[go: up one dir, main page]

CN1299235A - 依普沙坦的新组合物 - Google Patents

依普沙坦的新组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1299235A
CN1299235A CN99805844A CN99805844A CN1299235A CN 1299235 A CN1299235 A CN 1299235A CN 99805844 A CN99805844 A CN 99805844A CN 99805844 A CN99805844 A CN 99805844A CN 1299235 A CN1299235 A CN 1299235A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
eprosartan
salt
purposes
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99805844A
Other languages
English (en)
Inventor
G·M·温卡特斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1299235A publication Critical patent/CN1299235A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及含有微粒形式的依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或它们的水合物的新的组合物,其制备过程和采用该组合物阻断血管紧张素Ⅱ受体以及治疗高血压、充血性心力衰竭及肾衰竭的方法。

Description

依普沙坦的新组合物
                        本发明领域
本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸[依普沙坦(eprosartan)]或其甲磺酸盐[甲磺酸依普沙坦]的新组合物，以及这种组合物在临床上阻断血管紧张素Ⅱ(AⅡ)受体和治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭中的用途。
                        本发明背景
已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸名为依普沙坦，并且是1993年2月9日授权的美国专利号5185351(’351专利)的主题。该专利公开了无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸及其甲磺酸盐的制备过程。此外，该’351专利还公开了(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的常规制剂技术。甲磺酸依普沙坦具有下列结构：
Figure 9980584400041
该化合物被认为具有阻断血管紧张素Ⅱ受体的作用并可用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
已知药用活性化合物可通过研磨加工获得适用于片剂成形或其它制剂类型的颗粒大小。优选喷气研磨和流能研磨(微粉化)是因为减少了研磨物质形成粘结(contamination)的可能。然而，湿法研磨加工已被建议用于制备药用精细颗粒，例见美国专利号5145684。该专利公开了湿法研磨步骤制备其表面吸附足够量的表面改性剂以有效保持小于约400nm平均颗粒大小的晶体药物颗粒。这种为稳定悬浮液的颗粒组合物据称能够提高水溶性较差的化合物的生物利用度。
依据本发明，已经发现依普沙坦，或其盐、溶剂化物、或水合物可配制成新的组合物，其治疗活性比常规制备的相同化合物的直接释放的片剂提高2-5倍。这种新组合物提高了生物利用度。
                        本发明概述
本发明的基础是发现在控制颗粒大小的某些组合物中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其盐形式的生物利用度提高。无水依普沙坦，或其盐、或其溶剂化物或水合物，可用于本发明的组合物中。
本发明提供的包含依普沙坦，或其盐、或其溶剂化物、或其水合物的微粒形式的新组合物，所述组合物所含颗粒大小的分布是其体积平均直径的中值在450-700nm的范围内。
本发明还提供可重复的制备这种组合物的步骤或方法，用于治疗那些以阻断血管紧张素Ⅱ受体为适应症的疾病，例如治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
                      本发明描述
根据本发明，提供包含依普沙坦或其盐的微粒形式的组合物，例如直接释放(IR)的胶囊和直接释放/延缓释放/控制(modified)释放的片剂。制备该组合物采用湿法研磨步骤以使产生的依普沙坦或其盐的颗粒体积大小分布于平均直径为450～700nm的范围内。这样产生的微粒悬液采用喷雾干燥器喷雾干燥或采用流床制粒机制粒。通过混合制备组合物，并因此使它们适合于口服、胃肠外或经肺给药。该组合物的剂型可以是片剂、胶囊、重配粉剂或栓剂。优选可口服的组合物，尤其是成型口服组合物，因为它们对于大众治疗更方便。
为有助于进一步加工，临床使用的药用组合物，例如胶囊和片剂的制备是这样的，在含有一种或一种以上的适合喷雾干燥的药学上可接受的水溶性载体的含水介质中进行依普沙坦或其盐的湿法研磨。该水悬液可任选含有表面活性剂以使颗粒保持在悬液中直到该药用制剂给予患者。最适合喷雾干燥的药学上可接受的赋形剂是水溶性的羟丙基甲基纤维素(一种粘合剂)和甘露醇，而其它粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，和甲基纤维素，或其它碳水化合物，如蔗糖，山梨醇，乳糖，乳糖醇和木糖醇和淀粉也可用作载体。
在被研磨的水相介质中，可以存在约10％至40％w/w的依普沙坦或其盐。实际生产中，20％(w/w)的药物投料(loading)有效协调高处理量和短研磨时间的两方面需求。
主要载体的量，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，可在被研磨的组合物的约2～20％(w/w)间变化。次要载体，如甘露醇，也可在研磨前加入悬液或在喷雾干燥前溶解于研磨的悬液中。优选可溶性载体总量不超过被加工的依普沙坦或其盐重量的100％。当依普沙坦含量约20％(w/w)时，已发现HPMC的量为约4～12％(w/w)是有效的，并且优选含量约6％(w/w)。
如果存在的话，表面活性剂/助流剂的量可在液体介质的约0.1～约0.4％(w/w)间变化。其优选的存在量是依普沙坦、或其盐重量的约0.1％。合适的表面活性剂是十二烷基硫酸钠和吐温80，而合适的助流剂是二氧化硅和滑石粉。
以湿法研磨依普沙坦、或其盐最适合于制备本发明组合物，优选采用珠磨机(beadmill)例如Premier Mill Corporation,Reading,PA制造的Premier HML Laboratory Supermill。研磨介质(medium)由氧化锆珠组成。其它公司如Dena Systems BK Ltd.Barnsley,England的DenaMill制造的球磨机，可用于湿法研磨依普沙坦、或其盐。悬液制剂中颗粒大小分布采用来自Malvaern Instruments Ltd.,Malvaern,England的Master Sizer S Model S4700型Malvaern激光衍射仪测定。可以使用对于毫微颗粒(nanoparticulates)有足够灵敏度和分辨率的其他任何激光衍射粒度分级器。具有平均直径1000nm及以下体积的依普沙坦或其盐的颗粒不少于50％。在本发明的优选实施方案中，体积的平均中值直径在450～700nm的范围内。在此中值范围内，当90％的颗粒具有平均直径为1200nm或以下体积时可获得有效组合物。
采用上述研磨珠和水相载体系统，例如，2.5千克悬液在研磨机中研磨1小时，可以特别快速地获得具有优选的颗粒大小分布的组合物。增加研磨时间，例如5倍，能使最大颗粒减小以致至少90％的颗粒具有平均直径小于1000nm的体积。然而，此作用对于中值是临界的，故较长的研磨时间的效果是不经济的。
研磨后的组合物的喷雾干燥/流床制粒最适合采用喷雾干燥机如Yamato GA-32 Spry Dryer[Yamato Scientific America Inc.,Orangeburg,NY]，或流床制粒机，如Glatt流床制粒机进行。
口服用药的片剂和胶囊剂通常以单位剂量存在，并含有常规赋形剂如粘合剂、填充剂和稀释剂(制片或压片助剂)，润滑剂、崩解剂、着色剂、娇味剂、和润湿剂。片剂可按照本领域熟知的技术包衣。
合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素和预凝胶淀粉(淀粉1551)。合适的填充剂包括微晶纤维素、甘露醇，乳糖和其它类似试剂。合适的崩解剂包括高级崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone XL)、羟乙酸淀粉钠(Explotab)和交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。合适的润滑剂包括硬脂酸和硬脂酸镁。
可通过如混合、填料、压片、或类似的常规方法制备这些口服固体组合物。可以采用反复的混合操作使活性药物均匀分布到那些使用大量填充剂的组合物中。当然，这种操作在本领域中是熟知的。
口服制剂还包括常规控释制剂，例如片剂或丸剂，粉剂(beads)或颗粒剂，具有延缓释放或肠溶包衣，或另有改变以控制活性化合物的释放，例如以聚合物组成的凝胶或蜡质组成的基质密封。
组合物中含有表面活性剂或润湿剂有利于本发明化合物的均匀分布。
因此，本发明提供含有依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物的新组合物。该组合物适合于口服用药。该组合物以单位剂量存在。这样的组合物优选每天服用1至2次。优选的单位剂型包括片剂和胶囊。本发明组合物可通过常规的掺和方法如混合、填料、和压片进行配制。用于本发明的合适的药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、粘合剂和崩解剂。
依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物，可以与其它药学上的活性化合物共同用药，例如，以物理组合或顺次给药的方式。通常，将本发明化合物和其它活性化合物配制成药用组合物。因此，本发明还涉及包括依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物，药学上可接受的载体，以及第二种药用活性化合物的药用组合物，后者选自利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂和血管紧张素转换酶抑制剂。可与依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物组合包含于药用组合物中的化合物的例子是利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪，或髓袢利尿剂，如速尿，钙通道阻断剂，特别是二氢吡啶类拮抗剂，如尼非地平，β-肾上腺素受体阻断剂，如普奈洛尔，肾素抑制剂如enalkinen，和血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利、依那普利。
根据本发明服用依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物预期没有不可接受的毒性作用。
依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物适用于治疗那些阻断血管紧张素Ⅱ受体有益的疾病。优选单独使用该化合物或与所述的第二种药用活性化合物联合治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外，依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或水合物，在治疗左室肥大性功能不全、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肌肉退化、出血性休克，初级或次级预防梗死，预防动脉粥样化加重和减轻动脉粥样化，预防血管形成术或旁路手术后的再狭窄，改善认知功能、心绞痛、青光眼、和中枢神经疾病，例如，焦虑症方面有价值。
本发明以下列实施例说明。这些实施例不会限制上述定义以及后述权利要求的本发明的范围。毫微颗粒悬液实施例
悬液(详细配方参见表1)的制备是采用适当的混合器使羟丙基甲基纤维素(HPMC)分散到纯水中，并存放水化过夜。采用匀浆器使药物扩散并且持续混合直至无药物团块残留。Permier珠磨机设置有0.6～0.8mm氧化锆珠填充约80％的球罐。珠磨机按照制造商说明书以表1所列设置操作。
研磨后，采用Malvern激光衍射仪测定配方1～3悬液的颗粒大小分布。样品适当稀释，并且粒度分级器按照制造商说明书以表1所列设置操作。结果以D(0.1)、D(0.5)、和D(0.9)报告于表1。D(0.1)表示10％的颗粒小于此值(为平均直径数)。D(0.5)表示50％的颗粒小于此值。D(0.9)表示90％的颗粒小于此值。生物利用度提高的口服固体制剂实施例
已研磨的悬液采用实验室规模的GA-32喷雾干燥机喷雾干燥。喷雾干燥机按照制造商说明书以表1所列设置操作。在该设备中，喷雾干燥时已研磨的水悬液以蠕动泵泵入干燥室。所得的喷雾干燥粉末被进一步干燥[例如，约40℃下恒温干燥]以产生具有良好流动性/可混性(compatibility)特性的组合物干燥粉末，并因此适合于填充硬明胶胶囊(表1中的配方3～5)。
该研磨悬液在流床制粒机中喷雾制粒。流床所含赋形剂列于表2(配方6和7)。这样的颗粒与崩解剂及润滑剂混合并压制成药用精致片剂。
喷雾干燥材料采用高切制粒机进一步湿法制粒并与广泛使用的赋形剂(表2中的配方8)混合压制成片剂。生物等效性研究
四肢实验中采用10mg/kg剂量的依普沙坦两性离子经口给予实验狗。采用本发明产物的内颗粒(详细剂型参见表3)作为对照。
测定口服生物利用度提高制剂相对生物利用度的生物等效性研究在健康志愿者中进行。研究设计包括公开、随机、和交叉。一次口服200mg剂量的下列制剂-商品片剂，配方6的胶囊和配方7的片剂。每个用药日中研究对象接受一个口服剂量，两次用药之间至少停药(washout)6天。服药后口服200mL水，随后正常早餐。在预定时间点采集血样并测定。
从狗和人的临床研究中获得的血浆浓度分布中，计算AUCmax(mg·hr/ml)[血浆浓度对时间曲线下的面积]Cmax(mg/ml)[最高血浆浓度]和tmax[以小时表示的达到最高血浆浓度的时间]。通过适当的统计学检验的结果表明，当给予含有生物利用度提高的配方的胶囊/片剂时，血药水平提高了2～5倍。
         表1：生物利用度提高的悬液制剂
成分 毫微颗粒悬液制剂％w/w
配方#     1     2     3     4     5
甲磺酰依普沙坦     10     20     15.7     14.8     14.4
 HPM纤维素     10     10     5.9     5.5     1.5
甘露醇     5.5     6.2
十二烷基磺酸钠
纯水     至     至     至     至     至
(ml)     100     100     100     100     100
参数 球磨条件
珠尺寸(mm) 0.6-0.8  0.6-0.8  0.6-0.8  0.6-0.8  0.6-0.8
#筛板号     2     5     5     10     10
参数 Malvem颗粒大小分布
D(0.1)nm     181     123     117     98     101
D(0.5)nm     759     671     643     497     469
D(0.9)nm     1200     1050     1097     893     879
参数 喷雾干燥条件
入口温度(℃)     125     125     125
出口温度(℃)     76     78-84     78-84
空气流速(m3/min)     0.35     0.45     0.45
气压(kg/cm2)     1.5     1.5
进料速率(ml/min)     2     5     5
表2：生物利用度提高的片剂剂型
成分 Mg/胶囊或mg/片
配方     6-胶囊      7-流床     8-高切
球磨设备
甲磺酸依普沙坦     245.27     245.27     245.27
 HPMC(Methocel E5)NF     91.98     91.98     91.98
二氧化硅     5.01     5.01     5.01
纯水USP      *     *     *
流床填充     **
无定型(impalpable)乳糖     57.74     57.74     57.74
微晶纤维素     26.01     26
交联PVP USP     8     8
外包衣
交联PVPUSP
硬脂酸镁
*水在喷雾干燥过程中清除
表3：商品依普沙坦的配方
成分    ％w/w
颗粒内
甲磺酸依普沙坦(400mg的两性离子)  61.32乳糖，一水合物(无定型)NF      3.59微晶纤维素(Avicel PH102)NF    3.59预凝胶淀粉(Starch 1551)usp    3.59纯水USP    4.36*颗粒外交联羧甲醚纤维素(Ac-Di-Sol)    4.00微晶纤维素(Avicel PH102)NF    19.硬脂酸镁NF                  0.75
片芯重(200mg)      400,00
膜包衣Opadry Blue OY-S-20900**
a对照片剂由Fielder高切Fielder制粒机制备且药物(甲磺酸依普沙坦)的加权平均直径为～15微米。
*纯水在制粒过程中加入以形成盐的水合物。
**使用的薄膜衣约为片芯重的2.5-4％。
应当理解本发明不受上述实施方案的限制并且有权解释实施方案以及所有来自后述权利要求书范围的修改。

Claims (18)

1．包含依普沙坦(eprosartan)、或其盐、溶剂化物、或它们的水合物的颗粒形式的药用组合物，所述组合物具有中值体积的平均直径在450nm-700nm的范围内的颗粒大小分布。
2．根据权利要求1的组合物，其中依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或它们的水合物是甲磺酸依普沙坦。
3．根据权利要求1的组合物，它是在水和药学上可接受的赋形剂存在下，通过湿法研磨依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或它们的水合物而制备。
4．其中赋形剂是羟丙基甲基纤维素或甘露醇的组合物。
5．根据权利要求1的组合物的制备方法，其中微粒形式的依普沙坦、或其盐、溶剂化物、或它们的水合物是在硬质氧化锆珠、水和羟丙基甲基纤维素存在下，任选加入一种或一种以上的药学上可接受的赋形剂，采用珠磨机研磨制备，喷雾干燥并将所得粉末填充胶囊来生产的。
6．阻断血管紧张素Ⅱ受体的方法，其包括以有效量的根据权利要求1的组合物给予有需要的患者。
7．治疗高血压的方法，其包括以有效量的根据权利要求1的组合物给予有需要的患者。
8．治疗充血性心力衰竭的方法，其包括以有效量的根据权利要求1的组合物给予有需要的患者。
9．治疗肾衰竭的方法，其包括以有效量的根据权利要求1的组合物给予有需要的患者。
10．治疗高血压的方法，其包括顺次或以物理组合的方法给予根据权利要求1的组合物和选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、肾素抑制剂、和血管紧张素转换酶抑制剂的第二种药用活性化合物。
11．根据权利要求10的方法，其中的第二种药用活性化合物是利尿剂。
12．根据权利要求11的方法其中的利尿剂是氢氯噻嗪。
13．根据权利要求1的组合物在治疗以阻断血管紧张素Ⅱ受体为适应症的疾病中的用途。
14．根据权利要求1的组合物对治疗高血压的用途。
15．根据权利要求1的组合物对治疗充血性心力衰竭的用途。
16．根据权利要求1的组合物对治疗肾衰竭的用途。
17．根据权利要求1的组合物与利尿剂联合用药在治疗高血压中的用途。
18．根据权利要求17的用途其中的利尿剂是氢氯噻嗪。
CN99805844A 1998-03-11 1999-03-11 依普沙坦的新组合物 Pending CN1299235A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7766098P 1998-03-11 1998-03-11
US60/077,660 1998-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1299235A true CN1299235A (zh) 2001-06-13

Family

ID=22139347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99805844A Pending CN1299235A (zh) 1998-03-11 1999-03-11 依普沙坦的新组合物

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1061803B1 (zh)
JP (1) JP2002506010A (zh)
KR (1) KR20010041796A (zh)
CN (1) CN1299235A (zh)
AT (1) ATE508633T1 (zh)
AU (1) AU757547B2 (zh)
BR (1) BR9908691A (zh)
CA (1) CA2323363C (zh)
CY (1) CY1111738T1 (zh)
CZ (1) CZ303067B6 (zh)
DK (1) DK1061803T3 (zh)
ES (1) ES2366394T3 (zh)
HU (1) HU228574B1 (zh)
IL (1) IL138345A (zh)
NO (1) NO331207B1 (zh)
NZ (1) NZ506700A (zh)
PL (1) PL192545B1 (zh)
SI (1) SI1061803T1 (zh)
TR (1) TR200002646T2 (zh)
WO (1) WO1999045779A1 (zh)
ZA (1) ZA991922B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103705510A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4990696A (en) 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
WO2000004862A2 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Smithkline Beecham Corporation Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
BR0110079A (pt) * 2000-04-12 2002-12-31 Novartis Ag Combinação de compostos orgânicos
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
EP1382334A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-21 Université de Picardie Jules Verne Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke
CA2513729A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous losartan and dosage forms comprising the same
KR20120058618A (ko) 2003-01-31 2012-06-07 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
BRPI0512379A (pt) * 2004-06-23 2008-03-11 Solvay Pharm Gmbh composições farmacêuticas compreendendo inibidores de nep, inibidores do sistema de produção de endotelina endógena e antagonista do receptor at1
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
KR100715355B1 (ko) * 2005-09-30 2007-05-07 주식회사유한양행 프란루카스트를 함유하는 분무-건조 과립 및 그의 제조방법
EP2181109A4 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Ltd CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN
EP2108365A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Single dosage pharmaceutical formulation comprising eprosartan mesylate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS587609B2 (ja) 1979-06-17 1983-02-10 フロイント産業株式会社 粉体薬剤のコ−テング法
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CZ293345B6 (cs) * 1996-03-29 2004-04-14 Smithkline Beecham Corporation Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
CZ296274B6 (cs) * 1997-08-06 2006-02-15 Smithkline Beecham Corporation Neutralizacní komplex arginyl-eprosartan, zpusob jeho prípravy a prostredek

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103705510A (zh) * 2013-12-27 2014-04-09 华润赛科药业有限责任公司 一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2323363A1 (en) 1999-09-16
AU757547B2 (en) 2003-02-27
EP1061803A4 (en) 2007-12-26
EP1061803B1 (en) 2011-05-11
CA2323363C (en) 2008-09-30
KR20010041796A (ko) 2001-05-25
PL192545B1 (pl) 2006-11-30
CY1111738T1 (el) 2015-10-07
NZ506700A (en) 2003-03-28
CZ20003288A3 (cs) 2001-03-14
HU228574B1 (en) 2013-04-29
EP1061803A1 (en) 2000-12-27
HUP0101243A1 (hu) 2002-05-29
IL138345A (en) 2004-12-15
JP2002506010A (ja) 2002-02-26
ATE508633T1 (de) 2011-05-15
BR9908691A (pt) 2000-12-26
ZA991922B (en) 1999-09-13
CZ303067B6 (cs) 2012-03-21
TR200002646T2 (tr) 2001-01-22
HUP0101243A3 (en) 2005-09-28
ES2366394T3 (es) 2011-10-19
AU2890999A (en) 1999-09-27
SI1061803T1 (sl) 2011-09-30
WO1999045779A1 (en) 1999-09-16
NO331207B1 (no) 2011-10-31
PL343411A1 (en) 2001-08-13
NO20004502D0 (no) 2000-09-08
DK1061803T3 (da) 2011-08-29
IL138345A0 (en) 2001-10-31
NO20004502L (no) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1170542C (zh) 奥卡西平包膜片剂
CN113573712A (zh) 尼洛替尼的药物组合物
CA2344372C (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same
CN1299235A (zh) 依普沙坦的新组合物
JP2001509518A (ja) セルロース系表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウイルス（ｈｉｖ）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤及びそのような製剤の製造方法
BG64434B1 (en) Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer
EP1175220A2 (en) Nanoparticulate eplerenone compositions
JP2004504360A (ja) １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−Ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレアの改良された経口製剤
JP2023514767A (ja) 医薬組成物
WO2004004692A1 (en) Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil
SK50442006A3 (sk) Pelety obsahujúce hydrochlorid venlafaxínu
WO2009100886A2 (en) Formulations of flibanserin
US20030022928A1 (en) Novel compositions of eprosartan
WO2006066930A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising amoxicillin and clavulanic acid
WO2005082329A2 (en) Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
JP2010513324A (ja) 医薬化合物および医薬組成物
US20080206348A1 (en) Cilostazol-Containing Pharmaceutical Composition Based On Particles Of Less Than 50 Micrometers
JPH06157313A (ja) ニカルジピン持続性製剤とその製造方法
JP2003507409A (ja) ナブメトンを含んでなる医薬組成物
EP1485098B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising 2-(4-ethoxy-phenyl)-3-(4-methanesulfonyl-phenyl)-pyrazolo¬1,5-b|pyridazine in nanoparticulate form
JPH0597670A (ja) 経口投与用製剤
MXPA00008888A (en) Novel compositions of eprosartan
MXPA01002821A (en) Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication