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CN1345314A - 用作蛋白酶抑制剂的胺衍生物 - Google Patents

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CN1345314A
CN1345314A CN00805144A CN00805144A CN1345314A CN 1345314 A CN1345314 A CN 1345314A CN 00805144 A CN00805144 A CN 00805144A CN 00805144 A CN00805144 A CN 00805144A CN 1345314 A CN1345314 A CN 1345314A
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CN
China
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alkyl
assorted
halogen
aryl
base
Prior art date
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Pending
Application number
CN00805144A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·O·林克
阿诺德·J·马尔泰利
瓦列里·马蒂乔诺克
约翰·W·帕特森
奥利弗·L·桑德斯
希拉·齐普费尔
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Axys Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals Inc filed Critical Axys Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及新的烃酰基取代的杂环衍生物,其是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂;所述化合物的可药用盐和N－氧化物;它们作为治疗剂的用途,及其制备方法;按照式(I),其中,A包含一个含5－6个环原子的杂单环或含8－14个环原子的稠合杂多环,其中,每个环包含5－7个环原子,X1为环碳原子,每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子,条件为:(i)至少一个环原子为杂原子;(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时,含A的环原子中不超过2个为杂原子;n为0、1、2或3;X1为=C－或－CH－;X2为键或式(a)或(b)的二价基团;R1－R8如说明书中定义。

Description

用作蛋白酶抑制剂的胺衍生物
本申请涉及用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病、特别为与组织蛋白酶B、K、L或S的活性有关之疾病的化合物和组合物。发明领域
半胱氨酸蛋白酶为一类肽酶，其特征为在酶的催化位点存在半胱氨酸残基。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。但是，半胱氨酸蛋白酶活性的异常，例如由于表达的增加或激活的增强所引起的，会产生病理学的后果。在这点上，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病有关，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵入、肾小球性肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。例如，可以在肿瘤中发现增加的组织蛋白酶B水平和酶的再分布；因此推测该酶与肿瘤的侵入和转移有关。此外，异常的组织蛋白酶B活性还与类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性导气管疾病和骨及关节障碍等疾病状态有关。
组织蛋白酶K在破骨细胞和与破骨细胞有关的多核细胞中的大量表达及其高的溶胶原活性表明该酶与破骨细胞引起的骨吸收有关，因此与例如在骨质疏松中所出现的骨异常有关。此外，组织蛋白酶K在肺中的表达以及它的溶弹性蛋白(elastinolytic)活性表明该酶可能还与肺疾病有关。
组织蛋白酶L与正常的溶酶体蛋白水解以及多种疾病状态有关，包括但不仅限于黑素瘤的转移。组织蛋白酶S与早老性痴呆和某些自身免疫疾病有关，包括但不仅限于幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不仅限于哮喘；同种异体的免疫反应，包括但不仅限于，对器管移植物或组织移植物的排斥反应。
考虑到认为其中半胱氨酸蛋白酶活性的增加与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的数量，显示抑制这种类型的酶的活性的分子、特别为可以抑制组织蛋白酶B、K、L和/或S的分子将可以用作治疗剂。
发明概述
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的蛋白酶抑制剂：
Figure A0080514400541
其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400542
其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14-、C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、卤素、(C1-6)烃基，或R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14-、C(O)NR14R15、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被下述基团取代：-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5如上述定义；R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基，其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和二者均与其相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，出现的任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
但排除选自下述的化合物：
((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，
{1-[1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
[(S)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-{1-[1-(2-三甲基硅烃基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲酰氧基}-丁基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸苄酯；
{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸苄酯，
((S)-1-{(S)-1-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-甲酰氧基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，
{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-吡啶-3-基-丁酸乙酯，
4-呋喃-2-基-4-氧代-3-{[1-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-丁酸乙酯，
3-(2-甲基-丙酰基氨基)-4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯，
4-氧代-4-噻吩-2-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，
4-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-丁酸乙酯，
3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯，
4-氧代-4-噻吩-3-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，
3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，
3-{[1-(3，4-二氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，
4-氟-N-[1-(1-噻吩-3-基-甲酰氧基)-丙基]-苯甲酰胺，
4-{[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-5-氧代-5-噻吩-3-基-戊酸乙酯，和
3-{[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲基-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I的蛋白酶抑制剂：其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；和(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，包含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400611
其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14-、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、卤素、R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下述的基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下述的基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基选择性地被下述基团取代：-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5如上述定义，R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和二者均与其相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，出现的任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；及其可药用盐。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及一种式II的化合物：
Figure A0080514400651
其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为至少一个环原子为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X8为(C1-2)亚烃基；
R1为氢、羧基、乙二酸一酰基、氨基甲酰基或-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23，其中，在每次出现时，R14彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)被下述基团取代的(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述基团选自：-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基；R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团进一步取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下述的基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5如上述定义，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被选自下述的基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R3和R4和二者均与其相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基被以下的1-3个基团选择性取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，出现的任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R9为氢或(C1-6)烃基；和
R32为(C1-8)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，在R30内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物；及其可药用盐。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含式I或II的化合物，或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单独的异构体或异构体混合物或可药用盐，以及一种或多种适宜的赋形剂。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶的抑制可防止、抑制或缓减疾病的病理学和/或症状学有关之疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的式I或II化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单独的异构体或异构体混合物或可药用盐。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物和式II化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及可药用盐的制备方法，如“发明详述”中所给出。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式III的蛋白酶抑制剂：其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子选择性地为杂原子，条件为当A为含5个环原子的杂单环基团时，包含所述环的环原子中不超过2个为杂原子；
X1选自＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400702
其中：
X3和X5彼此独立地为-C(O)-或-S(O)2-，
X4为-CHR11-、-CH2CHR11-或-CHR11CH2，X6为-CHR12-、-CH2CHR12-或-CHR12CH2-，其中：
R11和R12彼此独立地为(i)(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基，选择性地被下述基团取代：-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14，其中，R13为氢、(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、(C6-12)芳基(C0-3)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-3)烃基，R14为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、(C6-12)芳基(C0-3)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-3)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-3)烃基，它们选择性地被下述基团取代：-R15、-X7OR15、-X7SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-X7NR15R16、-X7NR16C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-NR16C(O)NR15R16或-NR16C(NR16)NR15R16，其中，X7为键或亚甲基，R15为(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-3)烃基、(C6-12)芳基(C0-3)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-3)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-3)烃基和R16为氢或(C1-6)烃基，或(iii)当X4为-CHR11-和/或X6为-CHR12-时，分别与R9或R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1、2-二亚甲基，选择性地被羟基或或氧代取代；其中，包含R11和/或R12具有可利用价态的任何芳环的任何1-3个环原子选择性地彼此独立地被下述基团取代：卤素、硝基、氰基、(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-6)烃基、-OR17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-X7NR17R17、-X7NR17C(O)OR17、-X7NR17C(O)NR17R17或-X7NR17C(NR17)NR17R17，其中，X7如上述定义，并且每一个R17彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R1为氢或-X8X9R18，其中，X8为-C(O)-或-S(O)2-，X9为键、-O-或-NR19-，其中，R19为氢或(C1-6)烃基，和R18为(i)(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基，选择性地被下述基团取代：-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14，其中，R13和R14如上述定义，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，它们选择性地被下述基团取代：-R15、-X7OR15、-X7SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-X7NR15R16、-X7NR16C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-NR16C(O)NR15R16或-NR16C(NR16)NR15R16，其中，X7、R15和R16如上述定义；其中，包含R1具有可利用价态的任何芳环的任何1-3个环原子彼此独立地被下述基团取代：卤素、硝基、氰基、(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-6)烃基、-OR17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-X7NR17R17、-X7NR17C(O)OR17、-X7NR17C(O)NR17R17或-X7NR17C(NR17)NR17R17，其中，X7和R17如上述定义；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为苯基(C2-3)烃基、杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基、(C5-6)环烃基(C2-3)烃基或杂(C5-6)环烃基(C2-3)烃基，其中，包含R3具有可利用价态的任何芳环的任何1-3个环原子彼此独立地被下述基团取代：卤素、硝基、氰基、(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-6)烃基、-OR17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-X7NR17R17、-X7NR17C(O)OR17、-X7NR17C(O)NR17R17或-X7NR17C(NR17)NR17R17，其中，X7和R17如上述定义，R4为氢或者R3和R4均为甲基、乙基或丙基，或者，与和其相连的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基或亚环戊基；
R5为氢且R6为羟基，或者R5和R6一起形成氧代；
R7为卤素、硝基、-R20、-OR20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-S(O)2NR20R21、-C(O)NR20R21或-C(O)NR22CHR23C(O)OR20，并键合至包含A具有游离价态的任何环碳原子上，其中：
R20为氢或R18，其中，R18如上述定义；
R21为氢或(C1-6)烃基；
R22为氢、(C1-6)烃基或与R23一起形成三亚甲基或亚苯基-1、2-二亚甲基，选择性地被羟基或氧代取代；和
R23如上述定义，或为(i)(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-6)烃基，选择性地被下述基团取代：-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NR14C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R4、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14，其中，R13和R14如上述定义，或(ii)(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、杂(C3-10)环烃基(C0-3)烃基、(C6-12)芳基(C0-3)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-3)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-3)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-3)烃基，它们选择性地被下述基团取代：-R15、-X7OR15、-X7SR15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-X7NR15R16、-X7NR16C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)2NR15R16、-NR16C(O)NR15R16或-NR16C(NR16)NR15R16，其中，X7、R15和R16如上述定义；其中，包含R20和/或R21具有可利用价态的任何芳环的任何1-3个环原子彼此独立地被下述基团取代：卤素、硝基、氰基、(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-6)烃基、-OR17、-C(O)R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-X7NR17R17、-X7NR17C(O)OR17、-X7NR17C(O)NR17R17或-X7NR17C(NR17)NR17R17，其中，X7和R17如上述定义；和
R8为氢、卤素、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基或(C1-6)烃基和并键合至包含A并具有游离价态的任一环碳原子上；和
其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物；及其可药用盐。发明详述
若无另外说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有本章节所给出的含义：
“脂环族”是指其特征在于闭合的非芳香族环结构中的碳原子排列具有类似于脂肪族的性质的部分，其可以是饱和的或带有两个或多个双键或叁键的部分不饱和的。
“脂肪族”是指其特征在于直链或支链的组成碳原子的排列的部分，其可以是饱和的或带有两个或多个双键或叁键的部分不饱和的。
“链烯基”是指在本申请中定义的烃基，条件是该基团由至少一个双键组成。因此，在本申请中用于定义R32的选择性取代的(C2-6)链烯基包括2-溴乙烯基(-CH：CHBr)、丁-1，3-二烯基(-CH：CH-CH：CH2)、2-氯-1-甲基丙烯基(-C(CH3)：CCl-CH3)、2-氯乙烯基(-CH：CHCl)、4-异丙烯基(-C(CH3)：CH2)、1-甲基丙烯基(-C(CH3)：CH-CH3)、2-甲基丙烯基(-CH：C(CH3)2)、2-硝基乙烯基(-CH：CHNO2)、丙烯基(-CH：CH-CH3)、2-三氟甲基乙烯基(-CH：CH-CF3)、三氟乙烯基(-CF：CF2)、乙烯基(-CH：CH2)等)。
“烃氧基”或“烃氧”是指具有指定碳原子数的基团-OR，其中，R为在本申请中定义的烃基，(例如，(C1-4)烃氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-丙烯基氧基、异丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-甲基烯丙基氧基、乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基等)。
“烃基”自身是指含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族基团(例如(C1-6)烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与另一种基团(例如在芳基烃基中)一起表示的烃基是指直链或支链、饱和或不饱和的具有指定的碳原子数的脂肪族二价基团，或者当未指定原子时指单键(例如(C6-12)芳基(C0-6)烃基，包括苯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
若无另外说明，“亚烃基”表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)亚烃基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基三亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。例如，式(a)中，R11是氢并且R12和R9合在一起形成选择性地取代的三亚甲基的情况如下所示：
Figure A0080514400751
其中R是选择性的羟基或氧代，X3和R1如发明概述中对式I和II所定义。
“烃叉基”表示含有指定碳原子数的直链或支链、饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)烃叉基包括亚甲基(：CH2)、乙叉基(：CHCH3)、异丙叉基(：C(CH3)2)、丙叉基(：CHCH2CH3)、烯丙叉基(：CHCH：CH2)等)。
“氨基”是指基团-NH2。若无另外说明，含有氨基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
“动物”包括人、非人类的哺乳动物(例如狗、猫、兔子、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟等)。
“芳基”是指含有指定的环碳原子总数的单环或二环环系(稠合的或通过单键连接)，其中每个环含有6个环原子并且是芳香性的，或者当与第二个环稠合时，形成芳香族的环系。例如，用于本申请中定义R1的(C6-12)芳基包括苯基、萘基和联苯基。
“芳香族”是指其中的组成原子形成一个不饱和的环系，环系中的所有原子均是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2的部分。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。若无另外说明，本发明化合物所含的氨基甲酰基部分包括其保护了的衍生物。适宜的氨基甲酰基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，未保护的和保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“羧基”是指基团-C(O)OH。若无另外说明，含有羧基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的羧基部分的保护基包括苄基、叔丁基等。例如，其中R7包含羧基部分的式I化合物可以未保护或保护了的衍生物存在，例如其中，R7为甲氧羰基，未保护的和保护了的衍生物均落入本发明的范围内。
“环烃基”是指含有指定环碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环、二环(直接通过单键连接或是稠合的)或桥接的多环环系，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，(C3-12)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环己基、环戊基环己基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等)。
“亚环烃基”是指含有指定环碳原子数的饱和或部分不饱和的、单环或桥接的多环环系，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物。例如，当R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基时，其包括但不仅限于如下基团：其中R2、R5和R6如发明概述中所定义，以及其取代的衍生物。
“疾病”包括动物的任何不健康状态或其一部分，包括可能由于对该动物进行药物或兽药治疗所引起的不健康状态，即所述治疗的“副作用”。
“稠合杂多环体系”是指包含两个或多个环的饱和、部分饱和或芳族部分，其中，一个环的至少两个环原子与包含所指定环原子数的第二环共用，在第二环中，至少一个环原子为杂原子，以及碳环酮、硫酮、亚氨基酮或其取代了的衍生物。例如，在本申请中定义A的术语“含8-14个环碳原子的稠合杂多环基团”包括吖啶基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基、异喹啉基、萘啶基、萘嵌二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯啉基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、奎宁环基、呫吨基等。
“胍基”是指基团-NHC(NH)NH2。若无另外说明，含有胍基部分的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，并且，未保护和保护了的衍生物均落入本发明的范围内。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤素取代的烃基”作为一个基团或基团的一部分，是指被一个或多个“卤素”原子取代的“烃基”，术语“卤素”和“烃基”的如本申请中所定义。卤素取代的烃基包括卤代烃基、二卤代烃基、三卤代烃基、全卤代烃基等(例如卤素取代的(C1-3)烃基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂芳基”是指本申请中所定义的芳基，条件是有一个或多个指定的环碳原子被选自-N：、-NR-、-O-或-S-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，并且各个环由5至6个环原子组成。例如，本申请中所用的杂(C5-12)芳基包括苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、[2，4′]联吡啶基、咔唑基、咔啉基、苯并吡喃基、噌啉基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基、异苯并呋喃基、异苯并吡喃基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑基、萘嵌二氮杂苯基、2-苯基吡啶基、二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、吡咯烃基、吡咯基、吡喃基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、4-噻唑-4-基苯基、噻吩基、呫吨基等。
“杂原子部分”包括-N：、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-，其中，R为氢、(C1-6)烃基或保护基。
“杂环烃基”是指本文所定义的环烃基，条件是有一个或多个指定的环碳原子被选自-N：、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物(例如，术语杂(C5-12)环烃基包括[1，4′]联哌啶基、二氢噁唑基、吗啉基、1-吗啉-4-基哌啶基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烃基、吡唑啉基、吡咯啉基、吡咯烃基、奎宁环基等)。适宜的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基等。例如，其中R1是哌啶-4-基羰基的式I化合物可以以未保护的或保护了的衍生物的形式存在，例如其中R1是1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基，未保护的或保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“亚杂环烃基”是指本申请中所定义的亚环烃基和其任意的取代的衍生物，条件是有一个或多个指定的环碳原子被选自-N：、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分所代替，其中R是氢或(C1-6)烃基。例如，R3和 R4与和二者均连接的碳原子合在一起形成的杂(C3-8)亚环烃基的例子包括但不仅限于：
Figure A0080514400791
其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，R2如发明概述中所定义。
“杂单环”是指包含指定环碳原子数的饱和、部分饱和或芳族单环基团和其碳环酮、硫酮、亚氨基酮或取代的衍生物，其中，至少一个环原子为杂原子。例如，用于本申请中定义A的术语“含5-6个环原子的杂单环”可包括二氢噁唑基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、咪唑烃基、咪唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烃基、吡唑啉基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烃基、吡咯啉基、吡咯基、四唑基等。
“杂多环芳基”是如本文所定义的多环芳基以及它的各种碳环酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，条件是有一个或多个指定的环碳原子被选自-N：、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的杂原子部分所代替，其中R是氢、(C1-6)烃基或保护基，例如，杂(C8-12)多环芳基包括1′，2′-二氢-2H-[1，4′]联吡啶基、苯并二氢吡喃基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基等。
“羟基”是指基团-OH。若无另外说明，含有羟基的本发明化合物包括其保护了的衍生物。适宜的羟基部分的保护基包括苄基等。未保护的和保护了的衍生物均包括在本发明的范围内。
“亚氨基酮衍生物”是指含有-C(NR)-部分的衍生物，其中R是氢或(C1-6)烃基。
“异构体”是指具有相同的分子式但其原子的连接性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的式I化合物。原子的空间排列不同的式I化合物异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为“非对映体”，为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”，有时称为“光学异构体”。与四个不同取代基连接的碳原子称为“手性中心”。含有一个手性中心、具有两种相反手性的对映体形式的化合物称为“外消旋混合物”。含有一个以上手性中心的化合物具有2n-1对对映体，其中n是手性中心的数量。含有一个以上手性中心的化合物可以以单独的非对映体的形式存在或以非对映体的混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，可以用手性中心的绝对构型来表示立体异构体的特征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。对映体用其手性中心的绝对构型来表示，并通过Cahn、Ingod和Prelog的R-和S-定序规则来描述。立体化学命名的惯例、测定立体化学以及分离立体异构体的方法是本领域公知的(例如，参见“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第3版，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1985)。应当理解，本申请中用来描述式I化合物的名称和说明包括所有可能的立体异构体，以及它们的各种混合物、外消旋体等。
“酮衍生物”是指含有-C(O)-的衍生物。
“硝基”是指基团-NO2。
“选择性的”或“选择性地”是指在其之后所描述的事件可以发生也可以不发生，因此，这种描述包括其中的事件发生的情况以及事件不发生的情况。例如，短语被氰基、卤素、硝基选择性取代的(C1-6)烃基是指烃基可被取代或不被取代，落入本发明的范围内。
“乙二酸一酰基”是指基团-C(O)C(O)OH。
“N-氧化物衍生物”表示其中的氮是氧化状态(即，O←N)并且具有所需的药理学活性的式I化合物的衍生物。
“氧代”表示基团＝O。
疾病的“病理学”是指疾病的本质、起因和发展以及由于疾病过程所引起的结构和功能的改变。
“可药用的”是指可用于制备安全、无毒并且在生物学和其它方面没有不利影响的药物组合物的，其包括兽药用可接受的以及人药用可接受的。
“可药用盐”是指如上所定义的可药用的、并且具有所需的药理学活性的式I化合物的盐。所述的盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烃基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐。
可药用盐还包括碱加成盐，其可以在所含的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“亚苯基-1，2-二亚甲基”是指二价基团-CH2C6H4CH2-，其中的亚甲基部分连接在亚苯基部分的1-和2-位。例如，其中R12和R9合在一起形成选择性取代的亚苯基-1，2-二亚甲基的式(a)的基团如下式所示：
Figure A0080514400821
其中R是选择性的羟基或(C1-4)烃基，X3和R1如发明概述中对式I和II的定义。
“多环芳基”是指含有指定的环碳原子数的二环环系(直接通过单键连接或是稠合的)及其各种碳环的酮、硫酮或亚氨基酮衍生物，其中含有该基团的稠合的环中至少有一个(但不是全部)环是芳香性的(例如，(C9-12)多环芳基包括二氢化茚基、茚基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、环己基苯基、苯基环己基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢萘基等)。
“前药”是指可以通过代谢的方法(例如通过水解)在体内转变成式(I)化合物的化合物。例如，含有羟基的式(I)化合物的酯可以通过水解在体内转变成母体分子。或者，含有羧基的式(I)化合物的酯可以通过水解在体内转变成母体分子。适宜的含有羟基的式(I)化合物的酯是，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。适宜的含有羧基的式(I)化合物的酯是，例如F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379页中所描述的酯。特别有用的含有羟基的式(I)化合物的酯可以由选自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所描述酸形成，包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烃基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的两个烃基可以连接在一起和/或被氧原子或选择性取代的氮原子例如烃基化的氮原子所间隔，特别是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯，以及(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烃基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。R5和R6一起形成氧代的式I化合物的前药衍生物由下式表示：其中，X13键、直链、支链、饱和的亚乙基或(-CH2CR41R42CH2-)，其中，R41和R42彼此独立地为氢、卤素或(C1-3)烃基或合在一起形成亚甲基。
“保护了的衍生物”是指其中的反应位点被保护基封闭了的式I化合物的衍生物。式I化合物的保护了的衍生物可用于制备式I化合物，或者它们本身可能就是有活性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。例如，式I化合物(2S-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺(即，化合物55，下述实施例6描述))可用适宜的氨基保护基保护，例如9H-芴-9-基甲氧羰基，或用适宜的羟基保护基保护，例如叔丁基二甲基硅烷基，以分别得到1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(即，化合物51，以下实施例4描述)和2S-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺(即，化合物56，下述实施例7描述)。适宜保护基的综合目录可以参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
作为在含8-14个环成员原子的稠合杂多环体系中的“环成员”是指所指示的原子为稠合杂多环基团的环成员，但不考虑存在的取代基上的环成员。因此，例如，含8个环原子的杂多环基团包括苯并噁唑-2-基、苯并呋喃-2-基、1H-吲哚-5-基、苯并噻唑-2-基等。
“氨磺酰基‘是指基团-S(O)2NH2。若无另外说明，本发明包含氨磺酰基的化合物包括其保护了的衍生物。适宜的用于氨磺酰基的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等，未保护的和保护了的衍生物均落入本发明的范围内。
“治疗有效量”是指当向动物给药来治疗疾病时，足以完成对疾病的所述治疗的量。
“硫酮衍生物”是指含有-C(S)-的衍生物。
“治疗”是指施用本发明的化合物，并且包括：
(1)在有发病倾向但尚未经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中预防疾病的发生，
(2)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中抑制疾病(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3)在正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物中减轻疾病(即，逆转病理学和/或症状学)。本发明的具体实施方案
在本发明的概述中广义地给出了本发明最宽的定义，本发明的某些方面是优选的。本发明的优选方面是式I化合物，其中，X1为＝C-。具体而言，杂单环或稠合杂多环体系A选自：4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和噁唑-2-基，每一个被基团R7取代并用基团R8选择性地取代，特别是，其中，R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或苯基，在每次出现时R8彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基，(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基。环体系A优选被基团R7取代和被基团R8选择性取代的苯并噁唑-2-基，特别是其中R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基或硝基，R8在每次出现时彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基。
X2特别表示键或式(a)的二价基团；特别是，其中，在式(a)中，X3为-C(O)-，R9表示氢，R11表示氢或甲基，通常为氢，R12特别表示(i)被-SR14、-S(O)R14或-S(O)2R14取代的(C1-6)烃基，其中，R14为(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基或(C6-12)芳基(C0-6)烃基；其中，在R12内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基、R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
进一步优选地，在式(a)内，R12特别表示具有下式的基团：
Figure A0080514400851
其中，q为0、1、2、4或5，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基、R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；更优选地，q为0、1或2，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-OR14、-SR14和-C(O)OR14，其中，R14彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；更优选地，其中，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1- 4)烃基、溴、羧基、氯、氰基、二氟甲氧基、氟、碘、甲氧基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基和三氟硫烷基。
进一步优选地，在式(a)内，R12特别表示苄基磺酰基甲基、2-氯苄基磺酰基甲基、2-氰基苄基磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苄基磺酰基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基甲基、2-甲氧基苄基磺酰基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、2-硝基苄基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、邻甲苯基甲基磺酰基甲基或2-三氟甲基苄基磺酰基甲基。
R1特别表示-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-或-S(O)2-，X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，和R20为(i)选择性地被-C(O)OR14取代的(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被下述基团取代：-X5OR24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，R25为氢或(C1-6)烃基，其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、-OR14和-C(O)OR14，其中，R14为氢或(C1-6)烃基，或当X2为式(a)的二价基团时，R1也可表示但不限于氢或乙二酸一酰基；
R1优选为选自下述的基团：乙酰基、氮杂环丁烷-3-基羰基、苄氧羰基、1-苄氧羰基哌啶-4-基羰基、苄基磺酰基、二环[2.2.2]庚-2-基羰基、二环[2.2.1]庚-2-基羰基、叔丁氧羰基、羧基乙酰基、2-羧基丙酰基、3-羧基丙酰基、2-环己基乙酰基、4-环己基丁酰基、2-环己基乙基磺酰基、环己基甲氧羰基、3-环己基丙酰基、2-环戊基乙基磺酰基、3-环戊基丙酰基、二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、6-羟基吡啶-3-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、4-甲基戊酰基、吗啉-4-基羰基、2-吗啉-4-基乙基羰基、萘-1-基乙酰基、萘-1-基甲基羰基、乙二酸一酰基、3-苯基丙酰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、吡啶-3-基氨基羰基、四氢吡喃-4-基羰基和四氢吡喃-4-基氧羰基。
R1特别优选表示吗啉-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、四氢吡喃-4-基羰基或四氢吡喃-4-基氧羰基。
R2通常为氢。
R3特别表示氢、(C1-6)烃基(被下述基团选择性取代：氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(C6-12)芳基(C2-3)烃基，其中，所述的芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基。特别是，R3可选自氢、(C1-4)烃基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)、苯基(C2-3)烃基(例如苯乙基)或(C1-4)烃基磺酰基(C2-4)烃基(例如2-甲基磺酰基乙基)，或R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基(例如亚环丁基或亚环己基)。R3优选为(C1-4)烃基。
R4特别表示氢，或R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基(例如亚环丁基或亚环己基)。
R5和R6优选一起形成氧代。
优选的式II化合物为，其中：
n为0；
X1为＝C-，环体系A选自4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和噁唑-2-基，每一个被基团R7取代和选择性地被基团R8取代，特别是其中R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或苯基，R8在每次出现时彼此独立地为(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基。
X8为亚甲基或亚乙基；
R1、R3和R4如上述定义；
R5和R6一起形成氧代；
R9为氢；和
R32为-X9R34，其中，当X8为亚甲基时，X9为亚甲基，当X8为亚乙基时，X9为键，R34为-CR35CHR36或-CR37NR38，其中，R35和R36与和其相连的原子一起形成(C2-6)链烯基、(C5-12)环烯基、杂(C5-12)环烯基、(C6-12)芳基、杂(C6-12)芳基芳基、(C9-12)二环芳基或杂(C8-12)二环芳基，R37和R38与和其相连的原子一起形成杂(C5-12)环烯基、杂(C6-12)芳基或杂(C8-12)二环芳基，其中，在R34内，所述环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、二环芳基或杂二环芳基可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
R34特别表示(C6-12)芳基或杂(C5-12)芳基，每一个选择性地被1-5个下述基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X4OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-2)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。R34更优选表示联苯基、异噁唑基、萘基、苯基、吡啶基或噻吩基，每一个选择性地被1-5个下述基团取代：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X4为键或(C1-2)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。R34更优选表示联苯基-2-基、2，4-双三氟甲基苯基、2，5-双三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-溴-5-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、5-氯噻吩-2-基、2-氯-5-三氟甲基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、1，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二甲基异噁唑基-4-基、3，5-二甲基苯基、2-氟-6-硝基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、6-甲基吡啶-2-基、3-甲基-2-氟苯基、萘-2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、丙-2-烯-1-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基、邻甲苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基硫烷基苯基、3-三氟甲基硫烷基苯基、4-三氟甲基硫烷基苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基或2，3，6-三氟苯基。
式II化合物的优选基团为如下的那些，其中，-X8S(O)2R32表示具有下式的基团：
Figure A0080514400901
其中，q为0、1、2、4或5，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-2)亚烃基，R14在每次出现时为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；更优选地，q为0、1或2，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-OR14、-SR14和-C(O)OR14，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-4)烃基；更特别地，其中，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、溴、羧基、氯、氰基、二氟甲氧基、氟、碘、甲氧基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基和三氟硫烷基。特别地，-X8S(O)2R32表示苄基磺酰基甲基、2-氯苄基磺酰基甲基、2-氰基苄基磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苄基磺酰基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基甲基、2-甲氧基苄基磺酰基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、2-硝基苄基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、邻甲苯基甲基磺酰基甲基或2-三氟甲基苄基磺酰基甲基。
以上提到的优选的实施方案包括具体的和优选的基团的所有组合。
进一步优选的式I化合物选自：
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺；和
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基异烟酰胺；和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物；及其可药用盐。
进一步优选的式I化合物选自：
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸甲酯；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基)-2R-甲基磺酰基氨基-3-苄基磺酰基丙酰胺；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2R-(3，3-二甲基脲基)-3-(2-甲氧基苄基磺酰基)丙酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基氨基甲酸酯；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(3，5-二甲基is噁唑-4-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙氨基基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸四氢吡喃-4-酯；和
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物；及其可药用盐。
本发明优选的方面是以下的式I化合物，其中，X1为＝C-。具体而言，杂单环或稠合杂多环体系A选自：噻吩-2-基、噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、呋喃-2-基、1H-吲哚-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-苄基-1H-咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-2-基、喹啉-3-基、[1，3]二氧戊环-2-基、萘并[2，3-d]噁唑-2-基、萘并[1，2-d]噁唑-2-基和萘并[2，1-d]噁唑-2-基，每一个被基团R7取代和选择性地被基团R8取代，特别是其中R7为卤素、硝基、-R29、-OR29、-C(O)R20、-C(O)OR29、-S(O)2NR29R30、-C(O)NR29R30或-C(O)NHCHR43C(O)OR29，其中，R20为(C1-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R29为氢或-R20，其中，R20如上述定义，其中，所述杂环烃基可被(C6-12)芳基(C0-3)烃基取代，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基和R43为(C1-6)烃基，R8在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-4)烃基；其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6为键或(C1-6)亚烃基、R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
环体系A优选为噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘并[2，3-d]噁唑-2-基、萘并[1，2-d]噁唑-2-基或萘并[2，1-d]噁唑-2-基，每一个被基团R7取代和选择性地被基团R8取代，特别是其中R7为卤素、-R29、-C(O)R29、-C(O)OR29、-C(O)NR29R30或-S(O)2NR29R30，其中，R20为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基。
环体系A更优选为噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基或萘并[1，2-d]噁唑-2-基，其每一个被基团R7取代和选择性地被基团R8取代，特别是其中R7为金刚烷-1-基甲基氨基甲酰基、苄基、苄基氨基甲酰基、苄基(甲基)氨基甲酰基、1-苄氧羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基、4-苄基哌啶-1-羰基、叔丁基、氯、2，3-二氢吲哚-1-基羰基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基羰基、3，4-二氢-1H-喹啉-1-基羰基、二苯基甲基氨基甲酰基、呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、氢、2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、3-甲基丁基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1-甲基乙基氨基甲酰基、萘-1-基甲基羰基、硝基、苯基、苯基氨基甲酰基、2-苯基环丙基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、苯乙基氨基甲酰基、3-苯基丙基氨基甲酰基、哌啶-1-基羰基、吡啶-2-基甲基氨基甲酰基、吡啶-3-基甲基氨基甲酰基、吡啶-4-基甲基氨基甲酰基或吡咯烷-1-基羰基和R8为甲基。
X2优选表示键或式(a)的二价基团，其中，在式(a)中，X3为-C(O)-，R9表示氢，R11表示氢或甲基，通常为氢，R12特别表示(C1-6)烃基，优选异丁基、仲丁基或异丙基。
R1优选表示氢或-X8X9R20，其中，X8为-C(O)-或-S(O)2-，X9为键或-O-，R20为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基；其中，在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、-C(O)OR14、-X6NR14R14和-X6NR14C(O)R14，其中，X6为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
R1优选表示乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苄基磺酰基、二环[2.2.2]庚-2-基羰基、叔丁氧羰基、叔丁酰基、4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基羰基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基、2-环己基乙酰基、4-环己基丁酰基、2-环己基乙基磺酰基、3-环己基丙酰基、2-环戊基乙基磺酰基、氢，4-甲基哌嗪-1-基羰基、甲基磺酰基、4-甲基戊酰基、3-吗啉-4-基丙酰基、萘-2-基甲基、3-苯基丙酰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-4-基羰基或吡啶-3-基羰基，其中，在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-3个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自3-氨基甲基和3-叔丁氧羰基氨基甲基。
R2优选表示氢。
R3优选表示(C1-6)烃基或(C6-10)芳基(C1-3)烃基，更优选苯乙基，或R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基，更优选亚环丙基。
R4优选表示氢或(C1-6)烃基，优选氢或甲基，或R3和R4或者R3和R4与和其相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基，更优选亚环丙基。
R5和R6优选一起形成氧代。
以上提到的优选的实施方案包括特别的和优选的基团的所有组合。药理学和实用性：
本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，具体地讲，本发明的化合物可以抑制组织蛋白酶B、L、K和/或S的活性，因此可用于治疗其中组织蛋白酶B、L、K和/或S活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗肿瘤的侵入和转移，特别是用作抗血管生成剂，用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫、急性胰腺炎、炎性导气管疾病和骨及关节疾病。此外，本发明的化合物还可用于治疗骨吸收疾病，例如骨质疏松症。
本发明的化合物还是组织蛋白酶S的抑制剂，因此，其可用于治疗其中组织蛋白酶S活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫疾病，包括但不仅限于幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本甲状腺炎；过敏性疾病，包括但不仅限于哮喘，以及同种异体的免疫反应，包括但不仅限于器官移植或组织移植。
组织蛋白酶S也和与过度弹性组织离解有关的疾病相关，如慢性阻塞性肺疾病(例如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度导气管弹性组织离解、肺炎和心血管疾病如血小板破裂和动脉粥样化。组织蛋白酶S还与原纤维形成有关，因此，组织蛋白酶S抑制剂可用于治疗全身性淀粉样变性。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制剂活性可以通过本领域普通技术人员已知的方法测定。用于测定蛋白酶活性以及试验化合物对它的抑制作用的适宜体外试验是已知的。通常，该试验测定蛋白酶引起的肽底物的水解。
进而，本发明的化合物可用作制备其它式I化合物的中间体。例如，其中R5为羟基的式I化合物可用于制备其中R5和R6一起形成氧代的式I化合物。命名：
式I化合物及其制备中所用的中间体和原料按照IUPAC命名规则命名，其中，引用作为主要基团的优先次序依次降低的特征性基团是：酸、酯、酰胺等。或者，化合物的命名也可采用AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)。例如，其中A为苯并噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R12为环己基甲基；R1为乙酰基；R2为氢；R3为苯乙基；R4为氢；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514400971
的名称为2S-乙酰基氨基-N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺；和
其中A为苯并噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R12为苄基磺酰基甲基；R1为吗啉-4-基羰基；R2为氢；R3为苯乙基；R4为氢；R5为氢；和R6为羟基的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514400981
的名称为N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]-吗啉-4-甲酰胺或吗啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；和
其中A为苯并噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R12为环己基甲基；R1为羧基乙酰基；R2为氢；R3为苯乙基；R4为氢；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514400982
的名称为N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]丙二酰胺酸或N-{(S)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-环己基-乙基)-丙二酰胺酸；和
其中A为苯并噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R12为2-硝基苄基磺酰基甲基；R1为吗啉-2-基羰基；R2为氢；R3为苯乙基；R4为氢；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514400991
的名称为N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺或吗啉-4-甲酸[(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-2-(2-硝基-苯基甲烷磺酰基)-乙基]-酰胺；和
其中A为苯并噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R12为苄基磺酰基甲基；R1为四氢吡喃-4-基氧羰基；R2为氢；R3为苯乙基；R4为氢；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514401001
的名称为1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸四氢吡喃-4-酯或{(R)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲烷磺酰基-乙基}-氨基甲酸四氢吡喃-4-酯；和
其中A为吡啶-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R11为2-甲基丙基；R1为苄氧羰基；R2、R4和R5分别为氢；R3为苯乙基；和R6为羟基的式I的化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514401002
的名称为1S-(1S-吡啶-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯或{(S)-1-[(S)-1-(1-羟基-1-吡啶-2-基-甲基)-3-苯基-丙基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}氨基甲酸苄酯；和
其中A为噻唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R11为2-甲基丙基；R1为4-甲基哌嗪-1-基羰基；R2和R4分别为氢；R3为苯乙基；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
Figure A0080514401011
的名称为N-[3-甲基-1S-(3-苯基-1-噻唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺或4-甲基-哌嗪-1-甲酸或{(S)-3-甲基-1-[(S)-3-苯基-1-(1-噻唑-2-基-甲酰氧基)-丙基氨基甲酰基]-丁基}-酰胺；和
其中A为4，5-四氢-4-甲氧羰基噁唑-2-基；X2为式(a)的基团，其中，R9为氢和R11为2-甲基丙基；R1为苄氧羰基；R2和R4分别为氢；R3为苯乙基；和R5和R6一起形成氧代的式I化合物，即具有下述结构的化合物：
的名称为2S-(2S-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-4-苯基丁酰基-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯或2-[(S)-2-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-甲基-戊酰基氨基)-4-苯基-丁酰基]-4，5-二氢-噁唑-4-甲酸甲酯。
某些式I的化合物存在互变异构平衡。存在互变异构平衡的式I化合物在本申请中以一种可能的互变异构体进行命名、说明或其它描述。但是，可以理解，该命名、说明和描述包括了所有可能的互变异构体。
式I和式II的某些化合物存在互变异构平衡。存在互变异构平衡的式I和式II化合物在本申请中以一种可能的互变异构体进行命名、说明或其它描述。但是，可以理解，该命名、说明和描述包括了所有可能的互变异构体。给药和药物组合物：
通常，可将式I化合物以治疗有效量通过本领域已知的各种常规的和可接受的方式单独或与其它治疗剂一起联合给药。治疗有效量将根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素有很大变化。例如，式I化合物的治疗有效量可以在0.1μg/kg体重(μg/kg)/天至10mg/kg体重(mg/kg)/天之间，通常为1μg/kg/天至1mg/kg/天。因此，对于80kg的人类患者，治疗有效量可以在10μg/天至100mg/天之间，通常为0.1mg/天至10mg/天。通常，本领域普通技术人员可以根据个人知识以及本申请所公开的内容确定出用于治疗给定疾病时的式I化合物的治疗有效量。
式I化合物可以以药物组合物的形式通过下列途径之一给药：口服、全身性给药(例如，经皮、鼻内或通过栓剂给药)或胃肠外给药(例如，肌肉内、静脉内或皮下)。组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂的形式或是任何其它适宜的组合物，并且通常由式I化合物以及至少一种可药用赋形剂组成。可药用赋形剂是无毒的、有助于给药的，并且不会对活性成分的治疗效果产生不利影响。所述赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下，可以是气体赋形剂，这些赋形剂是本领域技术人员易于得到的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成的油(例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和甘醇。
组合物中式I化合物的量可以根据制剂的种类、单位剂量的大小、赋形剂的种类以及药学领域技术人员已知的其它因素有很大变化。通常，用于治疗给定疾病的式I化合物的组合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，优选0.3％(重量)至1％(重量)活性成分，其余的物质为一种或多种赋形剂。优选将药物组合物以单个的单位剂量形式给药来进行连续治疗，或者当特别需要减轻症状时，以单个的单位剂量形式随意给药。
式I的化合物可单独给药，或者与式I的其它化合物联合给药，或与一种或多种其它活性成分联合给药。例如，式I的化合物可与治疗有效量的双膦酸或酸酯衍生物或其任一种可药用盐联合给药。适宜的双膦酸或酸酯衍生物包括相应于下式的化合物：其中，X11是键或(C1-7)亚烃基，各R43彼此独立地是氢或(C1-30)烃基，R44和R45彼此独立地选自氢、卤素、选择性取代的(C1-30)烃基、(C3-30)环烃基、杂(C5-30)环烃基、选择性取代的(C6-10)芳基、杂(C6-10)芳基、-NR46R46、-OR46、-SR46，其中，各R46彼此独立地是氢、(C1-10)烃基、(C3-10)环烃基、选择性取代的(C6-10)芳基，条件是，当X11是键时，R44和R45不同时为氢或羟基；或R44和R45合在一起形成(C2-9)亚烃基；其中，(C3-10)环烃基包括金刚烃基等，杂(C5-10)环烃基包括吡咯烃基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，杂(C6-10)芳基包括喹啉基、异喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。
R44和/或R45是取代的(C1-30)烃基的情形包括但不仅限于被下述基团取代的(C1-30)烃基：杂(C5-10)环烃基、(C6-10)芳基、杂(C6-10)芳基、-NR47R47、-OR47和-SR47，其中，各R47彼此独立地是氢或(C1-10)烃基；其中，杂(C5-10)环烃基包括吡咯烃基等，(C6-10)芳基包括苯基和萘基，杂(C6-10)芳基包括喹啉基、异喹啉基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基等。适宜的选择性取代的芳基包括但不仅限于：卤素取代的苯基。
适用于与式I化合物联合给药的非限定性的双膦酸和其酸酯衍生物包括如下的化合物，其中，R44选自氢、羟基或卤素，R45选自选择性取代的(C1-30)烃基、卤素和-SR46，其中，R46是(C1-10)烃基或苯基。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸和其酸酯衍生物的非限定性的亚类包括如下化合物，其中，R44选自氢、羟基和氯，R45选自选择性取代的(C1-30)烃基、氯和氯苯基硫基。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的非限定性的实例包括：其中，X11是键，各R43是氢，R44是羟基并且R45是3-氨基丙基，即4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-双膦酸(aka阿仑棒酸)或其一钠盐三水合物，即4-氨基-1-羟基丁叉基-1，1-双膦酸一钠三水合物(aka阿仑膦酸钠三水合物)，其记载于下述文献中：U.S.专利4,922,007(1990年5月1日授权于Kieczykowski等)；5,019,651(1991年5月28日授权于Kieczykowski等)；5,510,517(1996年4月23日授权于Dauer等)；5,648,491(1997年7月15日授权于Dauer等)，所有这些文献均引入本文作为参考。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的进一步的非限定性实例包括如下的化合物：
环庚基氨基亚甲基-1，1-双膦酸(aka cimadronic acid)，被描述于U.S.专利4,970,335(1990年11月13日授权于Isomura等)；
1，1-二氯亚甲基-1，1-双膦酸(aka氯屈膦酸)和其二钠盐，即氯甲双磷酸钠，被描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)；
1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸(aka EB-1053)；
1-羟基乙叉基-1，1-双膦酸(aka羟膦酸)；
1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸(aka ibandronicacid)，被描述于U.S.专利4,927,814，1990年5月22日授权；
6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸(aka neridronic acid)；
3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸(aka olpadronic acid)；
3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸(aka pamidronic acid)；
2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸(aka吡膦酸)，被描述于US.专利4,761,406；
1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸(aka利塞膦酸)；
4-氯苯硫基亚甲基双膦酸(aka tiludronic acid)，被描述于U.S.专利4,876,248，1989年10月24日授权于Breliere等；和
1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸(aka zoledronic acid)；以上提到的所有专利和其它文献均引入本文作为参考。
适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的非限定性的亚类包括选自下述的化合物：阿仑棒酸、氯屈膦酸、替鲁膦酸、羟膦酸、ibandronicacid、利塞膦酸、吡膦酸、pamidronic acid、zolendronic acid、其可药用盐及其混合物。适用于与式I化合物联合给药的双膦酸的进一步的实例为阿仑棒酸或其可药用盐及其混合物。其进一步的非限定性实例为阿仑棒酸一钠三水合物。
式I的化合物可与治疗有效量的雌激素受体激动剂联合给药。适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体激动剂的非限定性实例包括天然雌激素如雌二醇、雌酮和雌三醇，或合成雌激素受体激动剂，如[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]甲酮(aka雷洛昔芬)和{2-[4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧基]乙基}二甲基胺(aka他莫昔芬)。  适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体激动剂的非限定性亚类包括雌激素受体部分激动剂(即，具有混合激动剂/拮抗剂性质的雌激素受体激动剂)，有时也称之为雌激素受体调节剂。雌激素受体部分激动剂可产生组织选择性雌激素激动剂作用。例如，他莫昔芬选择性地对人体中的骨骼产生雌激素激动剂作用。其它适宜的雌激素受体部分激动剂在下述文献中有述：Tissue-SelectiveActions Of Estrogen Analogs，Bone Vol.17，No.4，1995年10月，181S-190S。适用于与式I化合物联合给药的雌激素受体部分激动剂还包括下述物质，某些3-[4-(2-苯基吲哚-1-基甲基)苯基]丙烯酰胺类化合物，被描述于U.S.专利5,985,910(1999年11月16日授权于Miller等)；苯并噻吩化合物，被描述于U.S.专利5,985,897(1999年11月16日授权于Meuhl等)；萘基化合物，被描述于U.S.专利5,952,350(1999年9月14日授权于Cullinan等)；取代的苯并噻吩化合物，被描述于U.S.专利5,962,475(1999年10月4日授权于Schmid等)；以上提到的所有专利和其它文献均引入本文作为参考。
更具体地，本发明的药物组合物可包含治疗有效量的式I化合物和一种或多种选自下述的活性成分：(i)治疗有效量的双膦酸或其酸酯或其可药用盐和(ii)治疗有效量的雌激素受体激动剂或其可药用盐；以及一种或多种可药用赋形剂。这种双磷酸的非限定性实例包括：1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基乙叉基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸、6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸、4-氯苯硫基亚甲基双膦酸和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸或其酸酯或其可药用盐；特别是1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸或其可药用盐，优选1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸一钠三水合物。化学：
式I化合物的制备方法：
R5和R6一起形成氧代的式I化合物可通过下述反应路线1的方法制备：
                     反应路线1
Figure A0080514401071
其中，n、A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和式II的定义。
R5和R6一起形成氧代的式I化合物(式I(a))可通过使式2的有机金属化合物与式3的化合物反应来制备。反应在适宜的溶剂(例如四氢呋喃(THF)、乙醚等)中于-80至-70℃下进行，优选在约-78℃下进行，反应时间需要30分钟至1小时。式2的有机金属化合物通常是通过用正丁基锂或叔丁基锂对相应的有机化合物或其溴化的衍生物进行处理得到的，反应在适宜的溶剂(例如THF、乙醚等)中于-80至-70℃下进行，优选在约-78℃下进行，反应时间大约需要30分钟至1小时。
可通过下述反应路线2制备以下的式I化合物，其中，由X1构成的环为4，5-四氢噁唑-2-基或噁唑-2-基或部分，R5是氢和R6是羟基：
                    反应路线2其中，X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和II的定义。
式I的化合物可通过使式4的化合物与式5(a)的化合物反应获得。该反应在适宜的溶剂(如氯仿、乙醇等)中于回流温度下进行，反应需要3至24小时。在类似的方式，采用与反应路线1所述相似的反应条件，可通过使式4的化合物与式5(b)的化合物反应获得以下式I的化合物，其中，A是杂多环基团，其中，X1为噁唑环的环原子，R5为氢和R6是羟基：
Figure A0080514401091
其中，n是0、1、2或3，B是包含5-6个环原子的杂单环基团，或包含8-11个环原子的稠合杂多环基团，其中，每一个环包含5-7个环原子，每一个环原子为碳原子或杂原子，并且，R7和R8如发明概述中对式I和II的定义。
式I的化合物可通过反应路线3所述的方法制备：
                    反应路线3
Figure A0080514401092
其中，Y是氢或活化基团(例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基(NBS)等)，n、A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和II的定义。
式I的化合物可通过使式6的化合物或其保护了的衍生物与式R1X2OY的化合物或其保护了的衍生物反应，然后选择性地脱保护来制备。反应在适宜的碱(例如三乙胺，二异丙基乙基胺等)存在下，在适宜的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或其适宜的组合)中于10至30℃下进行，优选在约25℃下进行，反应需要24至30小时。当Y为氢时，需要适宜的偶联剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烃基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)等)和碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)，反应需要2至3小时。进行脱保护是指除去保护基团，并以合理的收率得到所需的产物。有关产生保护基团和将其脱除的详细技术描述可参见下述文献：T.W.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。按照反应路线3制备式I化合物的详细描述具体在下面的实施例8、9、10和12中给出。
式I化合物可通过以下的反应路线4制备：
                   反应路线4其中，R39为-X7X8R20，n、X1、X2、X7、X8、R1、R2、R3、R4、R7、R8和R20如发明概述中对式I和II的定义。
制备式I化合物的其它方法：
A是选择性取代的噁唑-2-基的式I化合物可通过氧化其中基团A是4，5-二氢噁唑-2-基的相应化合物来制备。该反应在碱(如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氨杂二环[3.4.0]壬-5-烯(DBN)等)存在下，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷等)中，于20至25℃下进行，反应需要6至12小时。
R7为-C(O)OH的式I化合物可通过其中R7为甲氧羰基的相应式I化合物制备。该转化反应可通过在适宜的溶剂(例如乙醇等)中，于20至25℃下用氢氧化钠处理相应的甲酯进行，反应需要6至12小时。
R7是-C(O)NR29R30或-C(O)NR42CHR43C(O)OR29的式I化合物可分别通过使其中R7为-C(O)OH的相应化合物与式NHR20R21或NHR42CHR43C(O)OR29的化合物反应制备。该反应在适宜的偶联剂(PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)存在下，在适宜的溶剂(例如DMF等)中，在20至25℃下进行，反应需要2至4小时。
R1是-X6X7R20的式I化合物可通过其中R1为氢的式I化合物与式R20X7X6OH的化合物反应制备。该反应采用与反应路线3所述类似的过程进行。
R5和R6一起形成氧代的式I化合物可通过氧化其中R5是氢和R6是羟基的式I化合物制备。该氧化反应采用适宜的氧化剂(例如Dess-Martin periodinate等)，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷等)中，在15至25℃下进行，反应需要10至20小时。
R12包含磺酰基部分的式I化合物可通过氧化包含硫烷基部分的相应式I化合物制备。该氧化反应采用适宜的氧化剂(例如过硫酸钾(OXONE等)，在适宜的溶剂(例如甲醇、水等或其适宜的组合)中，在环境温度下进行，反应需要16至24小时。
A是1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-2-基的式I化合物可通过氧化其中A是苯并[b]噻吩-2-基的相应式I化合物制备。在此方式，制备1-[1-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物209)。1H NMR(CDCl3)：δ0.83-0.95(m，6H)，δ1.35-1.52(m，1H)，δ1.61-1.69(m，2H)，δ2.07-2.20(m，1H)，δ2.36-2.71(m，3H)，δ4.57(m，1H)，δ4.76(m，1H)，δ4.98-5.26(m，3H)，δ5.35(bs，1H)，δ7.06-7.62(m，14H)。
式I的化合物可通过使化合物的游离碱形式与可药用无机或有机酸反应制成可药用酸加成盐。或者，可通过使化合物的游离酸形式与可药用无机或有机碱反应制成式I化合物的可药用碱加成盐。适用于制备式I化合物的可药用盐的无机和有机酸和碱如在本申请中定义部分中的定义。或者，式I化合物的盐形式可采用原料或中间体的盐制备。
式I化合物的游离酸或游离碱形式可由相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)进行处理，可将酸加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离碱。通过适宜的酸(例如盐酸等)进行处理，可将碱加成盐形式的式I化合物转化成相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可采用本领域技术人员公知的方法制备。例如，N-氧化物可通过在适宜的惰性有机溶剂(例如卤代烃如二氯甲烷)中，在约0℃下用氧化剂(例如三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸等)处理未氧化形式的式I化合物制备。或者，式I化合物的N-氧化物可由适宜原料的N-氧化物制备。
未氧化形式的式I化合物可在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二氧六环水溶液等)中，在0至80℃下用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理式I的化合物的N-氧化物制备。
式I化合物的前药衍生物可通过本领域技术人员公知的方法制备(例如，进一步的详细内容参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters.4：1985)。例如，适宜的前药可通过未衍生化的式I化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烃基碳氯化物、对硝基苯基碳酸酯等)反应制备。
式I化合物的保护了的衍生物可通过本领域技术人员公知的方法制备。有关产生保护基团和将其脱除的详细技术描述可参见下述文献：T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1981。
式I化合物的单独的立体异构体可这样制备：使化合物的外消旋混合物与旋光拆分剂反应形成一对非对映异构的化合物，将非对映异构体分离，回收旋光纯的对映异构体。旋光对映体的拆分可采用式I化合物的共价非对映异构衍生物进行，优选可离解的配合物(例如结晶非对映异构的盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过其差别易于进行分离。非对映异构体可通过色谱法分离，或者，优选采用基于溶解度差异进行的分离/拆分技术。然后，通过不会导致外消旋化的任一种实用的方法，通过拆分试剂回收旋光纯对映异构体。用于由外消旋混合物拆分出化合物的立体异构体技术的更详细描述可参见下述文献：Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，Honh Wiley&Sons，Inc.(1981)。
总之，本发明的一个方面为一种制备式I化合物的方法，该方法包括：
(A)使式2的有机金属化合物与式3的化合物反应：
Figure A0080514401141
其中，n、A、X1  X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和II的定义，得到以下的式I化合物，其中，R5和R6一起形成氧代；或
(B)使式4的化合物与式5(a)或5(b)的化合物反应：
Figure A0080514401142
其中，点划线表示选择性的键，B是包含5-6个环原子的单环基团，或包含8-11个环原子的稠合多环基团，其中各环含5-7个环原子且各环原子为碳原子或杂原子，n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和II的定义，得到以下的式I化合物，其中，由X1组成的环分别是4，5-四氢噁唑-2-基或噁唑-2-基或部分，R5是氢和R6是羟基，或
(C)式6的化合物与式R1X2OY的化合物反应，
Figure A0080514401151
其中，Y是氢或活化基团和n、A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如发明概述中对式I和II的定义，得到R5是氢和R6是羟基的式I化合物；或
(D)使式7的化合物或其保护了的衍生物与R39OH反应，
Figure A0080514401152
其中，R39为-X7X8R20，n、A、X1、X2、X7、X8、R2、R3、R4、R7、R8和R20如发明概述中对式I和II的定义，如果需要的话进行脱保护，得到R1是-X7X8R20的式I化合物；
(E)选择性地氧化R5是氢和R6是羟基的式I化合物，得到R5和R6一起形成氧代的式I的化合物；
(F)选择性氧化A是选择性取代的4，5-二羟基噁唑-2-基的式I的化合物，得到A是选择性取代的噁唑-2-基的式I的化合物；
(G)选择性地将R7为-C(O)OH的式I化合物转化成R7为甲氧羰基的式I化合物；
(H)选择性地将式I化合物转化成可药用盐；
(I)选择性地将式I化合物的盐形式转化成非盐形式；
(J)选择性地将式I化合物的未氧化形式转化成可药用的N-氧化物；
(K)选择性地将式I化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(L)选择性将未衍生化的式I的化合物转化成可药用前药衍生物；和
(M)选择性将式I化合物的前药衍生物转化成其未衍生化的形式。中间体的制备方法：
式3的化合物可通过式8的化合物与式R1X2OY的化合物反应制备：
Figure A0080514401161
其中，Y是氢或活化基团(NBS等)。该反应可在与反应路线3类似的条件下进行。
式8的化合物可通过使相应的氨基保护的羧酸与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应，然后进行脱保护制备。与胺的反应在适宜的偶联剂(PyBOP、EDC、HBTU、DCC等)和碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)存在下，在适宜的溶剂(例如二氯甲烷、DMF等)中，在20至30℃下进行，优选约25℃，反应需要2至4小时(例如参见下述的参考例1)。进行脱保护是指除去保护基团，并以合理的收率得到所需的产物(例如，参见下述的参考例2)。式8化合物的制备方法的详细描述如下述的参考例1和6给出。
式4的化合物可通过使式9的腈与乙醇反应制备：
Figure A0080514401171
该反应是将该腈加至在适宜溶剂(如氯仿、乙醇等)中的含催化量的无水氯化氢的混合物中，使反应在0至25℃下进行4至6小时。无水氯化氢方便地通过在加至反应混合物中之前使稍过量的乙醇与乙酰氯结合而产生。或者，将氯化氢作为气体引入反应介质中。
式6的化合物可通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，其中A是选择性取代的苯并噁唑-2-基的式I化合物可通过其中R40是保护基团的式10的化合物与2-氨基苯酚进行反应以及进行脱保护制备：
与苯酚进行的反应在适宜的碱(例如二异丙基乙基胺、三乙胺等)和适宜的溶剂(例如氯仿等)存在下，在回流温度至25℃下进行，反应需要10至12小时。进行脱保护是指除去保护基团，并以合理的收率得到所需的产物。式6化合物的制备方法的详细描述如下述的参考例给出。
式7的化合物可通过使式6的化合物与式R40X2OY的化合物进行缩合反应制备，其中，R40是保护基团，然后进行脱保护。该缩合反应在适宜的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺等)和适宜的溶剂(例如乙腈、DMF、二氯甲烷或其适宜的任意组合等)存在下，在10至30℃下进行，优选约25℃，反应需要24至30小时。当Y为氢时，需要适宜的偶联剂(例如PyBOP、EDC、HBTU、HATU、DCC等)和碱(例如N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺等)，反应需要2至3小时。进行脱保护是指除去保护基团，并以合理的收率得到所需的产物。
实施例
在本申请中使用的下述缩写定义如下：
PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三吡咯烃基鏻六氟磷酸盐；
THF＝四氢呋喃；
OXONE＝过一硫酸钾；
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物。参考例1
1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯
将2-苄氧羰基氨基-4-苯基丁酸(5.05g，16.1mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液冷却至0℃，并通过滴加入的二异丙基乙基胺(2.82mL，16.2mmol)进行处理，然后一次性加入PyBOP(8.53g，16.4mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后用一次性加入的N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.73g，17.71mmol)处理。将混合物用滴加入的二异丙基乙基胺(4.6mL，26.44mmol)中和，在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(70mL)稀释。将稀释液连续用1N盐酸(3×40mL)，饱和碳酸氢钠(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤，然后浓缩。从残余物中经柱色谱使产物纯化，用2∶3的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(5.48g，15.4mmol)，为一种油。MS(PCI)m/z＝357(M+1)。
以参考例1的方法，得到1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯；1H NMR(CDCl3)：δ1.35(s，9H)，δ1.64-1.72(m，2H)，δ2.40-2.54(m，1H)，δ2.60-2.77(m，1H)，δ3.00(s，3H)3.52(s，3H)，δ4.23(m，1H)，δ7.10-7.37(m，5H)。参考例2
3-(2-氰基苄基硫烷基)-2R-吡啶-4-基羰基氨基丙酸
将异烟酸(3g)，N-羟基琥珀酰亚胺(2.79g)和N，N-二环己基碳二亚胺(5.52g)在THF(200mL)中搅拌16小时。滤出固体，减压蒸出溶剂。将残余物用乙酸乙酯研磨，滤出更多的固体。将滤液进行减压浓缩，得到2，5-二氧代吡咯烷-1-基异烟酸酯(5.27g)。MS：221[MH]+。
将L-半胱氨酸(6g)的乙醇(57mL)溶液依次用2N氢氧化钠水溶液(30mL)和2-溴甲基苄腈(9.71g)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入浓盐酸进行中和。过滤收集将形成的固体，依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到2R-氨基-3-(2-氰基苄基硫烷基)丙酸，为一种白色固体。MS：237[MH]+。MS：235[M]-。
将2R-氨基-3-(2-氰基苄基硫烷基)丙酸(590mg)的二氯甲烷溶液用2，5-二氧代吡咯烷-1-基异烟酸酯(1.41g)和二异丙基乙胺(0.435mL)处理。将反应混合物搅拌6小时，然后浓缩。将残余物用水处理，滤除不溶性固体。将滤液用乙酸乙酯萃取两次，将合并后的萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到3-(2-氰基苄基硫烷基)-2R-吡啶-3-羰基氨基丙酸(340mg)，为一种胶状物。MS：342[MH]+。HPLC：RT＝10.63分钟。参考例3
3-苄基硫烷基-2R-四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基丙酸
将四氢吡喃-4-醇(200mg)的乙腈(5mL)溶液用双(2，5-二氧代环戊基)碳酸酯(0.753g)和三乙胺(0.81mL)处理。将反应混合物在室温下，搅拌4小时，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到2，5-二氧代-吡咯烷-1-基四氢吡喃-4-基碳酸酯。
将2R-氨基-3-苄基硫烷基丙酸(1g)和三乙胺(0.8mL)的二氯甲烷(40mL)溶液用2，5-二氧代-吡咯烷-1-基四氢吡喃-4-基碳酸酯(1.15g)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，将溶液依次用盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脱，得到3-苄基硫烷基-2R-四氢吡喃-4-基氧基羰基氨基丙酸(800mg)，为一种油。参考例4
3-苄基硫烷基-2R-吗啉-4-基羰基氨基丙酸
在冰浴中，将3-苄基硫烷基-2R-氨基丙酸盐酸盐(25g，0.118mol)的2N氢氧化钠(59mL，0.118mol)溶液进行冷却，然后同时用吗啉-4-羰基氯(13.8mL，0.118mol)和1N氢氧化钠(118mL，0.118mol)进行处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后过滤。将滤液用5N盐酸酸化，用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并后的萃取液干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩，得到3-苄基硫烷基-2R-吗啉-4-基羰基氨基丙酸(19.65g，60.6mmol)，为一种白色固体。参考例5
3-苄基磺酰基-2R-吗啉-4-基羰基氨基丙酸
将参考例4获得的3-苄基硫烷基-2R-吗啉-4-基羰基氨基丙酸(17.58g，54.2mmol)的甲醇(550mL)溶液用OXONE(50g，81.4mL)的水(550mL)溶液处理。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干。将残余物吸收于水(90mL)和乙酸乙酯(600mL)中。将混合物剧烈搅拌，分离出水层，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并后的乙酸乙酯层干燥(硫酸镁)和浓缩。将残余物用乙醚研磨，过滤收集固体物质，得到3-苄基磺酰基-2R-吗啉-4-基羰基氨基丙酸。参考例6
2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐
将1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(9.32g，29mmol)(参考例1制备)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃，然后用茴香醚(5mL，46.5mmol)和三氟乙酸(50mL，296mmol)处理。将混合物搅拌30分钟，同时使其升温至室温，然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(100mL)，将溶液浓缩。将残余物再次溶解于甲苯(100mL)和浓缩，得到2-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐(9.74g29mmol)，为一种粗产物。MS(PCI)m/z＝223(M+1)。参考例7
3S-苄氧基羰基氨基-2-羟基-5-苯基pentanimidate乙酯
在氮气氛下，将由氢化锂铝(0.885g，23.3mmol)和无水乙醚组成的悬浮液冷却至-45℃，然后，用在30分钟内滴加的1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(5.53g，15.53mmol)(参考例1制备)的乙醚(75mL)和THF(25mL)溶液进行处理，从而将混合物的温度保持在-40至-45℃。将混合物升温至5℃，然后，再冷却至-35℃。滴加入碳酸氢钠(7mL，0.5M)的饱和溶液，将混合物升温至0℃。将混合物升温至室温和搅拌1小时，得到一种沉淀物。过滤收集沉淀物，用乙醚(100mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，依次用冰冷却的1N盐酸(2×50mL)，饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩，得到1S-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(4.01g，13.5mmol)，为一种无色油。MS(PCI)m/z＝298(M+1)。
将1S-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(4.557g，15.3mmol)的无水二氯甲烷(50 mL)溶液进行搅拌，并依次用2-羟基-2-甲基丙腈(4.25mL，46.2mmol)和三乙胺(1.28mL，9.20mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时和真空浓缩。将残余物溶解于乙醚(100mL)，将溶液依次用水(5×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到2-氰基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(4.957g，15.3mmol)，为一种黄色油。1H NMR(CDCl3)：δ1.75-2.01(m，2H)，δ2.08-2.24(m，1H)，δ2.51-2.80(m，2H)，δ3.70-4.02(m，1H)，δ5.07，δ5.33(m，3H)，δ7.10-7.47(m，10H)。
将氯仿(30mL)和无水乙醇(30mL，510mmol)的混合物冷却至0℃，然后，用在30分钟内滴加的乙酰氯(32.6mL，459mmol)处理。将混合物通过加入粗产物2-氰基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(4.957g，15.3mmol)的氯仿(30mL)溶液而冷却。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在室温下搅拌6小时，真空浓缩，得到3S-苄氧基羰基氨基-2-羟基-5-苯基pentanimidate乙酯(6.212g 15.3mmol)，为一种粗产物黄色油。MS(PCI)m/z＝371(M+1)。参考例8
2S-氨基-4-苯基-1-(4S-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)丁-1-醇
(a)将由3S-苄氧羰基氨基-2-羟基-5-苯基pentanimidate乙酯(0.78g，1.92mmol)(参考例7制备)，二异丙基乙基胺(0.218μL，1.26mmol)和2S-氨基-2-苯基乙醇(0.260g，1.9mmol)在氯仿(25mL)中的混合物加热回流3小时，然后，搅拌约12小时，同时使其冷却至室温。将混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。将溶液依次用0.5N氢氧化钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。通过快速柱色谱，由残余物纯化产物，用1∶3的己烷/乙酸乙酯洗涤，得到2-羟基-2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(0.475g，1.1mmol)，为一种非对映体的油状混合物。MS(PCI)m/z＝445(M+1)。(C27H28N2O4)。
(b)将由2-羟基-2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(100mg，0.22mmol)和甲醇(10mL)组成的混合物在氮气氛下放置并搅拌，同时加入Pearlman′s催化剂(20mg)。将混合物在氢气氛下剧烈搅拌直至反应完成，然后过滤。将滤液用甲醇(2×25mL)洗涤。将合并后的滤液浓缩，得到2S-氨基-4-苯基-1-(4S-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)丁-1-醇(51mg，0.16mmol)，为一种澄清油。MS(PCI)m/z＝311(M+1)。(C19H22N2O2)。
按照参考例8的方法获得2-(2S-苄氧羰基氨基-1-羟基-4-苯基丁基)-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯。参考例9
2S-氨基-1-噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇三氟乙酸盐
在氮气氛下，将噁唑(0.25g，3.62mmol)的THF(20mL)溶液用硼烷四氢呋喃配合物(3.62mL，3.62mmol)处理，将混合物搅拌30分钟，然后，冷却至-78℃。将仲丁基锂(2.78mL，3.62mmol)的环己烷溶液滴加入，将混合物搅拌30分钟。将(S)-1-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.476g，1.81mmol)的THF(25mL)溶液加入，将混合物搅拌，在反应开始至完成时升温。再将混合物冷却至-78℃，缓慢地加入5％乙酸的乙醇(20mL)溶液使反应停止，升温至环境温度，搅拌18小时。将混合物浓缩至干，将残余物用乙醚(2×25mL)萃取。将合并后的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩至干，得到2-羟基-2-噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.376mmol)，为一种黄色油。MS(PCI)m/z＝333(M+1)。
将2-羟基-2-噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.376mmol)，茴香醚(0.2mL)和三氟乙酸(0.6mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到2S-氨基-1-噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇三氟乙酸盐(0.08g，0.229mmol)，为一种黄色油。MS(PCI)m/z＝233(M+1)。参考例10
2-(2S-氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯
将2-(2S-苄氧羰基氨基-1-羟基-4-苯基丁基)-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(0.100g，0.235mmol)(参考例10制备)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃。然后，用DBU(39mL，0.26mmol)和溴三氯甲烷(26mL，0.26mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌6小时，用氯化铵(10mL)洗涤，浓缩。将残余物干燥(硫酸镁)，得到2-(2S-苄氧羰基氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯。MS(PCI)m/z＝425(M+1)。
进行脱保护，得到2-(2S-氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯。参考例11
2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基胺
将2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇(600mg)(参考例12制备)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至0℃，然后，用2，6-二甲基吡啶(0.57mL)处理，再用叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.08mL)处理。将溶液搅拌3小时，然后，再加入二氯甲烷(50mL)。将混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL×2)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基-1S-苯乙基乙基胺，为一种橙色油。参考例12
2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸(500g，179mmol)，EDC(37.8g，197mmol)，HOBT(41.1g，269mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(19.2g，197mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液于冰浴中冷却，然后，用三乙胺(27.5mL，197mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液处理。除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌约12小时。将混合物通过旋转蒸发浓缩，将残余物用乙酸乙酯(450mL)，水(300mL)和饱和碳酸氢钠处理，直至所有固体溶解。分离出乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠(100mL)，水(100mL)，1N盐酸(100mL)，水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将溶液用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到(S)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(53.41g，93％收率)，为一种澄清的无色油。
将上面得到的(S)-1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯分成三部分(5.0g 15.5mmol；4.88g，15.1mmol；和4.54g，14.1mmol)。将每一部分与甲苯一起通过旋转蒸发进行共沸，减压干燥，除去残余的乙酸乙酯和水。将每部分的酯吸收于无水乙醚(75mL)中，将混合物在氮气氛下于冰浴中冷却。将每种混合物用经注射器加入的氢化锂铝(1M乙醚溶液，分别23.3mL，22.7mL和21.1mL)处理，将混合物在0℃下搅拌90分钟。再将混合物用乙酸乙酯(5mL)处理，搅拌15分钟，再用饱和磷酸二氢钾(5mL)，1N盐酸(1mL)处理，然后，加入1N盐酸直至固体溶解。将形成的溶液合并，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物减压干燥，得到(S)-1-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(11.61g，99％收率)。
将(S)-1-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(11.15g，42.3mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液在氮气氛和冰浴中冷却，然后，依次用丙酮合氰化氢(10.8mL，119mmol)和三乙胺(3.5mL，25.4mmol)处理。将反应物在室温下搅拌约12小时，然后通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物溶解于1∶1的己烷∶乙酸乙酯(250mL)中，将溶液依次用水(3×100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。通过硅胶色谱，从残余物纯化产物，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到2-氰基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(12.05g，98％收率)。
采用连接的耐火石阀鼓泡器，在氮气流下，使氯仿(12.8mL)和无水乙醇(9mL，153mmol)的混合物于冰浴上进行冷却，然后，用经注射器加入的乙酰氯(9.2mL，129mmol)进行处理。将混合物放置5分钟，然后，加入2-氰基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.34g，8mmol)的氯仿(19.2mL)溶液。除去氮气供应，将混合物搅拌并在约12小时内缓冲地升温至室温。然后，通过旋转蒸发将混合物浓缩，将残余物用无水乙醇(40mL)和邻氨基苯酚(873mg，8mmol)处理。将混合物在95℃下在氮气氛下加热5小时，然后，在室温下搅拌约12小时。将混合物用乙醚(150mL)处理，将形成的溶液重复用1N的氢氧化钾洗涤，将形成的溶液再用1N氢氧化钾洗涤，直至水层无色。分离出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩。将残余物用热己烷和少量的乙酸乙酯进行重结晶，得到黄褐色粉末(335mg)。将母液与来自类似进行的反应操作过程中的混合馏分合并，进行硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液提纯，得到2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇(1.27g，52％平均收率)，为一种橙色半固体物质。
按照参考例12的方法，获得下述化合物：
2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-乙醇；
2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-2-甲基-丙-1-醇；
(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-己-1-醇；
1-(1-氨基-环丙基)-1-苯并噁唑-2-基-甲醇；
(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丙-1-醇；
(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-甲磺酰基-丁-1-醇；
(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-戊-1-醇；
(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-丁-1-醇；和
2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-3-甲氧基-丙-1-醇；1H NMR(CDCl3)：7.70(m，1H)，7.53(m，1H)，7.34(m，2H)，4.88-5.0(m，1H)，3.60(m，1H)，3.53(m，3H)，3.37(s，1H)，3.30(s，1H)；实施例1
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]-吗啉-4-甲酰胺
(化合物1)
Figure A0080514401271
将2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇(2.2g，7.8mmol)(如参考例12制备)，2-吗啉-4-基羰基氨基-3-苄基磺酰基丙酸(2.78g，7.8mmol)，EDC(1.64g，8.57mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(1.58g，11.7mmol)和N-甲基吗啉(2.4mL，17.1mmol)在二氯甲烷中的混合物搅拌1小时。将混合物再用EDC(0.1eq)和1-羟基苯并三唑水合物(0.1eq)处理，搅拌30分钟。将混合物再用EDC(0.1eq)处理，搅拌15分钟。将混合物再用EDC(0.1eq)处理，搅拌30分钟。将混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯中。将混合物依次用1N盐酸(3×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(4g，6.44mmol)；1H NMR(CDCl3)：7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.10-7.45(m，12H)，6.0-6.25(m，1H)，4.95-5.1(m，1H)，4.52-4.80(m，1H)，4.15-4.5(m，3H)，3.1-3.75(m，10H)，2.69(m，2H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)；MS：m/e 621.0；实施例2
2S-乙酰基氨基-N-(2-噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺
(化合物2)
Figure A0080514401281
将2-乙酰基氨基-3-环己基丙酸(0.45g，0.211mmol)，PyBOP(0.11g，0.21mmol)和二异丙基乙基胺(0.037g，0.211mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟，加入在参考例9制备并用二异丙基乙基胺中和的2S-氨基-1-噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇三氟乙酸盐的DMF溶液。再加入二异丙基乙基胺(0.037g，0.211mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时，然后，倒入100mL冰冷的水中。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，将合并的有机层依次用1N盐酸(2×25mL)，水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过快速柱色谱，用1∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，由残余物纯化出产物，得到2S-乙酰基氨基-N-(2-噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺(0.036g，0.084mmol)，为油状。MS(ESI)m/z＝428(M+1)；1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ0.80(m，2H)，δ1.12(m，4H)，δ1.40(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ1.80(m，1H)，δ2.00(m，4H)，δ2.70(m，1H)，δ2.80(m，1H)，δ4.44(m，1H)，δ4.51(m，1H)，δ7.11-7.47(m，6H)，δ7.99(s，1H)，(C24H33N3O4)。
按照实施例2的方法，获得下述式I的化合物：
3-环己基-N-{2-羟基-2-(5-苯基噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基}丙酰胺(化合物3)；MS(ESI)m/z＝448(M+1)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.20(m，4H)，δ1.45(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ1.80(m，1H)，δ2.09(m，4H)，δ2.73(t，J＝4Hz，2H)，δ4.51(m，1H)，δ4.96(m，2H)，δ6.00(m，1H)，δ7.11-7.47(m，9H)，δ7.60(m，2H)，(C28H35N2O3)；
2S-乙酰基氨基-N-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-苯基噁唑-2-基)乙基]-3-环己基丙酰胺(化合物4)；MS(ESI)m/z＝505(M+1)；1H-NMR(300MHz；CDCl3)：δ0.80(m，2H)，δ1.12(m，4H)，δ1.40(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ1.80(m，1H)，δ2.00(m，5H)，δ2.70(m，2H)，δ4.51(m，1H)，δ4.96(m，2H)，δ6.19(m，1H)，δ 6.98(m，1H)，δ7.11-7.47(m，9H)，δ7.62(m，2H)，(C30H38N3O4)；和
N-(1S-苯并噻唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物5)；1H NMR：δ0.83(m，2H)，δ1.20(m，5H)，δ1.48(q，2H，J＝9Hz)，δ1.67(m，4H)，δ2.20(m，3H)，δ2.48(m，1H)，δ2.75(m，2H)，δ5.95(m，1H)，δ6.35(d，1H，J＝9Hz)，δ7.25(m，5H)，δ7.57(m，2H)，δ7.93(d，1H，J＝9Hz)，δ8.18(d，1H，J＝9Hz)；ES-MS m/z 435(MH+)；和
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噻唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物6)；1H NMR：δ0.87(m，8H)，δ1.22(m，6H)，δ1.92(m，1H)，δ2.12(m，1H)，δ2.48(m，1H)，δ2.78(m，2H)，δ3.87(d，1H，J＝7Hz)，δ5.62(m，1H)，δ7.20(m，6H)，δ7.53(m，2H)，δ7.98(d，1H，J＝7Hz)，δ8.18(d，1H，J＝7Hz)；ES-MS m/z 492(MH+)。
N-[1S-(1S-苯乙基-2-苯并噁唑-2-基-1-氧代乙基氨基甲酰基)-2-萘-2-基乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物7)，1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32-1.76(m，4H)，δ1.90-2.09(m，2H)，δ2.22-2.60(m，2H)，δ2.65-3.26(m，6H)，δ4.72-4.86(m，1H)，δ5.26(m，1H)，δ7.06-7.31(m，5H)，δ7.45(m，4H)，δ7.55(dt，J＝1.26，7.84Hz，1H)，δ7.65(dt，J＝1.18，8.00Hz，1H)，δ7.72-7.88(m，3H)，δ7.90(d，J＝8.06 Hz，1H)，δ7.99(d，7.86Hz，1H)，δ8.14(bs，1H)，δ8.24(d，J＝8.04Hz，1H)，δ8.46(bs，1H)，δ8.94(d，J＝6.43Hz，1H)；
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物8)；MS(ESI)m/z＝476(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85(m，2H)，δ1.26(m，4H)，δ1.47(m，2H)，δ1.64(m，6H)，δ1.99(s，3H)，δ2.15(m，2H)，δ2.41(m，1H)，δ2.72(t，J＝6Hz，2H)，δ4.59(q，J＝4Hz，1H)，δ5.65(q，J＝2Hz，1H)，δ6.26(d，J＝6Hz，1H)，δ7.10-7.26(m，6H)，δ7.41-7.65(m，3H)，δ7.86(d，J＝6Hz1H)，(C28H33N3O4)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物9)；
N-[1-(苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]-3-环己基丙酰胺(化合物10)；
3-环己基-N-[3S-苯基-1-(5-苯基噁唑-2-基羰基)丙基]丙酰胺(化合物11)；MS(ESI)m/z＝445(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.20(m，4H)，δ1.55(m，2H)，δ1.68(m，6H)，δ2.12(m，1H)，δ2.27(t，J＝4Hz，2H)，δ2.48(m，1H)，δ2.76(m，2H)，δ5.70(m，1H)，δ6.35(d，J＝4Hz，1H)，δ7.19-7.30(m，5H)，δ7.48(m，3H)，δ7.57(s，1H)，δ7.79(d，J＝4Hz，2H)，(C28H32N2O3)；
2S-乙酰基氨基-N-[1S-(5-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]-3-环己基丙酰胺(化合物12)；MS(ESI)m/z＝502(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(m，2H)，δ1.12(m，4H)，δ1.50(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ1.80(m，1H)，δ2.05(s，3H)，δ2.12(m，1H)，δ2.48(m，1H)，δ2.70(t，J＝6Hz，2H)，δ4.52(q，J＝2Hz，1H)，δ5.60(q，2Hz，1H)，δ5.98(d，J＝6Hz，1H)，δ6.92(d，J＝6Hz，1H)，δ7.19-7.30(m，5H)，δ7.48＝(m，3H)，δ7.57(s，1H)，δ7.79(d，J＝4Hz，2H)，(C30H35N3O4)；
1S-(苯并噁唑-2-基羰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物13)；
1S-(5-苯基苯并噁唑-2-基羰基甲基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物14)；
2S-乙酰基氨基-N-(1S-噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物15)；MS(ESI)m/z＝426(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δO.85(m，2H)，δ1.20(m，4H)，δ1.50(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.05(s，3H)，δ2.48(m，1H)，δ2.70(t，6Hz，2H)，δ4.52(q，J＝2Hz，1H)，δ5.60(q，J＝2Hz，1H)，δ5.93(d，J＝6Hz，1H)，δ6.89 J＝(d，J＝6Hz，1H)，δ7.19-7.38(m，5H)，δ7.47(s，1H)，δ7.79(s，1H)，(C24H31N3O4)；
1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(化合物16)；
2-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-苯基丙酰胺(化合物17)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)苄基磺酰胺(化合物18)；1HNMR(CDCl3)：7.88(d，J＝6.2Hz，1H)，7.67(d，J＝6.2Hz，1H)，7.60(t，J＝6.2Hz，1H)，7.51(t，J＝6.2Hz，1H)，7.35(d，J＝6.2Hz，2H)，7.08-7.29(m，7H)，6.96(t，J＝6.2Hz，1H)，5.52(d，JK＝9.4Hz，1H)，4.90(td，J＝9.4，3.1Hz，1H)，4.31(dd，J＝10.9，10.9Hz，2H)，2.80(m，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，1H)；MS：m/e＝435.0；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-2-环己基乙烷磺酰胺(化合物19；1H NMR(CDCl3)：7.94(d，J＝6.3Hz，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.62(t，J＝6.3Hz，1H)，7.52(t，J＝6.3Hz，1H)，7.17-7.34(m，5H)，5.42(d，J＝9.5Hz，1H)，5.17-5.25(m，1H)，2.79-3.09(m，4H)，2.38-2.55(m，1H)，2.08-2.21(m，1H)，1.52-1.79(m，7H)，1.08-1.34(m，4H)，0.77-1.01(m，2H)；MS m/e＝455.1；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环戊基丙酰胺(化合物20)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-2-环己基乙酰胺(化合物21)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙酰胺(化合物22)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-4-甲基戊酰胺(化合物23)：
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-2-萘-1-基乙酰胺(化合物24)；1H NMR(CDCl3)：7.96(m，1H)，7.84(m，2H)，7.82(m，1H)，7.42-7.75(m，6H)，7.14(m，4H)，6.86(m，2H)，6.25(m，1H)，5.64(m，2H)，4.08(m，1H)，2.45(m，2H)，2.42(m，1H)，1.90(m，1H)；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-苯基丙酰胺(化合物25)；1H NMR(CDCl3)：7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.56(m，1H)，7.05-7.35(m，11H)，6.20(d，J＝7.0Hz，1H)，5.76(m，1H)，2.97(m，2H)，2.5-2.7(m，4H)，2.4(m，1H)，2.1(m，1H)；
2-[2-(3S-环己基丙酰基氨基)-4-苯基丁酰基]-4，5-二氢噁唑-4S-甲酸甲酯(化合物26)；MS(ESI)m/z＝429(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.05(m，1H)，δ2.20(t，J＝4 Hz，2H)，δ2.46(m，1H)，δ2.73(m，2H)，δ3.80(s，3H)，δ4.55(m，1H)，δ4.60(m，1H)，δ5.00(m，1H)，δ5.45(m，1H)，δ6.15(m，1H)，δ7.13-7.35(m，5H)，(C24H32N2O5)；
2-[2-(3S-环己基丙酰基氨基)-4-苯基丁酰基]噁唑-4-甲酸甲酯(化合物27)；MS(ESI)m/z＝427(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.49(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.20(m，3H)，δ2.46(m，1H)，δ2.74(m，2H)，δ3.99(s，3H)，δ5.62(m，1H)，δ6.20(d，J＝4Hz，1H)，δ7.15-7.35(m，5H)，δ8.40(s，1H)，(C24H30N2O5)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-萘-2-基乙基氨基甲酸苄酯(化合物28)；
2-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基]-3-(2-氟苯基)丙酰胺(化合物29)；
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-2-甲基-3-苯基丙酰胺(化合物30)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物31)；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基)-4-环己基丁酰胺(化合物32；1H NMR(CDCl3)：7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，7.9Hz，1H)，7.58(t，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10-7.32(m，5H)，6.27(d，J＝11.8Hz，1H)，5.76-5.89(m，1H)，2.74-2.89(m，2H)，2.42-2.61(m，1H)，2.11-2.32(m，3H)，1.53-1.79(m，9H)，1.05-1.32(m，4H)，0.79-1.0(m，2H)；MS：m/e＝433；
2-[2S-(3-环己基丙酰基氨基)-4-苯基丁酰基]-4，5-二氢噁唑-4S-基甲酸甲酯(化合物33)；MS(ESI)m/z＝429(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.05(m，1H)，δ2.20(t，J＝4 Hz，2H)，δ2.46(m，1H)，δ2.73(m，2H)，δ3.80(s，3H)，δ4.58(m，2H)，δ5.00(m，1H)，δ5.45(m，1H)，δ6.15(m，1H)，δ7.13-7.35(m，5H)，(C24H32N2O5)；
3-环己基-N-[1-(5-甲氧基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]丙酰胺(化合物34)；MS(ESI)m/z＝449(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.15(m，1H)，δ2.20(t，J＝4 Hz，2H)，δ2.50(m，1H)，δ2.77(q，J＝2 Hz，2H)，δ3.92(s，3H)，δ5.78(m，1H)，δ6.37(m，1H)，δ7.13-7.35(m，5H)，δ7.53(d，J＝6 Hz，1H)，(C27H32N2O4)；
2-乙酰基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3S-甲酰胺(化合物35)；
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-(2-氯苯基)丙酰胺(化合物36)；
3-环己基-N-[1S-(6-甲氧基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]丙酰胺(化合物37)；MS(ESI)m/z＝449(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.15(m，1H)，δ2.20(t，J＝4 Hz，2H)，δ2.50(m，1H)，δ2.77(q，J＝2 Hz，2H)，δ3.95(s，3H)，δ5.78(m，1H)，δ6.37(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.10-7.35(m，5H)，δ7.77(d，J＝6 Hz，1H)，(C27H32N2O4)；
3-环己基-N-[1S-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯丙基]丙酰胺(化合物38)；MS(ESI)m/z＝487(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.20(m，3H)，δ2.51(m，1H)，δ2.80(q，J＝2 Hz，2H)，δ5.76(m，1H)，δ6.22(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.15-7.35(m，5H)，δ7.77(m，2H)，δ8.25(s，1H)，(C27H29F3N2O3)；
2-乙酰基氨基-N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙酰胺(化合物39)；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-吗啉-4-基丙酰胺(化合物40)；1H NMR(CDCl3)：7.90(m，1H)，7.76(m，1H)，7.06-7.36(m，7H)，4.00(m，1H)，3.12(m，4H)，2.50-3.5(m，2H)，2.0-2.5(m，2H)，1.83(m，4H)；MS：m/e＝421.9；
3-环己基-N-[1S-(5-硝基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]丙酰胺(化合物41)；MS(ESI)m/z＝464(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.20(m，3H)，δ2.51(m，1H)，δ2.80(m，2H)，δ5.67(m，1H)，δ6.17(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.09-7.35(m，5H)，δ7.77(d，J＝6Hz，1H)，δ8.50(d，J＝6 Hz，1H)，δ8.77(s，1H)，(C26H29N3O5)；
2-[2S-(3-环己基丙酰基氨基)-4-苯基丁酰基]苯并噁唑-6-甲酸甲酯(化合物42)；MS(ESI)m/z＝477(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，1H)，δ1.65(m，6H)，δ2.23(m，3H)，δ2.50(m，1H)，δ2.77(m，2H)，δ4.00(s，3H)，δ5.78(m，1H)，δ6.27(d，J＝6Hz，1H)，7.15-7.35(m，5H)，δ7.98(d，J＝6Hz，1H)，δ8.22(d，J＝6Hz，1H)，δ8.39(s，1H)，(C28H32N2O5)；
N-[1S-(5-氯苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]-3-环己基丙酰胺(化合物43)；MS(ESI)m/z＝453(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.53(m，2H)，δ1.65(m，5H)，δ2.20(m，3H)，δ2.50(m，1H)，δ2.77(m，2H)，δ5.74(m，1H)，δ6.20(d，J＝6Hz，1H)，δ7.09-7.35(m，5H)，δ7.60(m，2H)，δ7.90(s，1H)，(C26H29C1N2O3)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物44)；1H NMR(CDCl3)：7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.57(m，1H)，7.50(m，1H)，7.21-7.34(m，10H)，6.30(d，J＝9.2Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.11(m，1H)，4.91(d，J＝9.6Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.11(m，2H)，2.89(m，2H)，2.50(m，1H)，2.20(m，1H)，1.70(m，1H)，1.5(m，1H)，1.23-1.46(m，1H)，0.；92(t，J＝7.4Hz，H)；MS：m/e＝578.1；
N-{1S-[1S-(苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨磺酰基甲基]-3-甲基丁基}乙酰胺(化合物45)；1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.55(m，1H)，7.49(m，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.7(d，J＝8.9Hz，1H)，5.61(d，J＝9.4Hz，1H)，5.34(m，1H)，4.86(m，1H)，3.06(m，2H)，2.90(t，J＝7.7Hz，.2H)，2.24(m，1H)，2.22(m，1H)，2.04(s，3H)，1.66(m，1H)，1.48(m，1H)，1.38(m，1H)，0.91(t，J＝6.2Hz，6H)；MS：m/e＝486.1；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物46)；1H NMR(CDCl3)：7.9(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58(m，1H)，7.5(m，1H)，7.75-7.4(m，10H)，5.85(m，1H)，5.0-5.4(m，3H)，4.2(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4-1.7(m，3H)，0.9(m，6H)；MS：m/e＝578.1；和
N-[1-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基]乙酰胺(化合物47)；1H NMR(CDCl3)：7.9(m，1H)，7.65(m，1H)，7.61(m，1H)，7.60(m，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.0(m，1H)，5.85(m，1H)，5.28(m，1H)，4.50(m，1H)，3.20(m，1H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，1.95(S，3H)，1.35-1.70(m，2H)，0.9(m，6H)；MS：m/e＝486.0。实施例3
1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯
(化合物48)
将2R-叔丁氧羰基氨基-3-(2-氰基苄基硫烷基)丙酸(336mg)，2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇(282mg)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(211mg)和1-羟基苯并三唑(197mg)的二氯甲烷(20mL)溶液用N-甲基吗啉(2.2mL)处理。将反应混合物搅拌0.5小时，然后通过蒸发进行浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中，将溶液依次用水(20mL)，1N盐酸(30mL)，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，然后，用盐水(30mL)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙醚洗脱，得到1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为一种灰白色固体。MS：601[MH]+。
按照实施例3的方法，获得1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基硫烷基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物49)，MS：576[MH]+。实施例4
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基]异烟酰胺
(化合物50)
Figure A0080514401371
将3-(2-氰基苄基硫烷基)-2R-(吡啶-4-基羰基)氨基丙酸(425mg)(如参考例2制备)，2S-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇(356mg)和HATU(356mg)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液用二异丙基胺(0.239mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸发浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基]异烟酰胺(216mg)，为一种胶状物。MS：606[MH]+。HPLC：RT＝13.20分钟。
按照实施例4的方法，获得1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(化合物51)；
1S-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-环己基乙基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(化合物52)，MS：772[MH]+。实施例5
2R-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-(2-氰基苄基硫烷基)-丙酰胺盐酸盐
(化合物53)
将1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酸叔丁酯(145mg)(实施例3制备)的二氧六环(20mL)溶液用氯化氢处理，使气体鼓泡通过溶液30分钟。将反应混合物通过蒸发浓缩，将残余物用乙醚研磨，得到2R-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-(2-氰基苄基硫烷基)丙酰胺盐酸盐(117mg)，为一种灰白色固体。MS：537[MH]+。
按照实施例5的方法，获得2R-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-苄基磺酰基丙酰胺盐酸盐(化合物54)，MS：508[MH]+。实施例6
2S-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺
(化合物55)
Figure A0080514401391
将1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(165mg)(实施例4制备)的二氯甲烷(30mL)溶液用附着于聚苯乙烯珠上的三(2-氨基乙基)胺(4.48g)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，然后，过滤。树脂用二氯甲烷(20mL)洗涤四次，合并后的滤液进行减压浓缩，得到2S-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺(147mg)，为一种无色油。实施例7
2S-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺
(化合物56)，为一种被保护的式I的化合物
Figure A0080514401392
将1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.48g)(实施例4制备)的二氯甲烷(50mL)溶液用三-(2-氨基乙基)胺(14.4mL)处理。将反应混合物搅拌75分钟，然后，再加入二氯甲烷(50mL)。将混合物依次用盐水(50mL×4)和pH 5.3的缓冲液(50mL×3)洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，得到2S-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺，为一种橙色油。实施例8
4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-
2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
(化合物57)
将2R-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-(2-氰基苄基硫烷基)丙酰胺盐酸盐(170mg)(实施例5制备)的二甲基甲酰胺(7mL)溶液用在树脂上的1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸四氟苯酯叔丁酯(由WO99/67228所述方法制备)(过量)和三乙胺(0.053mL)处理。将悬浮液搅拌16小时，然后，过滤，将滤液用二甲基甲酰胺洗涤，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg)，为一种胶状物。MS：712[MH]+。
按照实施例8的方法，获得4-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(化合物58)，MS：681[M]+。实施例9
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺
(化合物59)
Figure A0080514401411
将2R-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-苄基磺酰基丙酰胺盐酸盐(0.3g)(实施例5制备)，四氢吡喃-4-甲酸(0.072g)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.116g)和1-羟基苯并三唑(0.112g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物用4-N-甲基吗啉(0.12mL)处理。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物放置16小时，然后蒸发浓缩。将残余物用二氯甲烷(50mL)处理，将混合物依次用1N盐酸溶液(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]-四氢吡喃-4-甲酰胺(66mg)，为一种奶油状固体。MS：618[MH]+。
按照实施例9的方法，获得下述式I的化合物：
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]-烟酰胺(化合物60)，MS：613[MH]+；
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基吡嗪-2-甲酰胺(化合物61)，MS：614[MH]+；
4-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基-乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸(化合物62)；和
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]异烟酰胺(化合物63)。实施例10
4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(3-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1甲酸叔丁酯
(化合物64)
将2R-氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1 S-苯乙基乙基)-3-(3-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)丙酰胺(178mg)，HATU(137mg)和1-叔丁氧基羰基哌啶-4-甲酸(69mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液用N，N-二异丙基乙基胺(0.174mL)处理。将反应混合物搅拌9小时，然后蒸发浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(3-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg)。MS：734[MH]+。
按照实施例10的方法，获得下述式I的化合物：
1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基硫烷基乙基氨基甲酸四氢吡喃-4-酯(化合物65)；
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物66)，MS：548[M]+；和
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]-6-羟基烟酰胺(化合物67)。实施例11
N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺
(化合物68)，为一种被保护的式I化合物
Figure A0080514401431
将2S-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺(200.1mg)(实施例7制备)的二氯甲烷(10mL)溶液用3-吡啶基异氰酸酯(48mg)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，减压蒸出溶剂。将残余物进行快速硅胶柱色谱处理，用戊烷与乙酸乙酯(2∶1，v/v)的混合物进行处理，得到N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(172mg)，为一种无色油。实施例12
N-{1S-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-环己基乙基}吗啉-4-甲酰胺
(化合物69)，为一种被保护的式I化合物
将2S-氨基-N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺(200mg)(实施例7制备)的二氯甲烷(8mL)溶液用4-吗啉羰基氯(0.094mL)和三乙胺(0.112mL)处理。将溶液在室温下搅拌20小时。减压蒸出溶剂。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，用戊烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)的混合物进行洗脱，得到N-{1S-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-环己基乙基}吗啉-4-甲酰胺(143mg)，为一种白色固体。MH+663。实施例13
4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
(化合物70)
Figure A0080514401451
将4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(2-氰基苄基硫烷基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg)(实施例8制备)的甲醇(8mL)溶液用OXONE(246mg)的水(8mL)溶液处理。在室温下搅拌10小时后，将甲醇经减压蒸出，将余下的水相用乙酸乙酯(20mL)萃取四次。将合并后的萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯洗脱，得到4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg)，为一种胶状物。MS：744[MH]+。
按照实施例13的方法，获得N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺(化合物71)，HPLC：RT＝12.89分钟。实施例14
1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸叔丁酯
(化合物72)
Figure A0080514401461
将1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基硫烷基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.62g)(实施例3制备)的二氯甲烷(174mL)溶液用间氯过苯甲酸(6.9g)处理。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用戊烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物进行洗脱，得到1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.95g)，为一种黄色固体。MS：608[MH]+。
按照实施例14的方法，获得N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-吡啶-3-基甲基磺酰基乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物73)。实施例15
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(化合物74)
Figure A0080514401471
在惰性气氛下，在室温下，将N-[2-苯并噁唑-2-基-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1S-苯乙基乙基]-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(172mg)(实施例11制备)的四氢呋喃(5mL)溶液用四丁基氟化铵的1M四氢呋喃(0.4mL)溶液处理。在室温下搅拌90分钟后，减压蒸出溶剂。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(5∶1，v/v)的混合物进行洗脱，得到N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1 S-苯乙基乙基)-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(108mg)，为一种白色固体。
按照实施例15的方法，获得N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物75)。实施例16
4-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基-苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(化合物76)
Figure A0080514401472
将4-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，实施例13制备)的二氯甲烷(10mL)溶液用Dess-Martin试剂(60mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后，用在饱和碳酸氢钠溶液中的硫代硫酸钠洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发浓缩。将残余物在硅胶上进行快速柱色谱处理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物进行洗脱，得到4-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)，为一种胶状物。MS：742[MH]+。
按照实施例16的方法，得到下述式I的化合物：
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物77)，m.p.178-180℃，MS：618[MH]+；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]烟酰胺(化合物78)，m.p.193-195℃，MS：611[MH]+；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物79)，m.p.194-196℃.MS：612[MH]+；
4-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物80)；
4-[1S-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物81)；MS：732[MH]+，HPLC：RT＝15.18分钟；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺(化合物82)，m.p.204-206℃，MS：636[MH]+；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸四氟吡喃-4-酯(化合物83)，m.p.93℃(分解)，MS：634[MH]+；
4-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(化合物84)，MS：677[M]-；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基-2S-(3-吡啶-3-基脲基)丙酰胺(化合物85)，MS：554[M]+；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物86)，MS：547[MH]+；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]异烟酰胺(化合物87)，MS：537[M]-；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物88)，MS：546[M]+；和
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]-6-羟基烟酰胺(化合物89)，MS：555[M]-。实施例17
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺
(化合物90)
Figure A0080514401491
将N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(7.2g，11.6mmol)(实施例1制备)和Dess-Martin periodinane(9.87g，23.3mmol)在二氯甲烷(57mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后，用0.26 M硫代硫酸钠于饱和碳酸氢钠中的溶液稀释。将稀释液用乙酸乙酯萃取，将萃取液过滤。将滤液浓缩，得到N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(2.33g)，为一种橙色/黄褐色油。将通过过滤收集的固体溶解于二氯甲烷(700mL)中，将混合物依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和浓缩，得到N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(4.2g)，为一种白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)8.024(d，J＝6.68Hz，1H)，7.9787(d，J＝7.92Hz，1H)，7.8857(d，J＝8.16Hz，1H)，7.6471(td，J＝8.41，0.99Hz，1H)，7.5455(td，J＝8.16，1.24Hz，1H)，7.3806(s，5H)，7.2479(m，5H)，7.1210(d，J＝4.53Hz)，1H，5.2578(m，1H)，4.7395(m，1H)，4.5059(s，2H)，3.5342(m，4H)，3.4082(m，2H)，3.30(m，4H(+水))，2.6963(m，2H)，2.2768(m，1H)，2.0497(m，1H)。MS(M+1)619.2。
按照实施例17的方法，获得下述式I的化合物：
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物91)；1H NMR：(DMSO)9.26(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.56(t，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.36-7.25(m，5H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.39(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝14Hz，1H)，3.49-3.00(m，10H)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)；MS：(M++1)543；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物92)；1H NMR：(DMSO)8.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，5.24(m，1H)，4.76(m，1H)，4.39(d，J＝14Hz，1H)，4.27(d，J＝14Hz，1H)，3.63-3.20(m，10H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.84(t，J＝6.7Hz，3H)；MS：(M++1)590；和
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺(化合物93)；1HNMR：(DMSO)9.23(d，J＝8Hz，1H)，8.87(d，J＝7Hz，1H)，8.71(m，2H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.10(m，1H)，4.44(d，J＝14Hz，1H)，4.37(d，J＝14Hz，1H)，3.80-3.52(m，2H)，2.33(s，3H)，2.14(s，3H)，1.95(m，1H)，1.69(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H)；MS：(M++1)582。实施例18
N-1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺
(化合物94)
将4-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg)(实施例16制备)的乙酸乙酯(10mL)溶液用氯化氨处理，使气体鼓泡通过溶液3分钟。将形成的白色固体过滤并在减压下干燥，得到N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(19mg)，为一种固体，m.p.＝155-157℃。MS：678[MH]+。
按照实施例18的方法，获得N-1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(化合物95)，MS：634[MH]+；和
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物96)，MS：632[MH]+，HPLC：RT＝12.05分钟。实施例19
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基)-2R-甲基磺酰基氨基-3-苄基磺酰基丙酰胺
(化合物159)
Figure A0080514401521
将(R)-2-(2-甲基磺酰基乙酰基氨基)-3-苄基磺酰基丙酸(212mg，0.66mmol)，(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基戊-1-醇(150mg，0.66mmol)，EDCI(165mg，0.858mmol)和HOBT(110mg，0.726mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌2小时，依次用盐酸，碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，将溶液用Dess-Martin试剂(340mg，0.8mmol)处理1小时。将混合物与硫代硫酸钠/碳酸氢钠溶液搅拌，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用稀盐酸，碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩，得到N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基)-2R-甲基磺酰基氨基-3-苄基磺酰基丙酰胺(49mg，0.09mmol)。1H NMR(DMSO)：9.0(d，J＝7Hz，1H)，8.0(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝9Hz，1H)，7.39(s，5H)，5.32(m，1H)，4.55(m，3H)，3.35(m，3H)，2.95(s，3H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.45(m，2H)，0.92(t，J＝8Hz，3H)；MS：m/e＝522.03。实施例20
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸甲酯
(化合物158)
将(R)-2-(2-甲氧基羰基氨基)-3-苄基磺酰基丙酸(200mg，0.66mmol)，(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基戊-1-醇(150mg，0.66mmol)，EDCI(165mg，0.858mmol)和HOBT(110mg，0.726mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌2小时，依次用盐酸，碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用Dess-Martin试剂(340mg，0.8mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理1小时。将混合物与硫代硫酸钠/碳酸氢钠溶液搅拌，将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用稀盐酸，碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。将残余物与乙酸乙酯加热，然后，用叔丁基氧基甲基处理。将混合物放置约12小时，然后，在冰浴中冷却。过滤收集形成的固体，用冷乙酸乙酯洗涤，得到1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸甲酯(133mg，0.26mmol)。1H NMR(DMSO)：8.77(d，J＝7Hz，1H)，8.01(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.6(m，2H)，7.55(t，J＝9Hz，1H)，7.39(s，SH)，5.3(m，1H)，4.68(m，1H)，4.48(s，2H)，3.55(s，3H)，3.52-3.4(m，1H)，3.3(m，1H)，1.92(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(m，2H)，0.91(t，J＝8Hz，3H)；MS：m/e＝502.05。实施例21
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺
(化合物158)
Figure A0080514401541
向(R)-2-(2-吗啉-4-基羰基氨基)-3-苄基磺酰基丙酸(356mg，1mmol)，EDCI(240mg，mmol)和HOBT(178mg，mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-苯并噁唑-2-基戊-1-醇(220mg，mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后，再用EDCI(80mg)处理。将混合物再搅拌0.5小时，然后，倒入冷的稀盐酸中。将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，将萃取液依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(8mL)中，将溶液用Dess-Martin试剂(544mg)处理。将混合物搅拌1.5小时，然后，与硫代硫酸钠/碳酸氢钠溶液搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨，然后，用己烷研磨。将混合物在冰浴中冷却，收集形成的固体，干燥，得到N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(408mg，73％收率)。1H NMR 300mHz：8.65(d，J＝7.1H3，1H)，8.01(d，J＝8.8H3，1H)，7.91(d，J＝9.1H3，1H)，7.65(t，J＝8.2H3，1H)，7.55(t，J＝9.1H3，1H)，7.38(s，5H)，7.05(d，J＝9.4H3，1H)，5.29(m，1H)，4.73(m，1H)，4.48(s，2H)，3.53(m，4H)，3.4-3.2(m，6H)，1.94(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(m，2H)，0.91(t，J＝8H3，3H)，MS＝557.21，M+＝556.20。
按照与在本申请中所述的类似的方法，获得下述式I的化合物：
2S-乙酰基氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-1S-丁基-2-羟基乙基)-3-环己基丙酰胺(化合物97)；1H NMR(CDCl3)：7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(m，2H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(d，J＝8.1Hz，1H)，5.03(m，1H)，4.39(m，2H)，2.02-0.70(m，22Hz)；MS ESI：MH+430；
2S-乙酰基氨基-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基)-3-环己基丙酰胺(化合物98)；1H NMR(CDCl3)：7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝7.2Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，5.91(d，J＝8.4Hz，1H)，5.63(m，1H)，4.59(m，1H)，2.09-0.85(m，24Hz)；MS ESI：MH+428；
1S-[1-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物99)；
2S-乙酰基氨基-N-(1-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物100)；
2S-乙酰基氨基-N-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基)-3-环己基丙酰胺(化合物101)；
2S-乙酰基氨基-N-(1 R-苯并噁唑-2-基羰基苯基丙基)-3-环己基丙酰胺(化合物102)；
2S-乙酰基氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1R-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺(化合物103)；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-环己基乙基]琥珀酰胺酸(化合物104)；1H NMR(CDCl3)：7.87(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，7.43(m，1H)，7.15(m，6H)，6.89(m，1H)，5.62(m，1H)，4.56(m，1H)，2.75(m，2H)，2.70(m，1H)，2.48(m，2H)，2.16(m，1H)，1.6(m，7H)，0.7-1.4(m，7H)；MS：m/e 534；
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]琥珀酰胺酸(化合物105)；1H NMR(CDCl3)：12.04(s，1H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.36(m，2H)，7.13-7.29(m，4H)，6.08-6.23(m，1H)，4.62-4.93(m，1H)，4.15(m，1H)，2.64(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34(m，6H)，1.78(m，1H)，1.45-1.68(m，4H)，1.37(m，1H)，0.95-1.3(m，3H)，0.87(m，2H)；MS：m/e＝535.8；
N-{1S-[1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-2-环己基乙基}草酰胺酸(化合物106)；1H NMR(CDCl3)：6.6-7.9(m，10H)，5.6(m，1H)，4.5(m，1H)，2.72(m，1H)，2.45(m，1H)，0.8-2.1(m，15H)；MS：m/e 506.2；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]-3H-咪唑-4-甲酰胺(化合物107)；1H NMR(CDCl3)：8.1(m，1H)，7.3-7.6(m，3H)，6.95-7.2(m，8H)，5.62(m，1H)，4.74(m，1H)，2.77(m，2H)，2.38(m，1H)，2.25(m，1H)，0.8-1.9(m，13H)；MS：m/e 528.2；
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯基乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]-3H-咪唑-4-甲酰胺(化合物108)；1H NMR(CDCl3)：7.0-7.6(m，12H)，5.05(m，1H)，4.5(m，1H)，2.75(m，2H)，0.6-2.2(m，15H)；MS：m/e 529.6；
1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物109)，m.p.＝70-85℃，MH+542；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基]丙酰胺酸(化合物110)；1H NMR(CDCl3)：6.8-7.9(m，9H)，5.63(m，1H)，4.56(m，1H)，2.6-2.8(m，4H)，2.0-2.4(m，2H)，0.7-2.0(m，13H)；MS：m/e 520.4；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物111)；1H NMR 300mHz(DMSO-d6)PPM，8.841(d，J＝6.2Hz，1H)，7.942(d，J＝5.2Hz，1H)，7.860(d，J＝8.4Hz，1H)，7.618(t，J＝8.1Hz，1H)，7.516(t，J＝8.1Hz，1H)，7.16(m，10H)，5.22(m，1H)，4.78(m，1H)，4.516(s，2H)，3.567(m，2H)，3.500(m，6H)，3.3(s，3H)，2.75(m，1H)，2.65(m，1H)，2.44(m，1H)，2.26(m，2H)，2.01(m，1H)；MS：M+＝633.4 M-＝631.4；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物112)；1H NMR 300mHz(DMSO-d6)PPM，8.840(d，J＝7.0Hz，1H)，8.025(d，J＝8.0Hz，1H)，7.950(d，J＝8.4Hz，1H)，7.858(d，J＝7.7Hz，1H)，7.730(d，J-8.8Hz，1H)，7.646(t，J＝8.4Hz，1H)，7.515(t，J＝7.7Hz，1H)，5.223(m，1H)，5.004(s，2H)，4.694(m，1H)，3.561(m，2H)，3.510(m，6H)，2.756(m，1H)，2.652(m，1H)，2.429(m，2H)，2.243(m，1H)，1.983(m，1H)；MS：M+＝664.2 M-＝662.4；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物113)；1H NMR 300mHz(DMSO-d6)PPM，8.851(d，J＝6.2Hz，1H)，7.953(d，J＝8.8Hz，1H)，7.855(d，J＝8.4Hz，1H)，7.627(t，J＝6.6Hz，1H)，7.498(m，3H)，7.365(m，2H)，7.211(m，6H)，5.220(m，1H)，4.774(m，1H)，4.659(m，2H)，3.578(m，2H)，3.499(m，6H)，2.752(m，1H)，2.648(m，1H)，2.472(m，2H)，2.243(m，1H)，1.992(m，1H)；MS：M+＝653.2；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物114)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.64(d，J＝7.4H3，1H)，8.01(d，J＝8.8H3，1H)，7.91(d，J＝9.1H3，，1H)，7.68(t，J＝6H3，1H)，7.55(t，J＝8.2H3，1H)，7.38(s，5H)，7.05(d，J＝9.6H，1H)，5.26(m，1H)，4.72(m，1H)，4.49(s，2H)，3.55(m，4H)，3.5-3.2(m，6H)，1.96(m，1H)，1.76(m，1H)，1.38(m，4H)，0.87(t，J＝7.4H3，3H)；MS：571.24 M+＝570.20；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物115)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.70(d，J＝6.9H3，1H)，8.01(d，J＝9.1H3，1H)，7.91(d，J＝8.8H3，1H)，7.67(t，J＝8H3，1H)，7.55(t，J＝8.5H，3H)，7.3-7.1(m，4H)，7.05(d，J＝9.6H3，H)，5.26(m，1H)，4.80(m，1H)，4.53(s，2H)，3.58(m，4H)，3.33(m，6H)，2.33(s，3H)，1.96(m，1H)，1.72(m，1H)，1.35(m，4H)，0.87(t，J＝7.7H3)；MS＝585.30，M+＝584.23；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物116)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.70(d，J＝7.2H3，1H)，8.1-7.5(m，8H)，7.05(d，J＝9.3H3，1H)，5.26(m，1H)，5.01(s，2H)，4.70(m，1H)，3.57(m，5H)，3.30(m，5H)，1.96(m，1H)，1.72(m，1H)，1.34(m，4H)，0.87(t，J＝7.7H3，3H)，MS：616.09 M+＝615.20；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物117)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.71(d，J＝7.1H3，1H)，8.1-73(m，8H)，7.06(d，J＝9.6H3，1H)，5.26(m，1H)，4.79(m，1H)，4.72(d，J＝15H3，1H)，4.65(d，J＝15H3，1H)，3.56(m，4H)，3.30(m，6H)，1.96(m，1H)，1.73(m，1H)，1.35(m，4H)，0.87(t，J＝7.7H3，3H)，MS：605.24 M+＝605.10；
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物118)；MS：(M++1)557；
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物119)；MS：(M++1)578；
N-[1R-(2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物120)；1H NMR：(DMSO)9.34(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82-7.45(m，7H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.87(m，2H)，4.64(m，1H)，3.44-3.11(m，10H)，1.56(s，3H)，1.50(s，3H)；MS：(M++1)588；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物121)；MS：m/e+1＝616.2；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物122)；1H NMR：8.62(d，6.9 Hz，1H)，8.55(d，3.2 Hz，1H)，8.00(d，7.0 Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.65(t.6.2 Hz，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.40(m，1H)，7.06-7.25(m，3H)，5.28(m，1H)，4.74(m，1H)，4.67(d，1.1 Hz，2H)，3.53(m，4H)，3.31(m，4H)，1.99(m，1H)，1.75(m，1H)，1.32(m，4H)，0.87(t，6.7 Hz，3H)；MS：M+1＝571.8；
N-[1R-(1R-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物123)；
N-[1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物124)，MH+555；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物125)；
2S-乙酰基氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-1S-甲基-2-氧代乙基)-3-环己基丙酰胺(化合物126)；1H NMR(CDCl3)：7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.67(m，1H)，7.60-7.48(m，2H)，5.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65(m，1H)，2.03(d，J＝7.2Hz，2H)，1.64(m，6H)，1.56-0.92(m，10Hz)；MS ESI：MH+386；
1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-苄基硫烷基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物127)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物128)；1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，1H)，7.4(m，5H)，6.0(m，1H)，5.7(m，1H)，4.93(m，1H)，4.33(m，3H)，3.70(m，5H)，3.25-3.4(m，7H)，2.93(m，3H)，2.8(m，1H)，2.35(m，1H)；MS：m/e 653.2；
N-[1-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-3-苯基硫烷基丙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物129)；1H NMR：(DMSO)：8.52(d，J＝8Hz，1H)，8.98(d，J＝8Hz，1H)，8.88(d，J＝9Hz，1H)，7.64(t，J＝8Hz，1H)，7.53(t，J＝9Hz，1H)，7.30(m，4H)，7.19(m，1H)，5.25(m，1H)，4.35(m，1H)；3.51(m，4H)，3.26(m，4H)，2.94(t，J＝8Hz，2H)，1.9(m，3H)，1.7(m，1H)，1.31(m，4H)，0.86(t，J＝8Hz，3H)，6.53(d.3＝9Hz，1H)；MS：m/e＝539.24；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物131)；1H NMR：(DMSO)：8.78(d，J＝8Hz，1H)，8.06-7.50(m，8H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，5.27(m，1H)，4.82-4.64(m，3H)，3.65-3.25(m，10H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.22(m，4H)，)，0.84(t，J＝7Hz，3H)。MS：(M++1)639；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物132)；1H NMR(DMSO)：8.78(d，J＝7.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.64(t，J＝12.1Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.38(m，1H)，7.10-7.34(m，8H)，5.25(m，1H)，4.70(m，3H)，3.55-3.70(m，4H)，3.35(s，4H)，2.80(m，2H)，2.25(m，1H)，2.0(m，1H)；MS：m/e(+1)＝620.0；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物133)；1H NMR(DMSO)：8.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.0Hz)，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(m，3H)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H)，7.39-7.54(m，4H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，4.70(m，3H)，3.56(m，6H)，3.24(m，4H)，2.40(m，1H)，2.15(m，1H)，2.99(s，3H)；MS：m/e(+1)＝622.2；
2-[2-(1-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吗啉-4-基羰基氨基)乙烷磺酰基甲基]吡啶1-氧化物(化合物134)；1H NMR(DMSO)：8.75(d，J＝6.5Hz，1H)，8.38(m，2H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.69(m，6H)，7.05(d，J＝6.8Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.95(d，J＝2.7Hz，2H)，5.85(m，1H)，5.53(m，4H)，3.30(s，4H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.30(m，4H)，0.88(t，J＝5.4Hz，3H)；MS：MW＝587.65 M+1＝588.2；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物135)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.70(d，J＝7.1H3，1H)，8.01(d，J＝8.8H3，1H)，7.91(d，J＝9.1H3，1H)，7.65(t，J＝8H3，1H)，7.55(t，J＝8.2H)，7.1 1(t，J＝8.2H)，7.4-6.8(m，5H)，5.28(m，1H)，4.76(m，1H)， 4.5(s，2H)，3.55(m，4H)，3.3(m，6H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)，1.42(m，2H)，0.91(t，J＝8H3，3H)；MS：623.38 M+＝622.19；
N-[3-苯基磺酰基-1-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)丙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物136)；1H NMR(DMSO)：8.5(m，2H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.9-7.5(m，8H)，6.54(t，J＝9Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.49(m，4H)，3.24(m，6H)，1.90(m，3H)，1.65(m，1H)，1.31(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS：m/e＝571.39；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物137)；1H NMR：(DMSO)8.66(d，J＝6.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.67-6.83(m，8H)，5.25(m，1H)，4.73(m，1H)，4.54(s，2H)，3.60-3.23(m，10H)，1.93(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.84(t，J＝6.7Hz，3H)；MS：(M++1)637；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺(化合物138)；1H NMR：(DMSO)9.22(d，J＝8Hz，1H)，8.87(d，J＝6Hz，1H)，8.70(m，2H)，7.97-7.19(m，10H)，7.08(t，JH.F＝74Hz，1H)，5.30-5.09(m，2H)，4.58(s，2H)，3.73-3.59(m，2H)，1.94(m，1H)，1.71(m，1H)，1.41-1.22(m，4H)，)，0.82(t，J＝6.7Hz，3H)；MS：(M++1)629；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物139)；1H NMR(DMSO)：8.6(m，2H)，8.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.3-7.8(m，4H)，7.2(m，3H)，5.32(m，1H)，4.72(m，1H)，4.65(d，J＝3.1Hz，2H)，3.21-3.75(m，8H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.45(m，2H)，0.90(t，J＝4.5Hz，3H)；MS：m/e+1＝558.2；MS：m/e(+1)＝558.2；
2-[2R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-吗啉-4-基羰基氨基乙基磺酰基甲基]吡啶1-氧化物(化合物140)；1H NMR(DMSO)：8.57(m，3H)，7.97(m，1H)，7.63-7.82(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，6.93(m，1H)，4.50-4.95(m，2H)，4.18(m，2H)，3.10-3.80(m，8H)，1.10-1.70(m，4H)，0.82(t，J＝5.4Hz，3H)；MS：m/e(+1)＝574.2；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基氨基甲酸酯(化合物141)；MS：(M++1)582；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]琥珀酰胺酸(化合物142)；1H NMR：(DMSO)12.09(s，1H)，8.63(d，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝8Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.38-7.30(m，5H)，5.25(m，1H)，4.84(m，1H)，4.46(s，2H)，3.53-3.21(m，2H)，5.28-5.25(m，4H)，1.93(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.84(t，J＝6.2Hz，3H)；MS：(M++1)558；
2R-[3，3-双(2-甲氧基乙基)脲基]-N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基)-3-苄基磺酰基丙酰胺(化合物143)；1H NMR：(DMSO)8.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.38-7.30(m，5H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，5.26(m，1H)，4.70(m，1H)，4.46(s，2H)，3.52-3.22(m，10H)，3.31(s，6H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.85(t，J＝6.6Hz，3H)；MS：(M++1)617；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]异烟酰胺(化合物144)；1H NMR(DMSO)：8069(t，J＝6Hz，1H)，8.55(d，J＝9Hz，1H)，7.91(m，2H)，7.51(m，3H)，4.51(m，1H)，4.11(d，J＝6Hz，2H)，1.5(m，15H)；MS：m/e＝328.05；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]琥珀酰胺酸(化合物145)；MS(ESI)MH+478.2；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物146)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-噻吩-3-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺(化合物147)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物148)；
N-[1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺(化合物149)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-3-基甲基磺酰基乙基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物150)；
N-[1-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-噻吩-3-基甲基磺酰基乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物151)；
N-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-噻吩-3-基甲基磺酰基乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物152)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)丁基氨基甲酰基)-2-吡啶-3-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物153)；1H NMR(DMSO)：8.66(d，J＝6.7Hz，1H)，8.56(m，3H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.65(t，J＝7.1Hz，1 H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝4.9，7.9Hz，2H)，6.93(d，J＝8.40Hz，1H)，5.30(m，J＝1Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.57(d，J＝3.7Hz，2H)，3.24-3.70(m，8H)，1.91(m，1H)，1.73(m，1H)，1.40(m，2H)，0.82(t，J＝5.4Hz，3H)；MS：m/e(+1)＝555.8；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物154)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物155)；1H NMR(CDCl3，300MHz)7.8944(d，J＝7.92Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，1H)，4.49(m，2H)，7.415(m，1H)，7.24(m，3H)，6.5811(t，J＝73.24Hz，1H)，5.7633(m，1H)，4.9199(m，1H)，4.4871(dd，J＝13.61，23.75Hz，2H)，3.7101(m，4H)，3.4189(m，4H)，3.27(m，2H)，2.9289(s，3H)，2.77(m，1H)，2.37(m，1H)；MS：(M+)687.3(M-)685.6；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物156)；1H NMR(CDCl3)：7.89(m，1H)，7.45-7.8(m，3H)，7.35(m，2H)，6.9-7.05(m，2H)，5.83-5.9(m，1H)，5.62-5.8(m，1H)，4.82(m，1H)，4.40(m，2H)，3.89(s，3H)，3.70(m，5H)，3.25-3.42(m，7H)，2.95(s，3H)，2.75(m，1H)，2.35(m，1H)；MS：m/e 651.4；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物157)；1H NMR：(DMSO)9.20-9.11(m，2H)，8.73(m，1H)，7.98(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)，5.24(m，1H)，4.74(m，1H)，4.50(s，2H)，3.62-3.30(m，6H)，3.05-2.95(m，4H)，1.94(m，1H)，1.69(m，1H)，1.40-1.22(m，4H)，0.84(t，J＝6.6Hz，3H)；MS：(M++1)570；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基)-2R-甲基磺酰基氨基-3-苄基磺酰基丙酰胺(化合物160)；1H NMR(DMSO-d6)7.9498(m，2H)，7.6577(m，1H)，7.5556(m，1H)，7.3870(m，5H)，5.4016(m，1H)，4.5444(m，3H)，3.32(m，2H)，2.9784(s，1H)，2.9326(s，1H)，2.49(m，1H)，2.20(m，1H)；MS：(M+)586.0，(M-)584.0；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基氨基甲酸甲酯(化合物161)；MS：m/e(+1)＝564.6；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸甲酯(化合物162)；1H NMR(DMSO)：9.03(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(m，5H)，5.32(m，1H)，4.65(m，1H)，4.50(m，2H)，3.53(m，1H)，3.49(s，3H)，3.33(s，2H)，3.24(m，1H)，2.98(s，3H)，2.41(m，1H)，2.18(m，1H)；MS：m/e 653.2；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基)-2R-[3，3-二(2-甲氧基乙基)脲基]-3-吡啶-2-基甲基磺酰基丙酰胺(化合物163)；MS：m/e+1＝615.6；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物164)；1H NMR(DMSO)：8.66(d，J＝6Hz，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，1H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，7.58(t，J＝9Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.0(m，3H)，5.29(m，1H)，4.77(m，1H)，4.54(d，J＝14Hz，1H)，4.43(d，J＝14Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.5-3.3(m，10H)，1.95(m，1H)，1.74(m，1H)，1.46(m，2H)，0.93(t，J＝8Hz，3H)；MS：m/e＝587.31；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2R-(3，3-二甲基脲基)-3-(2-甲氧基苄基磺酰基)丙酰胺(化合物165)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.63(d，J＝6.9H3，1H)，8.03(d，J＝8.8H3，1H)，7.92(d，J＝9.1，1H)，7.70(t，J＝8.8H3，1H)，7.58(t，J＝8.2H3，1H)，7.37(m，2H)，7.08(d，J＝9.1H3，1H)，6.98(t，J＝8.2H3，1H)，6.71(d，J＝9.1H3，1H)，5.27(m，1H)，4.77(m，1H)，4.55(d，J＝15.1H3，1H)，4.43(d，J＝15.1H3，1H)，3.79(s，3H)，3.47(d，J＝6.9H3，2H)，2.83(s，6H)，1.93(m，1H)，1.75(m，1H)，1.43(m，2H)，0.93(t，J＝8H3，3H)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基)-3-甲基磺酰基氨基-3-(2-甲氧基苄基磺酰基)丙酰胺(化合物166)；1H NMR(DMSO)：9.0(d，J＝6Hz，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.67(t，J＝7Hz，1H)，7.57(t，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝8Hz，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.97(dt，J＝2，7Hz，1H)，7.85(m，1H)；5.33(m，4H)，4.5(m，3H)，3.8(s，3H)，3.35(m，2H)，2.92(s，3H)，1.93(m，1H)，1.72(m，1H)，1.44(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；MS：m/e＝552.19；
3-环己基-N-[2-羟基-2-(5-硝基苯并噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基]丙酰胺(化合物167)；MS(ESI)m/z＝466(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.15(m，2H)，δ2.65(m，2H)，δ4.15(m，1H)，δ4.50(m，1H)，δ5.08(m，1H)，δ5.80(d，J＝6 Hz，1H)，δ6.09(m，1H)，δ7.00-7.35(m，5H)，δ7.60(m，1H)，δ8.40(m，1H)，δ8.55(m，1H)，(C26H31N3O5)；
2-[2S-(3-环己基丙酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]苯并噁唑-6-甲酸甲酯(化合物168)；MS(ESI)m/z＝478(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.84(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，7H)，δ1.90(m，1H)，δ2.11(m，2H)，δ2.65(m，2H)，δ3.95(s，3H)，δ4.19(m，1H)，δ4.50(m，1H)，δ5.09(s，1H)，δ6.09(m，1H)，δ6.49(m，1H)，δ7.01-7.35(m，5H)，δ7.65(m，1H)，δ8.01(m，1H)，δ8.17(m，1H)，(C28H34N2O5)；
N-[2-(5-氯苯并噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基]-3-环己基丙酰胺(化合物169)；MS(ESI)m/z＝455(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.84(m，2H)，δ1.12(m，4H)，δ1.20(m，2H)，δ1.51(m，6H)，δ2.00(m，3H)，δ2.65(m，2H)，δ4.21(m，1H)，δ4.50(m，1H)，δ5.02(s，1H)，δ6.44(m，1H)，δ7.01-7.47(m，7H)，δ7.65(s，1H)，(C26H31ClN2O3)；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物170)；1H NMR(CDCl3)：7.71(m，1H)，7.52m，1H)，7.20-7.40(m，12H)，5.9(m，0.5H)，5.6(m，0.5H)，4.80-5.20(m，5H)，4.1-4.3(m，2H)，2.7-2.9(m，4H)，1.7-2.0(m，2H)，0.90(m，3H)，0.79(m，3H)，3.30(m，1H)；
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基]乙酰胺(化合物171)；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物172)；1H NMR(DMSO)：7.71(m，1H)，7.5(m，1H)，7.0-7.4(m，12H)，4.9-6.2(m，6H)，4.0-4.35(m，2H)，3.75(m，1H)，3.20-3.60(m，2H)，2.5-3.0(m，2H)，1.15-2.15(m，3H)，0.6-1.05(m，6H)；MS：m/e 580.1；
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨磺酰基甲基)-3-甲基丁基]乙酰胺(化合物173)；
2S-乙酰基氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环己基丙酰胺(化合物174)；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基]-2-环己基乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物175)；
2-乙酰基氨基-N-2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-环己基丙酰胺(化合物176)；
1S-[2-(5-苯基苯并噁唑-2-基)-2-羟基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物177)；
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-环戊基丙酰胺(化合物178)；1H NMR(CDCl3)：7.72(m，1H)，7.53(m，1H)，7.08-7.19(m，8H)，5.98(m，1H)，5.05(m，2H)，4.51(m，1H)，2.6-2.8(m，4H)，2.17-2.29(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.8-1.95(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.3-1.7(m，6H)，1.0-1.12(m，1H)，0.85-1.0(m，1H)；
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙酰胺(化合物179)；
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-2-萘-1-基乙酰胺(化合物180)；
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-苯基丙酰胺(化合物181)；1H NMR(CDCl3)：7.69(m，1H)，7.53(m，1H)，7.37(m，2H)，7.03-7.35(m，10H)，5.9(m，1H)，4.98(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，3.0(m，1H)，2.80(t，J＝7.7Hz，2H)，2.55(m，2H)，2.38(t，J＝7.5Hz，2H)；
2-[2S-3-环己基丙酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]-4，5-二氢噁唑-4S-甲酸甲酯(化合物182)；MS(ESI)m/z＝431(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.20(m，4H)，δ1.48(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.00(m，2H)，δ2.15(m，2H)，δ2.73(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.76(s，3H)，δ4.30-4.65(m，5H)，δ6.00(d，J＝6Hz，1H)，δ7.13-7.35(m，5H)，(C24H34N2O5)；
2-[2S-(3-环己基丙酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸甲酯(化合物183)；
N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基)-4-环己基丁酰胺(化合物184)；1H NMR(CDCl3)：7.62-7.73(m，1H)，7.46-7.59(m，1H)，7.05-7.43(m，2H)，6.22-6.38(m，1H)，5.11(s，1H)，4.50-4.69(m，1H)，2.58-2.82(m，2H)，2.14-2.24(m，1H)，2.0，2.14(m，1H)，1.50-1.76(m，6H)，1.31-1.50(m，1H)，0.94-1.31(m，7H)，0.63-0.93(m，2H)；MS：m/e＝435.1；
2-[2S-(3-环己基丙酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]-4，5-二氢噁唑-4R-甲酸甲酯(化合物185)；MS(ESI)m/z＝431(M+1)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.89(m，2H)，δ1.20(m，4H)，δ1.48(m，2H)，δ1.65(m，6H)，δ2.00(m，2H)，δ2.15(m，2H)，δ2.73(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.76(s，3H)，δ4.35-4.72(m，5H)，δ5.75(m，1H)，δ7.13-7.35(m，5H)，(C24H34N2O5)；
3-环己基-N-[2-羟基-2-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基]丙酰胺(化合物186)；MS(ESI)m/z＝489(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.77(m，2H)，δ1.22(m，4H)，δ1.51(m，2H)，δ1.60(m，6H)，δ2.15(m，4H)，δ2.70(m，2H)，δ4.51(m，1H)，δ5.11(s，1H)，δ6.10(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.00-7.35(m，5H)，δ7.56(s，2H)，δ7.99(s，1H)，(C27H31F3N2O3)；
2S-乙酰基氨基-N-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙酰胺(化合物187)；
1-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酸甲酯(化合物188)；1H NMR(CDCl3)：7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(M，1H0，7.54(m，1H)，7.46(m，1H)，7.13-7.30(m，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，5.68(m，1H)，5.04(d，J＝9.6Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.66(s，3H)，2.75(5，J＝8.3Hz，2H)，2.45(m，1H)，2.19(m，1H)，2.00(M，1H)，1.52-1.80(m＝5H)，1.44(m，1H)，1.12-1.27(m，4H)，0.89(m，2H)；MS：m/e＝492.04；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基)-3-环己基-2-甲基磺酰基氨基丙酰胺(化合物189)；1HNMR(CDCl3)：7.87(m，1H)，7.62(m，1H)，7.55(m，1H)，7.46(m，1H)，7.13-7.28(m，5H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.92(m，1H)，4.00(m，1H)，2.95(2，3H)，2.75(m，2H)，2.48(m，1H)，2.21(m，1H)，1.78(m，1H)，1.61(m，5H)，1.45(m，1H)，1.16(m，4H)，0.89(m，2H)；
1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酸环己基甲酯(化合物190)；1H NMR(CDCl3)：7.88(m，1H)，7.62(m，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.13-7.23(m，5H)，5.57(m，1H)，3.89(d，J＝6.5Hz，2H)，2.79(m，2H)，2.42(m，1H)，2.12(m，1H)，1.50-1.73(m，6H)，1.24(m，6H)，0.89(m，2H)；MS：m/e＝421.0；
1-(1-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨磺酰基甲基)-2-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物191)；1H NMR(CDCl3)：7.88(d.J＝7.7Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(m，5H)，7.19(m，5H)，6.35(d，J＝7.7Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.13(s，2H)，5.0(m，1H)，4.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.87(m，1H)，2.45(m，1H)，2.15(m，1H)，1.41(m，1H)，1.07(m，1H)，0.88(m，6H)；MS：m/e＝5.78.1；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]噻吩-3-甲酰胺(化合物192)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-甲基吡啶-3-基甲基磺酰基)乙基]烟酰胺(化合物193)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物194)；
1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物195)；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(4-三氟甲基吡啶-3-基甲基磺酰基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物196)；
N-[1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基环丁基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基吗啉-4-甲酰胺(化合物197)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-3-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺(化合物198)；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基)乙基氨基甲酸甲酯(化合物199)；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺(化合物200)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.65(d，J＝7.1H3，1H)，8.01(d，J＝8.2H3，1H)，7.91(d，J＝8.8H3，1H)，7.66(t，J＝8H3，1H)，7.55(t.，J＝7.7H3，1H)，7.38(s，5H)，7.05(d，J＝9.4H3，1H)，5.21(m，1H)，4.75(m，1H)，4.49(s，2H)，3.53(m，4H)，3.45(m，2H)，3.32(m，4H)，2.02(m，1H)，1.77(m，1H)，0.96(t，J＝8H3，3H)；M＝543.24 M+＝542.61；
N-(1R-苯并噁唑-2-基羰基丙基)-2-(3，3-二甲基脲基)-3-(2-甲氧基苄基磺酰基)丙酰胺(化合物201)；NMR 300mHz(DMSO-d6)，8.61(d，J＝7.4H3，1H)，8.01(d，J＝8.5H3，1H)，7.90(d，J＝7.1H3，1H)，7.65(t，J＝8H3，1H)，7.55(t，J＝8H3，1H)，7.33(m，2H)，7.05(d，J＝8.8H3，1H)，6.96(d，J＝8.2H3，1H)，6.70(d，J＝9.1H3，1H)，5.20(m，1H)，4.53(d，J＝15.4H3，1H)，4.41(d，J＝15.4H3，1H)，3.77(s，3H)，3.45(d，J＝7.1H3，2H)，2.81(s，6H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)，0.96(t，J＝8H3，3H)；MS＝651.33 M+＝650.59；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基乙基)氨基甲酸甲酯(化合物202)；
N-(1-苯并噁唑-2-基羰基戊基)-2R-[3，3-双(2-甲氧基乙基)脲基]-3-吡啶-3-基甲基磺酰基丙酰胺(化合物203)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基)-2R-[3，3-双(2-甲氧基乙基)脲基]-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基)丙酰胺(化合物204)；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基)-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基)-2R-甲基磺酰基氨基丙酰胺(化合物205)；1H NMR：(DMSO)9.04(d，J＝6.6Hz，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.53(t，J＝8Hz，1H)，5.25(m，1H)，4.61-4.36(m，3H)，3.56-3.31(m，2H)，2.91(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(m，1H)，1.74(m，1H)，0.96(t，J＝7Hz，3H)；MS：(M++1)527；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基)乙基氨基甲酸甲酯(化合物206)；1H NMR：(DMSO)8.78(d，J＝5.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.68(m，1H)，4.39(d，J＝14Hz，1H)，4.29(d，J＝14Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.60-3.28(m，2H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)，2.02(m，1H)，1.74(m，1H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)；MS：(M++1)507；
N-[1R-(1-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺(化合物207)；NMR 1H：9.15-9.30(m，1H)，8.4-8.9(m，4H)，7.32-8.05(m，9H)，5.28(m，1H)，5.10(m，1H)，4.75(m，2H)，3.75(m，1H)，3.62(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75(m，1H)，1.05-1.45(m，4H)，0.87(m，3H)；MS：M+1＝564.0；和
4-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-甲基磺酰基乙基氨基甲酰基]吡啶1-氧化物(化合物208)。参考例13
1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯
将2-苄氧羰基氨基-4-苯基丁酸(5.05g，16.1mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液冷却至0℃，并用滴加入的二异丙基乙基胺(2.82mL，16.2mmol)处理，然后，用一次性加入的PyBOP(8.53g，16.4mmol)处理。将混合物搅拌5分钟，然后，再用一次性加入的N，O-H甲基羟基胺盐酸盐(1.73g，17.71mmol)处理。将混合物用滴加入的二异丙基乙基胺(4.6mL，26.44mmol)处理，在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(70mL)稀释。将稀释液用1N盐酸水溶液(3×40mL)，饱和碳酸氢钠(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤，然后浓缩。从残余物中经柱色谱使产物纯化，用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(5.48g，15.4mmol)，为一种油。MS(PCI)m/z＝357(M+1)。
按照参考例13的方法，获得1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯；1H NMR(CDCl3)：δ1.35(s，9H)，δ1.64-1.72(m，2H)，δ2.40-2.54(m，1H)，δ2.60-2.77(m，1H)，δ3.00(s，3H)3.52(s，3H)，δ4.23(m，1H)，δ7.10-7.37(m，5H)。参考例14
2S-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐
将1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(9.32g，29mmol)(实施例13制备)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0℃，然后，用茴香醚(5mL，46.5mmol)和三氟乙酸(50mL，296mmol)处理。将混合物搅拌30分钟，同时使其升至室温，然后浓缩。将残余物溶解于甲苯(100mL)中，将溶液浓缩。将残余物再次溶解于甲苯(100ml)中，浓缩，得到2S-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐(9.74g，29mmol)，为一种粗产物。MS(PCI)m/z＝223(M+1)。参考例15
1-[1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3S-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
将2S-氨基-N-甲氧基-N-甲基-4-苯基丁酰胺三氟乙酸盐(9.74g，29mmol)(参考例2制备)的DMF(75mL)溶液冷却至0℃，然后，用滴加入的二异丙基乙基胺中和。向冷却后的丁酰胺溶液中加入2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯(10.50g，29mmol)的DMF(75mL)溶液和二异丙基乙基胺(10.10mL，58mmol)。将混合物搅拌2小时，同时使其升至室温，然后倒入冰水(300mL)中。将混合物放置1小时，得到一种白色沉淀。过滤收集沉淀，真空干燥(P2O5)，得到1-[1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(12.24g，26.1mmol)，1H NMR(CDCl3)：δ0.91(d，J＝5.88 Hz，6H)，δ1.45-1.55(m，1H)，δ1.45-1.55(m，2H)，δ1.77-2.00(m，1H)，δ2.11-2.22(m，1H)，δ2.70(m，2H)，δ3.20(s，3H)3.60(s，3H)4.25(m，1H)，δ5.00(m，1H)，δ5.15(s，2H)，δ6.6(d，J＝8.15 Hz，1H)，δ7.15-7.45(m，10H)。参考例16
3S-苄氧羰基氨基-2-羟基-5-苯基戊酰胺酸乙酯
在氮气氛下，将氢化锂铝(0.885g，23.3mmol)在无水乙醚中的悬浮液冷却至-45℃，然后用30分钟内滴加入的1S-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(5.53g，15.53mmol)(参考例13制备)在乙醚(75mL)和THF(25mL)中的溶液进行处理，从而使混合物的温度保持在-40至-45℃。将混合物升温至5℃，再冷却至-35℃。滴加入碳酸氢钠的饱和水溶液(7mL，0.5 M)，将混合物升温至0℃。将混合物升温至室温，再搅拌1小时，得到一种沉淀。过滤收集形成的沉淀，用乙醚(100mL)洗涤。将滤液与洗液合并，并用冰冷却的1N盐酸(2×50mL)，饱和碳酸氢钠(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到1S-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(4.01g，13.5mmol)，为一种无色油。MS(PCI)m/z＝298(M+1)。
将1S-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸苄酯(4.557g，15.3mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液进行搅拌，并依次用2-羟基-2-甲基丙腈(4.25mL，46.2mmol)和三乙胺(1.28ml，9.20mmol)处理。在室温下将混合物搅拌4小时，真空浓缩。将残余物溶解于乙醚(100mL)中，将溶液用水(5×20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到2-氰基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(4.957g，15.3mmol)，为一种黄色油。1H NMR(CDCl3)：δ1.75-2.01(m，2H)，δ2.08-2.24(m，1H)，δ2.51-2.80(m，2H)，δ3.70-4.02(m，1H)，δ5.07，δ5.33(m，3H)，δ7.10-7.47(m，10H)。
将氯仿(30mL)和无水乙醇(30mL，510mmol)的混合物冷却至0℃，然后，用在30分钟内滴加的乙酰氯(32.6mL，459mmol)进行处理。将混合物用粗产物2-氰基-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(4.957g，15.3mmol)的氯仿(30mL)溶液冷却。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，在室温下搅拌6小时，真空浓缩，得到3S-苄氧羰基氨基-2-羟基-5-苯基戊酰胺酸乙酯(6.212g 15.3mmol)，为一种粗产物黄色油。MS(PCI)m/z＝371(M+1)。参考例17
2S-氨基-4-苯基-1-(4S-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)丁-1-醇
将3S-苄氧羰基氨基-2-羟基-5-苯基戊酰胺酸乙酯(0.78g，1.92mmol)(参考例16制备)，二异丙基乙基胺(0.218μL，1.26mmol)和2S-氨基-2-苯基乙醇(0.260g，1.9mmol)在氯仿(25mL)中的混合物加热回流3小时，然后，搅拌约12小时，同时使其冷却至室温。将混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)。将溶液用0.5N氢氧化钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。通过快速柱色谱，由残余物纯化产物，用1∶3的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2-羟基-2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(0.475g，1.1mmol)，为一种非对映体的油状混合物。MS(PCI)m/z＝445(M+1)。(C27H2aN2O4)。
将2-羟基-2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酸苄酯(100mg，0.22mmol)的甲醇(10mL)溶液置于氮气氛下，并加入Pearlman′s催化剂(20mg)进行搅拌。将混合物在氢气氛下剧烈搅拌直至反应完全，然后过滤。将滤液用甲醇(2×25mL)洗涤。将合并后的滤液浓缩，得到2S-氨基-4-苯基-1-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)丁-1-醇(51mg，0.16mmol)，为一种澄清油。MS(PCI)m/z＝311(M+1)。(C19H22N2O2)。参考例18
2S-氨基-1-噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇
在氮气氛下，将噁唑(0.25g，3.62mmol)的THF(20mL)溶液用硼烷四氢呋喃配合物(3.62mL，3.62mmol)进行处理，将混合物搅拌30分钟，然后，冷却至-78℃。滴加入仲丁基锂(2.78ml，3.62mmol)的环己烷溶液，将混合物搅拌30分钟。加入(S)-1-甲酰基-3-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.476g，1.81mmol)的THF(25mL)溶液，再将混合物搅拌并升温而使反应进行完全。将混合物冷却至-78℃，通过缓慢地加入5％乙酸的乙醇(20mL)溶液使反应停止，升温至环境温度，搅拌18小时。将混合物浓缩至干，将残余物用乙醚(2×25mL)萃取。将合并后的萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩至干，得到2-羟基-2-噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.376mmol)，为一种黄色油。MS(PCI)m/z＝333(M+1)。
将2-羟基-2-噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.376mmol)，茴香醚(0.2mL)和三氟乙酸(0.6mL)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到2S-氨基-1-噁唑-2-基-4-苯基丁-1-醇三氟乙酸盐(0.08g，0.229mmol)，为一种黄色油。MS(PCI)m/z＝233(M+1)。参考例19
2-(2S-氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯
将2-(2S-苄氧羰基氨基-1-羟基-4-苯基丁基)-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(0.100g，0.235mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液冷却至0℃，然后，用DBU(39mL，0.26mmol)和溴三氯甲烷(26ml，0.26mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌6小时，用氯化铵(10mL)洗涤，浓缩。将残余物干燥(硫酸镁)，得到2-(2S-苄氧羰基氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯。MS(PCI)m/z＝425(M+1)。
进行脱保护，得到2-(2S-氨基-1-羟基-4-苯基丁基)噁唑-4-甲酸甲酯。实施例19
1S-[2-(4，5-二氢噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物210)
Figure A0080514401751
将3-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-2-羟基-5-苯基戊酰胺酸乙酯(0.327g，0.63mmol)，二异丙基乙基胺(0.218mL，1.26mmol)和乙醇胺(38.4mg，0.63mmol)在氯仿(20mL)中的混合物加热(回流温度)3小时，然后，在室温下搅拌约12小时。将混合物浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)。将溶液用0.5 M氢氧化钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。通过快速柱色谱，由残余物纯化产物，用3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1S-[2-(4，5-二氢噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(38mg，0.079mmol)，为一种白色固体。MS(PCI)m/z＝482(M+1)。(C27H35N3O5)。
按照实施例19的方法，获得1S-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物211)；实施例20
1S-[2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物212)
将2S-氨基-4-苯基-1-(4S-苯基-4，5-二氢噁唑-2-基)丁-1-醇(51mg，0.165mmol)(实施例18制备)在DMF(2mL)溶液冷却至0℃，加入2S-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸2，5-二氧代吡咯烷-1-酯(0.063g，0.174mmol)和二异丙基乙基胺(30.3L，0.174mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物搅拌2小时，使其升至室温，然后浓缩。通过柱色谱，从残余物中纯化出产物，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1S-[2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(34mg，0.061mmol)，为一种澄清油。MS(PCI)m/z＝558(M+1)。(C33H39N3O5)。
按照实施例20的方法，获得下述式I的化合物：
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物213)；MS(ESI)m/z＝530(M+1)；1H-NMR(300MHz，CDCl3，)：δ0.65-0.7(dd，6H)，δ0.98(d，J＝6Hz 2H)，δ1.10-1.55(m，3H)，δ1.65-1.85(m，1H)，2.08(m，1H)，δ2.70(m，2H)，δ3.99-4.13(m，1H)，δ4.50(m，1H)，δ4.90-5.21(m，3H)，δ6.40-6.70(dd，1H)，δ7.05-7.35(m，10H)，δ7.47(d，J＝4 Hz，2H)，δ7.51(d，J＝2 Hz，2H)，(C31H35N3O5)；
1-[2-(4，5-二氢-5-苯基噁唑-2-基)-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物214)；
1-[2-(4，5-二氢-4S-甲基-5S-苯基噁唑-2-基)-2-羟基-1-苯乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物215)；
3-甲基-1-{2-羟基-2-萘并[2，3-d]噁唑-2-基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物216)；MS(ESI)m/z＝580(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.65-0.95(m，6H)，δ1.25(m，3H)，δ1.54(m，3H)，δ2.20(m，1H)，δ2.82(t，J＝4 Hz，2H)，δ4.00-4.20(m，1H)，δ4.35-4.55(m，1H)，δ4.90-5.09(m，3H)，δ6.60(m，1H)，δ7.23(m，10H)，δ7.56(m，2H)，δ7.96(m，3H)，δ8.18(s，1H)，(C35H37N3O5)；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(化合物217)；
1S-(2-苯并噁唑-2-基-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物218)；
1S-[2-(4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物219)，MS(PCI)m/z＝510(M+1；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-0.99(d，J＝6 Hz，6H)，1.11-1.35(m，6H)，δ1.4-1.78(m，3H)，δ1.82-2.01(m，2H)，δ2.55-2.72(m，2H)，δ3.95(m，1H)，δ4.0-4.25(m，3H)，δ4.30(s，1H)，δ5.10(s，2H)，δ5.35(s，1H)，δ6.58(m，1H)7.1-7.37(m，10H)；(C29H39N3O5)；
2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(化合物220)，MS(PCI)m/z＝540(M+1)；1HNMR(CDCl3)：δ0.8-0.99(d，J＝6 Hz，6H)，1.25(m，1H)，δ1.47(m，1H)1.65(m，2H)，δ1.99(m，2H)，δ2.1 5(s，1H)，δ2.65(t，J＝4Hz，2H)，δ3.70(s，3H)4.18(m，1H)，δ4.25-4.50(m，3H)，δ4.51-4.64(m，2H)，δ5.17(m，2H)，δ5.35(d，J＝5Hz，1H)6.65(d，J＝6Hz，1H)，δ7.17-7.45(m，10H)；(C29H37N3O7)；
2-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-4-苯基丁酰基]噁唑-4-甲酸甲酯(化合物221)；MS(ESI)m/z＝373(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.25(s，9H)，δ2.20(m，1H)，δ2.46(m，1H)，δ2.77(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.99(s，3H)，δ5.55(m，1H)，δ6.41(d，J＝4 Hz，1H)，δ7.20-7.38(m，5H)，δ8.41(s，1H)，(C20H24N2O5)；
4-{1S-[2-(5-叔丁基苯并噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物222)；
4-{1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-氨磺酰基苯并噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物223)；
4-[1S-(2-羟基-2-萘并[1，2-d]噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物224)；
4-[1S-(2-羟基-2-萘并[2，1-d]噁唑-2-基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基1哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物225)；
4-{1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-苯基苯并噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物226)；
4-[1S-(2-苯并噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物227)；MS(ESI)m/z＝607(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.50-0.61(m，1H)，δ0.75-0.98(m，6H)，δ1.22(m，1H)，δ1.41(s，9H)，δ1.81-1.85(m，1H)，δ1.99-2.06(m，1H)，δ2.70(m，2H)，4.24(d，J＝2 Hz 2H)，δ4.50-4.70(m，1H)，δ4.99-5.14(m，2H)，δ6.96-7.81(m，15H)，(C34H46N4O6)；
3-[1S-(2-苯并噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物228)；
4-[1S-(2-苯并噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物229)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-苯基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物230)；MS(ESI)m/z＝556(M+1)；1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，6H)，δ1.25-1.80(m，5H)，δ2.00(m，2H)，δ2.67(m，2H)，δ4.15(m，1H)，δ 4.55(m，1H)，δ4.85-5.20(m，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.80(d，J＝6Hz，1H)，δ7.12-7.48(m，14H)，δ7.62(d，J＝2 Hz，2H)，(C33H37N3O5)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-苯基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸吡啶-3-酯(化合物231)；MS(ESI)m/z＝527(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，6H)，δ1.45-1.75(m，5H)，δ2.00(m，2H)，δ2.67(m，2H)，δ4.40-5.10(m，3H)，δ5.60(s，1H)，δ7.00-7.47(m，10H)，δ7.62(m，2H)，δ8.15(m，1H)，δ8.65(m，1H)，δ9.15(m，1H)，(C31H34N4O4)；和
1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(5-苯基噁唑-2-基)-乙基氨磺酰基甲基]-2R-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物232)；MS(ESI)m/z＝606(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.75-0.95(m，6H)，δ1.30-1.50(m，5H)，δ1.98(m，2H)，δ2.77(m，3H)，δ3.55(m，2H)，δ4.09(m，1H)，δ4.90-5.10(m，3H)，δ5.60(m，1H)，δ7.02-7.47(m，14H)，δ7.62(m，2H)，(C33H39N3O6S)。实施例21
3-甲基-1S-(1S-吡啶-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸苄酯
(化合物233)
将2-溴吡啶(0.291mL，3.06mmol)的无水THF(2mL)溶液冷却至-78℃，然后，在2分钟内滴加入正丁基锂(1.6mL，2.72mmol)的戊烷溶液。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后，缓慢地加入1-[1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.3g，0.64mmol)的THF(2mL)溶液。将混合物搅拌，并使其缓慢地升至室温，然后，倒入乙酸(0.163mL)的乙醚(50mL)溶液中。有机相用盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱，用1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱，由残余物纯化产物，得到3-甲基-1-(1-吡啶-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸苄酯(82mg，0.17mmol)，为一种白色固体。MS(ESI)m/z＝488(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，1.5(m，1H)，δ1.6-1.78(t，2H)，δ1.99-2.20(m，1H)，δ2.6-2.9(m，1H)，δ2.55-2.85(m，2H)，S 4.25(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.25(m，1H)，δ6.00(m，1H)，δ6.85-6.95(d，J＝10Hz，1H)，δ7.1-7.4(m，10H)7.50(t，J＝4Hz，1H)，δ7.85(t，J＝6Hz，1H)8.01(d，J＝8 hz，1H)，δ8.69(m，1H)。分析(C29H33N3O4)。
按照实施例21的方法，获得下述式I的化合物：
1-[1-(吡啶-3-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物234)，MS(PCI)m/z＝488(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，1.5(m，1H)，δ1.6-1.78(t，2H)，δ1.80-2.01(m，2H)，δ2.25(m，1H)2.6-2.9(t，J＝3 Hz，1H)，δ2.55-2.85(m，2H)，δ4.30(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.35(d，J＝6Hz，1H)，δ5.55(m，1H)，δ7.02(d，J＝8Hz，1H)，δ7.1-7.4(m，10H)8.05(d，J＝5 Hz，1H)，δ8.78(d，J＝4Hz，1H)，δ9.10(s，1H)；(C29H33N3O4)；和
1-[1-(喹啉-3-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物235)，MS(PCI)m/z＝538(M+1；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，1.5(m，1H)，δ1.6-1.78(m，2H)，δ1.99-2.20(m，1H)，δ2.6-2.9(m，1H)，δ2.55-2.85(m，2H)，δ4.35(m，1H)，δ5.17-5.25(m，3H)，δ5.70(m，1H)，δ6.75-6.85(d，J＝10Hz，1H)，δ7.20-7.45(m，10H)，δ7.65(t，J＝6Hz，1H)，δ7.77-7.90(m，2H)，δ8.22(d，J＝7，1H)，δ8.46(s，1H)，δ9.4(s，1H)；(C33H35N3O4)。实施例22
1-[1-(1H-吲哚-5-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物236)
将氢化钾(0.29g，2.56mmol，67％于矿物油中)在无水乙醚(5mL)中的混合物冷却至0℃，然后，加入5-溴-1H-吲哚(0.5g，2.56mmol)的无水乙醚(5mL)溶液。将混合物搅拌15分钟，然后，在氮气氛下冷却至-78℃。将叔丁基锂(3mL的戊烷溶液，5.08mmol)的无水乙醚(5mL)溶液冷却至-78℃，在2分钟内加至吲哚混合物中。将混合物搅拌10分钟，然后，加入1-[1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.3g，0.64mM)的乙醚(10mL)溶液。将混合物升温至室温，然后，倒入0C下的冷却的磷酸溶液(25mL，1M水溶液)中。分离出水层，用乙酸乙酯(25mL)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠(25 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过快速硅胶柱色谱，用1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱，由残余物纯化产物，得到1-[1-(1H-吲哚-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(112mg，0.21mmol)，为一种白色固体。MS(ESI)m/z＝526(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，1.5(s，1H)，δ1.5-1.78(m，3H)，δ2.00(m，1H)，δ2.4(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.35(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.25(d，J＝6 Hz 1H)，δ5.75(m，1H)，δ6.55(s，1H)7.05(d，J＝4Hz，1H)，δ7.1-7.45(m，10H)7.7(d，J＝4Hz，1H)，δ8.15(d，J＝4Hz，1H)8.78(m，1H)。(C32H35N3O4)。实施例23
1-[1-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物237)
在氮气氛下，将苯并呋喃(0.302g，2.56mmol)的无水乙醚(5mL)溶液冷却至-15℃，然后，在2分钟内滴加正丁基锂(1.6mL，己烷溶液)。将混合物搅拌1小时，然后，加入1-[1-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.3g，0.64mmol)的乙醚溶液。将混合物在-15℃下进行搅拌，直至反应完成。用乙酸(0.153mL)的乙醚(50mL)溶液使反应停止。有机相用盐水洗涤(40mL)，干燥(硫酸镁)和真空浓缩。通过快速柱色谱，用2∶3的乙酸乙酯/己烷洗脱，由残余物纯化产物，得到1-[1-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(70mg，0.13mmol)，为一种白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ0.8-0.99(d，J＝4 Hz，6H)，1.5(m，1H)，δ1.6-1.72(m，2H)，δ1.99-2.18(m，1H)，δ2.22-2.41(m，1H)，δ2.6-2.75(m，2H)，δ4.21(m，1H)，δ5.01(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.75-6.81(d，J＝7 Hz，1H)，δ7.10-7.37(m，11H)7.4-7.59(m，，3H)，δ7.64(d，J＝7 Hz，1H)。(C32H34N2O5)。
按照实施例23的方法，获得式I的下述化合物：
1-[1-(苯并噻唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物238)，1H NMR(CDCl3)：δ0.91(d，J＝5.88 Hz，6H)，δ1.39-1.54(m，1H)，δ1.60-1.72(m，2H)，δ2.11-2.25(m，1H)，δ2.40-2.54(m，1H)，δ2.72(m，2H)，δ4.21(m，1H)，δ5.10(s，3H)，δ5.84(m，1H)，δ6.87(d，J＝8.15 Hz，1H)，δ7.10-7.40(m，10H)，δ7.54(dt，J＝1.62，8.10 Hz，1H)，δ7.58(dt，J＝1.46，7.80 Hz，1H)，δ7.97(dd，J＝1.80，8.15 Hz，1H)，δ8.17(dd，J＝1.66，7.67 Hz，1H)；
3-甲基-1S-(3-苯基-1S-噻唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸苄酯(化合物239)；
N-[3-甲基-1S-(3-苯基-1S-噻唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物240)；
4-[3-甲基-1S-(3-苯基-1S-噻唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物241)；
3-甲基-1S-(3-苯基-1S-噻吩-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸苄酯(化合物242)；
1S-[1S-(1-甲基-1H-咪唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物243)；
1S-(1S-噻唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(化合物244)；
N-[3-甲基-1S-(3-苯基-1S-噻唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]哌嗪-1-甲酰胺(化合物245)；
1S-[1S-(4-甲基噻唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物246)；
1S-(1S-呋喃-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物247)，1H NMR(CDCl3)：δ0.91(d，J＝6.18 Hz，6H)，δ1.42-1.70(m，3H)，δ1.98-2.13(m，1H)，δ2.19-2.37(m，1H)，δ2.69(t，J＝7.60 Hz，2H)，δ4.22(m，1H)，δ5.10(d，J＝7.76 Hz，1H)，δ5.12(s，2H)，δ5.54(m，1H)，δ6.76(d，J＝8.15 Hz，1H)，δ7.16-7.36(m，10H)，δ7.39(dt，J＝1.82，7.86 Hz，1H)，δ7.47(dt，J＝1.63，7.79Hz，1H)，δ7.69(s，1H)，δ7.80(d，J＝7.15 Hz，1H)，δ7.85(d，J＝8.18 Hz，1H)；
1S-[1S-(1-苄基-1H-咪唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物248)；
3-苯基-1-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基羰基)丙基]氨基甲酸苄酯(化合物249)；
3-苯基-1-(4，5-二氢-5-苯基噁唑-2-基羰基丙基]氨基甲酸苄酯(化合物250)；
[1-(4，5-二氢-4S-甲基-5S-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基]氨基甲酸苄酯(化合物251)；和
2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)4-苯基丁酰基]噻唑-4-甲酸乙酯(化合物252)。实施例24
2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸甲酯
(化合物253)
Figure A0080514401851
将2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(0.036g，0.067mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后，加入DBU(11.2mg，72.7μmol)和溴三氯甲烷(14.6mg，73.7μmol)。将混合物在室温下搅拌6小时，浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)，将溶液干燥(硫酸镁)和浓缩。通过快速柱色谱，用1∶3的己烷/乙酸乙酯洗脱，由残余物纯化产物，得到2-[2-(2-苄氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸甲酯(12mg，0.022mmol)，为一种白色固体。MS(PCI)m/z＝538(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.55-1.70(m，3H)，δ2.00(m，1H)，δ2.40(m，1H)，δ2.69(m，2H)，δ3.99(m，3H)4.45(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.78(m，1H)，δ7.01(d，J＝4Hz，1H)，δ7.14-7.47(m，10H)7.72(d，J＝4Hz，1H)，δ8.40(s，1H)。(C29H35N3O7)。实施例25
2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸
(化合物254)
Figure A0080514401861
将2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸甲酯(2.16g，4.02mmol)(实施例18制备)和氢氧化钠(0.815mL，1.63 M水溶液)在甲醇(10mL)中的混合物在室温下搅拌约12小时，用1M盐酸酸化和浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，将溶液干燥(硫酸镁)。将产物用甲醇和乙醚进行重结晶，得到2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸(1.77g，3.38mmol)，为一种灰白色固体。实施例26
3-甲基-1-[2-羟基-1-苯乙基-2-(4-苯基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯
(化合物255)
Figure A0080514401871
将2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-4-甲酸(0.05g，0.096mmol)(实施例7制备)的DMF(5mL)的溶液进行搅拌，并加入PyBOP(0.05g，0.096mmol)和苯胺(9mg，0.096mmol)。将混合物搅拌2分钟，加入二异丙基乙基胺(12.4mg，0.096mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，倒入0℃的冷水中，用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。合并萃取液，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。通过快速柱色谱，由残余物纯化产物，用1∶2的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3-甲基-1-[2-羟基-1-苯乙基-2-(4-苯基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(30mg，0.05mmol)，为一种白色固体。MS(ESI))m/z＝599(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，1.35(m，1H)，δ1.55(m，1H)，δ2.00-2.15(m，2H)，δ2.62(m，2H)，δ2.80(m，2H)，δ3.65(m，2H)，δ4.11(m，1H)，δ4.30(m，1H)，δ4.45(m，1H)，δ4.95(s，1H)5.17(s，2H)，δ5.2(d，J＝4Hz，1H)，δ6.70(d，J＝5Hz IH)，δ7.1-7.45(m，15H)7.7(d，J＝4Hz，1H)，δ8.19(s，1H)，δ8.99(s，1H)。(C34H38N4O6)。
按照实施例26的方法，获得下述式I的化合物：
1-(2-(4-苄基氨基甲酰基噁唑-2-基)-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物256)，MS(ESI))m/z＝613(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.25-1.75(m，3H)，δ2.00-2.20(m，2H)，δ2.69(m，2H)，δ3.85(m，1H)，δ3.95(m，1H)，δ4.25(m，1H)，δ4.60(m，2H)，δ4.80(s，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.59(m，1H)，δ6.59(d，J＝4Hz 1H)，δ7.05-7.47(m，15H)，δ8.20(s，1H)；(C35H40N4O6)；和
3-甲基-1-[2-羟基-1-苯乙基-2-(4-苯乙基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物257)，MS(ESI))m/z＝627(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.25-1.75(m，4H)，δ2.00(m，2H)，δ2.59(m，2H)2.88(m，2H)，δ3.65(m，2H)，δ4.02(m，1H)，δ4.25(m，1H)，δ4.80(s，1H)，δ5.17(s，2H)，δ6.59(d，J＝4 Hz，1H)，δ7.00-7.42(m，15H)，δ8.20(s，1H)；(C36H42N4O6)。实施例27
1-[1-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯
(化合物258)
Figure A0080514401881
将1S-[2-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.038g，0.078mmol)(实施例14制备)和Dess-Martin Periodinane(0.031g，0.072mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液进行搅拌，并缓慢加入0.001∶1的二氯甲烷/水(2mL)混合物。将混合物搅拌直至反应完成，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)，将溶液用饱和碳酸氢钠(40mL)，硫代硫酸钠(40mL，10％wt/wt)，水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后浓缩。通过快速柱色谱，由残余物纯化产物，用3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-[1-(4，5-二氢-4S-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(0.014g，37.5％)，为一种白色固体。MS(PCI)m/z＝556(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝6Hz，6H)，δ1.4-1.78(m，3H)，δ1.87-2.12(m，1H)，δ2.40(m，1H)，δ2.65(t，J＝4Hz，2H)，δ4.25(t，J＝3Hz，2H)，δ4.75(t，J＝4 Hz，1H)，δ5.10(s，2H)，δ5.40(d J＝3Hz，1H)，δ5.50(t，J＝4 Hz，1H)，δ6.97(d，J＝3Hz，1H)7.1-7.49(m，15H)。(C33H37N3O5)。
按照实施例27的方法，获得下述式I的化合物：
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物259)；
1S-[1S-(4，5-二氢噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物260)，MS(PCI)m/z＝480(M+1)1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.4-1.78(m，3H)，δ1.82-2.01(m，2H)，δ2.65(t，J＝5 Hz 2H)，δ2.99(t，J＝4Hz，1H)，δ3.75(d，J＝3Hz，1H)，δ4.10-4.35(m，3H)，δ4.50(m，1H)，δ5.17(s，3H)，δ6.85(s，1H)，δ7.1-7.49(m，10H)，(C27H33N3O5)；
N-[3-甲基-1S-(3-苯基-1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]哌啶-4-甲酰胺(化合物261)，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(d，J＝6.91Hz，6H)，δ1.34-1.87(m，7H)，δ1.92-2.07(m，1H)，δ2.20-2.33(m，1H)，δ2.41-2.54(m，1H)，δ2.62-2.92(m，4H)，δ3.26(bd，J＝12.122H)，δ4.39(m，1H)，δ5.18(m，1H)，δ7.16-7.33(m，5H)，δ7.54(t，J＝7.64 Hz，1H)，δ7.64(t，7.82Hz，1H)，δ7.87(d，J＝8.40 Hz，1H)，δ7.96(d，J＝7.67 Hz，1H)，δ8.07(d，J＝8.15 Hz，1H)，δ8.29(bs，1H)，δ8.60(bs，1H)，δ8.76(d，J＝6.45 Hz，1H)；
1-[1-(4，5-二氢-5-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物262)；
1-[1-(4，5-二氢-5S-苯基-4S-甲基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物263)；
1S-(1S-苯乙基-2-苯并咪唑-2-基-1-氧代乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物264)，1H NMR(CDCl3)：δ0.82-0.96(m，6H)，δ1.44-1.75(m，3H)，δ2.17-2.32(m，1H)，δ2.43-2.56(m，1H)，δ2.61-2.80(m，2H)，δ4.55(m，1H)，δ5.13(5，2H)，δ5.35(d，J＝8.67Hz，1H)，δ5.70-5.88(m，1H)，δ7.00-7.42(m，14H)，δ7.50-7.83(m，2H)；
1-[1-(萘并[2，3-d]噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物265)；
2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-4-苯基丁酰基]-4，5-二氢噁唑-4-甲酸甲酯(化合物266)，MS(PCI)m/z＝538(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-0.99(d，J＝6 Hz，6H)，1.25(m，1H)，δ1.47(m，1H)1.65(m，3H)，δ1.99(m，1H)，δ2.35(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ3.70(m，3H)4.18(m，2H)，δ4.55(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.35(m，1H)6.75(m，1H)，δ7.17-7.45(m，10H)，(C29H35N3O7)；
1S-[1S-(4，5-二氢-4，4-二甲基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物267)，MS(PCI)m/z＝508(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-0.99(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.36(s，6H)，δ1.5(m，1H)，δ1.65(m，2H)1.82-2.01(m，1H)，δ2.35(m，1H)，δ2.6(t，J＝6 Hz，2H)，δ4.05(s，2H)，δ4.25(m，2H)，δ5.10(s，2H)，δ5.4(m，1H)，δ6.75(d J＝8Hz，1H)7.1-7.38(m，10H)；(C29H37N3O5)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-甲基丙基氨基甲酸苄酯(化合物268)，1H NMR(CDCl3)：δ0.90(d，J＝6.91 Hz，3H)，δ0.97(d，J＝6.94 Hz，3H)，δ2.06-2.25(m，2H)，δ2.38-2.55(m，1H)，δ2.74(m，2H)，δ4.03(dd，J＝1.73，6.45 Hz，1H)，δ5.10(s，2H)，δ5.29(d，J＝8.67 Hz，1H)，δ5.73(m，1H)，δ6.66(d，J＝7.42 Hz，1H)，δ7.09-7.40(m，10H)，δ7.46(dt，J＝1.62，8.10 Hz，1H)，δ7.55(dt，J＝1.83，7.76Hz，1H)，δ7.64(d，J＝8.06 Hz，1H)，δ7.89(d，J＝7.46Hz，1H)；
1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物269)，1HNMR(CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.43 Hz，3H)，δ0.91(d，J＝6.67 Hz，3H)，δ1.04-1.21(m，1H)，δ1.40-1.55(m，1H)，δ1.78-1.93(m，1H)，δ2.10-2.24(m，1H)，δ2.40-2.54(m，1H)，δ2.74(t，J＝7.60 Hz，2H)，δ4.06(t，J＝6.21 Hz，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.29(d，J＝8.67 Hz，1H)，δ5.72(m，1H)，δ6.66(d，J＝8.00 Hz，1H)，δ7.09-7.39(m，10H)，δ7.46(dt，J＝1.68，7.80 Hz，1H)，δ7.55(dt，J＝1.44，7.56 Hz，1H)，δ7.63(d，J＝8.04 Hz，1H)，δ7.89(d，J＝7.82Hz，1H)；
1S-[1S-(5-氯苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物270)，1H NMR(CDCl3)：δ0.90(m，6H)，δ1.39-1.53(m，1H)，δ1.59-1.70(m，2H)，δ2.07-2.21(m，1H)，δ2.37-2.52(m，1H)，δ2.73(t，J＝7.91 Hz，2H)，δ4.20(m，1H)，δ5.06(d，J＝7.91 Hz，1H)，δ5.10(s，2H)，δ5.64(m，1H)，δ6.77(d，J＝7.67 Hz，1H)，δ7.09-7.37(m，10H)，δ7.53(dq，J＝1.86，8.91 Hz，2H)，δ7.89(d，J＝1.73 Hz，1H)；
N-{3-甲基-1S-[3-苯基-1S-(5-氯苯并噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物271)；
N-[2-环己基-1S-(3-苯基-1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物272)；MS(ESI)m/z＝545(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3，CD3OD)：δ0.85(m，2H)，δ1.02-1.58(m，4H)，δ1.40-1.71(m，7H)，δ1.75-2.21(m，5H)，δ2.38(m，1H)，δ2.51(m，1H)，δ2.69(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.32(m，2H)，δ4.39(q，J＝6 Hz1H)，δ5.53(q，J＝3 Hz 1H)，δ7.11-7.21(m，5H)，δ7.24(s，1H)，δ7.38-7.61(m，3H)，7.73(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.82(d，J＝6 Hz，1H)，(C32H40N4O4)；
2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-4-苯基丁酰基噁唑-4-甲酸甲酯(化合物273)；
1-[1-(4-苯基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物274)，MS(ESI))m/z＝597(M+1)；1HNMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.55(m，1H)，δ1.70(s，2H)，δ2.00-2.20(m，1H)，δ2.40(m，1H)，δ2.69(m，2H)，δ2.97(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.70(q，J＝3 Hz，2H)4.25(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.59(m，1H)，δ6.99(d，J＝4Hz 1H)，δ7.14-7.47(m，15H)7.72(d，J＝4Hz，1H)，δ8.47(s，1H)，δ8.65(s，1H)，(C34H36N4O6)；
1-[1-(4-苄基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物275)，MS(ESI))m/z＝611(M+1)；1HNMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.45-1.70(m，4H)，δ2.00-2.20(m，1H)，δ2.40(m，1H)，δ2.69(m，2H)，δ4.25(m，1H)，δ4.67(t，J＝3 Hz，2H)，δ5.17(m，3H)，δ5.59(m，1H)，δ6.85(d，J＝4Hz 1H)，δ7.10-7.47(m，15H)，δ8.47(s，1H)，(C35H38N4O6)；
4-{1S-[1S-(5-叔丁基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物276)，1H NMR(CDCl3)：δ0.86-0.97(m，6H)，δ1.34-1.85(m，7H)，δ1.38(s，9H)，δ1.43(s，9H)，δ2.09-2.30(m，2H)，δ2.37-2.52(m，1H)，δ2.72(m，4H)，δ4.11(bd，J＝12.85，2H)，δ4.49(m，1H)，δ5.66(m，1H)，δ5.97(d，J＝7.91Hz，1H)，δ6.89(d，J＝7.67Hz，1H)，δ7.11-7.27(m，5H)，δ7.50-7.64(m，2H)，δ7.86(d，J＝1.56 Hz，1H)；
4-{1S-[1S-(5-氨磺酰基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物277)，1H NMR(CDCl3)：δ0.85-0.96(m，6H)，δ1.37-1.82(m，7H)，δ1.42(s，9H)，δ2.08-2.46(m，3H)，δ2.71(m，4H)，δ4.02(bs，2H)，δ4.56(m，1H)，δ5.38(bs，1H)，δ5.78(bs，2H)，δ6.38(d，J＝8.42 Hz，1H)，δ7.07-7.25(m，5H)，δ7.70(dd，J＝3.48，8.64 Hz，1H)，δ8.08(dd，J＝1.73，8.67 Hz，1H)，δ8.41(dd，J＝1.49，3.96 Hz，1H)；
N-{3-甲基-1S-[3-苯基-1S-(5-叔丁基苯并噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物278)，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(t，J＝6.18 Hz，6H)，δ1.36(s，9H)，δ1.33-1.88(m，7H)，δ1.91-2.06(m，1H)，δ2.19-2.34(m，1H)，δ2.42-2.54(m，1H)，δ2.61-2.92(m，4H)，δ3.27(bd，J＝12.02 2H)，δ4.39(m，1H)，δ5.19(m，1H)，δ 7.15-7.33(m，5H)，δ7.74(dq，J＝1.97，7.91 Hz，2H)，δ7.90(d，J＝1.83 Hz，1H)，δ8.07(d，J＝8.15 Hz，1H)，δ8.27(bs，1H)，δ8.56(bs，1H)，δ8.72(d，J＝6.43 Hz，1H)；
N-{3-甲基-1S-[3-苯基-1S-(5-氨磺酰基苯并噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物279)，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80-0.88(m，6H)，δ1.31-1.86(m，7H)，δ1.92-2.05(m，1H)，δ2.22-2.33(m，1H)，δ2.41-2.52(m，1H)，δ2.63-2.89(m，4H)，δ3.26(bd，J＝11.882H)，δ4.40(m，1H)，δ5.13(m，1H)，δ7.16-7.31(m，5H)，δ7.57(s，2H)，δ8.05(m，3H)，δ8.25(bs，1H)，δ8.32(s，1H)，δ8.55(bs，1H)，δ8.82(d，J＝6.18 Hz，1H)，δ8.88(d，J＝6.84 Hz，1H)；
4-[1S-(1S-萘并[1，2-d]噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物280)，1H NMR(CDCl3)：δ0.87-0.95(m，6H)，δ1.39-1.85(m，7H)，δ1.44(s，9H)，δ2.13-2.32(m，2H)，δ2.45-2.60(m，1H)，δ2.65-2.81(m，4H)，δ4.12(m，2H)，δ4.53(m，1H)，δ5.79(m，1H)，δ6.00(d，J＝7.94 Hz，1H)，δ6.90(d，J＝7.67 Hz，1H)，δ7.12-7.26(m，5H)，δ7.56-7.80(m，3H)，δ7.93-8.00(m，2H)，δ8.52(dd，J＝1.97，8.00 Hz，1H)；
4-[1S-(1S-萘并[2，1-d]噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物281)，1H NMR(CDCl3)：δ0.88-0.97(m，6H)，δ1.38-1.86(m，7H)，δ1.43(s，9H)，δ2.15-2.31(m，2H)，δ2.43-2.57(m，1H)，δ2.67-2.79(m，4H)，δ4.11(m，2H)，δ4.52(m，1H)，δ5.73(m，1H)，δ5.96(d，J＝7.94 Hz，1H)，δ6.90(d，J＝7.91 Hz，1H)，δ7.12-7.26(m，5H)，δ7.66(m，2H)，δ7.85(s，1H)，δ7.99(dd，J＝1.85，7.80 Hz，1H)，δ8.33(dd，J＝1.97，7.94 Hz，1H)；
4-{1S-[1S-(5-苯基苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物282)；MS(ESI)m/z＝681(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.85-0.98(m，6H)，δ1.43(s，9H)，δ1.60-1.85(m，5H)，δ2.14-2.30(m，2H)，δ2.56(m，1H)，δ2.75(m，4H)，δ4.12(m，2H)，δ4.52(m，1H)，δ5.69(m，1H)，δ5.92(d，J＝6 Hz，1H)，δ6.85(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.13-7.26(m，7H)，δ7.36-7.80(m，7H)，δ8.05(s，1H)，(C40H48N4O6)；
N-{3-甲基-1S-[3-苯基-1S-(萘并[1，2-d]噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物283)，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(m，6H)，δ1.35-1.86(m，7H)，δ1.96-2.11(m，1H)，δ2.26-2.53(m，2H)，δ2.64-2.91(m，4H)，δ3.26(bd，J＝11.63 2H)，δ4.42(m，1H)，δ5.27(m，1H)，δ7.19-7.36(m，5H)，δ7.70(t，J＝7.91 Hz，1H)，δ7.83(t，J＝7.43 Hz，1H)，δ8.01(d，J＝8.91Hz，1H)，δ8.08(m，1H)，δ8.18(d，J＝8.91Hz，2H)，δ8.27(bs，1H)，δ8.39(d，J＝7.91 Hz，1H)，δ8.56(bs，1H)，δ8.75(d，J＝6.45 Hz，1H)；
N-{3-甲基-1S-[3-苯基-1S-(萘并[2，1-d]苯并噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物284)，1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(t，J＝6.43 Hz，6H)，δ1.34-1.87(m，7H)，δ1.97-2.12(m，1H)，δ2.24-2.38(m，1H)，δ2.42-2.53(m，1H)，δ2.66-2.93(m，4H)，δ3.26(bd，J＝10.122H)，δ4.41(m，1H)，δ5.26(m，1H)，δ7.16-7.34(m，5H)，δ7.77(m，2H)，δ7.97(d，J＝8.91 Hz，1H)，δ8.05(d，J＝8.86 Hz，1H)，δ8.07(d，J＝8.64 Hz，1H)，δ8.19(d，J＝7.91 Hz，1H)，δ8.26(bs，1H)，δ8.28(d，J＝7.67 Hz，1H)，δ8.56(bs，1H)，δ8.78(d，J＝6.43 Hz，1H)；
N-{3-甲基-1-[3-苯基-1-(5-苯基苯并噁唑-2-基羰基)丙基氨基甲酰基]丁基}哌啶-4-甲酰胺(化合物285)；
1-[1-(4-苯乙基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物286)，MS(ESI))m/z＝625(M+1)；1H NMR(CDCl3)：δ0.8-1.05(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.50(m，1H)，δ1.65(m，3H)，δ2.00-2.20(m，1H)，δ2.35(m，1H)，δ2.60(m，2H)，δ2.99(t，J＝4Hz，2H)，δ3.67(q，J＝3 Hz，2H)，4.19(m，1H)，δ5.17(s，2H)，δ5.59(m，1H)，δ6.85-6.98(m，2H)，δ7.10-7.47(m，15H)，δ8.43(s，1H)；(C36H40N4O6)；
1-{1-[4-(3-苯基丙基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物287)；MS(ESI)m/z＝639(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.50(m，1H)，δ1.65(m，3H)，δ2.00(m，4H)，δ2.35(m，1H)，δ2.67(m，4H)，δ3.49(m，2H)，δ4.20(m，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.85(m，1H)，δ7.23(m，15H)，δ8.35(s，1H)，δ(C37H42N4O6)；
4-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物288)；
3-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-甲基丁基氨基甲酰基]苄基氨基甲酸叔丁酯(化合物289)；
N-[2-甲基-1S-(3-苯基-1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]哌啶-4-甲酰胺(化合物290)；
N-[2-甲基-1S-(3-苯基-1S-苯并噁唑-2-基羰基丙基氨基甲酰基)丁基]-3-氨基甲基苯甲酰胺(化合物291)；
1-{1-[4-(2-吲哚-3-基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物292)；MS(ESI)m/z＝664(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.94(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.40-1.70(m，6H)，δ2.00(m，1H)，δ2.25(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ3.09(m，2H)，δ3.52-3.85(m，2H)，δ4.20(m，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.80(d，J＝6 Hz，1H)，δ6.99-7.41(m，14H)，δ7.65(d，J＝6 Hz，1H)，δ8.35(s，1H)，δ8.39(s，1H)，(C38H41N5O6)；
1-[1-(4-甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物293)；MS(ESI)m/z＝535(M+1)；1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.33-1.70(m，5H)，δ2.00(m，1H)，δ2.28(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ2.99(d，2Hz，3H)，δ4.15(m，1H)，δ5.09(m，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.88(m，＝1H)，δ7.09-7.38(m，10H)，δ8.35(s，1H)，(C29H34N4O6)；
2-{2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-4-苯基丁酰基]噁唑-2-基羰基氨基}戊酸苄酯(化合物294)；
1S-{1S-[4-(4-苄基哌啶-1-基羰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物295)；MS(ESI)m/z＝679(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.92(m，6H)，δ1.25(m，1H)，δ1.48(q，J＝4 Hz，1H)，δ1.52-1.85(m，6H)，δ2.09(m，1H)，δ2.36(m，1H)，δ2.53-2.77(m，3H)，δ3.03(t，J＝8 Hz，4H)，δ4.19(m，1H)，δ4.65(m，1H)，δ5.02-5.13(m，3H)，δ5.53(m，1H)，δ6.68(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.08-7.39(m，15H)，δ8.28(s，1H)，(C40H46N4O6)；
1S-[1S-(4-呋喃-2-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物296)；MS(ESI)m/z＝601(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz 6H)，δ1.58(q，J＝6 Hz 1H)，1.62(m，4H)，δ2.00(m，1H)，δ2.27(m，1H)，δ2.76(m，2H)，δ4.20(m，1H)，δ4.70(d，J＝4 Hz，2H)，δ4.98-5.18(m，2H)，δ5.56(m，1H)，δ6.82(m，1H)，δ7.05-7.42(m，13H)，δ8.32(d，J＝4 Hz，1H)，(C33H36N4O7)；
3-甲基-1S-[1S-(4-吡啶-2-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物297)；MS(ESI)m/z＝612(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz 6H)，δ1.4-2.15(m，5H)，δ2.32(m，1H)，δ2.71(m，2H)，δ4.21(m，1H)，δ4.75(d，J＝2 Hz，2H)，δ5.09(m，2H)，δ5.15-5.5(m，1H)，δ7.10-7.38(m，13H)，δ7.7(t，J＝4 Hz，1H)，δ7.95(m，1H)，δ8.32(d，J＝4 Hz，1H)，δ8.59(s，1H)，(C34H37N5O6)；
3-甲基-1S-[1S-(4-吡啶-3-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物298)；MS(ESI)m/z＝612(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz 6H)，δ1.5(q，J＝4Hz，1H)，δ1.65(m，2H)，δ1.95(m，3H)，2.25δ(m，1H)，δ2.68(m，2H)，δ4.19(m，1H)，δ4.72(d，J＝2 Hz，2H)，δ5.09(s，2H)，δ5.41(m，1H)，δ6.90(t，J＝2 Hz，1H)，δ7.05-7.35(m，10H)，δ7.46(m，1H)，δ7.72(d，J＝6Hz，1H)，δ8.31(d，J＝4Hz，1H)，δ8.62(d，J＝4Hz 1H)，δ8.73(s，1H)，(C34H37N5O6)；
3-甲基-1S-[1S-(4-吡啶-4-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物299)；MS(ESI)m/z＝612(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.5(q，J＝4Hz，1H)，1.65(m，2H)，1.95(m，3H)，2.25(m，1H)，2.68(m，2H)，4.19(m，1H)，4.72(t，J＝2 Hz，2H)，5.11(d，J＝4Hz，2H)，5.43(m，1H)，6.92(d，J＝6Hz，1H)，7.05-7.35(m，11H)，7.46(m，1H)，8.33(d，J＝4Hz，1H)，8.58(m，2H)，(C34H37N5O6)；
1S-{1S-[4-(2-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物300)；MS(ESI)m/z＝646(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz 6H)，δ1.5(q，J＝4Hz，1H)，δ1.62(m，4H)，1.95δ(m，1H)，δ2.30(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.19(m，1H)，4.70(d，J＝2 Hz，2H)，δ5.09(m，2H)，δ5.47(m，1H)，δ6.82(m，1H)，δ7.05-7.45(m，14H)，δ8.33(d，J＝4Hz，1H)，(C35H37ClN4O6)；
1S-{1S-[4-(3-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物301)；MS(ESI)m/z＝646(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.5(q，J＝4Hz，1H)，δ1.62(m，4H)，δ2.00(m，1H)，δ2.25(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.20(m，1H)，δ4.68(d，J＝2Hz，2H)，δ5.09(m，2H)，δ5.43(m，1H)，δ6.85(d，J＝6Hz，1H)，δ7.05-7.45(m，14H)，δ8.33(d，J＝4Hz，1H)，(C35H37ClN4O6)；
1S-{1S-[4-(4-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物302)；MS(ESI)m/z＝646(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.5(q，J＝4 Hz，1H)，δ1.62(m，4H)，δ2.00(m，1H)，δ 2.25(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.20(m，1H)，δ4.68(d，J＝2 Hz，2H)，δ5.09(m，2H)，δ5.43(m，1H)，δ6.85(m，1H)，δ7.05-7.45(m，14H)，δ8.33(d，J＝4 Hz，1H)，(C35H37ClN4O6)；
3-甲基-1S-{1S-[4-(2S-苯基环丙-1S-基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物303)；MS(ESI)m/z＝637(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.92(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.46-1.78(m，6H)，δ2.00(m，3H)，δ2.31(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ2.99-3.22(m，1H)，δ4.20(m，1H)，δ5.04(d，J＝6 Hz，1H)，δ5.11(s，2H)，δ5.54(m，1H)，δ6.87(m，1H)，δ7.08-7.47(m，15H)，δ8.30(d，J＝2 Hz，1H)，(C37H40N4O6)；
3-甲基-1S-[1S-(4-二苯基甲基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物304)；MS(ESI)m/z＝687(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.48(q，J＝4 Hz，1H)，δ1.62(m，2H)，δ2.00(m，1H)，δ2.30(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ4.18(m，1H)，δ5.09(m，3H)，δ5.43(m，1H)，δ6.42(d，J＝6 Hz，1H)，δ6.80(d，J＝6Hz，1H)，δ7.02-7.72(m，20H)，δ7.79(d，J＝6Hz，1H)，δ8.33(d，J＝4 Hz，1H)，(C41H42N4O6)；
1S-[1S-(4-金刚烷-1-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物305)；MS(ESI)m/z＝670(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.92(m，8H)，δ1.18-1.78(m，16H)，δ2.00(m，1H)，δ2.31(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ2.99-3.09(m，2H)，δ4.21(m，1H)，85.11(m，3H)，δ5.51(m，1H)，δ6.87(m，1H)，δ7.02(m，1H)，δ7.08-7.47(m，10H)，δ8.31(d，J＝2 Hz，1H)，(C39H48N4O6)；
1-{1-[4-(1-甲基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物306)；
1-{1-[4-(1S-苯基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物307)；MS(ESI)m/z＝625(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.92(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.54-1.65(m，7H)，δ2.00(m，1H)，δ2.25(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.15(m，1H)，δ4.99(d，J＝2 Hz，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.32(m，1H)，δ5.43(m，1H)，δ6.79(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.05-7.45(m，15H)，δ8.31(s，1H)，(C36H40N4O6)；
1-{1-[4-(1R-苯基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物308)；MS(ESI)m/z＝625(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.92(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.45-1.68(m，7H)，δ2.00(m，1H)，δ2.25(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ4.15(m，1H)，δ4.99(d，J＝2 Hz，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.32(m，1H)，δ5.43(m，1H)，δ6.79(d，J＝6Hz，δ1H)，δ7.05-7.45(m，15H)，δ8.31(s，1H)，(C36H40N4O6)；
1-{1-[4-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物309)；MS(ESI)m/z＝625(M+1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.27-1.68(m，4H)，δ2.00(m，1H)，δ2.25(m，1H)，δ2.65(m，2H)，δ3.10(s，1H)，δ4.19(m，1H)，δ4.71(s，2H)，δ5.09(s，2H)，δ5.22(m，1H)，δ5.43(m，1H)，δ6.99(d，J＝6 Hz，1H)，δ7.05-7.45(m，15H)，δ7.60(m，1H)，δ8.31(s，1H)，(C36H40N4O6)；
1-[1-(4-吡咯烷-1-基羰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物310)；MS(ESI)m/z＝575(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDC13)：δ0.93(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.45-1.73(m，3H)，δ1.85-2.12(m，5H)，δ2.34(m，1H)，δ2.64(m，2H)，δ3.62(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.82(m，2H)，δ4.21(m，1H)，4.99-5.11(m，2H)，δ5.55(m，1H)，δ5.43(m，1H)，δ6.79(m，1H)，δ7.05-7.45(m，10H)，δ8.31(d，J＝2Hz，1H)，(C32H38N4O6)；
1-[1-(4-哌啶-1-基羰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物311)；MS(ESI)m/z＝589(M+1)；1HNMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.25(m，2H)，δ1.49-1.66(m，6H)，δ2.12(m，1H)，δ2.34(m，1H)，δ2.64(m，2H)，δ3.65(m，2H)，δ3.85(m，2H)，δ4.17(m，1H)，δ4.99-5.11(m，3H)，δ5.55(m，1H)，δ6.67(m，1H)，δ7.08-7.39(m，11H)，δ8.27(s，1H)，(C33H40N4O6)；
1-{1-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基羰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物312)；
1-{1-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基羰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物313)；MS(ESI)m/z＝637(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.25(m，2H)，δ1.45-1.79(m，4H)，δ2.11(m，1H)，δ2.40(m，1H)，δ2.68(m，2H)，δ2.95(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.96(t，J＝4Hz，1H)，δ4.15(m，2H)，δ4.86(d，J＝6 Hz，1H)，δ4.99-5.11(m，3H)，δ5.59(m，1H)，δ6.70(m，1H)，δ7.05-7.45(m，12H)，δ8.35(s，1H)，(C37H40N4O6)；
1-{1-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)噁唑-2-基羰基]-3-苯基丙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物314)；MS(ESI)m/z＝637(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.25(m，2H)，δ1.40-1.69(m，3H)，δ2.05(m，2H)，δ2.52(t，J＝6 Hz，2H)，δ2.82(t，J＝4 Hz，2H)，δ3.80-4.21(m，4H)，δ4.86(d，J＝6 Hz，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.21(m，1H)，δ6.62(m，1H)，δ6.85-7.31(m，11H)，δ7.51(m，1H)，δ7.67(m，1H)，δ8.31(s，1H)，(C37H40N4O6)；
1-[1-(4-萘-1-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物315)；MS(ESI)m/z＝661(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.25(m，2H)，δ1.54(m，3H)，δ2.05(m，1H)，δ2.59(t，J＝6 Hz，1H)，δ2.82(t，J＝4 Hz，2H)，δ4.12(m，1H)，δ4.90-5.09(m，4H)，δ5.34(m，1H)，δ6.71(m，1H)，δ6.95-7.12(m，3H)，δ7.27(m，10H)，δ7.51(m，2H)，δ7.88(t，J＝6 Hz，1H)，δ8.06(d，J＝6 Hz，1H)，δ8.35(s，1H)，(C39H40N4O6)；
4-[1S-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-环己基乙基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物316)；
1S-{1S-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)噁唑-2-基羰基]-乙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸酯(化合物317)；
3-甲基-1S-[1S-(5-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物318)；MS(ESI)m/z＝554(M+1)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(d，J＝4 Hz，6H)，δ1.50(t，J＝4 Hz，1H)，δ1.65-1.82(m，3H)，δ2.20(m，1H)，δ2.48(m，1H)，δ2.75(t，J＝4 Hz，2H)，δ4.27(m，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.65(m，1H)，δ6.85(d，J＝6Hz，1H)，δ7.12-7.62(m，14H)，δ7.77(d，J＝2 Hz，2H)，(C33H35N3O5)；
3-甲基-1S-[1S-(5-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸吡啶-3-酯(化合物319)；MS(ESI)m/z＝525(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.80-1.05(m，6H)，δ1.27(m，3H)，δ1.72(m，3H)，δ2.15(m，1H)，δ2.46(m，1H)，δ2.77(t，J＝4 Hz，2H)，δ4.75(m，1H)，δ5.65(m，1H)，δ6.95(d，J＝4Hz，1H)，δ7.02(d，J＝4Hz，1H)，δ7.09-7.35(m，5H)，δ7.37-7.62(m，3H)，δ7.80(d，J＝4 Hz，1H)，δ8.15(d，J＝6Hz，1H)，δ8.75(m，1H)，δ9.09(s，1H)，(C31H32N4O4)；
1S-[1S-(5-苯基噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨磺酰基甲基]-2R-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物320)；MS(ESI)m/z＝604(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，6H)，δ1.25(m，1H)，δ1.49(m，1H)，δ1.65(m，1H)，δ2.15(m，1H)，δ2.48(m，1H)，δ2.85(m，2H)，δ3.12(m，2H)，δ4.46(m，1H)，δ4.99(d，J＝8Hz，1H)，δ5.12(m，3H)，δ6.32(d，J＝6Hz，1H)，δ7.19-7.55(m，14H)，δ7.76(m，2H)，(C33H37N3O6S)；
3-甲基-1-{2-羟基-1-苯乙基-2-[4-(3-苯基丙基氨基甲酰基)噁唑-2-基]乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物321)；
1-{2-羟基-2-[4-(2-吲哚-3-基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物322)；MS(ESI)m/z＝666(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.40-1.80(m，6H)，δ2.00(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ3.09(m，2H)，δ3.52-3.85(m，2H)，δ3.99-4.20(m，2H)，δ4.26-4.44(m，1H)，δ4.81(s，1H)，δ5.09(s，2H)，δ5.50(m，1H)，δ6.72(d，J＝6 Hz，1H)，δ6.99-7.41(m，14H)，δ8.18(s，1H)，δ8.39(s，1H)，(C38H43N5O6)；
3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)-1-苯乙基乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物323)；MS(ESI)m/z＝537(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.90(d，J＝6 Hz，6H)，δ1.33-1.80(m，6H)，δ2.00(m，1H)，δ2.67(m，2H)，2.89(m，3H)，δ4.10(m，1H)，δ4.25(m，1H)，δ4.81(s，1H)，δ5.09(m，3H)，δ6.68(d，J＝4Hz，1H)，δ7.09-7.38(m，10H)，δ8.18(s，1H)，(C29H36N4O6)；
2-{2-[2-(2-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酰基氨基)-1-羟基-4-苯基丁基]噁唑-2-基羰基氨基}戊酸苄酯(化合物324)；MS(ESI)m/z＝727(M+1)；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ0.95(m，12H)，δ1.45-1.80(m，9H)，δ2.00(m，1H)，δ2.67(m，2H)，δ3.99-4.15(m，2H)，δ4.85(m，2H)，δ5.09(m，4H)，δ5.50(m，1H)，δ6.88(m，1H)，δ7.12-7.45(m，15H)，δ8.18(s，1H)，(C41H50N4O8)；
1S-{2-[4-(4-苄基哌啶-1-基羰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物325)；
1S-[2-(4-呋喃-2-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物326)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(4-吡啶-2-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物327)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(4-吡啶-3-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物328)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(4-吡啶-4-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物329)；
3-甲基-1S-{2-[4-(2-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物330)；
3-甲基-1S-{2-[4-(3-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物331)；
3-甲基-1S-{2-[4-(4-氯苄基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物332)；
3-甲基-1S-{2-羟基-1S-苯乙基-2-[4-(2R-苯基环丙-1S-基氨基甲酰基)噁唑-2-基]乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物333)；
1S-[2-(4-金刚烷-1-基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)-2-羟基-甲基)-1S-苯乙基乙基氨基甲酰基]-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物334)；
3-甲基-1S-[2-羟基-1S-苯乙基-2-(4-二苯基甲基氨基甲酰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物335)；
3-甲基-1-{2-羟基-2-[4-(1-甲基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物336)；
3-甲基-1-{2-羟基-1-苯乙基-2-[4-(1S-苯基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基]乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物337)；
3-甲基-1-{2-羟基-1-苯乙基-2-[4-(1R-苯基乙基氨基甲酰基)噁唑-2-基]乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物338)；
3-甲基-1-{2-[4-(N-苄基-N-甲基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物339)；
3-甲基-1-[2-羟基-1-苯乙基-2-(4-吡咯烷-1-基羰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物340)；
3-甲基-1-[2-羟基-1-苯乙基-2-(4-哌啶-1-基羰基噁唑-2-基)乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物341)；
3-甲基-1-{2-[4-(2，3-二氢吲哚-1-基羰基)噁唑-2-基]-2-羟基)-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物342)；
3-甲基-1-{2-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基羰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物343)；
3-甲基-1-{2-[4-(3，4-二氢-1H-喹啉-1-基羰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1-苯乙基乙基氨基甲酰基}丁基氨基甲酸苄酯(化合物344)；
3-甲基-1-[2-羟基-2-(4-萘-1-基甲基羰基噁唑-2-基)-1-苯乙基乙基氨基甲酰基]丁基氨基甲酸苄酯(化合物345)；和
1S-{2-[4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基)噁唑-2-基]-2-羟基-1S-甲基乙基氨基甲酰基}-3-甲基丁基氨基甲酸苄酯(化合物346)。
采用如上所述类似的方法，获得下述式I的化合物：
N-[3-甲基-1S-(1S-噻唑-2-基羰基乙基氨基甲酰基)丁基]-4-吗啉-4-基苯甲酰胺(化合物347)；和
N-[1S-(2-苯并噁唑-2-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-3-甲基丁基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物348)。
采用与在本申请中给出的类似的方法，获得式I的化合物，这些化合物的各单元A、B、C和D列于下表1中：
                 表1
Figure A0080514402031
Figure A0080514402041
Figure A0080514402051
Figure A0080514402071
Figure A0080514402081
Figure A0080514402121
Figure A0080514402131
Figure A0080514402141
Figure A0080514402151
Figure A0080514402161
Figure A0080514402171
Figure A0080514402181
Figure A0080514402211
Figure A0080514402221
Figure A0080514402231
Figure A0080514402241
Figure A0080514402251
Figure A0080514402261
尽管单元A、B和C的任意组合可包含本发明的化合物，某些组合是优选的。例如，下述组合：A11-B5-C4-D1     A17-B5-C4-D1    A66-B5-C4-D1    A75-B5-C4-D1A128-B5-C4-D1    A11-B6-C4-D1    A17-B6-C4-D1    A66-B6-C4-D1A75-B6-C4-D1     A128-B6-C4-D1   A11-B8-C4-D1    A17-B8-C4-D1A66-B8-C4-D1     A75-B8-C4-D1    A128-B8-C4-D1   A11-B12-C4-D1A17-B12-C4-D1    A66-B12-C4-D1   A75-B12-C4-D1   A128-B12-C4-D1A11-B11-C4-D1    A17-B11-C4-D1   A66-B11-C4-D1   A75-B11-C4-D1A128-B11-C4-D1   A11-B14-C4-D1   A17-B14-C4-D1   A66-B14-C4-D1A75-B14-C4-D1    A128-B14-C4-D1  A11-B5-C4-D2    A17-B5-C4-D2A66-B5-C4-D2     A75-B5-C4-D2    A128-B5-C4-D2   A11-B6-C4-D2A17-B6-C4-D2     A66-B6-C4-D2    A75-B6-C4-D2    A128-B6-C4-D2A11-B8-C4-D2     A17-B8-C4-D2    A66-B8-C4-D2    A75-B8-C4-D2A128-B8-C4-D2     A11-B12-C4-D2      A17-B12-C4-D2    A66-B12-C4-D2A75-B12-C4-D2     A128-B12-C4-D2     A11-B11-C4-D2    A17-B11-C4-D2A66-B11-C4-D2     A75-B11-C4-D2      A128-B11-C4-D2   A11-B14-C4-D2A17-B14-C4-D2     A66-B14-C4-D2      A75-B14-C4-D2    A128-B14-C4-D2A61-B5-C4-D1      A64-B5-C4-D1       A37-B5-C4-D1     A38-B5-C4-D1A90-B5-C4-D1      A92-B5-C4-D1       A133-B5-C4-D1    A61-B6-C4-D1A64-B6-C4-D1      A37-B6-C4-D1       A38-B6-C4-D1     A90-B6-C4-D1A92-B6-C4-D1      A133-B6-C4-D1      A61-B12-C4-D1    A64-B12-C4-D1A37-B12-C4-D1     A38-B12-C4-D1      A90-B12-C4-D1    A92-B12-C4-D1A133-B12-C4-D1A11-B31-C4-D1     A75-B31-C4-D1      A128-B31-C4-D1   A11-B13-C4-D1A75-B13-C4-D1     A128-B13-C4-D1     A11-B21-C4-D1    A75-B21-C4-D1A128-B21-C4-D1    A11-B46-C4-D1      A75-B46-C4-D1    A128-B46-C4-D1A11-B49-C4-D1     A75-B49-C4-D1      A128-B49-C4-D1   A11-B50-C4-D1A75-B50-C4-D1     A128-B50-C4-D1     A11-B51-C4-D1    A75-B51-C4-D1A128-B51-C4-D1    A11-B52-C4-D1      A75-B52-C4-D1    A128-B52-C4-D1A11-B53-C4-D1     A75-B53-C4-D1      A128-B53-C4-D1A11-B5-C36-D1     A75-B5-C36-D1      A128-B5-C36-D1   A11-B6-C36-D1A75-B6-C36-D1     A128-B6-C36-D1     A11-B12-C36-D1   A75-B12-C36-D1A128-B12-C36-D1   A11-B5-C11-D1      A75-B5-C11-D1    A128-B5-C11-D1A11-B6-C11-D1     A75-B6-C11-D1      A128-B6-C11-D1   A11-B12-C11-D1A75-B12-C11-D1    A128-B12-C11-D1    A11-B5-C10-D1    A75-B5-C10-D1A128-B5-C10-D1    A11-B6-C10-D1      A75-B6-C10-D1    A128-B6-C10-D1A11-B12-C10-D1    A75-B12-C10-D1     A128-B12-C10-D1  A11-B5-C35-D1A75-B5-C35-D1     A128-B5-C35-D1     A11-B6-C35-D1    A75-B6-C35-D1A128-B6-C35-D1    A11-B12-C35-D1     A75-B12-C35-D1   A128-B12-C35-D1A11-B5-C4-D33     A75-B5-C4-D33      A128-B5-C4-D33   A11-B6-C4-D33A75-B6-C4-D33     A128-B6-C4-D33     A11-B12-C4-D33   A75-B12-C4-D33A128-B12-C4-D33   A11-B5-C4-D83      A75-B5-C4-D83    A128-B5-C4-D83A11-B6-C4-D83     A75-B6-C4-D83      A128-B6-C4-D83   A11-B12-C4-D83A75-B12-C4-D83    A128-B12-C4-D83    A11-B5-C4-D86    A75-B5-C4-D86A128-B5-C4-D86    A11-B6-C4-D86      A75-B6-C4-D86    A128-B6-C4-D86A11-B12-C4-D86       A75-B12-C4-D86      A128-B12-C4-D86      A11-B5-C4-D123A75-B5-C4-D123       A128-B5-C4-D123     A11-B6-C4-D123       A75-B6-C4-D123A128-B6-C4-D123      A11-B12-C4-D123     A75-B12-C4-D123      A128-B12-C4-D123实施例28
组织蛋白酶B试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、50mM(pH 6)；聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶B(0.025皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-FR-AMC(20纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶B抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。实施例29
组织蛋白酶K试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶K(0.0906皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(4纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶K抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。实施例30
组织蛋白酶L试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀释。将人组织蛋白酶L(0.05皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Phe-Arg-AMC(1纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶L抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。实施例31
组织蛋白酶S试验
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备各种浓度的试验化合物溶液，然后在试验缓冲液(40μL，含有：MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；和氯化钠，100mM)中稀释。将人组织蛋白酶S(0.158皮摩尔，在25μL试验缓冲液中)加入到稀释液中。将试验溶液在震动器平板上混合5至10秒钟，覆盖然后在室温下保温30分钟。向试验溶液中加入Z-Val-Val-Arg-AMC(9纳摩尔，在25μL试验缓冲液中)，然后通过分光光度法(λ460nm)监测水解5分钟。用常规的数学模型从酶进度曲线计算出表观抑制常数(Ki)。
将本发明的化合物通过上述试验进行测试，观察到本发明的化合物具有组织蛋白酶S抑制活性，其Ki值小于或等于10μM。实施例32
卵清蛋白攻击小鼠
将卵清蛋白(10μg，i.p.)和氢氧化铝佐剂(20mg，i.p.)一起在第0天和第12天给药使C57小鼠(雌性)致敏。在第22、23或24天通过接触卵清蛋白气雾剂(10g/l)60分钟(接触两次，间隔4小时)对小鼠进行攻击。在0、8、23.5、29、33、48和56小时向小鼠口服给药赋形剂5ml/kg(0.5％MC/0.2％吐温80的水溶液)或试验化合物。
86小时后(第一次攻击72小时后)，腹膜内给药戊巴比妥使小鼠安乐死。在安乐死后，尽可能快地向肺吹气以进行组织学检查。以30cm水压向肺中吹入10％中性的缓冲福尔马林(NBF)。将肺取出并置于含有10％NBF的罐中。在10％NBF中固定至少24小时后，将肺用醇/蜡梯度进行加工。将肺纵向阻断并从每一动物的大支气管切下2μm的切片。然后将切片用苏木精和曙红染色。对切片进行病理学评估并分级。
对肺组织的组织病理学评估证实了在用0.03至30mg/kg的本发明化合物治疗后对血管和粘膜层的剂量依赖性的抗炎作用。实施例32
含有式I化合物的代表性的药物制剂
口服制剂
    式I化合物                    10-100mg
    柠檬酸一水合物               105mg
    氢氧化钠                     18mg
    矫味剂
    水                           适量至100mL
静脉内制剂
    式I化合物                      0.1-10 mg
    葡萄糖一水合物                 适量至等渗
    柠檬酸一水合物                 1.05mg
    氢氧化钠                       0.18mg
    注射用水                       适量至1.0mL
片剂
    式I化合物                       1％
    微晶纤维素                      73％
    硬脂酸                          25％
    胶态二氧化硅                    1％。
形成的片剂可用于按照本发明的方法给药，用于治疗或预防组织蛋白酶介导的疾病状态，如骨质疏松症、幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎、哮喘、器管移植或或组织移植排斥、慢性阻塞性肺疾病、支气管危象、哮喘和支气管炎中的过度导气管弹性组织离解、肺炎、血小板破裂、动脉粥样化和全身性淀粉样变性。

Claims (53)

1.一种式(I)的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐，
Figure A0080514400021
其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；和(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，包含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400022
其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14-、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、卤素、(C1-6)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9- 12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被下述基团：-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25取代，其中，X5如上述定义，R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
但排除选自下述的化合物：
((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，
{1-[1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
[(S)-3-甲基-1-((S)-3-甲基-1-{1-[1-(2-三甲基硅烃基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-甲酰氧基}-丁基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸苄酯；
{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸苄酯，
((S)-1-{(S)-1-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-甲酰氧基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸苄酯，
{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-咪唑-2-基-甲酰氧基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯，
3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-吡啶-3-基-丁酸乙酯，
4-呋喃-2-基-4-氧代-3-{[1-(4-三氟甲基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-丁酸乙酯，
3-(2-甲基-丙酰基氨基)-4-氧代-4-噻吩-2-基-丁酸乙酯，
4-氧代-4-噻吩-2-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，
4-(5-溴-噻吩-2-基)-3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-丁酸乙酯，
3-{[1-(4-氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-4-氧代-丁酸乙酯，
4-氧代-4-噻吩-3-基-3-[(1-对甲苯基-甲酰氧基)-氨基]-丁酸乙酯，
3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，
3-{[1-(3，4-二氯-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯，
4-氟-N-[1-(1-噻吩-3-基-甲酰氧基)-丙基]-苯甲酰胺，
4-{[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-5-氧代-5-噻吩-3-基-戊酸乙酯，和
3-{[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-氨基}-2-甲基-4-氧代-4-噻吩-3-基-丁酸乙酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中，X2为键或式(a)的二价基团。
3.根据权利要求2的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中，A选自：4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和噁唑-2-基，每一个被基团R7取代并用基团R8选择性地取代，其中，R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或苯基，在每次出现时，R8彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基，(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基；
X1为＝C-；
X2为键或式(a)的二价基团；其中，在式(a)中，R9为氢，R11为氢或甲基，R12为(i)被-SR14、-S(O)R14或-S(O)2R14取代的(C1-6)烃基，其中，R14为(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基或(C6-12)芳基(C0-6)烃基；其中，在R12内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团进一步取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基、R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-或-S(O)2-，X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，和R20为(i)选择性地被-C(O)OR14取代的(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-X5OR24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25取代，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，R25为氢或(C1-6)烃基，其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团进一步取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、-OR14和-C(O)OR14，其中，R14如上述定义，或当X2为式(a)的二价基团时，R1可为但不限于氢或乙二酸一酰基；
R2为氢；
R3为氢、(C1-6)烃基(被氰基、卤素、硝基、-SR24、-C(O)OR24、-C(O)NR24R24、-P(O)(OR24)OR24、-OP(O)(OR24)OR24、-S(O)R25、-S(O)2R25或-C(O)R25选择性取代，其中，R24在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R25为卤素、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基)或者(C6-12)芳基(C2-3)烃基，其中，所述的芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14和R15如上述定义，或R3和R4或R3和R4与和二者均相连的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基；
R4为氢或如上述定义；和
R5和R6一起形成氧代。
4.根据权利要求3的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中；A为被R7取代的苯并噁唑-2-基，其中，R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基或硝基，R8在每次出现时彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基；
X2为键或式(a)的二价基团，其中，在式(a)内，X3为-C(O)-，R11为氢和R12为具有下式的基团：
Figure A0080514400101
其中，q为0、1、2、4或5，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R1选自乙酰基、氮杂环丁烷-3-基羰基、苄氧羰基、1-苄氧羰基哌啶-4-基羰基、苄基磺酰基、二环[2.2.2]庚-2-基羰基、二环[2.2.1]庚-2-基羰基、叔丁氧羰基、羧基乙酰基、2-羧基丙酰基、3-羧基丙酰基、2-环己基乙酰基、4-环己基丁酰基、2-环己基乙基磺酰基、环己基甲氧羰基、3-环己基丙酰基、2-环戊基乙基磺酰基、3-环戊基丙酰基、二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、6-羟基吡啶-3-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、4-甲基戊酰基、吗啉-4-基羰基、2-吗啉-4-基乙基羰基、萘-1-基乙酰基、萘-1-基甲基羰基、乙二酸一酰基、3-苯基丙酰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、吡啶-3-基氨基羰基、四氢吡喃-4-基羰基和四氢吡喃-4-基氧羰基；
R3选自氢、(C1-4)烃基、苯基(C2-3)烃基或(C1-4)烃基磺酰基(C2-4)烃基，或R3和R4与和二者均相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基；
R4为氢或如上述定义。
5.根据权利要求4的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中，q为0、1或2，R1为吗啉-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、四氢吡喃-4-基羰基或四氢吡喃-4-基氧羰基，R3为甲基、乙基、正丙基、正丁基、2-甲基磺酰基乙基或苯乙基或R3和R4与和二者均相连的碳原子一起形成亚环丁基，R33在每次出现时彼此独立地为(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素-取代的(C1-4)烃基、硝基、-OR14、-SR14或-C(O)OR14，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
6.根据权利要求5的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、溴、羧基、氯、氰基、二氟甲氧基、氟、碘、甲氧基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基和三氟硫烷基。
7.根据权利要求6的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中，在式(a)中，R12为苄基磺酰基甲基、2-氯苄基磺酰基甲基、2-氰基苄基磺酰基甲基、2-二氟甲氧基苄基磺酰基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基甲基、2-甲氧基苄基磺酰基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、2-硝基苄基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、邻甲苯基甲基磺酰基甲基或2-三氟甲基苄基磺酰基甲基。
8.一种式II的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐，其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：至少一个环原子为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X8为(C1-2)亚烃基；
R1为氢、羧基、乙二酸一酰基、氨基甲酰基或-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-，X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，在每次出现时，R14彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9- 12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3- 12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)被下述基团取代的(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述基团选自：-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基；R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团进一步取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5如上述定义，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自下述的基团：(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R19、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31中的基团，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R9为氢或(C1-6)烃基；和
R32为(C1-8)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，其中，在R30内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义。
9.根据权利要求8的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中：
A选自4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和噁唑-2-基，其每一个被基团R7取代和选择性地被基团R8取代，其中R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或苯基，R8在每次出现时彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或三氟甲基；
X1为＝C-，
X8为亚甲基或亚乙基；
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-或-S(O)2-，X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，和R20为(i)选择性地被-C(O)OR14取代的(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基被-X5OR24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25取代，其中，X4为键或(C1-6)亚烃基，R24为(C3- 6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，R25为氢或(C1-6)烃基，其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、-OR14和-C(O)OR14，其中，R14如上述定义，或当X2为式(a)的二价基团时，R1可表示但不限于氢或乙二酸一酰基；
R2和R9均为氢；
R3为氢、(C1-6)烃基(被氰基、卤素、硝基、-SR24、-C(O)OR24、-C(O)NR24R24、-P(O)(OR24)OR24、-OP(O)(OR24)OR24、-S(O)R25、-S(O)2R25或-C(O)R25选择性取代，其中，R24在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R25为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基)或者(C6-12)芳基(C2-3)烃基，其中，所述的芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，或R3和R4与和二者均相连的碳原子一起形成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基；
R4为氢或如上述定义；
R5和R6一起形成氧代；和
R32为-X9R34，其中，当X8为亚甲基时，X9为亚甲基，当X8为亚乙基时，X9为键，R34为-CR35CHR36或-CR37NR38，其中，R35和R36与和二者相连的原子一起形成(C2-6)链烯基、(C5-12)环烯基、杂(C5-12)环烯基、(C6-12)芳基、杂(C6-12)芳基、(C9-12)二环芳基或杂(C8-12)二环芳基，R37和R38与和二者相连的原子一起形成杂(C5-12)环烯基、杂(C6-12)芳基或杂(C8-12)二环芳基，其中，在R34内，所述环烯基、杂环烯基、芳基、杂芳基、二环芳基或杂二环芳基可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
10.根据权利要求9的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中：
A为苯并噁唑-2-基，其中，R7为氢、卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧羰基或硝基，R8在每次出现时彼此独立地为卤素、(C1-4)烃氧基、(C1-4)烃氧基羰基、硝基或三氟甲基；
-X8S(O)2R32表示具有下式的基团：
Figure A0080514400181
其中，q为0、1、2、4或5，R33在每次出现时彼此独立地选自(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-2)亚烃基，R14在每次出现时为氢、(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-3)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R1选自：乙酰基、氮杂环丁烷-3-基羰基、苄氧羰基、1-苄氧羰基哌啶-4-基羰基、苄基磺酰基、二环[2.2.2]庚-2-基羰基、二环[2.2.1]庚-2-基羰基、叔丁氧羰基、羧基乙酰基、2-羧基丙酰基、3-羧基丙酰基、2-环己基乙酰基、4-环己基丁酰基、2-环己基乙基磺酰基、环己基甲氧羰基、3-环己基丙酰基、2-环戊基乙基磺酰基、3-环戊基丙酰基、二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、6-羟基吡啶-3-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、4-甲基戊酰基、吗啉-4-基羰基、2-吗啉-4-基乙基羰基、萘-1-基乙酰基、萘-1-基甲基羰基、乙二酸一酰基、3-苯基丙酰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基、吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、吡啶-3-基氨基羰基、四氢吡喃-4-基羰基和四氢吡喃-4-基氧羰基；
R3选自氢、(C1-4)烃基、苯基(C2-3)烃基或(C1-4)烃基磺酰基(C2-4)烃基，或R3和R4与和二者均相连的碳原子一起形成(C3-6)亚环烃基；
R4为氢或如上述定义；和
R34为(C6-12)芳基或杂(C5-12)芳基，其每一个选择性地被1-5个下述基团取代，该基团选自：(C1-4)烃基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X4OR14、-X5SR14、-X5C(O)NR14R14、-X5C(O)OR14、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义。
11.根据权利要求10的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中，q为0、1或2，R1为吗啉-4-基羰基、甲氧羰基、甲基磺酰基、哌啶-4-基羰基、吡嗪-2-基羰基吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、四氢吡喃-4-基羰基或四氢吡喃-4-基氧羰基，R3为乙基、丁基、2-甲基磺酰基乙基、苯乙基或丙基，-X11S(O)2R32为苄基磺酰基甲基、2-氯苄基磺酰基甲基、2-氰基苄基磺酰基甲基、环己基甲基、2-二氟甲氧基苄基磺酰基甲基、3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基甲基、2-甲氧基苄基磺酰基甲基、6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、2-硝基苄基磺酰基甲基、吡啶-2-基甲基磺酰基甲基、邻甲苯基甲基磺酰基甲基或2-三氟甲基苄基磺酰基甲基。
12.根据权利要求11的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，所述化合物选自：
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸酯；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基)-2R-甲基磺酰基氨基-3-苄基磺酰基丙酰胺；
N-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2R-(3，3-二甲基脲基)-3-(2-甲氧基苄基磺酰基)丙酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基丁基氨基甲酰基)-2-(2-甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基氨基甲酸酯；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基甲基磺酰基乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氯苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-甲基磺酰基丙基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基戊基氨基甲酰基)-2-(2-二氟甲氧基苄基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基)-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(6-甲基吡啶-2-基甲基磺酰基)乙基]异烟酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-硝基苄基磺酰基)乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-邻甲苯基甲基磺酰基乙基]吗啉-4-甲酰胺；
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-三氟甲基苄基磺酰基)乙基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-苄基磺酰基乙基氨基甲酸四氢吡喃-4-酯；和
N-[1R-(1S-苯并噁唑-2-基羰基-3-苯基丙基氨基甲酰基)-2-(2-氰基苄基磺酰基)乙基]哌啶-4-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、单独的异构体、异构体混合物或其可药用盐以及一种或多种适宜的赋形剂。
14.在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的下式I的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体或异构体混合物或可药用盐，
Figure A0080514400221
其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；和(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400222
其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9- 12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-60)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中X6为键或(C1-6)亚烃基，R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被羟基或氧代取代；和
R1为-X7X8R20，其中，X7为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X8为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基选择性地被下述基团取代；-X9OR24、-X9SR24、-X9S(O)R24、-X9S(O)2R24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9NR25C(NR25)NR24R25，其中，X9为键或(C1-6)亚烃基；R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中X6、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X10NR29R30、-X10NR30C(O)OR29、-X10NR30C(O)NR29R30、-X10NR30C(NR30)NR29R30、-X10OR29、-X10SR29、-X10C(O)OR29、-X10C(O)NR29R30、-X10S(O)2NR29R30、-X10P(O)(OR30)OR29、-X10OP(O)(OR29)OR29、-X10NR30C(O)R31、X10S(O)R31、-X10S(O)2R31和-X10C(O)R31，其中，X10为键或(C1-6)亚烃基，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14，-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6、R14和R15如上述定义。
15.根据权利要求14的方法，其中，半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶S。
16.根据权利要求15的方法，其中，所述疾病是自身免疫疾病、过敏性疾病、同种异体的免疫反应、与过度的弹性组织离解有关的疾病、心血管疾病或与原纤维形成有关的疾病。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述疾病选自幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎、哮喘、器管移植或组织移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度导气管弹性组织离解、肺炎、血小板破裂、动脉粥样化和全身性淀粉样变性。
18.在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的权利要求8的化合物，或其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体或异构体混合物；或可药用盐。
19.根据权利要求18的方法，其中，所述半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶S。
20.根据权利要求19的方法，其中，所述疾病是自身免疫疾病、过敏性疾病、同种异体的免疫反应、与过度的弹性组织离解有关的疾病、心血管疾病或与原纤维形成有关的疾病。
21.根据权利要求19的方法，其中，所述疾病选自幼年型糖尿病、多发性硬化、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎、哮喘、器管移植或组织移植排斥反应、慢性阻塞性肺疾病、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的过度导气管弹性组织离解、肺炎、血小板破裂、动脉粥样化和全身性淀粉样变性。
22.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R5和R6一起形成氧代。
23.根据权利要求1或22的化合物，其中，环A选自4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和噁唑-2-基。
24.根据权利要求23的化合物，其中，环A为苯并噁唑-2-基或噁唑-2-基。
25.根据权利要求23或24的化合物，其中，环A被R7取代，其中，R7为氢、卤素、(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧羰基、硝基或苯基。
26.根据权利要求1-8或22-25中任一项的化合物，其中，R3为选择性地被苯基或(C1-4)烃基磺酰基取代的(C1-4)烃基，R4为氢或甲基或R3和R4与和二者相连的碳原子一起形成直链的饱和的(C2-5)亚烃基，其中，在所述亚烃基内，任一个或两个碳原子选择性地被选自-O-、-S-或-NR28的杂原子代替，其中，R28为氢或(C1-6)烃基。
27.根据权利要求26的化合物，其中，R3为(C1-4)烃基和R4为氢或甲基。
28.根据权利要求9-11或26的化合物，其中，R3为(C1-4)烃基和R4为氢。
29.根据权利要求28的化合物，其中，R3为正丙基。
30.用于治疗的前述任一项权利要求的化合物。
31.用于在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关之疾病的前述任一权利要求所述的化合物或药物组合物。
32.根据权利要求31应用的化合物或药物组合物，其中，半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶S。
33.按照权利要求32应用的化合物或药物组合物，用于治疗哮喘。
34.前述任意一项权利要求所述的化合物在生产用于在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关之疾病的药物中的用途。
35.权利要求34的用途，用于治疗其中组织蛋白酶S活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病。
36.权利要求35的用途，用于治疗哮喘。
37.前述任意一项权利要求所述的化合物或药物组合物，其和抗炎剂作为在治疗哮喘时同时、分别或顺序应用的联合制剂。
38.基本如本文实施例中所述的化合物、药物组合物或其用途。
39.一种式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐，
Figure A0080514400291
其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：
Figure A0080514400302
其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-；
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5R14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地被下述基团取代：-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25，其中，X5如上述定义，R24为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR24、-C(O)OR24、-C(O)NR24R24、-P(O)(OR24)OR24、-OP(O)(OR24)OR24、-S(O)R25、-S(O)2R25或-C(O)R25选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R24在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R25为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R30、-XS(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R20、-X5S(O)R20、-X5S(O)2R20、-X5C(O)R20和-C(O)NR42CHR43C(O)OR29中的基团，其中，X5和X20如上述定义，R29为氢或-R20，R20如上述定义，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R42为氢、(C1-6)烃基或与R43一起形成三亚甲基、四亚甲基、亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被羟基或氧代取代，R43如上述定义，或为(i)被下述基团选择性取代的(C1-6)烃基：氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R61、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R14、R15、R16、R17、R18和R19如上述定义；其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-4)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
40.根据权利要求39的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中：
A选自噻吩-2-基、噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、呋喃-2-基、1H-吲哚-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-苄基-1H-咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-2-基、喹啉-3-基、[1，3]二氧戊环-2-基、萘并[2，3-d]噁唑-2-基、萘并[1，2-d]噁唑-2-基和萘并[2，1-d]噁唑-2-基，其每一个被基团R7取代和被基团R8选择性取代，其中，R7为卤素、硝基、-R29、-OR29、-C(O)R20、-C(O)OR29、-S(O)2NR29R30、-C(O)NR29R30或-C(O)NHCHR43C(O)OR29，其中，R20为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R29为氢或-R20，其中，R20如上述定义，其中，所述杂环烃基可被(C6-12)芳基(C0-3)烃基取代，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R43为(C1-6)烃基，R8在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-4)烃基；其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
X2为键或式(a)或式(b)的二价基团，其中，在式(a)内，X3为-C(O)-，R9为氢，R11为氢或甲基，R12为(C1-6)烃基；
R1为氢或-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-或-S(O)2-、X7为键或-O-，R20为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基；其中，在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、-C(O)OR14、-X5NR14R14和-X5NR14C(O)OR14，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基和R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基；
R2为氢；
R3为(C1-6)烃基或(C6-10)芳基(C1-3)烃基，或R3和R4合在一起形成直链的饱和(C2-5)亚烃基；
R4为氢或(C1-6)烃基或如上述定义；和
R5和R6优选合在一起形成氧代。
41.根据权利要求40的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐，其中：
A选自噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基、萘并[2，3-d]噁唑-2-基、萘并[1，2-d]噁唑-2-基或萘并[2，1-d]噁唑-2-基，每一个被基团R7取代和被基团R8选择性取代，其中，R7为卤素、-R29、-C(O)R20、-C(O)OR29、-C(O)NR29R30或-S(O)2NR29R30，其中，R20为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基；
X2为式(a)的二价基团，其中，在式(a)中，X3为-C(O)-，R9和R11分别为氢，R12为异丁基、仲丁基或异丙基；
R1选自乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苄基磺酰基、二环[2.2.2]庚-2-基羰基、叔丁氧羰基、叔丁酰基、4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基羰基、1-叔丁氧羰基哌啶-4-基羰基、2-环己基乙酰基、4-环己基丁酰基、2-环己基乙基磺酰基、3-环己基丙酰基、2-环戊基乙基磺酰基、氢、4-甲基哌嗪-1-基羰基、甲基磺酰基、4-甲基戊酰基、3-吗啉-4-基丙酰基、萘-2-基甲基、3-苯基丙酰基、哌嗪-1-基羰基、哌啶-4-基羰基和吡啶-3-基羰基，其中，在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-3个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自3-氨基甲基和3-叔丁氧羰基氨基甲基；
R3为苯乙基或R3和R4合在一起形成亚乙基；和
R4为氢或甲基或如上述定义。
42.根据权利要求41的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体及其可药用盐，其中，A选自：噁唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、苯并噁唑-2-基或萘并[1，2-d]噁唑-2-基，其每一个被基团R7取代和被基团R8选择性取代，特别是，其中，R7为金刚烷-1-基甲基氨基甲酰基、苄基、苄基氨基甲酰基、苄基(甲基)氨基甲酰基、1-苄氧羰基-3-甲基丁基氨基甲酰基、4-苄基哌啶-1-羰基、叔丁基、氯、2，3-二氢吲哚-1-基羰基、3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基羰基、3，4-二氢-1H-喹啉-1-基羰基、二苯基甲基氨基甲酰基、呋喃-2-基甲基氨基甲酰基、氢、2-(1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酰基、甲氧基、甲氧羰基、甲基、3-甲基丁基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、1-甲基乙基氨基甲酰基、萘-1-基甲基羰基、硝基、苯基、苯基氨基甲酰基、2-苯基环丙基氨基甲酰基、1-苯基乙基氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、苯乙基氨基甲酰基、3-苯基丙基氨基甲酰基、哌啶-1-基羰基、吡啶-2-基甲基氨基甲酰基、吡啶-3-基甲基氨基甲酰基、吡啶-4-基甲基氨基甲酰基和吡咯烷-1-基羰基，R8为甲基；
X2为式(a)的二价基团，其中，在式内，R12为异丙基；
R3为苯乙基；和
R4为氢。
43.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求39的化合物和一种或多种可药用赋形剂。
44.根据权利要求43的组合物，其进一步包含一种或多种选自(i)治疗有效量的双膦酸或其酸酯或其可药用盐和(ii)治疗有效量的雌激素受体激动剂或其可药用盐的活性成分。
45.根据权利要求44的组合物，其中，所述双膦酸选自1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-吡咯烷-1-基丙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)丙叉基-1，1-双膦酸、6-氨基-1-羟基己叉基-1，1-双膦酸、3-(二甲基氨基)-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、3-氨基-1-羟基丙叉基-1，1-双膦酸、2-吡啶-2-基乙叉基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-吡啶-3-基乙叉基-1，1-双膦酸、4-氯苯基硫代亚甲基双膦酸和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基-1，1-双膦酸或其酸酯或其可药用盐。
46.根据权利要求45的组合物，其中，所述双膦酸为1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸或其可药用盐。
47.根据权利要求46的组合物，其包含1，1-二氯亚甲基-1，1-二双膦酸一钠三水合物。
48.在动物中治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性与疾病的病理学和/或症状学有关的疾病的方法，该方法包括，向动物施用治疗有效量的下式I的化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体的混合物及其可药用盐，其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中X6为键或(C1-6)亚烃基，R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被羟基或氧代取代；和
R1为-X7X8R20，其中，X7为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X8为键、-O-或-NR21-，其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、联苯基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、二杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地被下述基团取代：-X9OR24、-X9SR24、-X9S(O)R24、-X9S(O)2R24、-X9C(O)R24、-X9C(O)OR24、-X9C(O)NR24R25、-X9NR24R25、-X9NR25C(O)R24、-X9NR25C(O)OR24、-X9NR25C(O)NR24R25或-X9R25C(NR25)NR24R25，其中，X9为键或(C1-6)亚烃基，R24为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6为键或(C1-6)亚烃基，R和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR24、-C(O)OR24、-C(O)NR24R24、-P(O)(OR24)OR24、-OP(O)(OR24)OR24、-S(O)R25、-S(O)2R25或-C(O)R25选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R24在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R25为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6、R14和R15如上述定义，或
R3和R4一起形成直链的饱和(C2-5)亚烃基，其中，在所述亚烃基内，任一个或两个碳原子选择性地被选自-O-、-S-或-NR28-的杂原子替换，其中，R28为氢或(C1-6)烃基；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自氰基、卤素、硝基、-R29、-X10NR29R30、-X10NR30C(O)OR29、-X10NR30C(O)NR29R30、-X10NR30C(NR30)NR29R30、-X10OR29、-X10SR29、-X10C(O)OR29、-X10C(O)NR29R30、-X10S(O)2NR29R30、-X10P(O)(OR30)OR29、-X10OP(O)(OR29)OR29、-X10NR30C(O)R20、-X10S(O)R20、-X10S(O)2R20、-X10C(O)R20和-C(O)NR42CHR43C(O)OR29中的基团，其中，X10为键或(C1-6)亚烃基，其中，R20如上述定义，R29为氢或-R20，其中，R20如上述定义，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R42为氢、(C1-6)烃基或与R43一起形成三亚甲基、四亚甲基、亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被羟基或氧代取代，R43如上述定义，或为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R14、R15、R16、R17、R18和R19如上述定义；其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14、-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、卤素取代的(C1-4)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X6NR14R14，-X6NR14C(O)OR14、-X6NR14C(O)NR14R14、-X6NR14C(NR14)NR14R14、-X6OR14、-X6SR14、-X6C(O)OR14、-X6C(O)NR14R14、-X6S(O)2NR14R14、-X6P(O)(OR14)OR14、-X6OP(O)(OR14)OR14、-X6NR14C(O)R15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15和-X6C(O)R15，其中，X6为键或(C1-6)亚烃基，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基。
49.根据权利要求48的方法，其中，所述疾病为骨质疏松症。
50.根据权利要求49的方法，其中，所述动物为人类。
51.根据权利要求50的方法，其中，人为绝经后妇女。
52.根据权利要求51的方法，其中，半胱氨酸蛋白酶为组织蛋白酶K。
53.一种式I化合物、其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护了的衍生物、单独的异构体和异构体混合物及其可药用盐的制备方法，其中：
A包括含5-6个环原子的杂单环或含8-14个环原子的稠合杂多环体系，其中，每个环包含5-7个环原子，X1为环碳原子，每个除X1之外的环原子为碳原子或杂原子，条件为：(i)至少一个环原子为杂原子；和(ii)当A为含5个环原子的杂单环基团时，含A的环原子中不超过2个为杂原子；
n为0、1、2或3；
X1为＝C-或-CH-；
X2为键或式(a)或(b)的二价基团：其中：
X3和X4彼此独立地为-C(O)-或-CH2S(O)2-
R9和R10彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或如下所定义；
在每次出现时，R11彼此独立地为氢或(C1-6)烃基；
R12和R13彼此独立地为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR16、-SR16、-S(O)R16、-S(O)2R16、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-NR16R17、-NR17C(O)R16、-NR17C(O)OR16、-C(O)NR16R17、-S(O)2NR16R17、-NR17C(O)NR16R17或-NR17C(NR17)NR16R17选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R15为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基、卤素、(C1-6)烃基，或R16为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，R17为氢或(C1-6)烃基，其中，在R16内，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5为键或(C1-6)亚烃基，R18为氢或(C1-6)烃基，R19为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9- 12)多环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基，或(ii)选自(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)多环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)多环芳基(C0-6)烃基中的基团，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基、杂芳基、多环芳基或杂多环芳基环选择性地被下述基团取代，该基团选自：-R18、-X5OR18、-X5SR18、-X5S(O)R18、-X5S(O)2R18、-X5C(O)R18、-X5C(O)OR18、-X5OC(O)R18、-X5NR18R19、-X5NR19C(O)R18、-X5NR19C(O)OR18、-X5C(O)NR18R19、-X5S(O)2NR18R19、-X5NR19C(O)NR18R19或-X5NR19C(NR19)NR18R19，其中，X5、R18和R19如上述定义；其中，在R12和/或R13内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或
R12与R9一起和/或R13和R10一起形成三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基，其选择性地被1-3个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自：(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、氧代、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；和
R1为-X6X7R20，其中，X6为-C(O)-、-C(O)C(O)-或-S(O)2-、X7为键、-O-或-NR21-其中，R21为氢或(C1-6)烃基，R20为(i)被氰基、卤素、硝基、-NR14R14、-NR14C(O)OR14、-NR14C(O)NR14R14、-NR14C(NR14)NR14R14、-OR14、-SR14、-C(O)OR14、-C(O)NR14R14、-S(O)2NR14R14、-P(O)(OR14)OR14、-OP(O)(OR14)OR14、-NR14C(O)R15、-S(O)R15、-S(O)2R15、-C(O)R15、-OR22、-SR22、-S(O)R22、-S(O)2R22、-C(O)R22、-C(O)OR22、-C(O)NR22R23、-NR22R23、-NR23C(O)R22、-NR23C(O)OR22、-NR23C(O)NR22R23或-NR23C(NR23)NR22R23选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R14和R15如前定义，R22为(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基或杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R23彼此独立地为氢或(C1-6)烃基，或(ii)(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基、杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基、(C9-12)二环芳基(C0-6)烃基和杂(C8-12)二环芳基(C0-6)烃基，或(iii)(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、苯基或杂芳基选择性地被-R24、-X5OR24、-X5SR24、-X5S(O)R24、-X5S(O)2R24、-X5C(O)R24、-X5C(O)OR24、-X5C(O)NR24R25、-X5NR24R25、-X5NR25C(O)R24、-X5NR25C(O)OR24、-X5NR25C(O)NR24R25或-X5NR25C(NR25)NR24R25取代，其中，X5如上述定义；R24为(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-6)环烃基(C0-6)烃基、苯基(C0-6)烃基或杂(C5-6)芳基(C0-6)烃基，在每次出现时，R25为氢或(C1-6)烃基；其中在R1内，任一脂环或芳环体系可被1-5个下述基团取代，这些基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中X5、R14和R15如上述定义；或当X2为式(a)或(b)的二价基团时，R1也可表示氢、羧基、乙二酸一酰基或氨基甲酰基；
R2为氢或(C1-6)烃基；
R3为(i)被氰基、卤素、硝基、-SR26、-C(O)OR26、-C(O)NR26R26、-P(O)(OR26)OR26、-OP(O)(OR26)OR26、-S(O)R27、-S(O)2R27或-C(O)R27选择性取代的(C1-6)烃基，其中，R26在每次出现时彼此独立地为氢、(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，R27为(C1-6)烃基或卤素取代的(C1-3)烃基，或者(ii)(C5-6)环烃基(C2-3)烃基、杂(C3-6)环烃基(C2-3)烃基、(C6-12)芳基(C2-3)烃基或杂(C5-6)芳基(C2-3)烃基，其中，所述环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基选择性地进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义，条件为，当R3为未取代的(C1-5)烃基和R4为氢或未取代的(C1-5)烃基时，则X2可不表示(i)键，当R1为-C(O)R20、-C(O)2R20或-S(O)2R20，其中，R20为(C1-6)烃基、苯基(C1-4)烃基、苯基、(C3-7)环烃基、莰烷-10-基、萘-1-基、萘-2-基，被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、(C1-4)烃基氨基、(C1-4)二烃基氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的苯基，或被一个或多个(C1-4)烃基、全氟(C1-4)烃基、(C1-4)烃氧基、羟基、卤素、酰氨基、硝基、氨基、羧基或(C1-4)烃氧羰基取代的萘-1-基或萘-2-基，或(ii)式(a)或(b)的二价基团，其中，结构部分R12为甲基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、苄基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基，或其中，R9和R12形成亚乙基、三亚甲基、羟基-取代的三亚甲基、四亚甲基或亚苯基-1，2-二亚甲基；或
R3和R4和与二者均相连的碳原子一起形成(C3-8)亚环烃基或(C3-8)亚杂环烃基，其中，所述亚环烃基或亚杂环烃基为被以下的1-3个基团选择性取代的，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
R4为氢、(C1-6)烃基或如上述定义；
R5为氢和R6为羟基或R5和R6一起形成氧代；
R7为选自下述的基团：氰基、卤素、硝基、-R29、-X5NR29R30、-X5NR30C(O)OR29、-X5NR30C(O)NR29R30、-X5NR30C(NR30)NR29R30、-X5OR29、-X5SR29、-X5C(O)OR29、-X5C(O)NR29R29、-X5S(O)2NR29R30、-X5P(O)(OR30)OR29、-X5OP(O)(OR29)OR29、-X5NR30C(O)R31、-X5S(O)R31、-X5S(O)2R31和-X5C(O)R31，其中，X5如上述定义，R29为氢或-R31，R30在每次出现时为氢或(C1-6)烃基，R31为(C1-6)烃基、(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、杂(C3-12)环烃基(C0-6)烃基、(C6-12)芳基(C0-6)烃基或杂(C5-12)芳基(C0-6)烃基，其中，在R7内，任一脂环或芳环体系可进一步被1-5个下述基团取代，所述基团彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14、-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；和
R8在每次出现时彼此独立地选自(C1-6)烃基、(C1-6)烃叉基、氰基、卤素、卤素取代的(C1-4)烃基、硝基、-X5NR14R14，-X5NR14C(O)OR14、-X5NR14C(O)NR14R14、-X5NR14C(NR14)NR14R14、-X5OR14、-X5SR14、-X5C(O)OR14、-X5C(O)NR14R14、-X5S(O)2NR14R14、-X5P(O)(OR14)OR14、-X5OP(O)(OR14)OR14、-X5NR14C(O)R15、-X5S(O)R15、-X5S(O)2R15和-X5C(O)R15，其中，X5、R14和R15如上述定义；
该方法包括：
(A)使式2的有机金属化合物与式3的化合物反应：
Figure A0080514400501
其中，n、A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如上述定义，得到式I化合物，其中，R5和R6一起形成氧代；或
(B)使式4的化合物与式5(a)或5(b)的化合物反应： 其中，点划线表示选择性的键，B是包含5-6个环原子的单环基团，或包含8-11个环原子的稠合多环基团，其中，各环包含5-7个环原子且各环原子为碳原子或杂原子，n、R1、R2、R3、R4、R7和R8如上述定义，得到以下的式I化合物，其中，由X1组成的环分别是4，5-四氢噁唑-2-基或噁唑-2-基或部分，R5是氢和R6是羟基，或
(C)式6的化合物
Figure A0080514400512
与式R1X2OY的化合物反应，其中，Y是氢或活化基团，n、A、X1、X2、R1、R2、R3、R4、R7和R8如上述定义，得到其中R5是氢和R6是羟基的式I化合物；或
(D)使式7的化合物
Figure A0080514400513
或其保护了的衍生物与R39OH反应，其中，R39为-X6X7R20，n、A、X1、X2、X7、X8、R2、R3、R4、R6、R7和R20如上述定义，如果需要的话进行脱保护，得到其中R1是-X6X7R20的式I化合物；
(E)选择性地氧化其中R5是氢和R6是羟基的式I化合物，得到其中R5和R6一起形成氧代的式I化合物；
(F)选择性氧化其中A是选择性取代的4，5-二羟基噁唑-2-基的式I化合物，得到其中A是选择性取代的噁唑-2-基的式I化合物；
(G)选择性地将其中R7为-C(O)OH的式I化合物转化成其中R7为甲氧羰基的式I化合物；
(H)选择性地将式I化合物转化成可药用盐；
(I)选择性地将式I化合物的盐形式转化成非盐形式；
(J)选择性地将式I化合物的未氧化形式转化成可药用的N-氧化物；
(K)选择性地将式I化合物的N-氧化物形式转化成其未氧化形式；
(L)选择性将未衍生化的式I的化合物转化成可药用前药衍生物；和
(M)选择性将式I化合物的前药衍生物转化成其未衍生化的形式。
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