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CN1305488A - 睾酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是新的雄激素(7α,17β)－7－甲基－17－[(1－氧代十一烷基)氧]雌－4－烯－3－酮(十一酸甲诺酮)。该化合物明显不同于其他睾酮衍生物之处是它在油性介质中具有良好的溶解性。特别是它有好于睾酮的溶解功效。该化合物特别适合于注射给药。

Description

睾酮衍生物
本发明属于雄激素领域，更具体地说是睾酮衍生物。
睾酮衍生物是已知的。作为天然雄性激素的睾酮本身具有许多已知的有关给药方法的缺点。它的活性持续时间短，它不溶于通常药物可接受的介质，并且不是很有效。人们认为更有效的二氢睾酮(睾酮的5α-还原形式)是危害健康的，尤其对前列腺有害。一种溶解性多少好一点的衍生物是十一酸睾酮，它是已知的活性物质，产品商标为Andriol。
更有效的雄激素是7α-甲基-19-去甲睾酮(甲诺酮)和相关化合物，如在FR 4,521 M和US 5,342,834中所公开的那些。但是，甲诺酮具有很差的溶解性和较短的作用时间。
需求这样一种新雄激素，该雄激素尤其能够满足与新要求方面相关的要求，如男性避孕和男性HRT(激素替代疗法)。这样，例如，男性避孕可以包括激素给药的治疗方案，其中孕激素起到避孕作用而雄激素起到补偿所造成的降低的睾酮水平。另一个方法是只用雄激素进行男性避孕。为了符合这些要求，调节雄激素的摄取就需要这样的雄激素，这些雄激素被改良了作用效果和作用时间并且在实践中给药方法是可行的。就理想的低频率给药而言，要求雄激素具有这种理化特性从而使其成为溶液，特别是通过注射给予雄激素的溶液，优选一周一次或更少的频率，或者通过例如每天服用的口服胶囊。这就是说对新雄激素来说基本要求的性能是它在一种或多种药物可接受的液体中具有改良的溶解性。
甚至更多的要求是雄激素具有功效和溶解性的良好关系，因为弱的雄激素将需要更多的溶解从而达到与功效更强的雄激素的相同活性。这就是说雄激素必须具有改良的相对“溶解功效”，本文以后称作RDP，其中在给定介质中的给定雄激素的RDP是相对于天然雄性激素睾酮的雄激素效力和相对于睾酮的雄激素在介质中的溶解性的乘积。
本发明的目的是提供雄激素，它满足上述要求。为了达到这种目的，本发明是化合物(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮，它具有下列结构式：本发明化合物也称作十一酸7α-甲基-19-去甲睾酮，筒称十一酸甲诺酮。
本发明化合物具有比已知的睾酮衍生物为基础所希望的更好的溶解性。而且，本发明的化合物出人意料地比已知化合物的RDP高。
本发明的化合物能够通过用十一酸或其衍生物酯化甲诺酮的10-OH基来制得。该酯化可以使用本领域的公知方法或化学文献中容易获得的方法进行，例如，使用《高等有机化学》，J.March，第4版，第1281-1282页，1992年中所描述的方法和催化剂。甲诺酮能够按照FR 4,521 M和US 5,342,834中所描述的制备。
本发明也涉及化合物十一酸甲诺酮用作药物。因为本发明的化合物是一种有效的雄激素，它尤其能够用于男性避孕和男性或女性的激素替代疗法。这样本发明也涉及治疗雄激素缺乏症的方法，就是给男性或女性服用有效量的十一酸甲诺酮。本发明也涉及十一酸甲诺酮在制备治疗雄激素缺乏症的药物方面的用途。在本发明的内容中，术语“雄激素缺乏症”应当理解为涉及男性或女性患有睾酮低水平的各种疾病、紊乱和症状，如在性腺机能减退的男性中。尤其是，用本发明化合物治疗的雄激素缺乏症是指由于年龄或者当避孕时男人出现的睾酮水平下降(然后本发明化合物用于男性激素替代疗法)。在男性避孕的内容中，本发明的化合物尤其可以用来中和男性激素避孕疗法的作用，其中每天有规律地服用不孕药如孕激素或LHRH(促黄体激素生成激素释放激素)，或者把它用作单一的男性避孕物质。
本发明也涉及含有十一酸甲诺酮和药学上可接受的载体的药物制剂。该载体可以是固体形式或液体形式，并且该制剂可以是口服剂型如片剂，或者优选口用溶液，如胶囊。制备这类剂型的方法和组合物对本领域普通技术人员是公知的。例如，制备含有活性成分的片剂和丸剂的常规技术记载于一般参考书，Gennaro等，Remington制药科学(第18版，Mack出版公司，1990，参见第8部分：药物制剂及其生产)。该化合物也能够通过植入物、贴剂或其他任何持续释放雄激素组合物的适当工具给药。优选的口服剂型是含有溶于下述液体介质中的本发明化合物的胶囊。
为了对该化合物雄激素的大多数活性有益，优选把该化合物溶于油中服用，即如上述的口服和特别是通过(肌肉内)注射。十一酸甲诺酮在油性介质中具有一定溶解度，它使得该化合物尤其适合于含有溶于药学上可接受的油中的十一酸甲诺酮。例如合适的油类是花生油、油酸、蓖麻油、芝麻油等。优选花生油。
对注射液来说，优选的注射装置是无针头注射系统例如在US5,599,302中所描述的。为了达到该目的，也可以把化合物悬浮于含水介质中，但优选上述油溶液。对本领域普通技术人员来说，制备适合于非肠道外给药的液体的方法和组合物都是熟知的，参见Remington’s，第1545ff页。
为了口服，能够使用任何由药学上可接受的壁类物质制成胶囊。制备适合于口服的胶囊方法和组合物在本领域中都是熟知的，参见例如Remington’s第1658ff页。优选的物质是软明胶如用于Andriol的软胶囊。
本发明也涉及治疗雄激素缺乏症的方法，它包括通过注射或通过使用口服剂型给男性服用有效量的溶于药学上可接受的油中的十一酸甲诺酮。本发明还涉及十一酸甲诺酮在制备通过给男性注射有效量的溶于药学上可接受的油中的十一酸甲诺酮或者通过口服这种油性溶液治疗雄激素缺乏症药物的用途。
给药的剂量和使用十一酸甲诺酮或其药物组合物的治疗方案将明显取决于所达到的治疗效果并且将随着给药途径、年龄和接受给药的个体条件和/或所使用的特殊避孕或HRT治疗方法的不同而变化。一般剂量是当肌肉内给药时每三个月100mg或更多，当口服给药时，为每天50-250mg或更多，优选80mg。
以下参照下列实施例将对本发明作进一步的解释。
实施例1(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮
在0-5℃，把总量为2.23克的商购十一烷酰氯加入搅拌的1.58克(7α,17β)-7-羟基-7-甲基雌-4-烯-3-酮溶液中。使该反应混合物达到室温并搅拌过夜。之后，加冰并再搅拌2小时后把该反应混合物倒入含有4ml的浓硫酸冰水中，之后用乙酸乙酯萃取。用水、1N氢氧化钠冷溶液和盐水冲洗有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并真空干燥。残余物在硅胶上色谱层析。用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱并蒸干收集得到油腻的固体。得率为1.42g,[α]D 20=+36°(c=1；二噁烷)，MS(ESI):456。(17D)-17-[(1-氧代十一烷烷基)氧]雄-4-烯-3-酮“十一酸睾酮”是商业上可获得的。
实施例2
把大约20-30mg的化合物研成粉，然后溶于溶解所可见颗粒需要的尽可能少的溶剂中。在50℃水浴加热下完成溶解并在VortexTM振摇器中振摇15分钟。通过测定每ml溶剂中所溶解的化合物量(mg)来计算出溶解度。对照实施例
使用本发明化合物和三种对照化合物的溶解度和雄激素功效来测定RDP。结果在下表中给出。就临床理想的组织代谢和抗促性腺激素作用(雄激素的作用)而言，在小鼠中(Kumar N等，内分泌130:3677-3683(1992)和甾体生物化学分子生物学杂志52:105-112(1995))和在猴子中(Cummings D等，临床内分泌代谢杂志83,4212-4219(1998))甲诺酮比睾酮强10倍。测定的RDP如下：
表1
    化合物 花生油中的溶解度 油酸中的溶解度
    睾酮    ＜＜0.1mg/ml     ～25mg/ml
    甲诺酮     ≤0.1mmg/ml     ～15mg/ml
十一酸睾酮     ～45mmg/ml    200-250mg/ml
十一酸甲诺酮     ＞200mg/ml     ≥500mg/ml
从表中可以看出，在花生油中十一酸甲诺酮的溶解度明显好于其他雄激素中的任何一种的溶解度。在油酸中十一酸甲诺酮的溶解度明显好于所预料已知雄激素中的。
表2
    化合物 花生油中的RDP 油酸中的RDP
    睾酮     1     1
    甲诺酮     10     6
十一酸睾酮     450     8-10
十一酸甲诺酮     20.000     ≥200

Claims (6)

1．化合物(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮(十一酸甲诺酮)。
2．十一酸甲诺酮作为药物。
3．十一酸甲诺酮在制备治疗雄激素缺乏症药物方面的用途。
4．药物制剂，它含有十一酸甲诺酮和药学上可接受的载体。
5．按照权利要求4所述的药物制剂，其特征在于该载体是一种能够溶解十一酸甲诺酮的液体。
6．男性避孕的试剂盒，它包括孕激素的给药工具和雄激素的给药工具，其特征在于后一个给药工具是权利要求5的药物制剂。
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