CN1331576A - 用于缓解疼痛的方法和经皮组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的特征在于用于经皮给药的组合物。在一个实施方案中,本发明的特征在于用于经皮给予具有二相可溶性的含胺化合物和增强所述具有二相可溶性的含胺化合物活性的药物(例如肌松弛药)、以缓解疼痛的方法和组合物。
Description
发明领域
本发明涉及用于经皮给药的方法和组合物。具体地说，本发明涉及经皮给予一种具有双相可溶性的含胺化合物和/或增强所述具有双相可溶性的含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛剂)以缓解疼痛的方法的组合物。
发明背景
人们认为，躯体感觉神经的损伤引起躯体感觉的丧失。这样的损伤可以由多种因素引起，所述因素包括创伤、疾病(诸如糖尿病、带状疱疹和晚期癌症)、化学疗法，或由化学伤害引起。人们认为，神经疼痛回路在神经损伤后在解剖学上和生物化学上自身重新连接(rewire)。在躯体感觉神经损伤的许多患者中，诸如麻木的负性症状与正性感觉有关，包括类似于假疼痛感的情况。所述症状可以为轻度感觉迟钝至折磨人的疼痛，使得某些患者不能工作、行走或进行其它日常活动。
过去，一般通过给予镇痛剂治疗患者，以缓解疼痛。大多数这类患者口服接受多剂量的这些药剂。不幸的是，在某些情况下，口服这些药剂伴随多种副作用，诸如肝损伤、肾损伤、胃肠副作用、癖嗜和/或患者不能良好接受的体重增加。在其它情况下，口服制剂的吸收障碍导致亚治疗血浆水平。在其它情况下，所述药剂具有相对短的血浆半寿期，必需不便地频繁给药。一般而言，因为镇痛剂通过消化系统吸收才进入血流，所以口服传递涉及时间上的延迟。传统上口服或通过注射给予的许多药剂当如此给予时，对于某些患者是不适当的，或不太理想。有许多药物当口服时至少在某些患者中不能很好耐受(例如引起不想要的胃肠副作用或其它副作用)和/或在靶组织中提供的浓度不想要的高或低浓度或提供时间上延迟的药物浓度。在某些情况下，适于口服的剂量当在整个机体的分布大体上均一时，在特定区域例如组织中相对于所需结果浓度是不理想的低。口服或注射给药可能导致血浆水平的增加太慢或太快，例如因为镇痛剂经消化系统吸收才进入血流，所以可能涉及不想要的长时间的延迟，或可能导致血浆水平出现“高峰”后，出现不想要的低水平，在此时最好是更恒定的药物水平。某些镇痛剂当口服时特别易于引起或导致肾损伤或肝损伤。
尽管已知其它形式的药物传递，但每种传递形式均有其缺点。非肠道(即静脉内或肌内注射)给药不方便并且昂贵，在医院外很少使用。对于当前使用的多数镇痛剂而言，吸入被认为是不可行的。因此，需要一种镇痛剂传递系统，该系统提供有效且可接受的药物水平，而同时最好避免或减少副作用，诸如肝损伤或胃肠副作用。
发明概述
本发明提供用于治疗患者(特别是人类患者)疼痛的经皮组合物。用于治疗患者疼痛的经皮组合物包括治疗患者疼痛有效量的一种双相可溶性的含胺化合物和一种适用于经皮传递所述含胺化合物的药学上可接受的载体，例如卵磷脂有机凝胶载体。在一个优选实施方案中，所述经皮组合物还包括一种药物，所述药物增强所述双相溶解性含胺化合物的活性，例如为肌松弛药，诸如愈创甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林钠、美他沙酮、卡立普多和它们的组合。最好是增强所述双相溶解性含胺化合物的所述药剂(例如肌松弛药)也具有二相可溶性。
在本发明的一个实施方案中，所述双相溶解性含胺化合物为抗抑郁化合物，诸如三环抗抑郁化合物，例如多塞平或曲米帕明。
在本发明的另一实施方案中，所述双相溶解性含胺化合物为钠通道阻断剂、抗癫痫化合物或抗惊厥化合物。
本发明的另一实施方案的特征在于一种经皮组合物，该组合物包含本文所述的含胺化合物和抗炎化合物，诸如非类固醇抗炎化合物，例如celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、双水杨酯、萘普生、vioxx和它们的组合。这种组合物还可以包括一种增强所述含胺化合物活性的药剂，例如肌松弛药，诸如愈创甘油醚。
另一方面，本发明的特征在于用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包括：一种双相溶解性含胺化合物，其量有效治疗患者疼痛；一种肌松弛药，其量有效增强所述双相溶解性含胺化合物活性；和一种药学上可接受的载体，适用于经皮传递所述双相溶解性含胺化合物和所述肌松弛药。
在再一方面，本发明的特征在于用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包括：多塞平，其量有效治疗患者疼痛；愈创甘油醚，其量有效增强多塞平活性；和一种药学上可接受的载体，适用于经皮传递多塞平和愈创甘油醚。
本发明其它方面的特征在于治疗患者疼痛的方法，该方法包括使所述患者接触一种经皮组合物，所述组合物包括治疗患者疼痛有效量的一种双相溶解性含胺化合物；和一种适用于经皮传递所述含胺化合物的药学上可接受的载体，由此治疗患者的疼痛。在一个优选实施方案中，将所述经皮组合物应用于所述患者的皮肤。
本发明另一方面的特征在于适用于治疗患者疼痛的化合物的选择方法。该方法包括将双相溶解性含胺化合物经皮给予患者；并确定是否治疗所述患者的疼痛，由此选择适用于治疗患者疼痛的化合物。在一个优选实施方案中，所述方法还可以包括采用配有三维化学结构模型程序的计算机将所述化合物制作模型；并确定所述化合物的三维化学结构是否具有足够的特征以用作钠通道阻断剂，由此选择适用于治疗患者疼痛的化合物。
另一方面，本发明的特征在于适用于经皮传递的经皮组合物，该组合物包括治疗有效量的药用化合物(例如5-羟色胺特异性再吸收抑制剂、情绪稳定化合物、多巴胺化合物、适用于治疗注意涣散多动症的化合物、适用于治疗高血压和静坐不能的化合物、镇痛化合物或用于治疗阳痿的化合物)和一种适用于经皮传递所述药用化合物的药学上可接受的载体，例如卵磷脂有机凝胶载体。
再一方面，本发明的特征在于用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包括：一种能够阻断传入神经元传递的化合物，其量有效阻断患者的传入神经元传递；和适用于经皮传递所述化合物的药学上可接受的载体。
从以下详细描述和权利要求书来看，本发明的其它特征和优点是显而易见的。
附图简述
图1是用于评估本发明一个实施方案中的评估表格。
图2是描述采用本发明化合物进行的临床实验结果的表。
发明详述
本发明提供适用于治疗患者疼痛的经皮组合物。所述经皮组合物包括治疗患者疼痛有效量的一种双相溶解性含胺化合物；和一种适用于经皮传递所述双相溶解性含胺化合物的药学上可接受的载体。
本文所用的术语“患者”包括哺乳动物，诸如人、马、猪、牛、小鼠、大鼠、兔子或山羊。在一个优选实施方案中，所述患者是人。
本文所用的术语“疼痛”是本领域周知的，包括在患者(例如哺乳动物，诸如人)中由有害化学刺激、机械刺激或热刺激引起的机体感觉。术语“疼痛”包括慢性疼痛，诸如下背部疼痛；由关节炎引起的疼痛，例如骨关节炎；关节痛，例如膝疼痛或腕管综合征；肌筋膜疼痛和神经病性痛。术语“疼痛”还包括急性疼痛，诸如与肌肉劳损和扭伤有关的疼痛；牙痛；头痛；与外科相关的疼痛；或与各种形式的组织伤害诸如炎症、感染和局部缺血相关的疼痛。
本文所用的术语“双相溶解性含胺化合物”包括这样的化合物，所述化合物具有至少一个胺部分，并具有足够脂溶性(例如可溶于诸如乙醇、乙氧基二甘醇、乙氧基二甘醇、氯仿、苯等的极性溶剂中)，使得所述化合物通过角质层，所述化合物还具有足够的水溶性，以在皮肤和皮下组织的水性环境中有活性。
本发明的经皮组合物包括治疗患者疼痛有效量的双相溶解性含胺化合物。本文所用的术语“治疗患者疼痛有效量”和“有效量”在本文可互换使用，包括在达到所需效果必需的剂量和时间内有效(例如足以治疗患者疼痛)的量。本文定义的含胺化合物或药用化合物的有效量可以根据多种因素而变，所述因素诸如患者的疾病状况、年龄和体重、以及所述含胺化合物或药物化合物在患者中引起反应的能力。可以调节给药方案，以提供最佳治疗反应。有效量也是所述双相溶解性含胺化合物或药物化合物的治疗有益效应胜过任何毒性或有害效应的量。
本发明的经皮组合物还可以包括一种增强所述双相溶解性含胺化合物活性的药剂。本文所用的“增强双相溶解性含胺化合物活性的药剂”包括增强所述双相溶解性含胺化合物药理学活性(例如所述含胺化合物治疗疼痛的能力)、或增强所述双相溶解性含胺化合物经皮传递(例如所述含胺化合物穿过角质层的能力)、或同时增强所述含胺化合物的药理学活性和经皮传递的药剂。增强所述双相溶解性含胺化合物活性的药剂的实例包括下文进一步详细描述的肌松弛药。
本文所用的术语“经皮”组合物包括能够通过患者角质层的组合物。术语经皮传递还包括例如化合物通过患者表皮的传递、例如化合物通过患者真皮的传递和例如化合物通过患者皮下组织的传递。在优选实施方案中，术语经皮传递包括例如化合物通过患者皮肤到达皮下组织和器官的传递。
本发明的特征还在于用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包括一种能够阻断传入神经元传递的化合物，其量有效阻断患者传入神经元的传递；和一种适用于经皮传递所述化合物的药学上可接受的载体。
本文所用的术语“能够阻断传入神经元传递的化合物”包括能够阻断传入神经元(即感觉神经元)将脉冲传向中枢神经系统的能力的化合物。
在以下各小节中进一步详细描述本发明的各个方面。双相溶解性含胺化合物
用于本发明的经皮组合物中的双相可溶性含胺化合物包括抗抑郁化合物、抗癫痫化合物、抗惊厥化合物和钠通道阻断剂。本文所用的术语“抗抑郁化合物”包括能够减轻抑郁症状的化合物。抗抑郁化合物的实例包括所有三环抗抑郁药(例如阿米替林、度硫平或洛非帕明)、安非他酮(以Wellebutrin商标名出售)、瑞波西汀(以Edronax商标名出售)、奈法唑酮(以Serzone出售)和曲唑酮(以Edronax商标名出售)。抗抑郁药描述于例如1998 SIGMA产品目录和“The MerckIndex”，第12版，Budavari等编辑，Merck&Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗抑郁化合物含有一个三环部分。因此，在一个优选实施方案中，本发明的经皮组合物包括一种三环抗抑郁化合物。典型的三环抗抑郁药包括阿地唑仑、氧阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地美替林、二甲他林、度硫平、多塞平、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、诺昔替林、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、噻奈普汀和曲米帕明。用于本发明组合物中的特别优选的三环抗抑郁药是多塞平。
三环抗抑郁化合物例如描述于J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，其内容通过引用结合到本文中。
最好是，所述三环抗抑郁化合物选自多塞平、曲米帕明、其它具有二相可溶性的三环化合物和它们的组合。当与其它化合物诸如增强所述含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛药)和/或如下讨论的抗炎化合物(例如非类固醇抗炎化合物)联用时，所述三环抗抑郁药最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约15％(重量)，最优选占约5％至约13％(重量)。
用于本发明经皮组合物中的所述双相溶解性含胺化合物还包括抗癫痫化合物。本文所用的术语“抗癫痫化合物”包括能够减轻癫痫症状的化合物。用于所述本发明化合物中的典型的抗癫痫化合物包括拉莫三嗪、非尔氨酯和卡马西平。所述抗癫痫化合物最好选自拉莫三嗪、非尔氨酯、卡马西平和它们的组合。当与其它化合物诸如增强所述含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛药)和/或如下讨论的抗炎化合物(例如非类固醇抗炎化合物)联用时，所述抗癫痫化合物最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约20％(重量)，最优选占约5％至约15％(重量)。抗癫痫化合物描述于例如1998 SIGMA产品目录、“The Merck Index”，第12版，Budavari等编辑，Merck &Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
在本发明的另一方面，本发明的双相溶解性含胺化合物包括抗惊厥化合物。本文所用的术语“抗惊厥化合物”包括能够减轻惊厥症状即整组肌肉巨烈的非随意性强直性收缩的化合物。用于本发明组合物中的典型抗惊厥化合物包括非尔氨酯、拉莫三嗪和卡马西平。所述抗惊厥化合物最好选自非尔氨酯、拉莫三嗪、卡马西平和它们的组合。当与其它化合物诸如增强所述含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛药)和/或如下讨论的抗炎化合物(例如非类固醇抗炎化合物)联用时，所述抗惊厥化合物最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约20％(重量)，最优选占约5％至约15％(重量)。抗惊厥化合物描述于例如1998 SIGMA产品目录、“The Merck Index”，第12版，Budavari等编辑，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to Clinical Neurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
在本发明的再一方面，本发明的双相溶解性含胺化合物包括肾上腺素能激动剂化合物。所述肾上腺素能激动剂化合物为替扎尼定。当与其它化合物诸如肌松弛药和/或如下讨论的抗炎化合物(例如非类固醇抗炎化合物)联用时，所述肾上腺素能激动剂化合物最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约20％(重量)，最优选占约5％至约15％(重量)。肾上腺素能激动剂化合物描述于例如1998SIGMA产品目录、“The Merck Index”，第12版，Budavari等编辑，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide toClinical Neurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
用于本发明经皮组合物中的所述双相溶解性含胺化合物还包括钠通道阻断剂。本文所用的术语“钠通道阻断剂”包括能够阻滞钠通道活性的化合物。钠通道阻断剂实例包括tetrodoxin、氟卡尼、丙吡胺和特非那定。钠通道阻断剂描述于例如1998 SIGMA产品目录、“TheMerck Index”，第12版，Budavari等编辑，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996和J.P.Mohr等的“Guide to Clinical Neurology”(ChurchihllLivingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。
当神经例如因创伤、疾病(诸如糖尿病、带状疱疹或晚期癌症)或化学伤害(例如包括假核苷抗HIV药物的药剂的不需要结果)损伤时，神经疼痛回路在解剖学和生物化学上重现连接。因此，在损伤后形成新的钠通道，人们认为这构成了发生慢性疼痛的基础。通过脊神经节的相似作用，可能发生慢性局部疼痛综合征。每当这些钠通道中的一个钠通道去极化就产生一个神经冲动。因为存在许多这样的钠通道，所以可产生恒定级联的神经冲动，引起异常疼痛、烧灼感和/或感觉迟钝。人们认为，某些慢性疼痛可能通过神经细胞中的钠通道介导。因此，认为阻断钠通道的双相溶解性含胺化合物也可以用于本发明的经皮组合物中。
在本发明的一个实施方案中，本发明的双相溶解性含胺化合物的胺部分当进入神经细胞膜的钠通道时，其作用可以类似于钠离子。最好存在于本发明双相溶解性含胺化合物中的一个非极性部分可与神经细胞膜相互作用，也许通过范德华力相互作用。在这样的情况下，认为存在所述非极性部分可防止或抑制透过神经细胞膜完全吸收所述双相溶解性含胺化合物。我们认为，一种或多种这些相互作用可防止或减少参与刺激传导的去极化和离子交换的量和速率，由此减少疼痛感觉。
可用于经皮缓解疼痛的双相溶解性含胺化合物用量可以通过本领域已知的方法确定，根据多种因素，包括所用的具体的双相溶解性含胺化合物、经皮应用区是否为作用部位和预定的作用部位大小，给药量的典型范围为约每个患者每剂量约1mg至约300mg，优选每个患者每剂量约5mg至约100mg，更优选每个患者每剂量约10mg至约50mg。在一个优选实施方案中，可经皮用于缓解疼痛的双相溶解性含胺化合物的量为每个患者每剂量5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg。肌松弛药
本发明的经皮组合物也包括肌松弛药。本文所用的术语“肌松弛药”包括促进或增强肌肉松弛(例如达到解除肌肉痉挛)由因此促进或增强本发明经皮组合物经皮传递的化合物。典型的肌松弛药包括骨骼肌松弛药和平滑肌松弛药，诸如抗胆碱能药、解痉药、支气管舒张剂和血管舒张药。肌松弛药描述于例如1998 SIGMA产品目录、“TheMerck Index”，第12版，Budavari等编辑，Merek & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，pp THER-1至THER-28和J.P.Mohr等的“Guideto ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。最好是，所述肌松弛药选自愈创甘油醚、苯并二氮杂(例如氯氮平或diazopam)、氯唑沙宗、丹曲林钠、美他沙酮、卡立普多、具有二相可溶性的其它肌松弛药和它们的组合。所述肌松弛药更优选选自愈创甘油醚、氯唑沙宗和它们的组合。优选用于本发明组合物的肌松弛药是愈创甘油醚。
最好是，所述肌松弛药具有二相可溶性。所述肌松弛药当存在于所述药用组合物中时，最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约20％(重量)，最优选占约5％至约15％(重量)。抗炎化合物
本发明的经皮组合物也可以包括一种抗炎化合物。本文所用的术语“抗炎化合物”包括能够减少由局部缺血和创伤相关过程引起的细胞迁移、并因此减少水肿形成、藉此达到缓解疼痛的化合物。所述抗炎化合物最好是非类固醇抗炎化合物(即NTHE)，包括酮洛芬。抗炎化合物例如NTHE描述于例如1998 SIGMA产品目录、“The MerckIndex”，第12版，Budavari等编辑，Merck & Co.，Inc.，Rahway，N.J.，1996，pp THER-1至THER-28和J.P.Mohr等的“Guide to ClinicalNeurology”(Churchill Livingstone，1995)，所述文献的内容通过引用结合到本文中。所述NTHE最好选自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、双水杨酯、萘普生、vioxx、具有二相可溶性的COX-2NTHE和它们的组合。
所述NTHE更优选选自celecoxib、依托度酸、萘普生、具有二相可溶性的COX-2 NTHE和它们的组合。所述NTHE最好具有二相可溶性。NTHE当存在于所述经皮组合物中时，最好占所述药物总量的约1％至约30％(重量)，更优选占约3％至约30％(重量)，最优选占约5％至约30％(重量)。剂量
所述双相溶解性含胺化合物、增强所述含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛药)和抗炎化合物的浓度和量可以独立地改变，以便达到所需效应。例如，在粘度降低剂型中含有的较高浓度的所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物，可能产生起效快而持续时间短的镇痛效果。在粘度增加剂型中含有的高浓度的所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物，可能产生起效快且持续时间长的有效镇痛作用。在粘度降低剂型中含有的低浓度的所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物，可能产生起效较迟而持续时间短的温和镇痛作用。在粘度增加剂型中含有的低浓度的所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物，可能具有起效较迟且持续时间较长的温和镇痛特性。将总组合物中所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物的浓度从非常低变为高的能力，结合包衣薄(约0.1mm)或厚(约0.5mm)的能力，使得实施本发明的人能够根据具体疼痛程度和目标解剖部位而改变该系统的剂量。然而，应该认识到，本发明经皮组合物镇痛效应的开始时间以及持续时间将随患者以及根据应用部位和所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物的特性而变。
一般而言，所述双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物的浓度范围按重量计可以为所述组合物总量的约1％至约30％，优选为约3％至约20％，更优选约5％至约1 5％。
药学上可接受的载体
本发明的经皮组合物还包括一种能够经皮传递所述双相溶解性含胺化合物的药学上可接受的载体。本文所用的术语“适用于经皮传递的药学上可接受的载体”包括能够如上定义经皮传递所述含胺化合物的载体。适用于经皮传递药物的载体描述于美国专利第5,446,070号，其内容通过引用结合到本文中。简而言之，本发明的药学上可接受的载体包括任何合适的限定的(即固体)或非限定的(即非固体，诸如液体或半液体)载体，包括液体、半液体或固体载体，诸如生物粘合剂。因此，所述双相溶解性含胺化合物可以与一种药学上可接受的载体混合，所述载体诸如乳膏、凝胶、乳剂、洗剂、油膏、糊剂、硬膏、软膏、喷雾溶液或药物传递领域中已知的任何其它“非限定的”载体。例如，非限定载体的基质可以是脂质，包括磷脂诸如卵磷脂；脂肪油；羊毛脂；凡士林；石蜡；二醇类；高级脂肪酸和高级醇。
本文所用的术语“生物粘合剂”包括粘合生物表面诸如皮肤或粘膜组织的粘合剂。本发明的生物粘合剂最好是自粘合的，因为它粘合至目的部位，而不需要通过另一种粘合剂增强其粘合。合适的生物粘合剂包括天然或合成的多糖，诸如纤维素衍生物，包括甲基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素等；果胶；硫酸化蔗糖和氢氧化铝的混合物；亲水多糖树胶，包括天然植物渗出物，诸如梧桐胶、印度胶、西黄蓍胶、黄原胶、jaraya胶等；种子胶，包括瓜尔胶、槐树豆胶、草原植物群系种子胶等；卵磷脂，诸如大豆卵磷脂。除了上述组分外，本发明的组合物也可以包括其它组分，诸如本领域技术人员可利用的各种药学上可接受的添加剂。这些添加剂包括粘合剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、香料和色素。
在另一实施方案中，本发明的药学上可接受的载体包括vai pen乳膏(鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆卵磷脂、BHT醇95％、二甲基硅油、氢氧化钠30％溶液、聚羟基硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、乙二胺四乙酸二钠5％、纯水、尿素)。其它药用化合物
另一方面，本发明的特征在于适用于经皮传递的经皮组合物，所述组合物包括一种治疗有效量的药用化合物(例如5-羟色胺特异性再吸收抑制剂、情绪稳定化合物、多巴胺化合物、适用于治疗注意涣散多动症的化合物、适用于治疗高血压和静坐不能的化合物、镇痛化合物或用于治疗阳痿的化合物)和一种适用于经皮传递所述药用化合物的药学上可接受的载体。
本文所用的术语“药用化合物”包括适用于治疗目标病症并能够以活性形式体内传递的化合物。药物的实例包括药物、酶、化学化合物，化学化合物的组合、生物大分子和它们的类似物。以下详细描述药用化合物的实例。
在本发明的一个实施方案中，所述药用混合物为5-羟色胺特异性再吸收抑制剂(SSRI)。SSRI通常处方给诊断为患有以下障碍的患者：心境障碍、某些形式的焦虑症(特别是恐慌症)、强迫症、某些形式的绝经障碍和饮食障碍(尤其是神经性贪食症)。这类SSRI的实例包括舍曲林(以Zoloft商标名出售)、帕罗西汀(以Paxil商标名出售)、氟西汀(以Prozac商标名出售)、文拉法辛(以Effexor商标名出售)和氟伏沙明(以Luvox商标名出售)。
在本发明的另一实施方案中，所述药用化合物为情绪稳定药，诸如卡马西平(以Tegretol商标名出售)和丙戊酸(以Depakote商标名出售)。这些药剂在精神病学实践中通常或者作为强化药(augmentationmedication)(以使得抗抑郁药更加有效)或作为抗躁狂药用于治疗双相性心境障碍。情绪稳定药也用于神经病，以治疗癫痫发作和治疗某些疼痛症。
在本发明的再一实施方案中，所述药用化合物为用于治疗注意涣散多动症(ADHD)的化合物，其中一个实例是permoline，以Cylert商标名出售。permoline是用于治疗儿童和成人注意涣散多动症的药物。它几乎不溶于水中，而可溶于乙二醇和脂质中，使其成为经皮给药的良好候选药物。
在本发明的又一实施方案中，所述药用化合物为多巴胺化合物，用于治疗帕金森氏病，其实例为以permax商标名出售的培高利特和以Parlodel商标名出售的甲磺酸溴隐亭。
在本发明的再一实施方案中，所述药用化合物为用于治疗高血压和静坐不能的化合物，其中一个实例为以商品名Inderal出售的普萘洛尔。
在本发明的再一实施方案中，所述药用化合物为用于治疗阳萎的化合物，诸如以Viagra商标名出售的slidenafil。认为与口服相比，sildenafil的经皮给药可能可用于至少某些患者，已经发现至少在某些情况下，口服给药伴随胃肠副作用。制备经皮组合物的方法
本发明的另一实施方案提供用于制备上述经皮组合物的方法，即通过将治疗有效量的所述双相溶解性含胺化合物、最好有增强所述含胺化合物活性的药剂(例如肌松弛药)、最好有抗炎化合物与适用于经皮传递所述含胺化合物的载体混合。
在本发明的一个实施方案中，通过将用于口服的双相溶解性含胺化合物、所述肌松弛药和所述抗炎化合物的压碎的片剂、胶囊或其它制剂分散溶于大豆卵磷脂和棕榈酸异丙酯或肉豆蔻酸异丙酯、醇或乙氧基二甘醇形成的凝胶中，制备经皮组合物。在本发明的另一实施方案中，使用Pluronic(诸如Pluronic F127)、山梨酸钾和水形成的Pluronic凝胶。
在本发明的一个具体实施方案中，包括多塞平和愈创甘油醚的经皮组合物可用于治疗疼痛。我们认为，与口服相比，这种组合的经皮给药至少对于某些患者是有利的，因为在例如损伤的部位可以达到较高的局部药物浓度，产生提高的治疗反应，而没有诸如体重增加、嗜睡、胃肠不适和/或这些药物的已知其它副作用的系统性副作用。用法
在一个实施方案中，本发明的特征在于治疗患者疼痛的方法，其中使所述患者接触一种经皮组合物，由此治疗所述患者的疼痛，所述组合物包括治疗所述患者疼痛有效量的双相溶解性含胺化合物；和一种适用于经皮传递所述含胺化合物的药学上可接受的载体。在一个优选实施方案中，所述经皮组合物以缓解疼痛所需的频率应用于所述患者的皮肤。例如，所述经皮组合物的应用可以每日一次、每周一次、每月一次、每年一次，使应用的时间长短足以缓解疼痛。
以下提供所述制剂的详细实施例以及根据经皮给予人类患者获得的结果实例。最好将凝胶制剂用于一个或多个疼痛部位的皮肤上。借助例如以至少每周一次的频率完成的编制的评估表格，评估患者。评估患者现有的症状以及由目前给予的药物引起的任何副作用。这使得可能在不间断的基础上注意变化。
本发明的组合物可以是由所述患者用于皮肤的凝胶形式自我给予各剂量，或可以通过提供最好与粘合物或其它覆盖物或贴剂结合的预定剂量的经皮制剂来实现，使得可以例如通过将所述粘合贴剂置于患者皮肤上给予所述药物。尽管描述了关于将所述药用凝胶放置于患者臂上的某些实施方案，但也可以使用患者皮肤上的其它位置。因为，根据所述制剂，经皮传递的速度或时间可以随皮肤位置而变，在一个实施方案中，选择所述药物应用于皮肤上的位置，以便或者在特定组织或者全身性地相对增加或减少所述药物传递的延迟、速度、持续时间或传递速率。
例如，当需要血清水平快速提高时，可以使用提高传递速率的位置，诸如耳后。当需要增加局部剂量或传递速率时，所述经皮制剂可以邻近所需治疗区域放置。可以使用膜或基质诸如聚合物基质，限制或控制传递速率。除了经皮凝胶或贴剂传递外，例如通过以滴鼻液、滴耳液、滴眼液和/或栓剂给药，可以达到经皮制剂或气溶胶制剂的传递。
在一个实施方案中，以经皮凝胶形式分装的药物将以单位剂量分装，诸如泡罩包装。从泡罩包装中挤出凝胶并擦在给药部位上。通过改变应用的单位剂量数，调节剂量。这将确保准确给药，并避免凝胶的污染。治疗疼痛的合适化合物的选择方法
再一方面，本发明的特征在于适用于治疗患者疼痛的化合物的选择方法。该方法包括经皮给予患者一种双相溶解性含胺化合物；并确定是否治疗患者的疼痛，由此选择适用于治疗患者疼痛的化合物。在一个优选实施方案中，该方法可以还包括采用配有三维化学结构模型程序(例如Molecules-3D Professional Edition，2.60版，copyright 1991-1998，Molecular Arts Corp.，◎1994-1998 WCB/McGraw Hill)的计算机将所述化合物制成模型；并确定所述化合物的三维化学结构是否具有足够的特征以用作钠通道阻断剂，由此选择适用于治疗患者疼痛的化合物。
可以在体外或体内测试所述双相溶解性含胺化合物的效力。例如可以使用动物疼痛模型，诸如描述于Kral M.G.等(1999)Pain 81(1-2)：15-24的动物模型，用于测试这类化合物。
通过以下实施例进一步说明本发明，不应该将所述实施例解释为限制性的。在整个本申请中引用的所有参考文献、专利和公开的专利以及附图均通过引用结合到本文中。
实施例实施例1
将100克大豆卵磷脂(颗粒状)和0.66克山梨酸(NF-FCC粉末)分散于100克(117毫升(ml)棕榈酸异丙酯NF中，并让其静置过夜。形成大约220毫升具有糖浆稠度的液体形式的卵磷脂-棕榈酸异丙酯。实施例2
将100克大豆卵磷脂(颗粒状)和0.66克山梨酸(NF-FCC粉末)分散于100克(117毫升(ml)肉豆蔻酸异丙酯NF中，并让其静置过夜。形成大约220毫升具有糖浆稠度的液体形式的卵磷脂-肉豆蔻酸异丙酯。实施例3
通过测量至100毫升的体积，制作一个烧杯。我们认为重要的是准确测量体积，而不是使用烧瓶标志。将一定量的Pluronic F127 NF(20％的凝胶为20克，30％的凝胶为30克，40％的凝胶为40克)与0.3克山梨酸钾NF混合。加入冷冻的纯水，加入量足以使体积为100毫升。当所有颗粒浸湿时，将凝胶冷冻。冷却时产生溶液，这需要12-24小时。将产生的100毫升Pluronic凝胶保持冷冻，因为凝胶于室温下将固化。实施例4
用研钵和研棒研磨9克片剂形式的卡马西平。加入4.3毫升乙氧基二醇，并混合形成乳状糊剂。加入13.2毫升大豆卵磷脂并混合直至平滑。将产生的24cc溶液放入60cc注射器中。将约36cc Pluronic F12720％凝胶(按照实施例3制备)置于另一注射器中。将材料在两个注射器之间充分混合，产生60cc规格为150毫克(mg)/毫升的卡马西平有机凝胶。在某些情况下，将该混合物通过软膏磨，以减小粒径。实施例5
研磨60片100毫克的安非他酮，滤过形成细粉。将安非他酮粉末溶于30cc纯水中，置于滤器中，用10-20cc纯水洗涤。采用实施例3的方法，用滤液取代等体积水，用滤液制备20％Pluronic凝胶，并贮存于冰箱中。将13毫升大豆卵磷脂与1/2所述安非他酮Pluronic凝胶混合，并在注射器之间混合，形成第一批料。将13毫升大豆卵磷脂与第二半安非他酮Pluronic凝胶混合，并在注射器之间混合形成第二批料。向每批料中加入足够的Pluronic凝胶F127(按照实施例3制备)，产生总共两个60cc批料的规格为15毫克/毫升的盐酸安非他酮有机凝胺。实施例6
将600毫克盐酸氟西汀(30粒20毫克胶囊形式)置于烧杯中，溶于约18cc 95％乙醇中。将该溶液通过采用精细滤纸的过滤漏斗过滤。残余物用95％乙醇洗涤。将滤液加热，保持温度低于85℃，蒸发乙醇，以浓缩至1-2毫升。将600毫克棕榈酸异丙酯与600毫克大豆卵磷脂(颗粒状)混合，置于一边让其液化。液化时，获得稠的糖浆稠度。将1.2克该混合物吸入10毫升注射器中，将盐酸氟西汀的醇溶液吸入另一注射器中。用Luer-Luer接头将两个注射器连接在一起，充分混合凝胶。然后将所有有机凝胶转移到一个注射器中，断开空注射器。将足够量的20％Pluronic F127凝胶(按实施例3所述制成)吸入空注射器中，当加入到另一注射器中的体积时，制成总共6毫升。连接Lurer-Luer接头，将两个注射器中的内容物再混合，直至获得平滑的乳状混合物。将所有混合物转移到一个注射器中，去除空的注射器，并去除Lurer-Luer接头。
将Luer-oral接头连接至该混合物并转移至6个1毫升的口注射器(oral syringe)中，装填1毫升该凝胶。以这种方式，每个注射器含有5个20毫克的剂量，或10个10毫克的剂量，产生总共60个剂量的卵磷脂中氟西汀有机凝胶，其规格为10毫克/0.1毫升。实施例7
将12片250毫克奈法唑酮片剂用研钵和研棒压碎并通过一个滤过器。加入4.8毫升乙氧基二甘醇(8％)并进行混合。当所有颗粒不溶解时，加入2毫升Pluronic并混合。加入13.6毫升大豆卵磷脂并混合。将产生的混合物置于带有Luer接头的注射器中并充分混合。加入足够的按照实施例3制备的Pluronic F127凝胶，达到60cc的体积并充分混合，产生60cc奈法唑酮有机凝胶，其规格为50毫克/毫升。实施例8
压碎30片40毫克帕罗西汀片剂并通过一个滤过器，弃去绿色的包衣材料。将4.8毫升乙氧基二甘醇加入所述粉末中，并用研钵和研棒混合。向所述粉末中以量杯的量加入40毫升按照实施例3形成的Pluronic F127 20％凝胶并用药匙混合至平滑。加入13.2毫升大豆卵磷脂并充分混合，将产生的材料置于注射器中，并加入足量的Pluronic凝胶以达到60cc的体积。当产生的材料的粒径太大时，使该乳膏通过软膏磨，产生60毫升帕罗西汀有机凝胶，其规格为20毫克/毫升。实施例9
将30片100毫克舍曲林片剂压成细粉并过滤，弃去黄色包衣材料。加入足量的Pluronic F127 20％凝胶(按照实施例3形成的)，以达到38毫升的体积，用研钵和研棒充分混合，直至获得平滑的乳膏。将该材料置于注射器中，并在注射器之间混合，以获得致密的乳膏。加入13.2毫升大豆卵磷脂并在注射器之间用20次往复运动进行充分混合。加入足量的Pluronic F127 20％凝胶，产生60毫升舍曲林有机凝胶，其规格为15毫克/毫升。实施例10
572mg/ml的盐酸文拉法辛(用氯化钠调至0.2M的离子强度)可溶于水。将55片100毫克文拉法辛片剂压碎并通过滤过器。将粉末溶于15cc纯水中，将溶液通过滤器，并用10cc纯水洗涤。采用实施例3的方法(用滤液代替等量的水)，用滤液制备20％Pluronic凝胶并置于冰箱中过夜。将13.2毫升大豆卵磷脂吸入带有Luer loc的注射器中。将文拉法辛Pluronic凝胶吸入连接至第一个注射器的另一注射器中并充分混合。加入足量的Pluronic F127凝胶，得到60cc的体积，其规格为15毫克/cc。实施例11
用研钵和研棒研磨15克丙戊酸钠(Dapakote)。加入4ml乙氧基二甘醇并充分混合，形成乳状糊剂。加入19.8ml大豆卵磷脂并混合至平滑。将产生的24cc溶液吸入带有Luer Loc的两个注射器中并充分混合。分割混合物，使得每个注射器有一半混合物。使用另一个60cc注射器。每个注射器加入Pluronic 30％凝胶，使得每个注射器达到45ml的体积。实施例12
5.4mg/ml的盐酸帕罗西汀可溶于水。按照实施例8的方法制备帕罗西汀(Paxil)凝胶。由一个59岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予40mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。210天后，抽血，Paxil的血清水平测定为0纳克(ng)/ml，而通常的参考水平为49±26ng/ml，表明可能吸收差或可能有实验误差。在这种经皮给药210天内对所述患者的临床评估，表明对患者有益，而没有类似于用口服制剂观察到的GI副作用。实施例13
盐酸舍曲林微溶于水和异丙醇中，微溶于乙醇中。按照实施例9的方法制备舍曲林(Zoloft)凝胶。由一个54岁女性患者通过涂于皮肤上，自我给予100mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。19天后抽血，Zoloft的血清水平测定为5ng/ml，而通常的参考水平为30-200ng/ml，表明可能只有有限的吸收或实验误差。实施例14
14mg/ml的盐酸氟西汀可溶于水。按照实施例6的方法制备氟西汀(Prozac)凝胶。由一个54岁女性患者通过涂于皮肤上，自我给予20mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。7天后抽血，氟西汀的血清水平测定为45ng/ml，而主要的活性代谢物去甲氟西汀(norfluoxetine)的血浆水平也为45ng/ml。临床评估证据表明患者受益。实施例15
卡马西平几乎不溶于水而可溶于乙醇和丙酮。按照实施例4的方法制备卡马西平(Tegretol)凝胶。由一个55岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予400mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。120天后抽血，Tegretol的血清水平测定为4.6微克(μg)/ml，而通常的治疗水平为4-10μg/ml，显示吸收良好。没有GI副作用，患者表现出有临床改善。实施例16
按照实施例4的方法制备卡马西平(Tegretol)凝胶。由一个53岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予200mg/天的剂量，时间为至少为l小时。没有报道有皮肤刺激。60天后抽血，Tegretol的血清水平测定为10.8μg/ml，而通常的治疗水平为4-10μg/ml，显示吸收非常好。没有GI副作用，患者表现出有临床改善。实施例17
按照实施例9的方法制备舍曲林(Zoloft)凝胶。由一个53岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予50mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。63天后抽血，Zoloft的血清水平测定为23μg/ml，而通常的参考水平为30-200μg/ml。患者表现出良好的临床反应，而没有GI副作用。实施例18
按照实施例4的方法制备卡马西平(Tegretol)凝胶。由一个47岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予200mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。91天后抽血，Tegretol的血清水平测定为低水0.5μg/ml，而通常的治疗水平为4-10μg/ml，显示吸收差、实验误差或患者没有遵从用药。实施例19
安非他酮易溶于水。按照实施例5的方法制备安非他酮(Wellbutrin)凝胶。由一个47岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予100mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。44天后抽血，Wellbutrin的血清水平测定低于0.5ng/ml，而通常的治疗水平为10-30，显示吸收较差、实验误差或患者没有遵从用药。实施例20
按照实施例6的方法制备氟西汀凝胶。通常，按照本发明应用于皮肤上的氟西汀的成人总日用量为约20mg-200mg，更优选约120mg至约200mg。非成人和/或非人类哺乳动物的剂量可能需要调节，例根据体重按比例调节。由5个患者通过涂于皮肤上，自我给予20-60mg/天的剂量，时间为至少为1小时，所述患者包括实施例13的患者，也包括一个44岁女性患者、一个53岁女性患者、一个47岁男性患者和一个36岁女性患者。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在30-180天临床评估这种经皮给药，显示临床反应从完全缓解症状至中等改善。实施例21
按照实施例6的方法制备氟西汀凝胶。由一个50岁女性患者通过涂于皮肤上，自我给予80-160mg/天的剂量，时间至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。以80mg剂量水平用药7天后抽血，氟西汀的血清水平测量为34ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀，而通常的参考水平为50-480ng/ml，显示吸收良好。根据临床评估，有证据表明患者受益。然后将剂量增至160mg/天，并用同一方法给药。以160mg/天剂量水平用药7天后抽血，氟西汀的血清水平测量为90ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀，显示吸收良好。有证据表明，在这种较高剂量水平下所述患者获得的益处增加，这与较高的血浆水平正相关。该患者已经连续接受该治疗5个月。实施例22
按照实施例6的方法制备氟西汀凝胶。由一个38岁女性患者通过涂于皮肤上，自我给予80-160mg/天的剂量，时间至少为1小时。没有报道有皮肤刺激。以80mg剂量水平用药7天后抽血，氟西汀的血清水平测量为25ng/ml氟西汀和25ng/ml去甲氟西汀。根据临床评估，有证据表明患者受益。然后将剂量增至160mg/天，并用同一方法给药。实施例23
按照实施例9的方法制备舍曲林(Zoloft)凝胶。由6个患者通过涂于皮肤上，自我给予50-200mg/天的剂量，时间为至少1小时，所述患者包括实施例12和16的患者，也包括一个60岁男性患者、一个53岁男性患者、一个38岁男性患者和一个47岁男性患者。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在7-90天临床评估这种经皮给药，显示临床反应从完全消除抑郁至不能检测到反应。实施例24
按照实施例4的方法制备卡马西平(Tegretol)凝胶。由6个患者通过涂于皮肤上，自我给予200-400mg/天的剂量，时间为至少1小时，所述患者包括实施例14、15和17的患者，也包括一个48岁女性患者、一个48岁男性患者和一个54岁女性患者。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在30-300天临床评估这种经皮给药，显示临床反应从中等改善至没有积极的临床反应。实施例25
按照实施例8的方法制备帕罗西汀(Paxil)凝胶。由实施例12的患者以及一个15岁女性患者通过涂于皮肤上，自我给予20mg/天的剂量，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激。对所述患者在30-210天临床评估这种经皮给药，显示抑郁症临床改善不明确，这可能与经皮给予Paxil有关(或无关)。实施例26
将5片150毫克阿米替林片剂压碎并通过滤过器。将粉末放入带有LuerLoc的注射器，并与2ml乙氧基二甘醇充分混合。加入约6mlPluronic 20％凝胶并充分混合。加入6.6ml大豆卵磷脂并充分混合。用Pluronic 20％凝胶将该混合物稀释至30ml的总体积并充分混合。产生规格为25mg/ml的混合物，将其用合适的分装装置调配。实施例27
按照实施例26的方法制备阿米替林(Elavil)凝胶。由一个47岁男性患者通过涂于皮肤上，自我给予25mg/天的剂量，时间为至少为1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在100天内这种经皮给药期间的临床评估，显示出与口服药物达到的水平相当的明显良好的临床反应。实施例28
按照类似于实施例7的方法制备曲唑酮(Desyrel)凝胶。由2名患者自我给予50-150mg/天的剂量，所述患者包括一个36岁女性患者和一个47岁男性患者。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在42-90天这种经皮给药期间的临床评估显示出良好至非常好的临床反应。实施例29
按照类似于实施例9的方法制备文拉法辛(Effexor)凝胶。由2名患者自我给予150-225mg/天的剂量，所述患者包括一个54岁女性患者和一个55岁男性患者。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在15-165天这种经皮给药期间的临床评估，表明反应从无临床改善至轻度临床改善。实施例30
按照类似于实施例8的方法制备普萘洛尔(Inderal)凝胶，产生规格为40mg/ml普萘洛尔的凝胶。由2名患者自我给予80mg/天的剂量，所述患者包括一个36岁女性患者和一个47岁男性患者。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在100天内这种经皮给药期间的临床评估显示，与口服药物达到的结果相当。实施例31
按照实施例5所述的方法制备安非他酮(Wellbutrin)凝胶。由3个患者自我给予150-200mg/天的剂量，所述患者包括实施例18的患者，也包括一个38岁男性患者和一个53岁女性患者。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在5-45天这种经皮给药期间的临床评估显示，结果不明确。实施例32
按照类似于实施例4的方法制备丙戊酸(Depakote)凝胶。由一个38岁男性患者自我给予1000mg/天的剂量。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在30天内的这种经皮给药期间的临床评估显示出与口服药物所达到结果相当。实施例33
按照实施例11的方法制备丙戊酸(Depakote)凝胶。由2名41岁和49岁的男性患者自我给予500-1000mg/天的剂量。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。一个患者发生明显的皮肤刺激，但没有报道有胃肠副作用。对所述患者2个月内的临床评估显示临床症状改善，但在此后的较长期随访时，看来可能与其它因素有关。28天后，抽血，49岁患者的血清丙戊酸水平为26μg/ml(此时每天服药2次，每次250mg)，治疗参考水平为50-150μg/ml。这表明吸收差至一般，将剂量升至500mg，每日2次，临床反应进一步改善。41岁患者报告：每日给予2次、每次250mg的初始剂量的临床反应良好，但获得的血清丙戊酸水平仅为1μg/ml。将剂量增至每日两次，每次500mg，获得相似的血清丙戊酸水平。临床反应和血浆水平之间的不一致可以解释为实验室误差或安慰剂效应。实施例34
按照类似于实施例5的方法制备含瑞波西汀(以Edronax商标名出售)的凝胶，但使用瑞波西汀取代安非他酮。由患者通过涂于皮肤上自我给予所得的混合物，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在5-45天这种经皮给药期间的临床评估显示出对治疗的良好反应。实施例35
按照实施例7所述的方法制备奈法唑酮(Serzone)凝胶。由一个61岁(男性、女性)患者自我给予100mg/天的剂量。通过涂于皮肤上给药，时间为至少1小时。没有报道有皮肤刺激或胃肠副作用。对所述患者在21天内这种经皮给药期间的临床评估显示出对治疗的良好反应。实施例36
用研钵将1克permoline片剂压碎，然后溶于足以实现溶解的丙二醇中。加入3ml丙二醇或95％乙醇，以形成糊剂。将6.6ml大豆卵磷脂加入研钵中的混合物中。将混合物置于配有Luer Loc的两个注射器中并充分混合。每个注射器填充至30ml Pluronic F127 20％凝胶，并在两个注射器之间混合，产生规格为33mg/ml的混合物。将该混合物置于合适的分装装置。实施例37
一位确诊患有注意涣散多动症的16岁女性连续口服pemoline(Cylert)约6个月获得成功治疗。为了有效地降低与长期使用有关的肝损伤风险，通过每日两次，在两个部位应用于耳后区皮肤上；每次至少1小时，经皮给予按照实施例36制备的permoline。预期没有皮肤刺激。预期临床结果与口服疗法获得的结果相当，尽管可以将剂量向上调节，以达到合适的血浆水平，可能需要更长时间来达到满意的血浆水平。
对于精神病患者，某些患者接受两种或两种以上的精神病药物，在某些病例中，两个或两个以上的上述实施例描述了对于精神病药物给药的同一期间的不同评估。
在接受一种或多种上述实施例中描述的药物的处方治疗的患者中，在开始经皮给药之前，每个患者先前已经证明对口服一种或多种药物明显不能耐受。我们认为，上述关于经皮给予氟西汀和卡马西平的血浆血液水平的实验室测量，证明采用卵磷脂有机凝胶基质作为载体的经皮吸收良好。丙戊酸和舍曲林看来吸收不好或不可靠。丙戊酸看来在某些患者中引起皮肤刺激，必需中断治疗。安非他酮的实验室测量和患者的临床反应均显示差或不明确的吸收和结果。患者对经皮给药的耐受良好至非常好。以上实施例中采用口服制剂出现非常严重的胃肠副作用的患者，对凝胶擦用的不便的耐受性比仅有轻度至中等副作用的患者的耐受性更好。一般而言，治疗动力更大和治疗顺从性更强的患者也有较高比例的持久的服从性。
借助图1中描述的制作的评估表格，评估以上实施例中的患者，接受按照本发明的经皮药物的每位患者以每周至少1次的频率，完成该表格的评估。评估患者所有存在的精神病症状以及由目前给予的药物引起的任何副作用。我们认为，一般而言，有最明确(the most clear cut)和无并发症的严重抑郁症的患者获得最佳结果。一般而言，重度人格障碍的患者或隐匿性物质滥用障碍(concealed substance abuse disoraler)患者的结果较差。实施例38
在带有Luer Loc的注射器中，将粉末形式的1800mg加巴喷丁用1ml丙二醇溶解。加入6.6ml大豆卵磷脂并在注射器之间充分混合。将产生的材料置于分装测定量的装置中。实施例39
用1200mg或600mg加巴喷丁代替在实施例38中1800mg加巴喷丁，制备2％或4％的加巴喷丁混合物。实施例40
将按照实施例38或39制备的加巴喷丁以不同比率与3％或5％利多卡因混合。实施例41
将按照实施例38或39制备的4％加巴喷丁与7％卡马西平和7％阿米替林混合。实施例42
将按照实施例38或39制备的2％加巴喷丁与2％卡马西平和1％吡罗昔康混合，预期可更好渗透到肌肉组织。实施例43
将2-6％浓度的按照实施例38或39制备的加巴喷丁与浓度为0.2％至0.3％的可乐定混合。实施例44
一位56岁妇女由于损伤引起痉挛性四肢麻痹(quadriparesis)而导致疼痛性上下肢痉挛。先前已经给予口服一种抗惊厥药-加巴喷丁，但已经引起“成瘾的”感觉，这是使用这种药物的常见报道副作用之一。我们认为经皮应用加巴喷丁可以通过在给药部位附近达到高局部组织浓度而没有相应的血浆浓度升高，而达到局部缓解。已知其它抗惊厥药诸如卡马西平，可用于减少神经原性疼痛。加巴喷丁在水中的溶解度超过10％，使得系统性吸收的可能性较低。通过应用于疼痛区域中的皮肤上，自我给予按照实施例38制备的加巴喷丁。患者报告在一周内中度缓解痉挛，没有系统性副作用，也没有报道皮肤刺激。实施例45
将6克阿米替林置于40毫升Pluronic F127 33％凝胶中，并置于冷冻下以进行溶解。将2毫升乙氧基二甘醇加入4.8克卡马西平中并混合以形成平滑的糊剂。将16.4克大豆卵磷脂加入所得的糊剂中并充分混合。将溶解的阿米替林组合物加入卡马西平组合物中，加入足够的Pluronic F127 20％以制成120毫升，将所得的组合物充分混合，产生含有5％阿米替林和4％卡马西平的组合物。实施例46
将6克多塞平加入20毫升Pluronic F127 33％中，并置于冰箱中以进行溶解。将24克酮洛芬和12克愈创甘油醚加入10毫升95％乙醇中并充分混合。加入26.4毫升大豆卵磷脂并充分混合，将多塞平组合物与酮洛芬/愈创甘油醚组合物混合。将所得的混合物加入足够的Pluronic F127 33％中，制成120毫升。将所得的组合物充分混合，产生含有约20％酮洛芬、5％多塞平和10％愈创甘油醚的组合物。实施例47
将6克多塞平加入26毫升Pluronic 33％中并冰冻以进行溶解。2毫升乙氧基二甘醇加入4.8克卡马西平中并混合。将所得的混合物加入24克酮洛芬和6毫升乙醇中，将产物充分混合。将26.4毫升大豆卵磷脂加入酮洛芬组合物中并充分混合。将多塞平组合物与卡马西平/酮洛芬组合物混合，将加入足够的Pluronic 33％制得120毫升。将所得的组合物充分混合，产生具有约20％酮洛芬、4％卡马西平和5％多塞平的组合物。实施例48
将0.15克sildenafil压碎并过滤，然后溶于5毫升Pluronic F127 20％中，并在注射器之间混合。加入2.2毫升大豆卵磷脂并混合。加入足够的Pluronic 20％，得到10毫升，将所得的组合物充分混合，产生规格为约15mg/ml的组合物。实施例49
将15mg/ml Sildenafil混合物用于51岁男性的阴茎和阴囊上。通过性刺激立即导致强勃起，而没有任何刺激或灼伤。我们认为该组合物具有口服Sildenaill的治疗结果，而没有任何时间延迟，没有任何系统性GI副作用，并且可能没有与心脏病所用的硝酸盐的药物相互作用的阶段(degree)。我们认为这将使得可方便并安全地应用所述药物。实施例50
将按照实施例45-47、53、55的组合物经皮用于许多患者，以治疗包括本文其它实施例中所述的疼痛，结果概述于以下表I中。表I中的某些条目的含义示于下表II中。空白结果表示没有在该患者的相关部位进行治疗。当表I的给定行显示多于一个部位时，如果以粗体显示，则为一个“最佳”(最大疼痛缓解)结果。
表I
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| A | 50 | 2 | 2 | 3 | 10 | 3 | 4 | 2 | 0 | |||||||||||||
| B | 61 | 1 | 1 | 3 | 5 | 4 | 2.0 | |||||||||||||||
| B | 61 | 1 | 1 | 3 | 4 | 12 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | ||||||||||||
| B | 61 | 1 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 6 | 3.0 | |||||||||||||
| C | 41 | 2 | 1 | 2 | 4 | 5 | 2 | 1.0 | ||||||||||||||
| D | 53 | 1 | 2 | 1 | 10 | 4 | 1 | 1 | .0 | |||||||||||||
| E | 57 | 2 | 2 | 3 | 10 | 4 | 5 | 1 | 1 | 2.0 | 1.5 | 1.0 | ||||||||||
| E | 57 | 2 | 2 | 3 | 10 | 4 | 3 | 2 | 1.0 | 2.0 | 1.0 | |||||||||||
| F | 38 | 2 | 2 | 3 | 10 | 5 | 5 | 2 | 2.0 | 3.0 | ||||||||||||
| F | 38 | 2 | 2 | 3 | 4 | 4 | 8 | 2.0 | 1.5 | |||||||||||||
| F | 38 | 2 | 2 | 3 | 10 | 4 | 1 | 4 | 4 | 2.0 | 1.0 | |||||||||||
| G | 39 | 1 | 1 | 2 | 20 | 4 | 5 | 4 | 6 | 3.0 | ||||||||||||
| H | 61 | 1 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 4 | 2.0 | |||||||||||||
表I(续)
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| I | 49 | 1 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 12 | 2.0 | |||||||||||||
| I | 49 | 1 | 1 | 3 | 5 | 5 | 10 | 1 | 1.0 | |||||||||||||
| I | 49 | 1 | 1 | 3 | 4 | 4 | 2 | 3.0 | ||||||||||||||
| J | 54 | 1 | 1 | 3 | 5 | 5 | 2 | 1.5 | ||||||||||||||
表I(续)
| 患者 | 正龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞正 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| K | 40 | 1 | 2 | 3 | 5 | 6 | 4.0 | |||||||||||||||
| K | 40 | 1 | 2 | 3 | 10 | 3 | 6 | 4 | 1.0 | |||||||||||||
| L | 55 | 2 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 8 | 1.0 | .0 | ||||||||||||
| L | 55 | 2 | 2 | 2 | 5 | 6 | 3.0 | .0 | 1.5 | 2.0 | ||||||||||||
| M | 38 | 1 | 2 | 1 | 4 | 5 | 2 | 1.5 | .0 | |||||||||||||
| N | 47 | 2 | 1 | 2 | 20 | 2 | 5 | 3 | 3.0 | 3.0 | 4.0 | 1.0 | ||||||||||
| N | 47 | 2 | 1 | 2 | 10 | 4 | 1 | 2.0 | .0 | 2.0 | 2.0 | |||||||||||
表I(续)
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| O | 57 | 2 | 1 | 2 | 20 | 4 | 5 | 24 | 2.0 | 3.0 | ||||||||||||
| O | 57 | 2 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 24 | 1.0 | .0 | ||||||||||||
| P | 51 | 2 | 2 | 2 | 15 | 5 | 5 | 2 | 4.0 | |||||||||||||
| Q | 51 | 2 | 1 | 2 | 20 | 5 | 10 | 1 | 2.0 | |||||||||||||
| R | 35 | 1 | 1 | 2 | 4 | 5 | 0 | 1.5 | ||||||||||||||
| R | 35 | 1 | 1 | 2 | 10 | 4 | 1 | 1 | .0 | |||||||||||||
| S | 55 | 1 | 1 | 2 | 10 | 4 | 1 | 16 | 1.0 | |||||||||||||
| T | 50 | 2 | 2 | 1 | 10 | 4 | 1 | 16 | 2.0 | 1.0 | 2.0 | |||||||||||
| U | 45 | 1 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 2 | .0 | |||||||||||||
| V | 57 | 2 | 1 | 3 | 6 | 8 | 3.0 | |||||||||||||||
| V | 57 | 2 | 1 | 3 | 10 | 4 | 1 | 3 | 1.0 | |||||||||||||
| W | 35 | 1 | 2 | 1 | 10 | 4 | 1 | 8 | 1.0 | |||||||||||||
| X | 46 | 1 | 1 | 3 | 10 | 5 | 4 | 8 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |||||||||||
| Y | 48 | 1 | 1 | 3 | 5 | 4 | 2.0 | 2.0 | ||||||||||||||
| Y | 48 | 2 | 1 | 3 | 10 | 4 | 1 | 4 | 1.5 | 1.5 | .0 | |||||||||||
表I(续)
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| AA | 53 | 2 | 2 | 1 | 10 | 4 | 1 | 4 | 1.0 | |||||||||||||
| BB | 58 | 2 | 1 | 3 | 20 | 4 | 4 | Hand | 1 | 8 | 2.0 | 2.0 | ||||||||||
| CC | 59 | 1 | 1 | 2 | 5 | 2 | 2 0 | 2.0 | 2.0 | |||||||||||||
| CC | 59 | 1 | 1 | 2 | 10 | 4 | 1 | 20 | 1.0 | 2.0 | 3.0 | 2.0 | ||||||||||
| 10 | 59 | 1 | 1 | 2 | 10 | 4 | 5 | 1 | 3.0 | 3.0 | ||||||||||||
| DD | 58 | 1 | 1 | 2 | 10 | 4 | 3 | 12 | 1 0 | 2.0 | ||||||||||||
| EE | 45 | 2 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 24 | 1.5 | 1.0 | ||||||||||||
| FF | 44 | 2 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 20 | 2.0 | |||||||||||||
| GG | 35 | 1 | 1 | 3 | 20 | 4 | 4 | 1.0 | 1.0 | |||||||||||||
表I(续)
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| GG | 35 | 1 | 1 | 3 | 5 | 8 | 1.0 | 1.0 | ||||||||||||||
| GG | 35 | 1 | 1 | 3 | 20 | 5 | 5 | 2 | .0 | |||||||||||||
| GG | 35 | 1 | 1 | 3 | 20 | 5 | 5 | 2 | 2.0 | |||||||||||||
| GG | 35 | 1 | 1 | 3 | 5 | 5 | 10 | 2 | 1.0 | 2.5 | ||||||||||||
| HH | 40 | 1 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 4 | 1.0 | 1.0 | ||||||||||||
| II | 40 | 1 | 2 | 3 | 5 | 8 | 1.5 | 1.5 | ||||||||||||||
| II | 40 | 1 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 5 | 8 | 2.0 | ||||||||||||
| JJ | 45 | 1 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 2 | 1.0 | |||||||||||||
| KK | 37 | 2 | 2 | 2 | 10 | 4 | 1 | 8 | 1.0 | |||||||||||||
| LL | 54 | 1 | 1 | 3 | 10 | 4 | 3 | 6 | 1.0 | |||||||||||||
| LL | 54 | 1 | 1 | 3 | 4 | 5 | 2 | .0 | ||||||||||||||
表I(续)
| 患者 | 年龄 | 性别 | 手术 | 疼痛 | 在卵磷脂有机凝胶中药物的重量百分比 | 时间 | 结果(粗体显示最佳结果) | |||||||||||||||
| 酮洛芬 | 加巴喷丁 | 吡罗昔康 | 多塞平 | 卡马西平 | 阿米替林 | 愈创甘油醚 | 肩 | 背部 | 颈 | 肘 | 膝 | 手腕 | 臂 | 踝 | 髋部 | 腿 | ||||||
| MM | 42 | 2 | 1 | 3 | 4 | 8 | .0 | 4.0 | 2.0 | 1.0 | ||||||||||||
| MM | 42 | 2 | 1 | 3 | 10 | 3 | 4 | 12 | .0 | |||||||||||||
| MM | 42 | 2 | 1 | 3 | 5 | 4 | 2.0 | 1.0 | ||||||||||||||
| NN | 41 | 1 | 2 | 2 | 10 | 4 | 3 | 2 | .0 | |||||||||||||
表II性别：1＝男性 2＝女性手术：1＝一次或多次手术 2＝未手术疼痛：1＝轻度 2＝中度 3＝重度至足以产生
观察到的眼泪时间：以周计的治疗实验的时间长短结果：0＝无益处
1＝轻微益处
2＝中度益处(疼痛减轻超过25％)
3＝显著益处(疼痛减轻超过40％)
4＝几乎完全解除(疼痛减轻超过80％)
从表I的信息得出的某些结果概述于表III和IV中。
表III-报道的疼痛缓解的百分比
| 部位 | N(数据点数) | 无 | 轻度 | 轻度-中度 | 中度 | 显著 | 总计 |
| 手腕 | 13 | 16.7 | 33.3 | 8.3 | 41.7 | ||
| 肩 | 14 | 7.1 | 21.4 | 14.3 | 42.9 | 7.1 | 7.1 |
| 肘 | 5 | 40 | 20 | 20 | 20 | ||
| 背部 | 25 | 24 | 32 | 8 | 28 | 8 | |
| 臂 | 7 | 28.6 | 14.3 | 14.3 | 28.6 | 14.3 | |
| 颈 | 11 | 9.1 | 18.2 | 45.5 | 9.1 | 18.2 | |
| 膝盖 | 13 | 15.4 | 46.2 | 15.4 | 7.7 | 15.4 |
表VI(报道的疼痛缓解的百分比)
实施例51
| N | 无 | 轻度 | 轻度-中度 | 中度 | 显著 | 总计 | |
| 不用三环化合物的最佳结果 | 36 | 16.7 | 36.1 | 8.3 | 27.8 | 8.3 | 2.8 |
| 用任何三环化合物的最佳结果 | 20 | 10 | 10 | 20 | 35 | 15 | 10 |
| 任一种三环化合物-唯一药剂 | 7 | 14.3 | 14.3 | 42.9 | 14.3 | 14.3 | |
| 用酮洛芬、加巴喷丁、吡罗昔康的最佳结果 | 25 | 16 | 44 | 4 | 28 | 8 | |
| 不用多塞平的最佳结果 | 43 | 18.6 | 32.6 | 14 | 23.3 | 7 | 4.7 |
| 用多塞平的最佳结果 | 13 | 7.7 | 7.7 | 53.8 | 23.1 | 7.7 |
在一位51岁女性背部，连续2周给予一种按照实施例46制备的组合物，该组合物含有20％酮洛芬、5％多塞平和10％愈创甘油醚。她报告，在每次用药后有持续数小时的中等疼痛缓解。没有皮肤刺激或任何其它副作用。口服药物没有产生缓解，并且引起显著的GI副作用。实施例52
在一位34岁男性在经过4次手术以治疗腕管综合征的非常严重的瘢痕手腕上，给予一种含有20％酮洛芬、4％卡马西平和5％多塞平的组合物。他报告，在每次用药后有持续数小时的中等疼痛缓解。包括阿片制剂口服疼痛药物在内的其它治疗均没有有效地提供甚至较少的疼痛缓解。实施例53
将24克酮洛芬和产生10％愈创甘油醚终浓度的足够的愈创甘油醚与10毫升95％乙醇充分混合。将1200mg加巴喷丁溶于带有luerloc注射器中的1ml丙二醇中。将26.4ml大豆卵磷脂加入酮洛芬-愈创甘油醚-乙醇混合物中并充分混合。将所得的混合物加入加巴喷丁-丙二醇混合物中并充分混合。将4.8gm卡马西平与所得的组合物混合并充分混合，形成平滑的糊剂。将所得的糊剂与酮洛芬-愈创甘油醚-乙醇加巴喷丁混合物混合，并与足量pluronic充分混合，产生120ml含有20％酮洛芬、4％卡马西平、4％加巴喷丁和10％愈创甘油醚的组合物。实施例54
一位58岁女性的颈脊髓损伤，并伴有产生的痉挛性四肢麻痹，她报告：当她在其背部和髋部应用8周一般按照实施例53制备的含有20％酮洛芬、4％卡马西平、4％加巴喷丁、10％愈创甘油醚的组合物时，疼痛和肌肉痉挛均有中度缓解。她已经不能耐受口服卡马西平和口服加巴喷丁，因为有系统性副作用，包括使用卡马西平的皮疹，使用加巴喷丁的头晕和镇静作用。她使用经皮制剂没有发生皮肤刺激，也没有其它副作用。实施例55
将6克多塞平粉末与26毫升pluronic混合，并置于冰箱中直至溶解。1200mg加巴喷丁与带有luer 10c注射器中的1ml丙二醇混合。加入6.6ml大豆卵磷脂并在带有luer loc的两个注射器之间充分混合。使24g酮洛芬与8ml乙醇在具有luer loc的两个注射器之间充分混合。将多塞平混合物与加巴喷丁混合物充分混合，随后加入酮洛芬混合物并充分混合。加入足够pluronic 20％(约54ml)，产生60ml含有约20％酮洛芬、4％(重量)加巴喷丁和5％(重量)多塞平的组合物。实施例56
在一位57岁女性的颈部给予8周一种按照实施例55制备的含有20％酮洛芬、4％加巴喷丁和5％多塞平的混合物，报告得到显著缓解。她将同一混合物应用于其肩膀，报告得到中度缓解。用吡罗昔康取代多塞平的混合物仅产生肩膀的轻度缓解。实施例57
一位35岁男性有损伤血管的膝盖损伤史，进行过3次手术，他在其膝盖应用一种一般按照实施例45制备的含有4％加巴喷丁和5％阿米替林的混合物，报告得到轻度至中度疼痛缓解，没有皮肤刺激，也没有其它副作用。实施例57A
一位41岁妇女有背部手术史，她在其背部应用2周一种一般按照实施例45制备的含有4％卡马西平和5％加巴喷丁的混合物。她报告得到轻度疼痛缓解。实施例58
一位53岁男性有两次双侧膝盖复位史，他在其两个膝盖上应用4周一种一般按照实施例45制备的含有4％卡马西平和5％阿米替林的混合物。他报告没有缓解疼痛。实施例58A
一位54岁男性有7次背部手术史，他在其背部应用2周一种一般按照实施例45制备的含有4％卡马西平和5％阿米替林的混合物。他报告有轻度至中度疼痛缓解，超过他接受经皮阿片制剂药物(Duragesic)得到的缓解。他报告没有副作用，特别没有皮肤刺激。实施例59
一位38岁男性有肩膀劳损史，他在其肩膀应用2周一种一般按照实施例45制备的含有4％卡马西平和5％阿米替林的混合物。他报告有轻度至中度疼痛缓解，也报告没有皮肤刺激和其它副作用。实施例61
将足够的卡马西平和加巴喷丁加入大豆卵磷脂和pluronic的组合物中，产生具有约4％卡马西平和5％加巴喷丁的卵磷脂有机凝胶。实施例62
一位42岁妇女有3次背部手术史以及颈椎间盘退形性疾病，她在其颈部应用一种按照实施例61制备的含有约4％卡马西平和5％加巴喷丁的混合物，报告完全解除疼痛。她报告没有副作用，没有皮肤刺激。她注意到同时完全快速解除了偏头痛样头痛。在其诊断为反射性交感神经性营养不良的臂上和手腕上应用同一混合物，获得中度疼痛缓解。实施例63
用研钵和研棒以5.4ml乙氧基二甘醇溶解3.6克加巴喷丁。加入9.6克酮洛芬和0.9克吡罗昔康，将所得的组合物充分混合。加入19.8毫升大豆卵磷脂并将所得的混合物充分混合，将其加入足量的20％pluronic凝胶中，产生90毫升含有约10％酮洛芬、4％加巴喷丁和1％吡罗昔康的组合物。实施例64
用研钵和研棒以5.4ml乙氧基二甘醇溶解3.6克加巴喷丁。加入9.6克酮洛芬和0.9克吡罗昔康，将所得的组合物充分混合。加入19.8毫升大豆卵磷脂并将所得的混合物充分混合，将其加入足量的20％pluronic凝胶中，产生90毫升含有约10％酮洛芬、4％加巴喷丁和1％吡罗昔康的组合物。实施例65
将12g多塞平与50ml Pluronic F127 33％混合，置于冰箱中以进行溶解。将12g加巴喷丁溶于9ml乙氧基二甘醇中并混合，形成平滑的糊剂。加入52.8ml大豆卵磷脂并充分混合。加入多塞平/Pluronic混合物并充分混合。加入足量的Pluronic F 127 20％，产生240ml含有约5％(重量)加巴喷丁和5％(重量)多塞平的组合物。实施例66
一位36岁男性有涉及关节表面损伤和血管损伤的膝盖损伤，他在其膝盖上每日数次应用一种一般按照实施例65制备的混合物。他报告有持续4-6小时的中度至显著(40％)的疼痛缓解。早期的卡马西平-阿米替林凝胶试验当应用于其膝盖时，没有产生缓解。实施例67
将6gm多塞平与18ml Pluronic 33％混合，置于冰箱中以进行溶解。将6gm加巴喷丁用研钵和研棒研磨为细粉，加至6ml乙氧基二甘醇中并混合，形成平滑的糊剂。加入12gm愈创甘油醚并充分混合。加入26.4ml大豆卵磷脂并充分混合。加入多塞平/Pluronic混合物并充分混合。加入足量的Pluronic凝胶(25.2ml 33％Pluronic，尽管可以使用30％或20％Pluronic)，产生120ml含有约5％(重量)加巴喷丁、约5％(重量)多塞平和约10％(重量)愈创甘油醚的组合物。实施例68
一位55岁妇女长久作为一名护理者有涉及背部和肩膀损伤，她在其背部每日3次应用2周一种一般按照实施例67制备的混合物，并得到显著缓解。她在其髋部和腿上应用同一混合物，报告得到中度至显著缓解。仅含有多塞平的混合物对其背部仅获得中度缓解，其髋部和腿获得轻度至中度缓解。仅含有酮洛芬、加巴喷丁和吡罗昔康的混合物对其背部仅产生轻度缓解。实施例69
一位59岁妇女有颈部和背部劳损，她在其颈部每日2-4次应用2周一种一般按照实施例51(但没有涉及酮洛芬的步骤)制备的含有约5％(重量)多塞平和约10％(重量)愈创甘油醚的混合物，并得到完全缓解。她在其背部应用同一混合物，获得显著至完全缓解。实施例70
将4.5gm盐酸多塞平用2.5ml 95％乙醇溶解，并在注射器之间充分混合。也可以将多塞平与5ml Pluronic 20％混合，置于冰箱中以进行溶解。加入足量的20％Pluronic F127，产生90ml含有约5％(重量)多塞平的组合物。最好将这种组合物和公开的其它组合物避光。实施例71
一位61岁男性的背部、颈部和臂损伤，她在其颈部每日4次应用一种混合物(一般按照实施例70制备)，得到显著缓解。她在其肘部应用同一混合物，得到中度缓解。实施例72
通过将3.15g曲米帕明和4.5g愈创甘油醚在混合器瓶中用2.7ml乙氧基二甘醇溶解，制备7％抗抑郁药和约10％肌松弛药的制剂。加入约9.9ml大豆卵磷脂并将混合物充分混合。加入足量的Pluronic F127NF(20％)，使总体积为约45ml并将其充分混合。实施例73
由36g celecoxib、7.2ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(20％)，使总体积为120ml，制备30％NTHE凝胶制剂。实施例74
由14.4g多塞平、31.2g愈创甘油醚、12ml乙氧基二甘醇、52.8ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为240ml，制备含约7％抗抑郁药和约13％肌松弛药的凝胶制剂。实施例75
由6g拉莫三嗪、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含约5％抗癫痫药的凝胶制剂。实施例76
由12g压碎的替扎尼定、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含约10％肾上腺素能激动剂的凝胶制剂。实施例77
由12g压碎的美他沙酮、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含约10％肌松弛药的凝胶制剂。实施例78
由12g压碎的卡立普多、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含约10％肌松弛药的凝胶制剂。实施例79
由12g压碎的美索巴莫、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含约10％美索巴莫的凝胶制剂。实施例80
由12g压碎的丹曲林钠、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Plufonic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含10％肌松弛药的凝胶制剂。实施例81
由12g压碎的多塞平、12g氯唑沙宗、6ml乙氧基二甘醇、26.4ml大豆卵磷脂和足量的Pluronic F127 NF(33％)，使总体积为120ml，制备含7％抗抑郁药、10％肌松弛药的凝胶制剂。实施例82
采用各种药物组合，在人患者中进行一系列实验。结果示于图2。
提供由患者估测的对于给药的每个机体部分的疼痛缓解值。在图2中使用的等级如下：0＝无 无益处或益处不确定1＝轻度 疼痛缓解低于15％1.5＝轻度至中度 15-25％疼痛缓解2.0＝中度 25-33％疼痛缓解2.5＝中度至显著 33-45％疼痛缓解3.0＝显著 45-60％疼痛缓解3.5＝显著至完全 60-80％疼痛缓解4.0＝完全 疼痛减轻超过80％
对于每个机体部分和每种混合药物的百分比组成，提供单独的评级以及均值，此为按照以上所列等级给出数值的统计均值。例如，在3位患者的背部给予5％多塞平，缓解的平均水平为2.333。相比之下，13位患者接受5％/10％多塞平-愈创甘油醚组合，其疼痛缓解的平均水平为2.885。也给出了7/10和10/10的多塞平-愈创甘油醚组合物的结果，在本小节最后部分，提供了所有组合的多塞平-愈创甘油醚所有样品的均值，即为2.772。
图2中所用的缩写如下：缩写 一般药学名称c-dox-gu 卡马西平 多塞平 愈创甘油醚c-gab-go 卡马西平 加巴喷丁 多塞平carb 卡马西平carb-ami 卡马西平 阿米替林carb-gab 卡马西平 加巴喷丁dox 多塞平dox-chl 多塞平 氯唑沙宗dox-guai 多塞平 愈创甘油醚g-dox-gu 加巴喷丁 多塞平 愈创甘油醚gab-dox 加巴喷丁 多塞平k-ca-dox 酮洛芬 卡马西平 多塞平k-car-pi 酮洛芬 卡马西平 吡罗昔康k-dox-ch 酮洛芬 多塞平 氯唑沙宗k-dox-gu 酮洛芬 多塞平 愈创甘油醚k-dox-pi 酮洛芬 多塞平 吡罗昔康k-g-go-g 酮洛芬 加巴喷丁 多塞平 愈创甘油醚k-gab 酮洛芬 加巴喷丁k-gab-ami 酮洛芬 加巴喷丁 阿米替林k-gab-do 酮洛芬 加巴喷丁 多塞平k-gab-gu 酮洛芬 加巴喷丁 愈创甘油醚k-gab-pi 酮洛芬 加巴喷丁 吡罗昔康k-pi 酮洛芬 吡罗昔康la-li-gu 拉莫三嗪 利多卡因 愈创甘油醚lam-chl 拉莫三嗪 氯唑沙宗n-dox-ch 萘普生 多塞平 氯唑沙宗naproxen 萘普生tri-chl 曲米帕明 氯唑沙宗
根据本文所述的结果，多塞平当经皮给药时，看来是有效的疼痛缓解药，当如本文所述经皮给药时，看来大致无副作用。
与本文所述的至少某些其它药物相比，无论这些其它药物是单独给予还是组合给予，多塞平看来提供约3倍的阳性反应。多塞平当经皮给予时，作为疼痛药物例如神经病疼痛药，看来比阿米替林有效得多。无论多塞平是作为单一药剂给予，还是与本文所述的其它药物联合给予，看来都是如此。
作为疼痛药物例如神经病疼痛药，卡马西平至少在适当选择的患者中获得阳性效应。卡马西平看来在至少某些患者中引起皮疹，需要中断用药。
这些副作用看来类似于口服卡马西平出现的副作用。卡马西平当经皮给予时看来没有副作用。尽管某些患者看来从经皮联合给予酮洛芬、加巴喷丁和吡罗昔康组合中获益，但看来所述效应与多塞平提供的效应相比相对较弱。
愈创甘油醚作为疼痛性痉挛的辅助治疗看来提供益处。对于本文所述的患者群，阿米替林当经皮给予时看来提供有限的疼痛缓解。看来将加巴喷丁与多塞平组合，可以提供某些额外的益处。当存在疼痛性痉挛时，在多塞平之外加上愈创甘油醚，可能特别有价值。
根据以上所述，本发明提供对于口服传递不太理想的患者的治疗，所述患者诸如产生胃肠副作用或其它副作用的患者、经受口服传递药物的吸收差的患者和/或从延长传递时间或相对快速传递或血浆水平增加速率较高中获益的患者。至少对于某些患者群体而言，本发明达到传递治疗量的药物，大致没有皮肤刺激、口服传递药物(特别是精神病药物)伴有的胃肠副作用或其它副作用，产生的临床益处与患者口服相应药物获得的益处相当或比其更大。基于以上原因，特别有效的疼痛药物是实施例65、67、69和70中所述的药物。
也可以使用本发明的许多变化和修改。我们认为，通过提供每天两次或两次以上经皮应用和/或将经皮组合物应用于两个或两个以上部位，可以提高血浆药物水平。
在至少一种情况下，每日应用两次Prozac凝胶制剂看来将血浆水平加倍。认为诸如将Prozac凝胶制剂每日两次应用于两个部位的方法，将产生约140-250ng/ml的中等范围治疗水平。至少部分根据本文所述的氟西汀的结果，认为卵磷脂有机凝胶中的奥氮平(以Zyprexa商标名出售)或氟西汀/奥氮平混合物将证明是有用的。
可采用本文所述的经皮传递的其它类型的治疗精神病的药物或精神药物包括精神兴奋药物。精神兴奋药物的一个实例是用于治疗注意涣散多动症(ADHD)的哌甲酯(以Ritalin商标名出售)。哌甲酯通常具有2-4小时的作用时间，需要频繁给予患者，这对于上学的儿童特别困难。认为通过使用经皮给药，可能达到将有效给药延长至一整天，消除了频繁口服药物的需要。我们认为经皮给药也消除了血浆水平的峰和谷，认为这在临床上更加有效。我们认为用其它药物例如右苯丙胺(以Dexedrine商标名出售)将获得类似的结果，尽管右苯丙胺被认为需要缓慢起效，因为可得到该药物时间释放“spansule”形式，通常有5-6小时的作用时间。认为另一组经皮传递有益的精神病药物包括抗精神病药物，如用于治疗精神分裂症的药物。
本发明的实施方案包括(但不必限于)由肠吸收缺陷的患者使用。等同实施方案
本领域技术人员会认识到，或能够仅用常规实验来确定本文所述发明的具体实施方案的许多等同实施方案。以下权利要求书将包括这样的等同实施方案。
Claims (53)
1.用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包含：
(a)治疗患者疼痛有效量的一种具有双相可溶性的含胺化合物；和
(b)一种适用于经皮传递所述含胺化合物的药学上可接受的载体。
2.权利要求1的经皮组合物，还包含增强所述具有双相可溶性的含胺化合物活性的药物。
3.权利要求2的经皮组合物，其中增强所述具有双相可溶性的含胺化合物活性的所述药物为肌松弛药。
4.权利要求1的经皮组合物，其中所述含胺化合物为抗抑郁化合物。
5.权利要求4的经皮组合物，其中所述抗抑郁化合物为三环抗抑郁化合物。
6.权利要求1的经皮组合物，其中所述含胺化合物为多塞平。
7.权利要求1的经皮组合物，其中所述含胺化合物为曲米帕明。
8.权利要求1的经皮组合物，其中所述含胺化合物为钠通道阻滞剂。
9.权利要求1的经皮组合物，其中所述药学上可接受的载体为卵磷脂有机凝胶。
10.权利要求3的经皮组合物，其中所述肌松弛药选自愈创甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林钠、美他沙酮、卡立普多和它们的组合。
11.权利要求10的经皮组合物，其中所述肌松弛药为愈创甘油醚。
12.权利要求3的经皮组合物，其中所述肌松弛药为苯并二氮杂。
13.权利要求12的经皮组合物，其中所述苯并二氮杂为氯氮平。
14.权利要求12的经皮组合物，其中所述苯并二氮杂为地西泮(diazopam)。
15.权利要求1的经皮组合物，还包含一种抗炎化合物。
16.权利要求15的经皮组合物，其中所述抗炎化合物为非类固醇抗炎化合物。
17.权利要求16的经皮组合物，其中所述非类固醇抗炎化合物选自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、双水杨酯、萘普生、vioxx和它们的组合。
18.用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包含：
(a)一种具有双相可溶性的含胺化合物，其量有效治疗患者的疼痛；
(b)一种肌松弛药，其量有效增强所述具有双相可溶性的含胺化合物的活性；和
(c)一种药学上可接受的载体，适用于经皮传递所述含胺化合物和所述肌松弛药。
19.权利要求18的经皮组合物，其中所述肌松弛药选自愈创甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林钠、美他沙酮、卡立普多和它们的组合。
20.权利要求18的经皮组合物，其中所述肌松弛药为愈创甘油醚。
21.权利要求18的经皮组合物，其中所述肌松弛药具有双相可溶性。
22.权利要求18的经皮组合物，其中所述含胺化合物为抗抑郁化合物。
23.权利要求22的经皮组合物，其中所述抗抑郁化合物为三环抗抑郁化合物。
24.权利要求22的经皮组合物，其中所述抗抑郁化合物选自多塞平、曲米帕明和它们的组合。
25.权利要求18的经皮组合物，其中所述含胺化合物为多塞平。
26.权利要求18的经皮组合物，其中所述含胺化合物为钠通道阻滞剂。
27.权利要求18的经皮组合物，其中所述药学上可接受的载体为卵磷脂有机凝胶。
28.权利要求18的经皮组合物，还包括一种抗炎化合物。
29.权利要求28的经皮组合物，其中所述抗炎化合物为非类固醇抗炎化合物。
30.权利要求29的经皮组合物，其中所述非类固醇抗炎化合物选自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、双水杨酯、萘普生、vioxx和它们的组合。
31.用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包含：
(a)多塞平，其量有效治疗患者的疼痛；
(b)愈创甘油醚，其量有效增强多塞平的活性；和
(c)一种药学上可接受的载体，适用于经皮传递多塞平和愈创甘油醚。
32.权利要求31的经皮组合物，其中所述药学上可接受的载体为卵磷脂有机凝胶。
33.权利要求31的经皮组合物，还包括一种抗炎化合物。
34.用于治疗患者疼痛的方法，包括使所述患者接触一种经皮组合物，所述组合物包含：
(a)治疗所述患者疼痛有效量的一种具有双相可溶性的含胺化合物；和
(b)一种适用于经皮传递所述含胺化合物的药学上可接受的载体。
35.权利要求34的方法，其中所述经皮组合物还包含一种增强所述具有双相可溶性的含胺化合物活性的药物。
36.权利要求35的方法，其中增强所述具有双相可溶性的含胺化合物活性的所述药物为肌松弛药。
37.权利要求34的方法，其中所述含胺化合物为抗抑郁化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物为三环抗抑郁化合物。
39.权利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物选自多塞平、曲米帕明和它们的组合。
40.权利要求37的方法，其中所述抗抑郁化合物为多塞平。
41.权利要求34的方法，其中所述含胺化合物为钠通道阻滞剂。
42.权利要求34的方法，其中所述药学上可接受的载体是卵磷脂有机凝胶。
43.权利要求36的方法，其中所述肌松弛药选自愈创甘油醚、氯唑沙宗、丹曲林钠、美他沙酮、卡立普多和它们的组合。
44.权利要求43的方法，其中所述肌松弛药为愈创甘油醚。
45.权利要求36的方法，其中所述肌松弛药为苯并二氮杂。
46.权利要求45的方法，其中所述苯并二氮杂为氯氮平。
47.权利要求45的方法，其中所述苯并二氮杂为地西泮。
48.权利要求34的方法，其中所述经皮组合物还包含一种抗炎化合物。
49.权利要求48的方法，其中所述抗炎化合物为非类固醇抗炎化合物。
50.权利要求49的方法，其中所述非类固醇抗炎化合物选自celecoxib、依托度酸、甲芬那酸、萘丁美酮、双水杨酯、萘普生、vioxx和它们的组合。
51.适用于治疗患者疼痛的化合物的选择方法，所述方法包括：
(a)将具有双相可溶性的含胺化合物经皮给予患者；并
(b)确定所述患者的疼痛是否得到治疗，由此选择适用于治疗患者疼痛的化合物。
52.用于治疗患者疼痛的经皮组合物，所述组合物包括：
(a)一种能够阻断传入神经元传入的化合物，其量有效阻断患者的传入神经元传入；和
(b)适用于经皮传递所述化合物的药学上可接受的载体。
53.权利要求52的经皮组合物，还包含一种增强适用于阻断传入神经元传入的化合物活性的药物。
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