其中(O＝)C1-10烷基表示C1-10烷基的羰基衍生物且其中W11为适宜的离去基团，例如卤原子如溴，能够制备式(IX)中间体，其中在Q3的定义中，R2包括C1-10烷基，所述Q3由C1-10烷基-Q1b表示，及所述中间体由式(IX-a)表示。
在适宜的碱例如碳酸二钾、碳酸氢钠等存在下，在反应惰性溶剂例如3-甲基-2-丁酮中，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXVI)试剂反应，其中W12表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯，能够制备式(X)中间体，其中Q4包括C1-9烷基，所述Q4由C1-9烷基-Q1b表示，且所述中间体由式(X-a)表示。
Figure A0080953000583
在二-1H-咪唑-2-基甲酮、适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺和适宜的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(LXXXVII)中间体与式(LXXXVIII)中间体反应，能够制备式(X)中间体，其中NC-Q4表示NC-(C1-9烷基)(R4)N-C(＝O)-Alk-X1，所述中间体由式(X-b)表示。
Figure A0080953000591
在适宜的碱例如碳酸二钠存在下，且在适宜的溶剂例如3-甲基-2-丁酮存在下，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXIX)中间体反应，其中W13表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯，能够制备式(XI)中间体，其中Q4’表示Q1b，所述中间体由式(XI-a)表示。
Figure A0080953000592
通过使式(XC)中间体与适宜的酸例如盐酸反应，能够制备式(XIX)中间体。
通过应用本领域已知的方法，可得到式(I)化合物的纯的立体化学异构形式。通过物理方法例如选择性结晶法和层析技术，例如逆流分布、液相层析法等，可分离非对映体。
按照上文描述的方法制备的式(I)化合物一般为对映体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法而相互分离。通过分别与适宜的手性酸、手性碱反应，可将具有足够碱性或酸性的式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。例如通过选择性或分级式结晶且经碱或酸从中释放出对映体，而随之分离出所述非对映体盐形式。分离式(I)化合物的对映体形式的另一种方法包括液相层析法，尤其是使用手性固定相的液相层析法。也可从相应的合适原料的纯立体化学异构形式衍化出所述纯的立体化学异构形式，条件是反应立体特异性发生。如果需要特异性的立体异构体，则优选通过立体特异性制备方法将合成所述化合物。这些方法使用对映体纯的原料将是有利的。
式(I)化合物显示抗病毒性质。使用本发明的化合物和方法能够治疗的病毒感染包括那些经正粘病毒和副粘病毒，尤其是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。
如在描述实验部分中所述，测试本发明化合物的抗RSV的体外抗病毒活性，并且也可在病毒产量减少试验中证实。如在Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)中描述的那样，在使用棉鼠(cottonrats)的实验模型上，可证实本发明化合物抗RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒性质，尤其是它们的抗RSV性质，式(I)化合物或它们的任何亚组、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物和立体化学异构形式可用于治疗经受病毒感染，尤其是RSV感染的个体，并用于预防这些感染。一般来说，本发明化合物可用于治疗病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。
因此，本发明化合物或它们的任何亚组化合物可用作药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括全身给予病毒感染的患者或对病毒感染的易感者有效抵御与病毒感染，尤其是RSV感染有关的疾病的量。
本发明也涉及本发明化合物或它们的任何亚组化合物在制备用于治疗或预防病毒感染，尤其是RSV感染的药物中的用途。
可将本发明化合物或它们的任何亚组化合物配制成多种用于给药目的的药用形式。合适的组合物可以提及通常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明药用组合物，可将有效量的具体化合物，任选以加成盐的形式或金属络合物形式，作为活性成分与药学上可接受的载体均匀混合，其中载体依给药所需的制剂形式而定，可采用多种不同的形式。这些药用组合物需要以适宜的，特别是用于口服、直肠、经皮或经非肠道注射的剂型存在。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常规的药用介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况中的水、乙二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中的固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表最有利的口服剂型，在此情况中明显应使用固体药用载体。对非肠道组合物，尽管可包括例如其它的成分如辅助溶解的成分，载体将通常包含至少大部分的灭菌水。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬剂，在此情况中可使用合适的液体载体、助悬剂等。也包括打算临用前即刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选包含任选与以最小比例存在的任何性质的适宜添加剂混合的渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，添加剂对皮肤不诱导明显的有害作用。
借助于用于经该方法给药的本领域所使用的方法和制剂，经口吸入或吹入也可给予本发明化合物。因此，本发明化合物可通常以溶液剂、混悬剂或干燥粉末的形式给予肺，溶液剂为优选。用于经口吸入或吹入的溶液剂、混悬剂或干燥粉末的传递而开发的任何系统适用于本发明化合物的给药。
因此，本发明也提供适于通过口腔吸入或吹入给药的药用组合物，该组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或气溶胶化剂量的溶液给予本发明化合物。
配制易于给药和剂量的均匀单位剂型的上述药用组合物是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适宜于作为单位剂量的物理分散单位，每单位包含经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性成分及所需的药用载体。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉袋剂、扁囊剂、注射溶液剂或混悬剂等和它们的分开的多剂量包装。
一般来说，设计每天抗病毒有效量介于0.01mg/kg至500mg/kg体重之间，更优选介于0.1mg/kg至50mg/kg体重之间。全天在适当的间隔内，以两、三、四或更多的亚剂量给予需要的剂量是适宜的。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如包含1至1000mg，特别是每单位剂型含有5至200mg活性成分。
如本领域技术人员熟知的，给药的准确剂量和次数依所使用的具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗的疾病的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况以及患者个体可服用的其它药物而定。此外，显然可依受治疗者的应答和/或依开出本发明化合物处方的医师的评价，减少或增加所述每天有效量。因此上文提及的每天有效量范围仅作为指导原则。
另一种抗病毒药物和式(I)化合物的组合也可用作药物。因此，本发明也涉及包含(a)式(I)化合物和(b)另一种抗病毒化合物的产物，作为同时、分开或顺序用于抗病毒治疗的组合制剂。不同的药物可以在单一制剂中与药学上可接受的载体组合。例如，本发明化合物可与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
以下实施例打算阐明本发明。实验部分
在下文，“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”定义为二异丙基醚。A.中间体化合物的制备实施例A1a)将甲醇钠(0.2mol)加入到N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐(0.1mol)在甲醇(389ml)中的混合物中，在冰浴上冷却混合物并搅拌2小时。向在冰浴上冷却的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(0.1mol)并然后在室温下搅拌18小时。蒸发混合物并悬浮于水/DIPE中。滤出残留物，用水/DIPE洗涤且干燥。将残留物在CH3OH中煮沸，得到17.46g(55.2％)的4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯；mp.249.4℃(中间体1)。b)在55℃下，将中间体(1)(0.05mol)、2-(氯代甲基)喹啉单盐酸盐(0.055mol)和碳酸钠(0.075mol)在DMF(250ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。使残留物溶于H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3和95/5)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物悬浮于DIPE中，滤出并干燥，得到13.5g(59％)的4-[[1-(喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体2)。实施例A2a)将5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹喔啉酮在磷酰氯(200ml)中的混合物搅拌并回流3小时。蒸发溶剂。用冰和CH2Cl2吸收残留物。用NH4OH碱化混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到34g(86％)的2-氯-5，6，7，8-四氢喹喔啉(中间体3)。b)将中间体(3)、1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.116mol)和二苯甲酰基过氧化物(1.3g)在四氯甲烷(400ml)中的混合物搅拌并回流35分钟，使之达到室温，然后过滤。使用相同的量再次进行反应。合并残留物。蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：环己烷/EtOAc 85/5；15-35μm)纯化残留物(60g)。收集两个纯的部分，蒸发它们的溶剂，得到25g(43％)的(±)-5-溴-2-氯-5，6，7，8-四氢喹喔啉(中间体4)和12g(21％)的(±)-8-溴-2-氯-5，6，7，8-四氢喹喔啉。c)在5℃下，于N2气流下，将氢化钠在矿物油中的悬浮液(60％)(0.0518mol)分批加入到中间体(1)(0.0471mol)在DMF(200ml)中的混合物中。在5℃/10℃下，搅拌混合物1小时。滴加中间体(4)(0.0565mol)在DMF(50ml)中的溶液。在室温下，搅拌混合物3小时并倾入到H2O中。滤出沉淀并溶于CH2Cl2中。干燥(MgSO4)有机溶液，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；20-45μm)纯化残留物(32g)。收集纯的部分，蒸发溶剂，得到13.3g(58％)的4-[[1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸(±)-1，1-二甲基乙酯(中间体5)。实施例A3a)在室温下，将2，3-丁二酮(0.0776mol)加入到焦亚硫酸钠(0.1mol)的水(75ml)溶液中。把混合物加热至70℃，然后加入到2，3-二氨基苯甲酸乙酯(0.0776mol)的水(75ml)溶液中。在100℃下，搅拌混合物12小时，冷却，用K2CO3 10％碱化并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 93/7；20-45μm)纯化残留物(17.5g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到12g(67％)的2，3-二甲基-5-喹喔啉羧酸乙酯(中间体6)。b)在80℃下，将氯化锂(0.6mol)分批加入到中间体(6)(0.06mol)和四氢硼酸钾(0.6mol)在四氢呋喃(300ml)中的混合物中。在80℃下，搅拌混合物5小时，冷却，倾入到H2O中并用EtOAc提取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到10.5g(91％)的(±)-1，2，3，4-四氢-2，3-二甲基-5-喹喔啉-甲醇(中间体7)。c)在室温下，将MnO2(100g)分批加入到中间体(7)(0.0546mol)在二氯甲烷(500ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物过夜，经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤且蒸发滤液。产物无须进一步纯化即可使用，得到7.8g(77％)的2，3-二甲基-5-喹喔啉甲醛(中间体8)。d)在5℃下，将四氢硼酸钠(0.084mol)分批加入到中间体(8)(0.042mol)在甲醇(100ml)中的混合物中。在5℃下，搅拌混合物30分钟，冷却下水解并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到6.7g(85％)的2，3-二甲基-5-喹喔啉甲醇(中间体9)。e)在5℃下，将亚硫酰氯(0.045mol)滴加入到中间体(9)(0.03mol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物2小时，倾入到冰和K2CO3(10％)中。分离有机层，用K2CO3(10％)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到6.2g(定量的)的5-(氯代甲基)-2，3-二甲基-5-喹喔啉(中间体10)。f)在5℃下，于N2气流下，将氢化钠在矿物油中的悬浮液(60％)(0.021mol)分批加入到中间体(1)(0.02mol)在DMF(30ml)中的混合物中。在5℃下，于N2气流下，搅拌混合物1小时。在5℃下，滴加中间体(10)(0.03mol)在小量DMF中的溶液。在室温下，于N2气流下，搅拌混合物2小时，水解并用EtOAc提取。分离有机层，用H2O洗涤几次，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1；20-45μm)纯化残留物(12.5g)。收集两个纯的部分且蒸发溶剂，得到7.8g(80％)的4-[[1-[(2，3-二甲基-5-喹喔啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间体11)。实施例A4
在-70℃、N2气流下，将8-溴-2-甲基喹啉(0.0675mol)分批加入到丁基锂的己烷溶液(1.6M)(0.135mol)在四氢呋喃(300ml)和乙醚(300ml)中的混合物中。搅拌混合物30分钟。快速加入DMF(0.405mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。把混合物冷却至-70℃并搅拌15分钟。加入乙醇(70ml)和NH4Cl溶液10％。使混合物达到室温并搅拌15分钟。加入NH4Cl。用EtOAc提取混合物。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到15g(＞100％)的2-甲基-8-喹啉甲醛(中间体12)。实施例A5a)在室温下，于3-4巴压力下，用载于活性炭上的钯(2g)作为催化剂，将3-甲氧基-2-甲基喹啉(0.081mol)在三氟乙酸(150ml)中的混合物氢化48小时。吸氢(2当量)后，通过硅藻土过滤催化剂并用H2O洗涤。用浓NH4OH溶液碱化滤液并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到14.3g(定量)的5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-甲基喹啉(中间体13)。b)在5℃下，将3-氯苯羰基过氧酸(0.1mol)分批加入到中间体(13)(0.067mol)在二氯甲烷(300ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物过夜，用K2CO3 10％碱化并分离各层。用CH2Cl2提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且蒸发溶剂，得到13.7g(定量)的5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-甲基喹啉，1-氧化物(中间体14)。c)在90℃下，将中间体(14)(0.067mol)在乙酸酐(100ml)中的混合物搅拌1小时，倾入到冰上并用NaOH(3N)碱化。加入CH2Cl2。分离有机层，用稀NaOH溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到16.8g(定量)的5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-喹啉甲醇乙酸酯(中间体15)。d)将中间体(15)(0.067mol)和氢氧化钠(13g)在甲醇(60ml)中的混合物搅拌并回流20分钟，倾入到冰上并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到12.3g(95％)的5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-喹啉甲醇(中间体16)。
(±)-5，6，7，8-四氢-2-甲基-8-喹啉醇(中间体17)也以相似的方法制备。实施例A6
在0℃/5℃、N2气流下，将三溴化磷(0.0105mol)滴加到(±)-5，6，7，8-四氢-2-甲基-8-喹啉醇(中间体17)(0.03mol)在甲苯(20ml)中的混合物中。使混合物达到室温并在室温下搅拌过夜。加入冰水。将混合物用浓NaOH溶液碱化并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；20-45μm)纯化残留物(6g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到2g(29％)的(±)-8-溴-5，6，7，8-四氢-2-甲基喹啉(中间体18)。实施例A7a)将N-2，6-二甲基-2，3-吡啶二胺(0.122mol)在三氟乙酸(250ml)中的混合物搅拌并回流6小时，使之达到室温。蒸发溶剂。使残留物溶于CH2Cl2和K2CO3 10％中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc 97/3；20-45μm)纯化残留物(32g)。收集纯的部分且蒸发溶剂。用石油醚处理残留物。滤出沉淀并干燥，得到15g的残留物(部分1)。蒸发母液层。把残留物与1.41g的部分1合并，得到28.9g的1，6-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；mp.100℃(中间体19)。b)在室温下，将1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.0735mol)和二苯甲酰基过氧化物(1.5g)加入到中间体(19)(0.07mol)在四氯甲烷(450ml)中的溶液中。搅拌混合物并回流7小时，然后使之达到室温并过滤。使用相同的量再次进行反应。合并混合物。蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 100/0和98/2；20-45μm)纯化残留物(50g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到20.2g(49％)的6-(溴代甲基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体20)。c)将4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶-甲酸乙酯(0.0464mol)、中间体(20)(0.051mol)和碳酸钾(0.1392mol)在乙腈(250ml)中的混合物搅拌并回流90分钟，然后使之达到室温。加入水并用CH2Cl2把混合物提取两次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到23g(＞100％)的4-[[1-[[1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基]甲基-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(中间体21)。实施例A8
将4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶-甲酸乙酯(0.0289mol)、7-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(0.0289mol)和碳酸钾(0.0867mol)在乙腈(250ml)中的混合物搅拌并回流48小时，然后使之达到室温。使用相同的量再次进行反应。合并混合物，倾入到水中并用EtOAc提取。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5；20-45μm)纯化残留物(25g)。收集两个部分且蒸发它们的溶剂，得到8g的4-[[1-(6，7-二氢-5H-1-吡啶-7-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(中间体22)。实施例A9a)在室温下，于N2气流下，将氢化钠在矿物油中的悬浮液(0.261mol)分批加入到N-8-喹啉基甲酰胺(0.174mol)在DMF(500ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物1小时。滴加1-氯-2-硝基苯(0.53mol)在DMF(200ml)中的溶液。在140℃下，搅拌混合物12小时，然后使之达到室温。加入H2O并用CH2Cl2提取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/环己烷80/20；20-45μm)纯化残留物(110g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到9.8g(21％)的N-(2-硝基苯基)-8-喹啉胺(中间体23)。b)将6-喹啉甲胺(0.074mol)、2-氯-3-硝基吡啶(0.0888mol)和碳酸钾(0.185mol)在乙腈(200ml)中的混合物搅拌并回流5小时，然后冷却至室温。加入EtOAc和H2O。用HCl(3N)提取混合物。用K2CO3固体碱化水层并用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且蒸发溶剂，得到17.8g(84％)的N-(3-硝基-2-吡啶基)-8-喹啉甲胺(中间体24)。实施例A10a)在3巴压力下，用阮内镍(10g)作为催化剂，将中间体(24)(0.064mol)在甲醇(200ml)中的混合物氢化2小时。吸氢(3当量)后，通过硅藻土过滤催化剂且蒸发滤液，得到14.8g(93％)的N2-(8-喹啉基甲基)-2，3-吡啶二胺(中间体25)。b)将中间体(25)(0.059mol)和4-异氰硫基-1-哌啶-甲酸乙酯(0.059mol)在甲醇(150ml)中的混合物搅拌并回流4小时，使之达到室温。蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3；20-45μm)纯化残留物。收集所要求的部分且蒸发溶剂，得到10.5g(37％)的4-[[[[2-[(8-喹啉基甲基)氨基]-3-吡啶基]氨基]亚硫酰基]氨基]-1-哌啶-甲酸乙酯(中间体26)。c)将中间体(26)(0.026mol)、氧化汞(II)(0.052mol)和硫(0.2g)在乙醇(120ml)中的混合物搅拌并回流2小时，使之达到室温并经硅藻土过滤。蒸发滤液，得到8.7g(96％)的4-[[1-[(8-喹啉基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶-羧酸酯(中间体27)。实施例A11a)使用迪安-司达克装置，将8-喹啉甲醛(0.092mol)和4-甲基苯磺酸(0.3g)在2-乙氧基乙醇(110ml)中的混合物搅拌并回流24小时。蒸发溶剂。使用相同的量再次进行反应。合并残留物并溶于CH2Cl2中。用K2CO3(10％)洗涤有机溶液并倾析。干燥(MgSO4)有机层，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；20-45μm)纯化残留物(41g)。收集两个纯的部分且蒸发它们的溶剂，得到20g(34％)的8-[双(2-乙氧基乙氧基)甲基]喹啉(中间体28)。b)将8-喹啉甲醛(0.248mol)、三乙氧基甲烷(0.4464mol)和4-甲基苯磺酸(4g)在乙醇(250ml)中的混合物搅拌并回流1小时，使之达到室温，倾入到K2CO3(10％)中并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到48.5g(80％)的8-(二乙氧基甲基)-喹啉(中间体29)。c)将2-喹啉甲醛(0.08mol)和4-甲基苯磺酸(0.25g)在乙醇(100ml)中的混合物搅拌并回流48小时并使之达到室温。使用相同的量再次进行反应。合并混合物。蒸发溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中。用K2CO310％和H2O洗涤有机溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到32.5g的2-(二乙氧基甲基)喹啉(中间体30)。实施例A12
在160℃下，将中间体(1)(0.0377mol)和中间体(29)(0.0755mol)加热1小时，然后经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-35μm)纯化。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到15g(79％)的(±)-4-[[1-[乙氧基(8-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶-甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体31)。实施例A13
在10℃下，将4-甲基苯磺酰氯(0.2222mol)分批加入到[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.202mol)在吡啶(65ml)中的混合物中。在10℃下，搅拌混合物2小时。在10℃下，加入H2O(75ml)。滤出沉淀，用H2O洗涤并溶于CH2Cl2中。用H2O洗涤有机溶液，干燥，过滤且蒸发溶剂，得到49g(68％)的(±)-[1-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；mp.85℃(中间体32)。实施例A14a)将化合物(33)(0.0347mol)、1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.052mol)和碳酸钾(0.104mol)在乙腈(255ml)中的混合物搅拌并回流2小时且过滤。蒸发滤液。使残留物溶于H2O中并用EtOAc提取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到16.84g的(±)-1-[4-[[1-[乙氧基(8-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(中间体34)(定量)。
以相似的方法也可制备：
1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮；
1-[4-[[1-(8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮；和
1-[4-[[1-(2-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮。b)在10℃下，搅拌中间体(34)(0.036mol)在甲醇(200ml)中的混合物。分批加入四氢硼酸钠(0.04mol)。搅拌混合物90分钟。加入H2O。蒸发溶剂。用CH2Cl2提取残留物。分离有机层，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到17g(96％)的(±)-4-[[1-[乙氧基(8-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-α-(1-甲基乙基)-1-哌啶乙醇(中间体35)。c)在0℃下，于N2气流下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.015mol)滴加入到中间体(35)(0.01mol)、苯邻二甲酰亚胺(0.015mol)和三苯基膦(0.015mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。在室温下，搅拌混合物2小时。加入EtOAc。用HCl(3N)提取混合物并分离各层。用EtOAc洗涤水层两次，用K2CO3固体碱化并用CH2Cl2提取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2；20-45μm)纯化残留物。收集两个纯的部分且蒸发它们的溶剂，得到2.3g(30％)的(±)-2-[2-[4-[[1-[乙氧基(8-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基)-3-甲基丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(中间体。d)中间体
Figure A0080953000711
的制备
在N2气流下，将
Figure A0080953000712
(0.024mol)(按照A14b制备)和Et3N(0.072mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液冷却至0℃。滴加甲磺酰氯(0.036mol)在CH2Cl2(少量)中的混合物。使混合物冷却至室温，同时搅拌3小时。加入水。倾析混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤且蒸发溶剂，得到8.5g的中间体(80)(86％)。e)中间体
Figure A0080953000721
的制备
将1H-异吲哚-1，3(2H)二酮(0.0828mol)在DMF(80ml)中的溶液冷却至10℃。分批加入在油中的NaH 60％(0.0828mol)。使混合物冷却至室温，同时搅拌1小时。滴加中间体(80)(0.0207mol)(按照A14d制备)在DMF(少量)中的混合物。在室温下，搅拌混合物1.5小时，在60℃下搅拌5小时并在室温下搅拌过周末。从乙醚和CH3CN中结晶残留物(9.6g)。滤出沉淀并干燥，得到4g的中间体(81)(42％)。实施例A15a)在40℃下，于3巴压力下，用载于活性炭上的钯(1.3g)作为催化剂，将1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.03mol)和苯甲胺(0.09mol)在甲醇(200ml)中的混合物氢化48小时。吸氢后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH3OH洗涤且蒸发滤液。继续氢化24小时。吸氢后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH3OH洗涤且蒸发滤液。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/14/1；20-45μm)纯化残留物。收集所需的部分且蒸发溶剂。将残留物从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.4g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.138℃(中间体37)。b)在5℃下，将二碳酸二叔丁基酯(0.02mol)加入到中间体(37)(0.0186mol)在二氯甲烷(60ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物3小时并倾入到H2O中。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到5.9g的(±)-[1-[[4-[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体38)。实施例A16在40℃下，于3巴压力下，用钯炭(1.5g)作为催化剂，将1-[4-[[1-(8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0222mol)和苯甲胺(0.0666mol)在甲醇(250ml)中的混合物氢化24小时。吸氢后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH2Cl2和CH3OH洗涤且蒸发滤液。再次加入钯炭(1.5g)和甲醇(250ml)。在40℃下，于3巴压力下，继续氢化24小时。吸氢后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH2Cl2洗涤且蒸发滤液。残留物(22g)经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1和85/15/1；20-45μm)纯化。收集三个纯的部分且蒸发其溶剂，得到2.6g 1-[4-[[1-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(中间体40)(部分1)，2.9g部分2和0.7g部分3。使部分2和部分3从乙腈中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.82g(±)-N-[1-[3-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]丁基]-4-哌啶基]-1-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.126℃和0.55g的N-(4-哌啶基)-1-(1，2，3，4-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.205℃(化合物48)。实施例A17a)将N-(4-哌啶基)-1-(4-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物23)(0.0129mol)、氯代乙腈(0.0155mol)、碘化钾(0.00129mol)和碳酸钾(0.0258mol)在4-甲基-2-戊酮(80ml)中的混合物搅拌并回流5小时。加入H2O。蒸发溶剂。加入H2O和CH2Cl2。滤出沉淀。将滤液分层。干燥(MgSO4)有机层，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.3；15-40μm)纯化残留物(3.5g)。收集纯的部分且蒸发溶剂。将残留物从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.94g 4-[[1-(4-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶乙腈；mp.190℃(中间体41)。b)在50℃下，将N-(4-哌啶基)-[1，2’双-1H-苯并咪唑]-2-胺(化合物71)(0.01mol)、氯代乙腈(0.01mol)和碳酸氢钠(0.02mol)在DMF(50ml)中的混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。使残留物溶于H2O中并用CH2Cl2提取混合物。分离有机层，干燥，过滤且蒸发溶剂。把残留物悬浮于DIPE中，滤出并干燥，得到2.3g(63％)的产物。经玻璃滤器上的硅胶(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化该部分。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到1.36g(37％)的4-[(1，2’-双-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]-1-哌啶-乙腈(中间体42)。实施例A18中间体
Figure A0080953000741
的制备
在140℃下，将2-氯-1H-苯并咪唑(0.0189mol)和2-氨基环己烷氨基甲酸(carbamoate)1，1-二甲基乙酯(0.04725mol)(按照A1a制备)的混合物搅拌3小时，然后使之达到室温并溶于CH2Cl2/CH3OH中。以与2-氯-1H-苯并咪唑和2-氨基环己烷氨基甲酸1，1-二甲基乙酯相同的量，把相同的方法重复三次。把母液层合并在一起，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1；15-35μm)纯化残留物(28g)。收集两个部分且蒸发溶剂，得到4.5g中间体(84)(24％)。实施例A19中间体的制备
将4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.0154mol)、
Figure A0080953000751
(0.0154mol)(按照A14d制备)和K2CO3(0.0463mol)在CH3CN(50ml)和DMF(5ml)中的一定量的混合物搅拌并回流6小时，倾出倒入H2O中并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 97/3；35-70μm)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到0.87g的中间体(76)(13％)。实施例A20a)中间体
Figure A0080953000752
的制备
将(0.0105mol)(按照A1b制备)在HCl6N(60ml)中的溶液搅拌并回流12小时且然后使之达到室温。蒸发溶剂。使残留物溶于2-丙醇中。滤出沉淀，用CH3CN洗涤，用乙醚洗涤且干燥，得到：4g的中间体(82)(94％)。b)中间体
Figure A0080953000761
的制备
在室温下，将中间体(82)(0.0094mol)加入到CH2Cl2(70ml)中。加入Et3N(0.0188mol)。加入1，1’-羰基双-1H-咪唑(0.0188mol)。在室温下，搅拌混合物4.5小时。加入(甲基氨基)乙腈HCl(0.0188mol)。在室温下，搅拌混合物12小时。分离有机层，用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5；35-70μm)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。将残留物(2.2g)从CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到：1.5g的中间体(83)(41％)。实施例A21
将中间体
Figure A0080953000762
(中间体85)(0.0461mol)(按照A1b制备)在HCl(3N)(200ml)中的混合物搅拌并回流1小时。蒸发溶剂。使残留物溶于EtOAc和NH4OH中。把混合物搅拌30分钟并过滤。蒸发溶剂。产物无须进一步纯化即可使用，得到14g的
Figure A0080953000771
(中间体86)(100％)。
表1、2和3中列出与以上实施例中的一种类似的方法制备的中间体。表1
Figure A0080953000772
中间体号 实施例号  Ra Rb  Rc  n  a  *    b   Rd     Re    Rf     Rg
 434445464748492505152315354 A10cA12A12A7cA7cA7cA7cA1bA12A12A12A12A3fA3f  HCH3CH3CH3HHHCH3CH3CH3CH3CH3HCH3  HHHHHHHHCH3HHHHH  HO(CH2)2OC2H5O(CH2)2OC2H5HHHHHOC2H5OC2H5OC2H5OC2H5HH  11111111111111  NCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH  28222222822888    CCCNCCCCCCCCCN   -H------H--HHH     HHHOCH3HHHHHHOCH3HHH     HHH-HClHHHHHHH-     H-HHClHHH-HH--
中间体号 实施例号  Ra  Rb  Rc n  a  * b  Rd  Re  Rf   Rg
 551156572758666768697071 A7cA3fA7cA7cA10cA10cA12A12A1bA1bA1bA1b  CH3CH3HHHHCH3CH3CH3CH3CH3CH3  HHHCH3HHCH3HCH3HHH  HHHHH-O(C2H5)OC2H5O(C2H5)OC2H5CH3HHH  111110111111  CHCHCHCHNCHCHCHCHCHCHCH  884888888228 CNCCCCCCCCNC  CH3CH3HHHHHHH--OCH3  HCH3HHHHHHHOCH3HH  H--HHHHHHH-H   --H------HH-
*＝双环杂环的位置表2
Figure A0080953000782
表3
Figure A0080953000792
B.最终化合物的制备实施例B1a)将2-丙醇和盐酸(15ml)的混合物加入到中间体(2)(0.0284mol)在2-丙醇(150ml)中的混合物中。搅拌混合物并回流90分钟且冷却。滤出沉淀，用2-丙醇和DIPE洗涤且干燥，得到10.36g的N-(4-哌啶基)-1-(2-喹啉基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐(化合物1)。b)使用脱水器，将化合物(1)(0.01mol)和碳酸钠(0.03mol)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物搅拌并回流几小时(直到气体发生停止)。加入2-溴乙基氨基甲酸1，1-二甲基-乙酯(0.015mol)。使用脱水器，搅拌混合物并回流18小时，然后冷却，用H2O洗涤，干燥，过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH 95/5和90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到3.8g的[2-[4-[[1-(2-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(化合物2)。c)将在2-丙醇和盐酸(10ml)的混合物中的化合物(2)(0.0076mol)和2-丙醇(100ml)的混合物搅拌并回流1小时且然后冷却。滤出沉淀，用2-丙醇和DIPE洗涤且干燥，得到3.08g的N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(2-喹啉基-甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐单水合物(化合物3)。d)在室温下，将化合物(115)(0.00305mol)在HBr/HOAc 33％(34ml)中的混合物搅拌2小时，倾入到冰上，用浓NH4OH溶液碱化并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2；15-40μm)纯化残留物。收集两个部分(F1和F2)且蒸发它们的溶剂，得到0.56gF1(46％)和0.69g F2(50％)。将F1从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.27g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物116)。e)将化合物(155)(0.0024mol)在CH3OH(3ml)和2-丙醇(15ml)中的混合物搅拌并回流2小时，过滤，用2-丙醇洗涤且干燥。使残留物(1.05g)溶于CH2Cl2中且用NH4OH碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH85/15/2；15-40μm)纯化残留物(0.42g)。收集纯的部分且蒸发溶剂。将残留物(0.35g)溶于CH3OH中并转化为乙二酸盐。滤出沉淀并干燥。用水和CH2Cl2处理这个部分并用K2CO310％碱化。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 75/28/1；15-40μm)纯化残留物(0.21g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到0.13g的化合物(156)。实施例B2
在50℃下，将中间体(27)(0.02mol)在盐酸(6N)(85ml)中的混合物搅拌并回流过夜且然后使之达到室温。蒸发溶剂。用K2CO3(10％)处理残留物且用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到5g(69％)的N-(4-哌啶基)-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(化合物41)。实施例B3
在室温下，于3巴压力下，用阮内镍(2.7g)作为催化剂，将中间体(41)(0.00668mol)在氨于甲醇中的溶液(7N)(70ml)中的混合物氢化5小时。吸氢(2当量)后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH2Cl2和CH3OH洗涤且蒸发滤液。用CH2Cl2处理和小量的CH3OH处理残留物。用H2O洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。从EtOAc中将残留物结晶。滤出沉淀并干燥，得到1.6g(60％)的N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(4-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.196℃(化合物24)。实施例B4
将中间体(36)(0.00351mol)在肼(2.5ml)和乙醇(30ml)中的混合物搅拌并回流20分钟且使之达到室温。加入冰水。用CH2Cl2提取混合物并分离各层。用CH2Cl2把水层洗涤两次。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤且蒸发溶剂。用乙醚处理残留物。滤出沉淀并干燥，得到1g的(±)-N-[1-[1-(氨基-甲基)-2-甲基丙基]-4-哌啶基]-1-[乙氧基(8-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.202℃(化合物100)。实施例B5
在55℃下，将中间体(32)(0.1382mol)加入到(±)-1-[乙氧基(3-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(0.0346mol)和碳酸钾(0.242mol)在乙腈(108ml)和DMF(20ml)中的混合物中(每小时加入1当量的中间体(32))。在55℃下，搅拌混合物1小时并过滤。把滤液倾出倒入H2O中并用EtOAc提取混合物。分离有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.4和96/4/0.5；20-45μm)纯化残留物。收集两个部分且蒸发它们的溶剂，得到2.5g(23％)的(±)-1，1-二甲基乙基[1-[[4-[[1-[乙氧基(3-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(化合物38)。实施例B6
在40℃下，于3巴压力下，用钯炭(0.7g)作为催化剂，将1-[4-[[1-(2-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0158mol)和苯甲胺(0.0474mol)在乙醇(150ml)中的混合物氢化48小时。吸氢(1当量)后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH2Cl2/CH3OH洗涤且蒸发滤液。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5；20-45μm)纯化残留物(11.5g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到4g的残留物。用2-丙醇/HCl将该部分转化为盐酸盐。滤出沉淀并干燥，得到5.1g的产物。将该部分转化为游离碱并然后经C18柱层析法(洗脱液：CH3OH/NH4OAc 60/40和80/20；柱：KROMASILC18)纯化。收集两个纯的部分且蒸发它们的溶剂，得到0.8g的部分1和2g的部分2。将部分1从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.5g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺；mp.135℃(化合物6)。将部分2溶于2-丙醇中并转化为盐酸盐(1∶4)。滤出沉淀并干燥，得到2.2g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(1，2，3，4-四氢-2-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐单水合物；mp.230℃(化合物46)。实施例B7a)在0℃下，于N2气流下，将氢化钠在矿物油中的悬浮液(60％)(0.01mol)分批加入到中间体(38)(0.005mol)在DMF(25ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物1小时。滴加2-(溴代甲基)-3-甲氧基喹啉(0.0055mol)在DMF(10ml)中的溶液。在室温下，搅拌混合物2小时，用K2CO3 10％水解并用EtOAc提取。分离有机层，用NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到4.5g(＞100％)的(±)-1，1-二甲基乙基[1-[[4-[[1-[(3-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]-氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(化合物14)。b)在0℃下，于N2气流下，将氢化钠在矿物油中的悬浮液(60％)(0.014mol)分批加入到中间体(38)(0.007mol)在DMF(30ml)中的混合物中。在5℃下，搅拌混合物1小时。滴加(±)-2，8-二溴-5，6，7，8-四氢喹啉(0.0084mol)在DMF(10ml)中的溶液。在室温下，搅拌混合物2小时。加入H2O和EtOAc。分离有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5；20-45μm)纯化残留物(5.6g)。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到1.1g(25％)的(±)-1，1-二甲基乙基[1-[[4-[[1-[(2-溴-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸酯(化合物55)。c)将中间体84(0.0145mol)、8-溴代甲基喹啉(0.0174mol)和K2CO3(0.029mol)在CH3N(70ml)中的混合物搅拌并回流4小时，然后使之达到室温。蒸发溶剂。用H2O处理残留物并用CH2Cl2提取两次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。将残留物从乙醚/CH3CN中结晶。滤出沉淀并干燥，得到5.07g的化合物79(74％)。实施例B8c)将(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(5，6，7，8-四氢-3-甲氧基-2-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐单水合物(0.00218mol)用K2CO3 10％碱化。用CH2Cl2提取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂，得到A’。将A’在二氯甲烷(50ml)中的混合物冷却至0℃。滴加三溴硼蓚在二氯甲烷中的溶液(0.01526mol)。在室温下，搅拌混合物过夜，倾入到冰上，用浓NH4OH溶液碱化，倾析并用CH2Cl2提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；20-45μm)纯化残留物(1.1g)。收集所需的部分且蒸发溶剂。用HCl/2-丙醇将残留物转化为盐酸盐(1∶4)。滤出沉淀且干燥，得到0.5g(37％)的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(5，6，7，8-四氢-3-羟基-2-喹啉基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺四盐酸盐单水合物；mp.240℃(化合物63)。实施例B9a)在100℃下，将化合物158(0.0089 mol)在HCl3N(40ml)中的混合物搅拌12小时，然后使之达到室温并倾出倒入到冰和NH4OH中。加入EtOAc。滤出沉淀，用EtOAc洗涤且干燥，得到2g的化合物159。b)在100℃下，将化合物168(0.00895mol)在HCl(3N)(35ml)中的混合物搅拌24小时。蒸发溶剂。用EtOAc处理残留物。用NH4OH碱化混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。从CH2CN中将该部分(0.7g)中的部分结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.3g的化合物167。c)在100℃下，将化合物176(0.00373mol)在HCl(3N)(20ml)中的混合物搅拌12小时，使之达到室温，倾入到冰上，用NH4OH碱化并用EtOAc提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。将该部分溶于2-丙醇中并转化为盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀并干燥，得到1.5g的化合物173(77％)。实施例B10
在45℃下，将中间体
Figure A0080953000851
(中间体87)(0.002mol)(按照A1b制备)、1，2-乙二胺(0.02mol)和NaCN(0.0002mol)在CH3OH(7ml)中的混合物加热4小时并然后使之达到室温。加入水。用CH2Cl2提取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。将残留物(0.65g)经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；35-70μm)纯化。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到0.42g的化合物170(56％)。实施例B11
在140℃下，将中间体
Figure A0080953000861
(中间体88)(0.0077mol)(按照A14a制备)和甲酸/NH3(0.0462mol)在甲酰胺(35ml)中的混合物搅拌30分钟并然后使之达到室温。加入CH2Cl2。分离有机层，用K2CO3(10％)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)纯化残留物(4g)。收集两个纯的部分且蒸发它们的溶剂，将第二部分从CH3CN和乙醚中结晶。滤出沉淀且干燥，得到：1.37g的化合物137(46％)。实施例B12
在室温下，将钛酸异丙酯(IV)(0.0294mol)加入到中间体85(0.0245mol)和1-乙酰基哌嗪(0.027mol)在CH2Cl2(50ml)和乙醇(50ml)中的混合物中。在室温下，搅拌混合物7小时。分批加入NaBH3CN(0.0245mol)。在室温下，搅拌混合物12小时。加入H2O。经硅藻土过滤混合物并用CH2Cl2洗涤。将滤液分层。干燥(MgSO4)有机层，过滤且蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.2；15-40μm)纯化残留物(6.7g)。收集纯的部分且蒸发溶剂。将该部分从2-丙酮中结晶。滤出沉淀并干燥，得到：0.64g的化合物176。
表4至13中列出按照以上实施例之一制备的式(I)化合物。表4
Figure A0080953000871
化合物号 实施例号 a  Ra  Rb  *  Rc 物理数据
 123456789101112  B1aB1bB1cB1aB1aB5B3B3B1aB1cB3B1a  CHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCHCH  HHHHHHHHHHH4-OH  HHHHHHHH8-ClH8-ClH  222822822822  H**CH2CH2NH2HHCH2CH(2-丙基)NH2CH(2-丙基)CH2NH2CH(2-丙基)CH2NH2HCH2CH(2-丙基)NH2CH(2-丙基)CH2NH2H HCl(1∶2)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)H2O(1∶1)HCl(1∶2)
化合物号 实施例号 a  Ra  Rb  * Rc     物理数据
 1314151617181920212223248889909192104105106109110111112113  B3B6aB1cB6aB1aB1aBlcB1aB4B1cB1aB2B1aB1cB1aB1cB2B3B3B1cB5B5B5B5B7  CHCHCHNCHNNNNNCHCHNNCHCHCHCHCHNCHNCHNCH  H3-OCH33-OCH33-CH3HHH3-OCH33-OCH33-OCH3HH2-CH32-CH32-CH32-CH32-CH3HH3-CH3H2-CH32-CH3HH  8-ClHHHHHHHHHHH3-CH33-CH3HHHHHHH3-CH3HHH  2222888222448888888288888 CH2CH(2-丙基)NH2(C＝O)OC(CH3)3CH2CH(2-丙基)NH2***HHCH2CH(2-丙基)NH2H***CH2CH(2-丙基)NH2HCH2CH2NH2HCH2CH(2-丙基)NH2HCH2CH(2-丙基)NH2CH2CH2NH2CH2CH(2-丙基)NH2CH(2-丙基)CH2NH2CH2CH(2-丙基)NH2*************** HCl(1∶3)HCl(1∶3)；H2O(1∶3)HCl(1∶4)；H2O(1∶2)H2O(1∶1)H2O(1∶2)
·*双环杂环的位置·**(CH2)2NH(C＝O)OC(CH3)3·***CH2CH(2-丙基)NH(C＝O)OC(CH3)3表5
Figure A0080953000891
·*喹啉的位置·**CH2CH(2-丙基)NH(C＝O)OC(CH3)3·***CHO(CH2)2OC2H5表6
Figure A0080953000911
化合物号   实施例号   *  G Ra     物理数据
 46474849   B5B5B5B5   2888  CH2CH2-- CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH(2-丙基)NH2HCH2CH(2-丙基)NH2 HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)H2O(1∶1)
*双环杂环的位置表7
Figure A0080953000912
化合物号 实施例号  *  a Ra  G Rb  Rc     物理数据
 5051525354(3)555657  B1aB5B1aB3B3B6bB1cB6b  88888888  CHCHNNNCHCHCH HHHHH2-Br2-Br2-CH3  -------- HCH2CH(2-丙基)NH2HCH(2-丙基)CH2NH2CH2CH(2-丙基)NH2**CH2CH(2-丙基)NH2**   HHHHHHHH HCl(1∶3)H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶3)
化合物号 实施例号  *  a Ra  G  Rb  Rc     物理数据
 58596061626364656667686970(10)139140141142  B1cB6aB1cB6aB1cB7B1aB4B1cB2B1aB4B1cB1cB1dB1cB1c  82222288888885555  CHCHCHCHCHCHNNNNNNNNNNN 2-CH3HH3-OCH3-OCH3-OH3-Cl3-Cl3-ClH2-Cl2-Cl2-Cl3-ClH2-Cl2-Cl  -CH2CH2CH2CH2CH2-----------  CH2CH(2-丙基)NH2**CH2CH(2-丙基)NH2**CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH(2-丙基)NH2H**CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH2NH2H**CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH2NH2CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH2NH2CH2CH(2-丙基)NH2   HHHHHHHHHHHHHCH3CH3CH3CH3   HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶3)HCl(1∶3)；H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶2)HCl(1∶3)；H2O(1∶3)
·*双环杂环的位置·**CH2CH(2-丙基)NH(C＝O)OC(CH3)3表8
Figure A0080953000921
化合物号 实施例号  a  b  Ra Rb  G  Rc     物理数据
 717273 B1a  NSO  NNN  H--  HHH  ---  HHH HBr(1∶2)；H2O(2∶1)
化合物号 实施例号  a  b  Ra  Rb  G  Rc     物理数据
 7475767778798081828384858687 B1cB1aB2B1aB1bB1cB1bB1bB1c  NNONNSSNNSSNOO  NNCHNNCHNNNNNNNN  HH-CH3CH3--HH--CH3--  HHHHHHHHOCH3HHHHH  CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-CH2--CH2--  HCH2CH2NH2HHCH2CH2NH2HHCH2CH2NH2H*CH2CH2NH2**CH2CH2NH2 H2O(1∶1)HCl(1∶2)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶1)
*CH2CH2NH(C＝O)OC(CH3)3表9
Figure A0080953000931
  化合物号 实施例号  Ra 物理数据
 102103  B1aB5  HCH2CH(2-丙基)NH2 HCl(1∶3)H2O(1∶1)
表10
Figure A0080953000941
Figure A0080953000942
RnrRnr*CH2CH(2-丙基)NH(C＝O)OC(CH3)3表11
Figure A0080953000952
化合物号 实施例号 a-a1-a2-a3  *  Ra   Rc   Rb  G 物理数据
144145146147148149150151  B1cB1cB1cB2B3B2B1cB3 CH＝N-CH＝CCH＝C-N＝CCH＝C-C＝NCH＝C-CH＝CCH＝N-CH＝CCH＝C-CH＝NCH＝C-CH＝CCH＝N-CH＝C  88888878  HH-CH3H-CH3H   -HHCl-HCl-   CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH(2-丙基)NH2CH2CH(2-丙基)NH2HCH2CH2NH2HCH2CH2NH2CH2CH2NH2   CH2CH2CH2CH2CHOC2H5CH2CH2CH2 HCl(1∶3)；H2O(1∶4)HCl(1∶3)；H2O(1∶2)HCl(1∶3)；H2O(1∶2)HCl(1∶2)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶2)
化合物号 实施例号  a1-a2-a3  *  Ra  Rc     Rb     G    物理数据
152153  B2B3  CH＝N-CH＝CCH＝C-CH＝N  88  H-  -H     HCH2CH2NH2     CH2CHOC2H5     HCl(1∶4)；H2O(1∶2)
*双环杂环的位置表12
Figure A0080953000961
Figure A0080953000962
Figure A0080953000971
表13
Figure A0080953000982
表14：物理数据
  化合物号             C           H              N     熔点
   理论值    实测值   理论值  实测值   理论值   实测值
    1346789101113151922232489919210410510626272931323337394042434445100107     61.4051.0873.9273.2773.2770.4073.2767.9871.1651.4568.4773.9271.9751.4670.8572.4372.8772.8765.6969.0271.5767.8670.1670.1671.7968.8070.4074.3672.2668.8071.5771.57     60.7051.1673.2973.1271.8569.7372.8266.4370.6651.6468.0471.7069.8953.2269.8271.5170.2671.3766.1969.1670.6067.6468.9769.3570.7266.0169.1473.0271.5366.7471.1669.77     5.856.076.497.747.747.887.746.977.686.977.456.497.056.948.077.297.537.537.967.997.878.087.987.986.786.787.506.787.036.787.877.87   6.046.356.527.737.807.407.586.797.586.897.526.537.107.118.297.307.277.397.627.687.807.797.978.347.176.607.506.657.266.647.937.85   16.2714.8919.5918.9918.9918.2418.9917.6217.7816.1520.7019.5920.9815.0017.7120.2719.6119.6119.8616.6517.2715.3215.8415.8417.4424.4222.1018.8516.8524.4217.2717.27   15.5414.1719.3818.7718.6117.5618.6317.0217.8115.9620.5519.9220.0715.1417.4820.1018.7319.3919.7116.7917.1415.1515.5614.7316.6923.3121.6818.4116.4023.7717.4416.40 206℃135℃188℃80℃＞250℃172℃190℃164℃210℃240℃206℃140℃196℃24℃180℃176℃88℃135℃110℃140℃166℃100℃110℃98℃145℃215℃209℃138℃180℃155℃186℃178℃202℃78℃
化合物号           C         H            N     熔点
  理论值   实测值  理论值  实测值   理论值    实测值
  464748495153545658606263666770808182838487103969799108116117141177139118144143119121140120 72.5969.3072.1969.2566.4946.2752.5151.7650.4347.6248.3867.0061.1548.5167.0068.7858.7353.5170.0870.55 71.5470.0870.6668.8866.3047.1953.3852.7450.6046.7347.7766.5162.1148.4666.4268.7758.5952.6368.9966.03 7.258.508.398.148.266.577.247.086.606.905.616.436.715.626.438.315.167.157.928.11 7.138.378.438.287.776.447.637.326.586.835.616.296.605.356.558.235.037.028.108.14 20.1618.6519.4322.6121.7112.4513.1213.4116.4717.6722.3216.4616.1622.3219.2522.8313.8722.0021.33 19.9118.9318.7922.2321.5312.1612.3712.9316.2817.1922.1216.8816.0321.8018.7822.4013.2421.6518.98   230℃230℃205℃140℃120℃144℃＞250℃210℃212℃240℃240℃＞250℃230℃238℃210℃88℃144℃210℃200℃160℃203℃218℃225℃＞260℃190℃48℃220℃145℃185℃172℃210℃
化合物号         C         H          N     熔点
 理论值 实测值 理论值 实测值 理论值 实测值
 142122154145123124146125178150126127128157159151160129130131152153131161132133134162147163179135164136165166149180 73.0262.16 72.9562.10 6.716.12 6.706.06 20.2715.76 20.3515.71   98℃245℃90℃190℃194℃150℃240℃74℃160℃＞250℃90℃200℃210℃185℃140℃212℃170℃150℃＞250℃230℃169℃120℃206℃160℃210℃81℃210℃＞250℃168℃116℃146℃188℃112℃114℃210℃247℃
  化合物号         C     H     N     熔点
理论值 实测值 理论值 实测值 理论值 实测值
 167181182184169170171172173137175176185 47.75 47.58 6.01 6.37 17.72 17.00   167℃235℃＞250℃180℃73℃72℃178℃190℃196℃228℃168℃158℃
C.药理实施例实施例C1：体外筛选抗呼吸道合胞病毒的活性
从剂量-应答曲线计算经受试化合物获得的抗病毒引起的细胞病理学的百分比保护作用(抗病毒活性或IC50)和它们的细胞毒性(CC50)两者。用经CC50(对50％细胞的细胞毒剂量)除以IC50(对50％细胞的抗病毒活性)计算的选择性指数(SI)表示抗病毒效果的选择性。
自动四唑鎓为基础的比色分析法用于测定受试化合物的IC50和CC50。用以5％FCS(对FLU为0％)和20mM Hepes缓冲液补充的180μl的Eagle氏基础培养基填充平底96孔塑料微滴定板。随后，将化合物的储备液(7.8x最终试验浓度)以45μl体积加入到一系列三份重复的孔中，以便同时评价它们对病毒-和模拟-感染的细胞作用。使用自动化系统，在微滴盘中直接制备五个5倍稀释溶液。在每一个试验中包含未处理的病毒对照组和HeLa细胞对照组。以50μl的体积将100 TCID50呼吸道合胞病毒加入到三行中的两行。将相同体积的培养基加入到第三行中以测量化合物在相同的如那些测量抗病毒活性使用的浓度下的细胞毒性。孵育两小时后，以50μl的体积(4×105细胞/ml)将HeLa细胞悬浮液加入到所有孔中。在37℃下于5％CO2气氛中孵育培养基。感染7天后，经分光光度法测定细胞毒性和抗病毒活性。向微滴盘每孔中，加入25μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液。在37℃下将这些盘进一步孵育2小时，从每杯中移去培养基。甲䐶结晶的增溶可通过加入100μl 2-丙醇而达到。在板振荡器上将盘放置10分钟，得到完全溶出的甲䐶(formazan)结晶。最后，在八通道计算机控制光度计(MultiskanMCC，Flow Laboratories)上在两个波长(540和690nm)下读取吸收度。从在540nm下的吸收度自动减除在690nm下测量的吸收度，以至于消除非特异性吸收的影响。
具体IC50、CC50和SI值列于以下表15中。表15
化合物号 IC50(μM) CC50(μM)  SI
   4231561456156131532914897   0.00040.00080.00160.006310.01260.012590.03160.12590.316211.5849   ＞10.0512.6812.7125.1210.0019.9519.94＞9.9510.1225＞99.85  ＞2511915849794339817941585631＞793225＞63

Claims (15)

1.一种下式的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构形式，
Figure A0080953000021
5  其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二价基团-CH＝CH-CH＝CH-    (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-     (a-2)；-CH＝N-CH＝CH-     (a-3)；-CH＝CH-N＝CH-     (a-4)；或-CH＝CH-CH＝N-     (a-5)；
其中基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每个氢原子可任选由卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基或下式基团取代
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团
Figure A0080953000031
其中Alk为C1-6链烷二基；
Y1为式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二价基团；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；和其中在基团(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定义的Alk和碳环和杂环中的每一个氢原子可由R3任选取代；前提是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子；G为直接键或由一、二或三个选自以下的取代基任选取代的C1-10链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、芳基羰基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基和芳基；
R1为选自以下的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、1，5-二氮杂萘基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并[2，3-b]吡啶基或下式基团，
Figure A0080953000041
且所述二环杂环可在两个环中的任何一个环上由选自以下的1个或可能是多个例如2、3或4个取代基任选取代：卤代、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；
每一个n独立为1、2、3或4；
每一个m独立为1或2；
每一个p独立为1或2；
每一个R2独立为氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由N(R6)2取代的C3-7环烷基、或由N(R6)2和任选用选自以下的第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；
R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1-6烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c和R5d各独立为氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s为4或5；
R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
芳基为苯基或由1或多个，例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
2.权利要求1的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-为式(a-1)、(a-2)或(a-3)的基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中Q为式(b-5)的基团，其中v为2且Y1为-NR2-。
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R2为用NHR6取代的C1-10烷基。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中G为直接键或由一、二或三个选自以下的取代基任选取代的C1-10链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-。
6.权利要求1的化合物，其中化合物选自(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[1-(8-喹啉基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-溴-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(乙氧基-8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-7-甲基-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺四盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-7-甲基-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺四盐酸盐一水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺三盐酸盐二水合物、N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺、N-[1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1，3-丙二胺三盐酸盐一水合物、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基-甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺三盐酸盐二水合物、(±)-N-[1-[1-(氨基甲基)-2-甲基丙基]-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-(2-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(1-异喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-3-(喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-(8-喹啉基甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(5，6，7，8-四氢-2，3-二甲基-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基-甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐一水合物、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)-8-喹啉基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺三盐酸盐四水合物、(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-3-(8-喹啉基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-4-甲基-1-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺、(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-(2-氯-5，6，7，8-四氢-5-喹喔啉基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属络合物或立体化学异构形式。
7.用作药物的权利要求1至6中任何一项的化合物。
8.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至6中任何一项所述的化合物。
9.一种制备权利要求8的组合物的方法，其特征在于：药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至6中任何一项所述的化合物紧密地混合。
10.一种下式的中间体
Figure A0080953000071
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中所定义，P为保护基团，且Q1如权利要求1中的Q的定义，但没有R2或R6取代基。
11.一种下式的中间体
Figure A0080953000072
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且(O＝)Q3为Q的羰基衍生物，所述Q如权利要求1中所定义，条件是其没有NR2R4或NR2取代基。
12.一种下式的中间体
Figure A0080953000081
其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中所定义，且(O＝)G2为G的羰基衍生物，所述G如权利要求1中所定义。
13.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，
a)在适宜的碱存在下和在适宜的反应惰性溶剂中，使式(II-a)或(II-b)中间体与式(III)中间体反应，其中R1、G、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中所定义，且W1为适宜的离去基团；
(b)使式(IV)中间体去保护，
Figure A0080953000083
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中所定义，H-Q1如权利要求1中的Q的定义，条件是R2或至少一个R6取代基为氢，且P为保护基团；
c)使式(IV-a)中间体去保护和还原，
Figure A0080953000091
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中所定义，H-Q1如权利要求1中的Q的定义，条件是R2或至少一个R6取代基为氢，Q1a(CH＝CH)如同Q1的定义，条件是Q1包括不饱和键，且P为保护基团；
d)使式(V)中间体脱除保护，
Figure A0080953000092
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H2N-Q2如同权利要求1中的Q的定义，条件是两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢；
e)使式(VI)中间体脱除保护，
Figure A0080953000093
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H2N-Q2如同权利要求1中的Q的定义，条件是两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，且P为保护基团；
f)使式(VII)或(VIII)中间体脱除保护，其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，H-Q1’(OH)如同权利要求1中的Q的定义，条件是R2或至少一个R6取代基为氢且条件是Q包括羟基部分，H2N-Q2’(OH)如同权利要求1中的Q的定义，条件是两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢和条件是Q包括羟基部分，且P为保护基团；
g)在适宜的氨化剂存在下，使式(IX)中间体氨基化，
Figure A0080953000102
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H2N-Q3H如同权利要求1中的Q的定义，条件是两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，且碳与带有R6的氮相邻，或R2和R4取代基包含至少一个氢；
h)在适宜的还原剂存在下，使式(X)中间体还原，
Figure A0080953000103
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H2N-CH2-Q4如同权利要求1中的Q的定义，条件是Q包含-CH2-NH2部分；i)在适宜的还原剂和适宜的溶剂存在下，使式(X-a)中间体还原，
Figure A0080953000111
其中G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，H2N-CH2-Q4如同权利要求1中的Q的定义，条件是Q包含-CH2-NH2部分，且R1’如同权利要求1中的R1的定义，条件是它包含至少一个取代基；
j)在适宜的氨化剂存在下，使式(IX)中间体氨基化，其中G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4’如同权利要求1中的Q的定义，条件是Q包含CH2-CHOH-CH2-NH2部分；
k)使式(XII)中间体与甲酸、甲酰胺和氨反应，其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如同在权利要求1所定义，且H-C(＝O)-Q1如同权利要求1中的Q的定义，条件是R2或至少一个R6取代基为甲酰基；
l)在适宜的还原剂存在下，通过与式(XIV)中间体的反应使式(XIII)中间体氨基化，其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如同在权利要求1所定义，且R2a-NH-HQ5如同权利要求1中的Q的定义，条件是R2不为氢且由R2a表示，R4为氢，且与带有R2和R4取代基的氮原子相邻的碳原子也带有至少一个氢原子；
m)用适宜的还原剂使式(XV)中间体还原，
Figure A0080953000122
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且(R6)2N-[(C1-9烷基)CH2OH]-NH-HQ5如同权利要求1中的Q的定义，条件是R2不为氢且由N(R6)2和由羟基取代的C1-10烷基表示且带有羟基的碳原子也带有2个氢原子和条件是R4为氢，且与带有R2和R4取代基的氮相邻的碳原子还带有至少一个氢原子；
n)用适宜的酸使式(XVI)、(XVI-a)或(XVI-b)中间体脱除保护，
Figure A0080953000131
其中G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H-Q1如同权利要求1中的Q的定义，条件是R2或至少一个R6取代基为氢，R1a-(A-O-H)w、R1a’-(A-O-H)2-和R1a”-(A-O-H)3如同权利要求1中的R1的定义，条件是R1由羟基、羟基C1-6烷基或HO(-CH2-CH2-O)n-取代，其中w为1至4的整数，且P或P1为适宜的保护基团；
o)在适宜的氨化剂存在下，使式(XVII)中间体氨基化，其中R1、G、-a1＝a2-a3＝a4-、Alk、X1、R2和R4如在权利要求1中那样定义；
p)在适宜的氨化剂存在下，使式(XIX)中间体氨基化，
Figure A0080953000133
其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4如同权利要求1中的Q的定义，条件是在Q的定义中，X2为C2-4烷基-NR4；
q)使式(XXI)中间体脱除保护，
Figure A0080953000141
其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且HO-G1如同权利要求1中的G的定义，条件是G由羟基或HO-(CH2CH2O-)n取代；
r)在适宜的还原剂存在下，使式(XXII)中间体还原，
Figure A0080953000142
其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在权利要求1中那样定义，且H-G2-OH如同权利要求1中的G的定义，条件是G由羟基取代且带有羟基取代基的碳原子还带有至少一个氢原子；
且如果需要，使式(I)化合物转化为以下各自的本领域已知的转化，且另外如果需要，通过用酸处理使式(I)化合物转化为治疗活性的非毒性酸加成盐，或通过用碱处理转化为治疗活性非毒性碱加成盐，或者相反，使通过用碱处理使酸加成盐形式转化为游离碱，或通过用酸处理使碱加成盐转化为游离酸，且如果要求，制备它们的立体化学异构形式、金属络合物、季铵或N-氧化物形式。
14.一种作为同时、分开或顺序用于治疗或预防病毒性感染的组合制剂的产品，该产品包含(a)权利要求1定义的化合物和(b)另一种抗病毒化合物。
15.一种药用组合物，它包含药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)权利要求1定义的化合物和(b)另一种抗病毒化合物。
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