CN1351568A - 推进剂驱动的计量气溶胶用的特种钢罐 - Google Patents

Abstract

本发明是有关耐腐蚀的特种钢罐为用于在推进剂驱动的吸气器中的含推进剂气溶胶制剂。

Description

推进剂驱动的计量气溶胶 用的特种钢罐

本发明是有关耐腐蚀的特种钢罐作为装推进剂气溶胶制剂以用于供推进剂驱动的吸入器。

                         发明背景

在推进剂推动的吸气器中，活性物质与推进剂一起储存于筒式罐中。这些罐一般由其中埋置有阀的一种铝制阀座封闭的铝制容器组成。这类罐随后以筒式置于吸气器内随意永久留置或用后以新筒置换。在90年代初的里约热内卢会议中含氯氟烃(CFCs)因其破坏臭氧性质而被禁止，促进使用氟代烃(FHC)以在推进剂推动吸气器内作为替代物。目前最有希望的例如TG 134a(1，1，2，2-四氟乙烷)与TG 227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)。因此，用吸入法治疗用的现有传送系统必须转变为不含CFC的推进剂，且必须开发新传送系统及有效物质制剂。

意外地发现铝罐常不耐于含氟代烃类作为推进剂的制剂以投药并视制剂成分而有高腐蚀危险性。这一点对含电解质和/或游离离子，尤其游离卤化物的制剂尤其确实。在这情况下，铝受侵蚀，意即不能用铝作罐的外壳材料。若制剂含酸或碱组份例如呈活性物质形式，添加剂呈稳定剂、表面活化剂、香味增强剂、抗氧剂等并用氟代烃作为推进剂时已观察到铝罐内有类似的不稳定性。

                         发明的说明

本发明任务之一是提供一种用于推进剂驱动的吸气器的罐，该罐在有吸气治疗用的活性物质制剂存在下含有氟代烃作推进剂并有充分压缩与断裂强度以能耐加工和使用，确保贮于其中的制剂的质量并克服现有技术的已知的其他缺点。

本发明的另一主题是提供一种用于推进剂驱动的吸气器的罐，该容器主要由一种固有的均匀材料构成。

惊人地发现，罐由容器和有阀的阀座构成，其中至少容器是由某种特种钢合金制成，并按本发明解决了存在的问题。这些合金的组份有铬(Cr)、镍(Ni)、钼(Mo)、铁(Fe)及碳(C)。这些合金也可另外含有铜(Cu)、锰(Mn)与硅(Si)。容器优选由下述合金之一构成。

本发明还涉及容器或由容器和有阀的阀座所构成的罐在推进剂驱动的计量气溶胶(吸气器)内的用途及其制造方法。

本发明在下文中将参考图1与2更详地阐明。

图1表示由容器2、阀座8与阀9所构成的罐的剖面图。

图2表示阀座8与阀9的另一具体例的剖面图。

图1表明根据本发明罐1的剖视图。罐1包括一盛装药物制剂的容器2和一个有阀9的阀座8。罐的形状与尺寸相当于现有技术已知的铝罐。

根据本发明的容器2是用一种合金制作，其含量为：

铁(Fe)40.0-53.0％，

镍(Ni)23.0-28.0％，

铬(Cr)19.0-23.0％，

钼(Mo)4.0-5.0％，

锰(Mn)0.0-2.0％，

铜(Cu)1.0-2.0％，

硅(Si)0.0-1.0％，

磷(P)0.0-0.045％，

硫(S)0.0-0.035％及

碳(C)0.0-0.020％。

这合金是一种根据德国钢铁厂职工协会的钢铁表中材料编号1.4539(Werkstoffnummer 14539 der Stahl-Eisen-Liste des Vereins deutscher Eisenh uttenleute)。

此类中的一种优选合金有如下成分：

铬(Cr)19.0-21.0％，

镍(Ni)24.0-26.0％，

钼(Mo)4.0-5.0％，

铜(Cu)1.0-2.0％，

锰(Mn)至多2.0％，

硅(Si)至多0.5％及

碳(C)至多0.02％，其余基本上为铁。

一种几近类似的另一合金中钼含量限于4.5-5.0％。

另一具体例内根据本发明的容器(2)是由根据德国钢铁工厂职工协会钢铁表中材料编号1.4404的合金构成，该合金的组成为：

铁(Fe)60.0-72.0％，

镍(Ni)9.0-13.0％，

铬(Cr)17.0-21.0％，

钼(Mo)2.0-3.0％，

锰(Mn)0.0-1.5％，

硅(Si)0.0-1.5％，

磷(P)0.0-0.04％，

硫(S)0.0-0.04％及

碳(C)0-0.03％。

容器(2)的另一具体例是由具有以下成份的合金构成，

铬(Cr)16.5-18.5％，

镍(Ni)11.0-14.0％，

钼(Mo)2.0-2.5％，

碳(C)至多0.03％及其余组份铁。

上述合金对多种液化氟代烃类诸如TG 134a(1，1，1，3-四氟烃)及TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)等都有耐腐蚀性。这些包括含适于吸入治疗的有效物质的推进剂气体制剂，表面活化剂，助溶剂，稳定剂，络合剂，调味剂，抗氧化剂，盐类，酸类，碱类或电解质如氢氧化物离子，氰化物离子及/或卤化物阴离子如氟化物，氯化物，溴化物或碘化物等。

容器2用上述合金之一所制的壳体成形。容器2有四个不同区：扁平或内凹，向内成半球底3，圆筒部分4，在其上面第三汇合成渐细的颈5并最后结束在凸缘6，该凸缘6围绕容器开口7。

一优选具体例中容器2的壁厚在0.1与0.5mm之间，优选在0.15与0.35mm间，最好约0.19至3.0mm。

优选具体例中容器2能耐爆裂压力大于30000hPa，优选大于100000hPa，最好超过200000hPa。优选具体例中，容器2重量为5-15g，另一例为7-10g，又一例为7.9-8.7g。在同样优选具体例中容器2的容量为5-50ml。其他容器有10-20ml容量，而另一个有容量约15-18ml。

密封状态下容器2在装满药物制剂与推进剂后通过阀座8而紧密密封。

在一具体例中阀座8也由抗腐蚀材料构成。优选为上述容器用合金之一和/或适于药物质量的塑性材料。

又在另一具体例中阀座8是铝制。其中密封件10和/或阀9的构造要使阀座8本身不能接触容器内的液体。

阀座8的一优选具体例如GB 2324121中所述，在此引入以作参考。

在罐的关闭状态下阀座8限制在容器2四周其凸缘6处。优选的具体例中密封件或垫圈10相对于凸缘6密封阀座8。密封件可以是环状或盘状。优选为盘状。它可用现有技术中适用于以氟代烃类作推进剂的药物制剂的材料进行构制。适当材料实例包括热塑性塑料、弹性体材料如氯丁橡胶，异丁烯、异戊二烯、丁基橡胶、布纳橡胶、丁腈橡胶、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-丙烯-二烯如丁二烯的三聚物，或氟化聚合物。优选材料为乙烯/丙烯/二烯三聚物(EPDM)。

在阀座8的侧边面对容器内侧设有阀9使阀杆12通过阀座8而到另一边。阀9位在垫圈10的中央开孔内以形成密封。垫圈10与阀9一起从容器内侧密封阀座8使其不能接触容器2中液体。

构制的阀9使其能与容器2内部液体接触的各元件都由能耐有关液体腐蚀的材料构成。这些元件包括例如弹簧(等)11，自内部经过阀座8内的开口17而突出的阀杆12，计量室13及阀体14。弹簧11是钢制，优选为不锈钢。阀9的其他元件可用例如钢，上述合金和/或塑料制成。元件12，13及14宜用塑料构成，特别是聚酯，最佳为聚对苯二酸丁二醇酯。

如图1所示，可设置一个或多个其他垫圈或密封垫如垫圈15及/或16以防止液体或气体从容器内部向外逸出。可设置垫圈(等)使容器内部液体除现有垫圈(等)外仅接触容器套与阀。

垫圈15在阀杆穿透阀座8处封隔随意上下活动的阀杆。垫圈16封闭相对于阀体14与/或计量室13的阀内的阀杆12。于是，垫圈15与16防止任何液体或气体沿阀杆外壳自容器内部逸出罐外或者通过这方式而与阀座接触。垫圈15及16可用垫圈10的相同材料制成，优选为乙烯/丙烯/二烯的三聚物。

在一具体方案中，阀座8不是铝制而用上述一种耐腐蚀材料制成，则垫圈10和阀9不必一起完全从容器内部隔离阀座。因此，在本例中垫圈10与阀9不需要相互密封接触。在垫圈10与阀9之间可有隙缝。这时例如，垫圈10直接位于阀座8底部并密封容器上的相对凸缘6的阀座8的边缘。这样垫圈15从容器内部密封阀座8中的开口17。

图2表示包藏有阀9的阀座8的另一具体实例。这例与图1所示大部相同。主要差别为图2例内垫圈10与垫圈16联成一个垫圈18。垫圈18包围阀板18的下面。设置要使阀体14包藏在垫圈内。阀杆12经过位在阀座8内孔17正下方的孔19而通过垫圈。孔19的尺寸是按相对于阀座8而密封阀杆12。垫圈18的密封材料与上述垫圈10材料全同。

根据本发明的容器2的制法类似于现有技术制造铝罐等已知方法，其中容器是用有关片材或相当的合金片冲压成形。本发明中容器2是由上述铬(Cr)、镍(Ni)、钼(Mo)、铁(Fe)与碳(C)的合金或由另外含有铜(Cu)、锰(Mn)及硅(Si)的合金片材冲压成形。

根据本发明的容器2或由容器2与有阀9的阀座8构成的罐特别适用于用氟代烃的推进剂气体制剂。能结合本发明优选使用的推进剂气体制剂公开于WO 94/13262中，在此作为参考。其中公开的特佳制剂为含1，1，2，2-四氟乙烷(TG 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(TG 227)作推进剂的酸稳定化的和/或乙醇推进剂气体制剂，特别是其中含依派托品溴化物(ipatropiumbromide)，溴乙东莨菪碱(oxitropium bromide)，舒喘宁(albuterol)，蒂奥托品溴化物(tiotropium bromide)或酚丙喘宁(fenoterol)作活性物质。

视活性物质而定，可用无机或有机酸类作稳定剂。无机酸类除卤酸外其他无机酸包括：硫酸，盐酸，硝酸或磷酸，而有机酸例包括抗坏血酸或柠檬酸。在活性物质盐类的情况下优选的酸类为其中阴离子与活性物质盐的相同。柠檬酸一般适合所有活性物质，其盐也是最可取的。

含酸量是使制剂的pH在1.0与7.0间，优选2.0与5.0间，最好约3.5。无机酸情况下优选的含酸量在约0.00002至0.01N。在抗坏血酸的情况下优选含量约为0.0045～5.0mg/ml范围内，柠檬酸的情况下则在0.0039～27.7mg/ml范围内。

制剂可另外含有乙醇作助溶剂。优选量为制剂重量的1.0-50.0％。

以下为几种优选制剂用作能贮存在上述类型罐或容器中的实例：

实施例1溴化Ipatropium-一水合物                0.001-2.5％重量无水乙醇                               0.001-50％重量TG 134a                                50.0-99.0％重量无机酸                                 0.01-0.00002N水                                     0.0-5.0％重量

实施例2溴化Ipatropium-一水合物                0.001-2.5％重量无水乙醇                               0.001-50％重量TG 134a                                50.0-99.0％重量抗坏血酸                               0.00015-5.0mg/ml净化水                                 0.0-5.0％重量

实施例3溴化Ipatropium-一水合物                0.0187％重量无水乙醇                               15.0000％重量TG 134a                                84.47730％重量柠檬酸                                 0.0040％重量净化水                                 0.5000％重量总量                                   100.0000％重量

实施例4溴化Ipatropium-一水合物                0.0374％重量无水乙醇                               15.0000％重量TG 134a                                84.4586％重量柠檬酸                                 0.0040％重量净化水                                 0.5000％重量总量                                   100.0000％重量

实施例5溴化Ipatropium-一水合物                0.0748％重量无水乙醇                               15.0000％重量TG 134a                                 84.4212％重量柠檬酸                                  0.0040％重量净化水                                  0.5000％重量总量                                    100.0000％重量

实施例6酚丙喘宁氢溴盐                          0.192％重量无水乙醇                                30.000％重量TG 134a                                 67.806％重量柠檬                                    0.002％重量净化水                                  2.000％重量总量                                    100.0000％重量

相当制剂装罐的方法例如可以是双阶段压力填装法，单阶段冷填装法或单阶段加压填装法。

Claims (26)

1.推进剂操作的计量气溶胶用罐(1)包含容器(2)和一个其中包藏阀(9)的阀座(8)，特征在于，容器由具有以下组成的合金构成：

铁 40.0-53.0％，

镍 23.0-28.0％，

铬 19.0-23.0％，

钼 4.0-5.0％，

锰 0.0-2.0％，

铜 1.0-2.0％，

硅 0.0-1.0％，

磷 0.0-0.045％，

硫 0.0-0.035％及

碳 0.0-0.020％。

2.根据权利要求1的罐，特征在于，其容器由具有以下组成的合金构成：

铬 19.0-21.0％，

镍 24.0-26.0％，

钼 4.0-5.0％，

铜 1.0-2.0％，

锰 最多2.0％，

硅 最多0.5％及

碳 最多0.02％，其余主要为铁。

3.推进剂操作的计量气溶胶用罐(1)包含容器(2)和一个其中包藏阀(9)的阀座(8)，其特征在于，容器由具有以下组成的合金构成：

铁 60.0-72.0％，

镍 9.0-13.0％，

铬 17.0-21.0％，

钼 2.0-3.0％，

锰 0.0-1.5％，

硅 0.0-1.5％，

磷 0.0-0.04％，

硫 0.0-0.04％及

碳 0-0.03％。

4.推进剂操作的计量气溶胶用罐(1)包含容器(2)和一个其中包藏阀(9)的阀座(8)，其特征在于，容器由有以下组成的合金构成：

铬 16.5-18.5％，

镍 11.0-14.0％，

钼 2.0-2.5％，

碳最多0.03％及其余组份为铁。

5.根据权利要求1-4中任一项的罐，特征在于，阀座(8)是铝制，且以垫圈(10)和/或(18)对容器内部密封。

6.根据权利要求1-5中任一项的罐，特征在于，阀(9)含一个或多个不锈钢弹簧(11)，阀杆(12)，计量室(13)与阀体(14)；阀杆(12)，计量室(13)及/或阀体(14)是用钢，权利要求1至3中任一项的合金和/或塑料制成。

7.根据权利要求1-6中任一项的罐，特征在于，弹簧(11)用不锈钢构成，阀杆(12)，计量室(13)及阀体(14)由聚对苯二甲酸丁二醇酯构成。

8.根据权利要求1-7中任一项的罐，特征在于，阀杆(12)通过垫圈(15)或(18)与阀座(18)封离。

9.根据权利要求1-8中任一项的罐，特征在于，垫圈(10)和/或(15)和/或(18)是用乙烯/丙烯/二烯的三聚物构成。

10.根据权利要求1-9中任一项的罐，特征在于，阀座(8)是用容器(2)的同一合金构成。

11.根据权利要求1-10中任一项的罐，特征在于，容器能耐30000hPa以上，优选100000以上hPa的爆裂压力。

12.根据权利要求1-11中任一项的罐，特征在于，容器能耐200000hPa以上的爆裂压力。

13.根据权利要求1-12中任一项的罐，特征在于，容器的壁厚为0.1至0.5mm，优选0.15至0.35mm。

14.根据权利要求1-13中任一项的罐，特征在于，容器的壁厚为0.19至3.0mm。

15.推进剂操作的计量气溶胶用罐(1)的容器，特征在于，容器是用权利要求1～4之一的合金所构成。

16.根据权利要求15的容器，特征在于，容器能耐30000hPa以上，优选100000hPa以上的爆裂压力。

17.根据权利要求15的容器，特征在于，容器能耐200000hPa以上的爆裂压力。

18.根据权利要求15～17中任一项的容器，特征在于，容器的壁厚为0.1至0.5mm，优选0.15至0.35mm。

19.根据权利要求15至18中任一项的容器，特征在于，容器的壁厚为0.19至3.0mm。

20.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器的应用，它用于吸气器和/或用于贮存其中含1，1，2，2-四氟乙烷和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷作推进剂的活性物质制剂。

21.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器按权利要求20的应用，特征在于，制剂中含有稳定化作用的酸，作助溶剂的乙醇及作活性物质的依派托品溴化物、溴乙东莨菪碱，蒂奥托品溴化物，舒喘宁或酚丙喘宁。

22.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器按权利要求20或21的应用，特征在于，制剂含有稳定化作用的酸，乙醇及作活性物质的依派托品溴化物，溴乙东茛菪碱，蒂奥托品溴化物。

23.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器按权利要求20、21或22的应用，特征在于，制剂含有柠檬酸。

24.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器按权利要求20、21或22的应用，特征在于，制剂含有无机酸。

25.根据权利要求1-14中任一项的罐或根据权利要求15至19中任一项的容器按权利要求20、21或22的应用，其特征在于，制剂中含有盐酸。

26.一种供推进剂操作的计量气溶胶用的容器(2)或由容器(2)和其中包藏有阀(9)的阀座(8)构成的罐(1)的生产方法，特征在于，容器(2)是由根据权利要求1-4中任一项合金构成的片材冲压成形而制得。

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