CN1299684C - 水产动物抗菌药及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
一种水产动物抗菌药，它含有噁喹酸、维生素C、淀粉。该抗菌药在特殊的工艺中制得，并且针对鳜鱼等水产动物采用特殊的方法喂药。通过临床试验证明，该水产动物抗菌药的最小抑菌浓度较低，使用安全，对由气单胞菌引起的鳜鱼细菌性出血病有较好的防治作用，防治的有效率在80%左右，且该抗菌药物制剂的有效成分的稳定性较好。
Description
技术领域
本发明涉及一种水产动物抗菌药及其制备方法。
背景技术
目前，水产养殖中各类新病不断出现，使得在水产养殖过程中，需大量使用药物对养殖水环境消毒、改良及水产养殖动物进行预防和治疗，而在治疗过程中，大剂量的药物浓度，很容易造成水产养殖动物及养殖水环境中药物残留甚至严重超标，药物的大量投放，还容易引起水体理化指标的改变，破坏水产养殖动物的生长环境。如当前，在水产养殖生产中，对细菌病的防治大多采用抗菌素为主的药物治疗方法，抗菌素对水产动物病害的防治的确起到相当大的作用。但近年来，在水产养殖中抗菌素使用种类、剂量及频度都有大幅度提高，如环丙沙星、诺氟沙星等医用喹诺酮(qunolones)类等抗菌素已成为各种渔药制剂中的主要成分，此外一些医用的新型喹诺酮类药物如氧氟沙星等也在养殖生产中大量使用。但在许多细菌中，一些与抗菌素抗性相关的移动基因可以转移到其它细菌中，从而有可能导致与人类疾病相关的细菌也有可能对此类抗菌素产生耐药性。同时使用不当也会造成药物在水产品中的残留，降低水产品质量，对人类产生潜在威胁。
发明内容
本发明目的是提供一种使用安全、对水产动物的细菌性疾病具有治疗和预防作用的水产动物抗菌药及其制备方法。
本发明的技术方案是：一种水产动物抗菌药，它含有噁喹酸、维生素C、淀粉。
一种水产动物抗菌药的制备方法，它包括如下步骤：
(1)、将淀粉于105℃～110℃的温度条件下烘干2小时，冷却后过40目筛；
(2)、按比例称取噁喹酸和维生素C；
(3)、取与噁喹酸和维生素C的总重量相等的淀粉，使得淀粉与噁喹酸、维生素C充分混合制成母粉；
(4)、将母粉与剩余的淀粉再进行充分混合。
一种水产动物抗菌药的喂药方法，它包括如下步骤：
(1)、在饵料中添加本药物；
(2)、将饵料投喂活体饵料鱼；
(3)、将活体饵料鱼投喂水产动物。
噁喹酸(Qxolinic acid(OA))又名奥基索林酸，喹菌酮等，属一代喹诺酮类，是我国推荐使用的水产专用抗菌素。噁喹酸杀菌范围广、杀菌力强，对大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、嗜血杆菌、葡萄球菌、孤菌、气单胞菌、假单胞菌等均有强烈的抑菌和杀菌作用，其安全性高，无副作用，口服易吸收，组织穿透力强，几乎完全从尿中排泄，与各类抗生素无交叉耐药。噁喹酸对水产动物因细菌性感染引起疾病如竖鳞病、赤皮病、烂鳃、烂尾、淡水鱼类细菌性败血症，鳗的爱德华氏菌病、弧菌病、赤鳍、溃疡、赤点、烂尾、烂鳃，牛蛙的红腿、腹水、肠炎、烂皮病，虾、蟹的烂鳃、黑鳃、红腿病、荧光病、甲壳附肢溃疡病等，甲鱼的白斑、底板出血、白板、腹甲红肿、细菌性肠炎、腹水、烂颈尾等均有良好的疗效。在残留方面，噁喹酸在鱼肉及鱼皮内的残留量较少。
作为噁喹酸的主要辅剂的维生素C又称抗坏血酸，属于水溶性维生素。是鱼类维持生理机能所必需的物质。自从Kitamura等(1965)首次通过实验证实鱼类的正常生长需要摄人维生素C之后，更多的研究表明维生素C对鱼类的繁殖、生长发育、抗病和存活率提高等方面有重要的作用。维生素C为鱼类维持其正常的生长功能和生命活动所必需。在胶原蛋白的合成过程中维生素C作为脯氨酸羟化酶的辅酶，直接影响胶原蛋白的合成，参与细胞间质的生成。有降低毛细血管的通透性、刺激凝血功能、增加对感染的抵抗作用，并参与解毒功能。用于各种急、慢性传染病或其它疾病以增强抵抗力，病后恢复期、创伤愈合期的辅助治疗。此外，在体内几种药物的解毒反应中必须有维生素C存在，维生素C还可促进铁的吸收，有益于造血功能。维生素C还参与体内的氧化还原反应，参与叶酸、钙等的代谢及类激素的合成。在水产动物病害防治方面，经研究发现，维生素C可影响鱼类伤口的愈合速度，饲料中缺乏维生素C时，大马哈鱼出现椎前、眼损伤等症状；在沟鲶中也观察到维生素C能增强其对细胞感染。
本发明与现有技术相比，具有下列优点：
试验报告如下：
样品临床试验报告
| 检验类别 | 临床试验 | 检验依据 | 农业部新渔业临床检验规范 |
| 主要试验内容 | 1、抑菌试验的报告。2、对淡水青虾的急性毒性试验。3、药物制剂的稳定性测定。4、对鳜鱼细菌性出血病的防治试验。 | ||
| 基本结论 | 1、抑菌试验对河蟹的气单胞菌致病菌CL990909-3菌株的最小抑菌浓度为1.1mg/L。对中华鳖温和气单胞菌致病菌TL97424菌株的最小抑菌浓度1.8mg/L。对嗜水气单胞菌致病菌ATCC51208菌株的最小抑菌0.91mg/L。对淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌BSK-10的最小抑菌浓度为0.91mg/L。对淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌DF-30的最小抑菌浓度为2.1mg/L。对鳗弧菌的最小抑菌浓度为0.91mg/L。对鳗爱德华氏菌的最小抑菌浓度为0.91mg/L。对鱼害粘球菌的最小抑菌浓度为1.82mg/L。2、对淡水青虾的急性毒性试验根据使用说明，产品的使用剂量仅1mg/kg，而对青虾的LD50≥500mg/kg，因此其使用是安全的。3、对鳜鱼细菌性出血病的防治试验口灌样品高剂量组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为100％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为90％；使用组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为80％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为80％；低剂量组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为50％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为40％；口灌饲料攻毒组的死亡率为100％，口灌饲料空白组的成活率为100％。4、药物制剂的稳定性测定三批次的噁喹酸的平均回收率为99.75％，表明，产品中有效成分的含量符合标准；在40±2℃，相对湿度为75±5％条件下保存三个月后的平均回收率为98.00％，降低1.77％。 | ||
抑菌试验的报告
一、试验材料：
白色粉未状的样品；
试验菌株：
河蟹的气单胞菌致病菌CL990909-3
中华鳖温和气单胞菌致病菌TL97424
嗜水气单胞菌致病菌ATCC51208
淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌BSK-10
淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌DF-30
鳗弧菌
鳗爱德华氏菌
鱼害粘球菌
二、试验方法
试验方法按农业部《新渔药临床试验技术规范》(暂行)和国家环保局等编著的《水和废水监测分析方法》及中的有关细菌学方法进行。
三、样品对8株不同水产动物致病抑菌、杀菌浓度的测定
培养基：细菌培养基用肉汁胨培养基。
菌液的制备：用接种环沾取纯化的试验菌株，接种到肉汁胨培养基上，28℃培养18小时后，将菌液稀释到200万个细菌/ml。
测定方法：取灭菌试管10支，再以无菌操作每管加灭菌生理盐9ml(第1管)、5ml(第2-10管)。无菌操作吸取待测纯噁喹酸稀释液1ml入放第1管，混匀后吸取5ml放入第2管中，混匀后吸取5ml放入第3管中，以此作逐管稀释第9管，混匀后吸取5ml弃去，第10管不加药物作对照。
每管加稀释好的菌液0.5ml，混匀后28℃培养。24小时后移取1ml至无菌培养基中，培养24小时后肉眼观察，含最小量尚呈不混蚀的试管所含药物的浓度为最小抑菌浓度。试验结果：
样品对河蟹的气单胞菌致病菌CL990909-3菌株的最小抑菌浓度为1.1mg/L。
样品对中华鳖温和气单胞菌致病菌TL97424菌株的最小抑菌浓度1.8mg/L。
样品对嗜水气单胞菌致病菌ATCC51208菌株的最小抑菌浓度0.91mg/L。
样品对淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌BSK-10的最小抑菌浓度为0.91mg/L。
样品对淡水鱼类细菌性败血症病原菌嗜水气单胞菌DF-30的最小抑菌浓度为2.1mg/L。
样品对鳗弧菌的最小抑菌浓度为0.91mg/L。
样品对鳗爱德华氏菌的最小抑菌浓度为0.91mg/L。
样品对鱼害粘球菌的最小抑菌浓度为1.82mg/L。
对淡水青虾的急性毒性试验
一、试验材料
样品、健康青虾。
二、试验方法
在面积0.5m2、深0.5m的网箱内饲养淡水青虾40只，暂养7天后进行急性毒性试验，试验前三天停止喂食。试验采用拌饵口服法，饲料投喂量为淡水青虾体重的5％。
试验前，将淡水青虾饲料粉碎后，加入20％的鱼粉和0.5％的饲料粘合剂，将适量的样品拌入已粉碎的淡水青虾饲料中，加水重新制成颗粒饲料并45干燥。药物饵料中含有样品分别为2、4、6、8和10g/Kg，按5％的投饲量计算，则相当于每公斤淡水青虾每天摄入100、200、300、400和500mg样品。
试验时，每天投喂含样品的药饵一次，连续投喂四天后统计每只网箱内淡水青虾数量并计算成活率。同时设空白对照组。每24小时至少观察三次，记录死亡数，进行96小时观察记录。试验期间的水温为22±2℃，PH为7.50。
三、试验结果：各给药组和对照组的淡水青虾未出现大量死亡，对照组淡水青虾的成活率为90％，100mg/Kg组成活率为95％；200mg/Kg组成活率为90％；300mg/Kg组成活率为97.5％；400mg/Kg组成活率为92.5％；500mg/Kg组成活率为90％。经SPSS统计软件分析，试验组和对照组成活率无显著差异，因此结果表明：样品对淡水青虾的96小时LD50≥500mg/kg体重。结果见表
表 对青虾的急性毒性试验
| 药物浓度(mg/Kg) | 受试虾数(只) | 96h受试虾存活(只) | 成活率(％) |
| 100 | 40 | 38 | 95 |
| 200 | 40 | 36 | 90 |
| 300 | 40 | 39 | 97.5 |
| 400 | 40 | 37 | 92.5 |
| 500 | 40 | 36 | 90 |
| 对照组 | 40 | 36 | 90 |
四、基本结论
根据使用说明，样品的使用剂量仅1mg/kg，而对青虾的LD50≥500mg/kg，因此本产品的使用是安全的。
对鳜鱼细菌性出血病的防治试验
一、材料与方法
1、试验材料
1.1试验动物：
试验用鳜鱼体重为87.4克-112.9克，购自农贸市场。试验前先在水温为25℃～28℃的室内水泥池中暂养一周后，并随机抽取五只鳜鱼，对血液和肌肉、肝胰腺、心脏进行细菌分离，确认无细菌感染后进行试验。
1.2试验菌株：
鳜鱼细菌性出血病的病原菌温和气单胞菌GY20010506菌株(由中国水产科学研究院淡水渔业中心分离)，接种于普通肉胨培养液中，25-27℃培养20-24小时的菌悬液备用。在进行鱼体试验时，先测菌株对河鳜鱼的半致死量(LD50)，再以LD50的倍量腹腔注射接种鱼体，注射的剂量为2000万/只。
1.3样品。
2、试验方法
2.1试验分组
饲料中添加剂量为2％的样品，并以5％投饵量投喂饵料鱼，再用7-8％的饵料鱼投喂鳜鱼。即饵料鱼摄入样品的量为0.100g/Kg
试验分三组，高剂量组，饵料鱼口灌剂量为1.000g/Kg，将饵料鱼去头匀浆制成肉糜后，再以80g/Kg鱼糜口灌鳜鱼。使用剂量组，饵料鱼口灌剂量为0.100g/Kg，再以80g/Kg鱼糜口灌鳜鱼。低剂量组，口灌剂量为0.010g/Kg，再以80g/Kg鱼糜口灌鳜鱼。同时每组再成分别鳜鱼口灌鱼糜给药4小时后攻毒和攻毒2小时后口灌鱼糜两组，以评价本产品对鳜鱼细菌性出血病的预防和治疗效果。攻毒剂量为2×107CFU/尾。同时设口灌生理盐水攻毒组和口灌生理盐水空白对照组。
2.2试验方法
在试验时，分别称取0.500克、5.000克和50.00克的样品，加水制成糊状后，定容于250毫升，口灌剂量为每公斤鲫鱼口灌20ml。使鲫鱼摄入样品的量分别为0.005g/Kg、0.050g/Kg、0.500g/Kg。口灌60分钟后，将鲫鱼捕出，去除鳞片、头部和鳍条，用组织匀浆机，以8000rpm匀浆5min，制成肉糜后，4℃保存。
在2M×3M网箱内随机饲养141.7～275.3克的鳜鱼10只，暂养一周后开始试验。将已匀浆的鱼糜吸入10ml注射器，注射器连接硬质胶管。将鳜鱼从水池中捞取出，称重后，从嘴器插入胶管约2cm，根据鳜鱼的体重，分别灌入高中低三组含样品的鱼糜，使鳜鱼摄入鱼糜的量为80g/Kg。隔天口灌一次，口灌4天，同时设按口灌空白鱼糜80g/Kg的攻毒组和空白对照组。每24小时至少观察三次，记录死亡数，进行观察记录7天。试验期间水温为25±1℃，PH为7.4。
二、试验结果
结果表明：口灌样品高剂量组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为100％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为90％；使用组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为80％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为80％；低剂量组中，口灌4小时后攻毒组鳜鱼的成活率为50％，攻毒2小时后口灌组鳜鱼的成活率为40％；口灌饲料攻毒组的死亡率为100％，口灌饲料空白组的成活率为100％。结果见下表
表 对鳜鱼细菌性出血病的防治效果
| 高剂量组 | 使用剂组 | 低剂量组 | 口灌饲料组 | 空白对照组 | |||||
| 口灌4小时后攻毒 | 攻毒2小时后口灌 | 口灌4小时后攻毒 | 攻毒2小时后口灌 | 口灌4小时后攻毒 | 攻毒2小时后口灌 | 0 | 0 | ||
| 口灌剂量(g/Kg) | 0.5 | 0.5 | 0.050 | 0.05 | 0.005 | 0.005 | 0 | 0 | |
| 注射Ah菌剂量 | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 4000 | 0 | |
| 试验鱼数 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | |
| 死亡时间 | 第一天 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 0 |
| 第二天 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 4 | 0 | |
| 第三天 | 0 | 0 | 1 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | |
| 第四天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
| 第五天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 第六天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 第七天 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 成活率(％) | 100 | 90 | 80 | 80 | 50 | 40 | 0 | 100 | |
本发明对由气单胞菌引起的鳜鱼细菌性出血病有较好的防治作用，防治的有效率在80％左右，使用剂量是合理的。
药物制剂的稳定性测定
一、试验材料：
白色粉未状样品(噁喹酸的含量约为1％)。
仪器与药品：液相色谱仪系统，高速离心机；25ul和100ul的微量注射器；高效液相色谱分析用噁喹酸标准品(纯度≥99％)，二氯甲烷、NaOH、磷酸氢二钾为分析纯；甲醇、磷酸为色谱纯。
二、实验方法：
色谱条件：Alltech C18反相色谱柱(15mm×4mm，粒度5um)；流动相为甲醇：稀磷酸(体积比为40∶60，pH2.5)，用0.45um微孔有机相过滤膜过滤，并超声脱气。流速：1.0mL/min；检测波长：280nm；进样体积：10uL，保留时间为7～8min；检测灵敏度0.01AUFS；最低检出浓度0.010ug/ml。
标准曲线：精密称取样品0.0500mg于50ml容量瓶中，加少量0.1mol/LNaOH溶解后，再加流动相稀释至标线。分别取2.50、5.00、7.50、10.00、15.00、20.00ml于50ml容量瓶，用流动相稀释至刻度，则样品的浓度分别为0.05、0.10、0.1、0.2、0.3、0.4mg/ml，分别取10ul进样，以峰面积(Y)对浓度(C)回归，两者线性关系良好，回归方程：C＝24536.58X+9719.24，r＝0.999
样品回收率测定：精密称取样品6.670g(按7.5％生产标准，应含噁喹酸50mg)，置250ml烧杯中，加入甲醇20ml。振荡10min，置具塞离心管中，高速离心机4℃、5000rpm离心15min，取上清，残渣继续加入甲醇20ml搅拌均匀后，继续用按上述方法处理，离心后合并上清于50ml容量瓶定容。然后取10ml提取液置100ml容量瓶中，加流动相至标线，用0.45um滤膜过滤后，取10ul进样，记录峰面积并计算噁喹酸的回收率。见下表
| 批次 | 理论量(μg/ml) | 实测量(μg/ml) | 回收率(％) | 平均回收率(％) |
| 1 | 10.00 | 9.832 | 98.32 | 99.75 |
| 10.00 | 9.911 | 99.11 | ||
| 2 | 10.00 | 9.937 | 99.37 | |
| 10.00 | 9.928 | 99.28 | ||
| 3 | 10.00 | 10.143 | 101.43 | |
| 10.00 | 10.097 | 100.97 |
三、药物制剂稳定性考察：
渔用药物制剂稳定性考察参照卫生部药政局《新药临床前研究指导原则汇编》有关加速试验进行。
由于本产品的主剂为噁喹酸，而辅剂为高稳维生素C和淀粉，因主剂与辅剂间不会产生氧化、水解等降解反应。因此将三个批次的样品分装于棕色玻璃瓶中，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的培养箱中，隔5、15、30、60、90天取样，按样品回收率测定中的方法提取样品中的噁喹酸，用高效液相色谱法测定制剂中噁喹酸的含量，结果见下表：
| 批次 | 理论量(μg/ml) | 实测量(μg/ml) | 90d平均值 | |||||
| 5d | 15d | 30d | 60d | 90d | 含量(μg/ml) | 回收率(％) | ||
| 1 | 10.00 | 9.903 | 9.812 | 9.743 | 9.702 | 9.689 | 9.800 | 98.00 |
| 2 | 10.00 | 9.926 | 9.915 | 9.874 | 9.796 | 9.759 | ||
| 3 | 10.00 | 10.004 | 9.985 | 9.967 | 9.965 | 9.945 | ||
三个批次的样品中有效成份—噁喹酸在进行加速试验前的平均含量为9.975μg/ml，在90天加速试验后的平均含量为9.800μg/ml，平均减少1.77％。加速试验结果表明，该药物制剂稳定性较好，有效期暂订为两年。
四、基本结论：
三批次的样品的平均回收率为99.75％，表明样品中有效成分的含量符合标准；在40±2℃，相对湿度为75±5％条件下保存三个月后的平均回收率为98.00％，降低1.77％。因此本发明较为稳定，根据其稳定性暂订有效期为二年。
具体实施方式
一种水产动物抗菌药，它含有噁喹酸、维生素C、淀粉，所述的维生素C通常采用稳定型维生素C。所述的噁喹酸的重量配比为5％～10％，所述的维生素C的重量配比为1％～4％，所述的淀粉的重量配比为88％～92％。
更进一步的配方是：所述的噁喹酸的重量配比为7％～8％，所述的维生素C的重量配比为2％～3％，所述的淀粉的重量配比为89.5％～90.5％。
一种水产动物抗菌药的制备方法，它包括如下步骤，
(1)、将淀粉于105℃～110℃的温度条件下烘干2小时，冷却后过40目筛；
(2)、按比例称取噁喹酸和维生素C；
(3)、取与噁喹酸和维生素C的总重量相等的淀粉，使得淀粉与噁喹酸、维生素C充分混合制成母粉；
(4)、将母粉与剩余的淀粉再进行充分混合。
在步骤(2)中所称取的噁喹酸的纯度含量大于或等于98％。
一种水产动物抗菌药的喂药方法，它包括如下步骤，
(1)、在饵料中按重量配比2％添加本药物；
(2)、按重量配比5％左右将饵料投喂饵料鱼；
(3)、按重量配比7％～8％将饵料鱼投喂鳜鱼等水产动物。
鳜鱼在患有肠炎、严重烂鳃和出血病时，需服用药饵。但鳜鱼是捕食活鱼的，药饵需先由饲料鱼吃进肚中，再由鳜鱼捕食，属间接服药法。按饲料鱼摄食量一般为鱼体重的6-7％，鳜鱼捕食饲料鱼的量一般为体重的10％，再按药物的有效剂量设计出药方配方。故对于鳜鱼等水产动物，本发明采用上述喂药方法。
本发明的水产动物抗菌药的主要优点可通过试验具体证明，其最小抑菌浓度较小，使用安全，对由气单胞菌引起的鳜鱼细菌性出血病有较好的防治作用，防治的有效率在80％左右，且该抗菌药物制剂的有效成分的稳定性较好。
Claims (5)
1、一种水产动物抗菌药，其特征在于：它含有噁喹酸、维生素C、淀粉，所述的噁喹酸的重量配比为5％～10％，所述的维生素C的重量配比为1％～4％，所述的淀粉的重量配比为88％～92％。
2、根据权利要求1所述的水产动物抗菌药，其特征在于：所述的噁喹酸的重量配比为7％～8％，所述的维生素C的重量配比为2％～3％，所述的淀粉的重量配比为89.5％～90.5％。
3、根据权利要求1所述的水产动物抗菌药，其特征在于：所述的维生素C为稳定型维生素C。
4、一种如权利要求1所述的水产动物抗菌药的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤，
(1)、将淀粉于105℃～110℃的温度条件下烘干2小时，冷却后过40目筛；
(2)、称取噁喹酸和维生素C；
(3)、取与噁喹酸和维生素C的总重量相等的淀粉，使得淀粉与噁喹酸、维生素C充分混合制成母粉；
(4)、将母粉与剩余的淀粉再进行充分混合。
5、根据权利要求4所述的水产动物抗菌药的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中所称取的噁喹酸的纯度含量大于或等于98％。
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