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CN1294925C - 一种治疗高血压和高血脂的中药及其制备方法 - Google Patents

一种治疗高血压和高血脂的中药及其制备方法 Download PDF

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CN1294925C
CN1294925C CNB2004100222179A CN200410022217A CN1294925C CN 1294925 C CN1294925 C CN 1294925C CN B2004100222179 A CNB2004100222179 A CN B2004100222179A CN 200410022217 A CN200410022217 A CN 200410022217A CN 1294925 C CN1294925 C CN 1294925C
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chinese medicine
hyperlipidemia
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郭礼新
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CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICAL CO LTD
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Kanghong Science & Tech Industrial (group) Co Ltd Chengdu
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Abstract

本发明公开了一种治疗高血压和高血脂的中药及其制造方法。该中药是由鲜松叶，葛根等为原料制成，具有使有效成分溶出快，生物利用度高，预防和治疗高血脂症疗效确切等优点。

Description

一种治疗高血压和高血脂的中药及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种治疗高血压和高血脂的中药及其制备方法，特别是一种以中药材为原料通过特定的提取方法经过特定的制剂工艺制成的药物制剂，商品名为松龄血脉康。
背景技术
根据国家卫生部最新统计数字：中国高血压患者已达1.34亿，患病率11.88％，并以每年350万的惊人数字递增。由高血压所致的心、脑血管并发症之死亡率，居我国疾病死亡率首位。
高脂血症是指血浆脂质中一种或多种成分的浓度超过正常高限[胆固醇(TC)与甘油三酯(TG)单项或双项异常升高]的一种病证。从临床主要症状来看，可归纳于中医“眩晕”、“胸痹”、“中风”等病证的范畴，认为肝(胆)、肾与脾(胃)为其主要病变部位；肾精亏虚，脾虚失运是其主要内因；痰浊凝聚，注入血脉系其关键病机；痰瘀互结，沉积血府，脉道失柔是其发展演变为心脑血管疾患的必然转归。
由于生活水平的不断提高，高脂血症的发生率有逐渐增高并向中年人群发展的趋势，高脂血症是心脑血管疾病的重要危险因子，是动脉粥样硬化(AS)的首要危险因素，AS所致的心脑血管疾病是当前危及人类健康和生命的主要疾病之一。此外，高脂血症还可导致老年性耳聋、脂肪肝、加重进行性肾病综合征等，因此，高脂血症已成为近十几年来代谢病研究的热点之一。其中，美国心肺血研究院进行7年的冠心病防治研究证实，降脂药的应用可减少24％心脏病死亡率，减少19％非致死性心脏病发作率，同时，降血脂药还能延缓或减轻AS病变的发展，并促进其消退。
专利号为95108297.3“一种治疗高血压的中成药”的专利公开了一种治疗高血压的中成药，并提供了制备该中成药的生产工艺，其药物剂型为硬胶囊剂。本发明是在专利95108297.3的基础上的改进和提高，它在配方、制造工艺和临床应用、临床效果方面与原专利有了显著的差异。
专利95108297.3中存在以下缺点：
第一：一般情况下，在没有特别指出某药物中所用的药材是干松叶还是鲜松叶时，我们在常规意义都认为是指干松叶(参见《中药大辞典》上册第1254页)。所以专利95108297.3中的松叶我们认为其是指干松叶。松叶采摘后需要将鲜松叶经过干燥后才能配方，由于鲜松叶干燥不及时就会腐败变质，导致药材前处理非常困难且复杂，需要消耗大量能源，生产成本高，还增加了药材污染的机会，干燥过程中有效成分还会被破坏或挥发。
第二：采用干松叶为原料药制备的药物，其只在预防高血脂症上显示了一定的作用，而在治疗高血脂症方面作用不明显。
第三：选用硬胶囊剂型，制备工艺中浸膏粉需要制粒并过40目筛，导致药物溶出速度慢且生物利用度差。
第四：药物选用硬胶囊剂型，生产中由于干浸膏粉吸湿性强，充填胶囊时需要在相对湿度60％的环境下生产，生产辅助设备要求高，能源消耗大，生产成本高。
第五：选用硬胶囊剂型，由于密封不严，容易吸潮，市售包装必须密封性好，包装成本高。
第六：选用硬胶囊剂型，由于密封不严，且充填完后不能对胶囊外表面进行洗涤，导致外表面沾附有药粉，导致服用时具有药物的不良气味和苦味，病人服药依从性差。
第七：选用硬胶囊剂型且必须选用0号胶囊，胶囊体积大，粘性强，病人吞咽困难。
发明内容
针对现有技术，本发明的目的在于克服以上的不足，提供一种以鲜松叶代替干松叶、既能治疗高血压又能预防和治疗高血脂症的中药制剂。
本发明是通过以下方案予以实施。
本发明药物的原料药配方如下：
鲜松叶    2500g～5000g    葛根    400～800g
珍珠层粉  50～120g
本发明药物的优选原料药配方为：
鲜松叶    3000～4000g     葛根    500～700g
珍珠层粉  80～100g
本发明药物制剂最佳原料药配方为：
鲜松叶    3600g    葛根    600g    珍珠层粉    90g
本发明药物的制备方法主要是：取上述用量配比的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小时，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.1～1.3的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥得干浸膏粉：将干浸膏粉与珍珠层粉及辅料混合均匀后，制成制剂。
本发明药物的制剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型，其中优选剂型为软胶囊剂。
本发明药物的软胶囊剂制备方法具体步骤如下：
步骤一：提取：取配方量的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小时，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.1～1.3的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥得干浸膏粉；
步骤二：制备明胶液：明胶、甘油、水的比例为10∶4～6∶8～12；
步骤三；药液的制备：取助悬剂热溶于基质中，缓慢投入步骤一所得干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理；
步骤四：制丸：将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、分装即得。
其中：
步骤一中加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小时；步骤一中滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏；步骤一中喷雾干燥条件为：进塔风温220℃，出塔风温100-110℃。
步骤二中明胶液比例为：5∶2∶5。
步骤三中的助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸、石蜡油、单硬脂酸铝或乙基纤维素；步骤三中的助悬剂为蜂蜡或单硬脂酸铝；步骤三中的助悬剂为蜂蜡2～20g；步骤三中的助悬剂为蜂蜡5～15g；步骤三中的基质为大豆油、花生油、菜油或PEG400；步骤三中的基质为大豆油或花生油；步骤三中的基质为大豆油200～800g；步骤三中的基质为大豆油300～600g。
本发明的优点在于：
1、鲜松叶代替干松叶，防止鲜松叶在干燥过程中发生有效成分的流失，并且经济。
2、发明药物不仅保留了治疗高血压和预防高血脂的作用，还可治疗高血脂症，疗效优于专利95108297.3中的药物。
3、发明药物的制剂中优选软胶囊剂，所以制备工艺中药粉无需制粒。可将药粉和基质通过胶体磨处理成极细的混悬液体物质，将该混悬液体制成软胶囊剂。
4、软胶囊可克服硬胶囊剂的缺点，具有使有效成分溶出快，生物利用度高，密封完全、装量准确、便于吞服、携带方便、能有效掩盖药物的不良气味和苦味。
具体实施方式
下面通过试验证明本发明用鲜松叶代替干松叶配方的优点。
1、本发明通过大量的药学研究实验，对鲜松叶与干松叶在主要成份上进行了系统研究，结果证明鲜松叶和干松叶的有效成分主要都含有挥发油、黄酮类成分、葫芦卜素和多种氨基酸等，两者在主要成分上含量是基本一致的；但从薄层色谱上和高效液相色谱图中可以看出，鲜松叶含有一些在干松叶图谱中没有的成分，可能是挥发油和一些氨基酸成分，这也许可以解释用鲜松叶作为原料药比用干松叶作为原料药在治疗高血脂症上更好的原因。
2、通过大量急性毒性实验、实验性高血压大鼠急性降压试验、实验性高血压大鼠长期降压治疗试验证明采用用量为干松叶两倍的鲜松叶所组成的原料药制备的药物其毒性和治疗高血压的疗效相当。
3、对高脂家兔调血脂试验
3.1实验材料
3.1.1药物
本发明药粉(代号：XSL)：按本发明中的最佳原料药配方和药物制备方法得到干浸膏粉与珍珠层粉混合均匀即得，批号为990902。
专利95108297.3药粉(代号：LSL)：按95108297.3专利公开的最佳重量配比和生产工艺得到干浸膏粉与珍珠层粉混合均匀即得，批号为990901。
阳性对照药洛伐他汀胶囊：规格：20mg/粒，批号：990111，批准文号：(98)卫药准字X-22-2号。由中国黑龙江肇东华富药业有限责任公司提供。
高脂试剂：
①胆固醇：进口分装，规格：100g/瓶，批号：950704。由广州化学试剂批发部提供。
②甲基硫氧嘧啶：100mg/片，100片/瓶，批号：950105。由江苏常州国营武进制药厂提供。
③猪油：自市场购买。
3.2实验动物
日本大耳白兔，体重1.8～2.2kg，50只，雌雄各半。合格证号：川实动管质第99-11号。由四川实验动物养殖场提供。
高脂饲料配方：
基础饲料：95％    胆固醇：0.2％
猪油：5％         甲基硫氧嘧啶：0.005％
3.3仪器：荷兰伟普II型生化仪
3.4剂量设置
  剂量(药粉g/kg)   相当于人用剂量倍数(倍)
XSLLSL   0.20.61.20.20.61.2   39183918
3.5实验方法
取健康合格的大耳白家兔75只，体重1.8～2.2kg，雌雄各半，在恒温实验室(20℃)，动物经分笼喂养普痛饲料观察适应8天后，各兔耳静脉采血，分离出血清，分别测定总胆固醇(TC)；甘油三脂(TG)；低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的正常值。除空白对照组的8只家兔每天继续喂养普通饲料外(连续2月)，其余动物换喂高脂饲料(2月)。饲养一月后，各兔耳部再次采血检测上述各项指标。高脂动物根据血脂水平分层随机均分8组，每组8只。除模型组外，阳性对照组家兔每天灌胃洛伐他汀胶囊8mg/kg；其余6组每天灌胃XSL和LSL药粉，剂量分别为含药粉0.2g、0.6g和1.2g/kg体重(灌胃体积均为3ml/kg)。给药期间，每天观察动物进食量和活动情况，每周称体重一次，调整用药量。连续给药一个月后，各兔耳缘静脉再次采血测定上述五项指标，计算Tc/HDL值，并将三次测定结果分别分组进行统计处理，用t检测，比较各组有无显著性差异。
3.6实验结果：见表1～表5。
表1  灌胃XSL和LSL药粉一月对家兔血液总胆固醇(TC)的影响( x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   造型前(mmol/L)   造型一月(mmol/L)   给药一月(mmol/L)
  空白对照模型组洛伐他汀XSLLSL   双蒸水双蒸水8mg/kg0.20.61.20.20.61.2   888888888   1.50±0.551.65±0.551.45±0.861.68±0.681.66±0.521.88±0.661.64±0.541.72±0.621.60±0.75   1.63±0.506.53±3.20**6.71±2.19**6.93±3.17**6.31±3.00**6.32±1.98**6.93±2.57**6.38±3.08**5.96±2.88**   1.50±0.3413.39±3.20**◆2.40±0.51△△◆3.69±2.42△△◆3.11±2.85△△◆2.60±1.76△△◆6.85±4.36△△5.81±3.00△△5 .72±1.98△△
注：**与空白组比较，p＜0.01；△△与模型组比较，p＜0.01。
◆与造型一月同组比较，P＜0.05
表2  灌胃XSL和LSL药粉一月对家兔甘油三酯(TG)的影响( x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   造型前(mmol/L)   造型一月(mmol/L)   给药一月(mmol/L)
  空白对照模型组洛伐他汀XSLLSL   双蒸水双蒸水8mg/kg0.20.61.20.20.61.2   888888888   1.06±0.270.83±0.311.05±0.441.34±0.611.04±0.281.20±0.641.29±0.431.12±0.381.25±0.46   1.06±0.361.88±0.71*1.77±0.71*1.89±0.73*1.78±0.71*1.68±0.49*1.90±0.43*1.80±0.34*1.76±0.27*   0.96±0.402.14±1.15*0.51±0.15△△◆0.80±0.32△△◆0.57±0.43△△◆0.54±0.14△△◆1.71±0.45△△1.64±0.35△△1.58±0.26△△
注：*与空白对照组比较，p＜0.05。△△与模型组比较p＜0.01
◆与造型一月同组比较，P＜0.05
表3-灌胃XSL和LSL药粉一月对家兔高密度脂蛋白(HDL)的影响( x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   造型前(mmol/L)   造型一月(mmol/L)   给药一月(mmol/L)
空白对照模型组洛伐他汀XSLLSL 双蒸水双蒸水8mg/kg0.20.61.20.20.61.2 888888888 0.37±0.180.38±0.100.32±0.140.41±0.170.39±0.180.41±0.160.37±0.110.36±0.110.38±0.12 0.38±0.071.04±0.24**0.96±0.13**0.89±0.39**0.93±0.29**1.00±0.19**0.98±0.18**0.93±0.14**0.95±0.16** 0.39±0.151.00±0.30**1.41±0.27△◆1.01±0.24◆1.29±0.36◆1.36±0.33△◆1.06±0.181.00±0.151.02±0.17△
注：**与空白对照组比较，p＜0.01；△与模型组比较p＜0.05；
△△与模型组比较，p＜0.01    ◆与造型一月同组比较，P＜0.05。
表4  灌胃XSL和LSL药粉一月对家兔低密度脂蛋白(LDL)的影响( x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   造型前(mmol/L)   造型一月(mmol/L)   给药一月(mmol/L)
  空白对照模型组洛伐他汀XSLLSL   双蒸水双蒸水8mg/kg0.20.61.20.20.61.2   888888888   0.70±0.470.86±0.500.92±0.790.91±0.440.80±0.490.93±0.540.76±0.230.80±0.250.82±0.28   0.72±0.054.35±3.53**3.73±2.72**3.89±2.58**4.44±2.3**3.73±1.62**4.10±2.42**4.15±1.78**3.93±1.16**   0.71±0.2011.47±3.00**0.76±0.33△△◆3.35±2.30△△◆3.11±2.40△△◆1.97±1.71△△◆3.63±2.12△△3.40±1.62△△3.07±1.83△△
注：**与空白对照组比较，p＜0.01；△△与模型组比较，p＜0.01。
◆与造型一月同组比较，P＜0.05。
表5  灌胃XSL和LSL药粉一月对家兔极低密度脂蛋白(VLDL)的影响( x±SD)
组别   剂量(g/kg)   动物数(只)   造型前(mmol/L)   造型一月(mmol/L)   给药一月(mmol/L)
  空白对照模型组洛伐他汀XSLLSL   双蒸水双蒸水8mg/kg0.20.61.20.20.61.2   888888888   0.46±0.110.38±0.140.48±0.200.43±0.160.47±0.130.55±0.290.51±0.140.50±0.120.47±0.10   0.48±0.160.83±0.32*0.81±0.33*0.86±0.33*0.81±0.32*0.74±0.21*0.81±0.13*0.84±0.20*0.86±0.14*   0.41±0.130.80±0.26**0.24±0.07△△◆0.33±0.18△△◆0.26±0.19△△◆0.27±0.11△△◆0.73±0.150.71±0.180.74±0.12
注：*与空白对照组比较，p＜0.05；**与空白对照组比较，p＜0.01；
△△与模型组比较，p＜0.01    ◆与造型一月同组比较，P＜0.05。
由表1～表5所示：服脂餐前各组血脂各项指标均无统计学差异。家兔经喂养高脂饲料一月，高脂组动物五项检测指标明显升高，与空白对照组比较差异非常显著，p＜0.05和p＜0.01，高脂模型成功。给药一月后，阳性药洛伐他汀8mg/kg的降脂作用非常显著，各项指标均恢复正常。高脂症家兔经灌胃XSL药物0.2g、0.6g和1.2g药粉/kg一月，不仅能抑制血脂继续升高，而且具有降低血脂作用，三个剂量组的血脂总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白分别与模型组比较，明显降低，经t检测，p＜0.01；高密度脂蛋白均有所增高；另外.高脂症家兔经灌胃LSL药物0.2g、0.6g和1.2g药粉/kg一月，能抑制血脂继续升高，但降低血脂作用不明显。
3.7结论
3.7.1本发明药物具有抑制家兔血脂升高和降低血脂作用。
3.7.2专利95108297.3药物具有预防家兔血脂升高作用。
以上试验证实本发明药物在治疗和预防高血脂方面优子专利95108297.3中的药物。
4、临床实验
4.1临床背景
松龄血脉康胶囊(本发明药物)是成都康弘制药有限公司研制的治疗高脂血症的中药。根据国家药品监督管理局2001ZL027号批文于2001年4月至2001年9月在北京中医药大学东直门医院，中国中医研究院广安门医院，天津中医学院第一附属医院，天津中医学院第二附属医院进行了松龄血脉康胶囊的临床试验，采用随机双盲双模拟对照试验的方法对其进行了II期临床试验，考察其降脂疗效和不良反应。四家医院共纳入病例208例，剔除(脱落)3例，治疗组103例，对照组102例。临床试验结果如下：两组药物降脂疗效确切，其中治疗组(本发明新药)降脂疗效判定临床控制12例，显效30例，有效39例，控显率为40.8％，总有效率为78.6％，中医证候临床控制5例，显效29例，有效53例，控显率为33.0％，总有效率为84.5％，与对照组绞股兰总甙相比，降脂疗效和中医证候疗效均优于对照组，其中血脂疗效P＞0.05，差异无显著意义，而中医证候疗效及中医证候积分比较，组间P＜0.05，提示本发明药物在中医证候的改善方面，效果优于对照组，同时在治疗过程中无毒副作用及不良反应。
4.2一般资料
4.2.1病例来源：
选择门诊和住院病人共205例，其中住院患者37例，占18.05％，门诊患者168例，占81.95％，全部病例均符合病例选择标准。
治疗组103例患者中，高胆固醇(TC)血症26例，高甘油三酯(TG)血症31例，混合型高脂血症41例，单纯低高密度脂蛋白血症(HDL)5例。
对照组102例患者中，高胆固醇(TC)血症37例，高甘油三酯(TG)血症31例，混合型高脂血症32例，单纯低高密度脂蛋白血症(HDL)2例。
4.2.2性别：两组患者性别比较，见表1。
表1  两组患者性别比较
  组别   例数   男(％)   女(％)   男∶女
  治疗组对照组   103102   56(54.4)52(51.0)   47(45.6)50(49.0)   56∶4752∶50
X2＝0.120    P＝0.729
两组患者性别组成比较，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.3年龄：两组患者年龄分布比较，见表2。
表2  两组患者年龄分布比较(例)
  组别   例数   18岁～(％)   31岁～(％)   41～(％)   51～65岁(％)   平均年龄( x±s)   min   max
  治疗组对照组 103102 3(2.9)1(1.0) 13(12.6)16(15.7) 33(32.0)31(30.4) 54(52.4)54(52.9) 50.660±9.27051.147±9.210 2428 6565
X2＝1.368    P＝0.713
治疗组中年龄最小24岁，最大年龄65岁；对照组年龄最小28岁，最大年龄65岁；两组患者年龄组成相比，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.4病程：两组患者病程分布比较，见表3。
表3  两组患者病程分布比较(例)
组别   例数 ＜1年(％) 1年～(％) 5年～(％) 10年～(％) 平均病程( x±s) min max
  治疗组对照组   103102   14(13.6)16(15.7)   69(67.0)66(64.7)   13(12.6)12(11.8)   7(6.8)8(7.8)   2.867±3.0502.931±2.958   0.10.1   2015
X2＝0.302    P＝0.960
治疗组患者病程最短0.1年，最长20年；对照组患者病程最短0.1年，最长15年；两组患者病程分布比较，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.5病情：两组患者中医病情比较，见表4。
表4  两组患者中医病情比较
  组别   例数   轻度(％)   中度(％)   重度(％)
  治疗组对照组   103102   19(18.4)21(20.6)   71(68.9)72(70.6)   13(12.6)9(8.8)
X2＝0.808    P＝0.668
治疗前两组患者中医病情比较，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.6中医症状：两组患者治疗前中医症状比较，见表5。
表5  两组患者治疗前中医症状比较
  症状   治疗组(N＝103)   对照组(N＝102)   组间比较
例数 - + ++ +++ 例数 - + ++ +++ X2 P
  眩晕头痛心悸失眠急躁易怒   103103103103103   311253125   3862465334   5730311741   50123   102102102102102   712323725   4161364439   4529341828   900310   4.2640.2123.2130.9686.556   0.2340.9000.3600.8090.087
治疗前两组患者中医症状比较，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.7两组患者治疗前高脂血症类型比较，见表6。
表6  两组患者治疗前高脂血症类型比较
  项目   治疗组(％)   对照组(％)   组间比较
  X2   P
  高胆固醇血症高甘油三脂血症混合型脂血症低高密度脂蛋白血症   26(25.2)31(30.1)41(39.8)5(4.9)   37(36.3)31(30.4)32(31.4)2(2.0)   2.5890.0041.1320.552   0.1080.9520.2870.664
治疗前两组患者血脂类型比较，P＞0.05，差异无显著意义，具有可比性。
4.2.8两组患者治疗前血脂情况比较，见表7。
表7  两组患者治疗前血脂情况比较(mmol/L)
  项目   组别   例数   平均值( x±s)   t   p
TCTGHDL-CLDL-CTC-HDL-C/HDL-CAPOAAPOBAPOA/APOB   治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组   103102103102103102103102103102535253525352   5.990±0.9245.958±1.0612.810±1.3002.594±1.0871.271±0.3541.337±0.4123.564±0.9503.409±1.0884.010±1.3723.795±1.5791.313±0.1561.266±0.1971.117±0.2301.068±0.2431.237±0.3651.253±0.266 0.2851.289-1.2331.0881.0381.3701.058-0.215 0.7910.1990.2190.2780.3010.1740.2920.830
治疗前两组患者血脂情况比较，P＞0.05差异无显著意义，具有可比性。
4.3病例选择
4.3.1诊断标准：
4.3.1.1诊断标准：参照《中药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则》及1998年中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组《心血管药物临床试验评价方法的建议》制定。
(1)西医诊断标准：
高脂血症：在正常饮食情况下，2周内如2次测血清总胆固醇(TC)≥5.72mmol/L(220mg/dl)或甘油三酯(TG)≥2.26mmol/L(200mg/dl)或高密度脂蛋白(HDL-C)≤1.04mmol/L(40mg/dl)(男女相同)者，即可诊断。
(注：临床试验病例统一要求用mmol/L单位计算)
(2)中医辨证及证候判定标准：
肝阳上亢证：眩晕、头痛、急躁易怒、心悸、失眠、舌红、脉弦或细数，主证具备一项，次证一项以上，结合舌脉。
4.3.1.2中医证候记分法：
眩晕：0分(-)：正常
2分(+)：自觉头晕目眩，无自身或景物之旋转感或晃动感；或单纯头部昏沉而不影响活动。
4分(++)：自觉头晕并有自身或景物之旋转感或晃动感，但不影响活动；或单纯头昏而影响活动，但能坚持工作。
6分(+++)：自觉头晕并有自身或景物之旋转感，头身不敢转动；或单纯头昏，心烦意乱，难以胜任工作。
头痛：0分(-)：正常
2分(+)：微感头痛。
4分(++)：头痛较重，但不影响正常生活和工作。
6分(+++)：头痛重，影响生活和工作。
心悸：0分(-)：正常
1分(+)：偶感心悸，可自行缓解。
2分(++)：心悸发作较频繁，但不影响正常生活和工作。
3分(+++)：心悸持续不解，影响生活和工作。
失眠：-0分(-)：正常
1分(+)：入睡困难，每天睡眠不足5小时。
2分(++)：睡眠不足4小时，尚能坚持工作和生活。
3分(+++)：睡眠不足4小时，影响工作和生活。
舌质：0分(-)：正常舌质
1分(+)：舌质色红
脉象：0分(-)：其他脉象。
1分(+)：弦或细数。
4.3.2纳入病例标准：
4.3.2.1年龄18～65岁之间男女。
4.3.2.2符合西医高脂血症诊断标准和中医辨证肝阳上亢证者。
4.3.2.3签署知情同意书。
4.3.3排除病例标准：
4.3.3.1年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质者，及药物过敏患者。
4.3.3.2半年内曾患急性心肌梗塞，脑血管意外、严重创作或重大手术后患者。
4.3.3.3因肾病综合征、甲状腺机能减退、痛风、急性或慢性肝胆疾病、糖尿病等所致的高脂血症。
4.3.3.4由药物(吩噻嗪类、β-阻滞剂，肾上腺皮质类固醇及某些避孕药等)引起的高脂血症及纯合子型高胆固醇症患者。
4.3.3.5正在使用肝素、甲状腺素治疗药和其他影响血代谢药物的患者，及近2周曾采用其他降脂措施的患者。
4.3.3.6合并肝、肾及造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。
4.3.3.7参加其他临床试验的患者。
4.4试验方法
4.4.1分组方法：
4.4.1.1II期临床试验为多中心试验，在4家医院同时进行。采用随机双盲双模拟对照的试验方法。治疗组与对照组各100例，按1∶1比例进行试验对照。
(1)盲法的实施：
由于治疗组松龄血脉康胶囊与对照组绞股兰总甙胶囊的剂型虽一致，但胶囊外观、颜色和大小不一致，故本试验拟采取随机双盲双模拟对照的方法。运用孙瑞元教授的NDST统计软件，按参加单位的病例分配数及随机比例生成随机数字表。
(2)制成松龄血脉康胶囊安慰剂，其外观、形状、颜色基本与松龄血脉康胶囊一致。绞股兰总甙胶囊安慰剂，其外观、形状、颜色基本与绞股兰总甙胶囊一致。
(3)将松龄血脉康胶囊安慰剂采用与松龄血脉康胶囊相同的外包装；将绞股兰总甙胶囊安慰剂采用与绞股兰总甙胶囊相同的外包装。
(4)将每个受试者药物包装成1份，并注明代码。
每1份药包括：松龄血脉康胶囊+绞股兰总甙胶囊安慰剂
或绞股兰总甙胶囊+松龄血脉康胶囊安慰剂
(5)根据随机数字表，将每一份试验药物进行随机编号，并注明在包装袋上。研究者按照受试者入选的顺序，将随机号填写在病历记录表上，并通知药房发放与随机号相同的试验药品。
4.4.2试验用药：
治疗组：松龄血脉康胶囊，每次3粒，每日3次，饭后温开水送服(该药由成都康弘制药有限公司提供，批号：010301)。同时服用绞股兰总甙胶囊安慰剂，每次1粒，每日3次，饭后温开水送服(由成都康弘制药有限公司提供)。
对照组：绞股兰总甙胶囊(该药由安康北医大制药股份有限公司提供，批号：20000604)。每次1粒，每日3次，饭后温开水送服。同时服用松龄血脉康胶囊安慰剂，每次3粒，每日3次，饭后温开水送服(该药由成都康弘制药有限公司提供)。
注：试验前1个月、试验期间避免使用影响脂质代谢的药物。
4.4.3疗程：4周。
4.4.4试验例数：治疗组103例，对照组102例。
4.4.5观测指标：
4.4.5.1安全性检测：
(1)一般体检项目：血压、心率、心律
(2)血、尿、便常规检查
(3)心电图、肝(ALT)、肾(Cr BUN)功能检查
4.4.5.2疗效性观测：
(1)相关症状及体征。
(2)体重(2次)
(3)治疗前、治疗后总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL-C)、总胆固醇一高密度脂蛋白/高密度脂蛋白(TC-HDL-C/HDL-C)血脂含量测定。
-(4)载脂蛋白测定(APO-AI、APO-B100)，由北京中医药大学东直门医院和天津中医学院第二附属医院完成。
4.4.6血脂测定方法及质量控制办法；
4.4.6.1观察指标及方法：血脂测定方法建议用中华医学会检验学会推荐的方法。
检测TC、TG用北京中生生物工程高技术公司生产的试剂盒。
总胆固醇测定：酶法(CHOD-PAP法)
甘油三酯测定：酶法(GPO-PAP法)
高密度脂蛋白胆固醇测定：磷钨酸镁(PTA-Mg2+)沉淀法。
低密度脂蛋白胆固醇测定：聚乙烯硫酸(PVS)一步沉淀法。
载脂蛋白测定：光电比浊法
4.4.6.2生化检验的质量控制：
临床生化检验的项目日益增多，所用仪器日趋精密，复杂和多样，试剂品种繁多，规格不一，因而把好质量关，做好质控工作极为重要。
为使测定结果准确，需建立操作规程和操作卡片，并应用北京中生生物工程高技术公司提供的《多项质控血清》，用于临床生化检验的室内质量控制，由专人负责，设立质量控制图。每次标本测量时与质控血清同时上机操作，测试结果不得超出1.5-2SD(标准差)，若超出该范围则认真查找原因，重新操作，力求测定结果的可靠性。
为使测量结果准确可靠，检测中已注意以下几部分：
(1)取样：空腹12小时后晨间静脉抽血。
(2)采血前应维持原来规则的饮食至少2周，并保持体重恒定。
(3)临床试验应在同一时期进行，以减少季节给测量带来的误差。
(4)操作：质控血清及试剂现用现配，加样要准确，质控数值不超出1.5SD-2SD，允许操作正常进行，记录每次质控数据，画出质控图、月终统计，计算CV值，须小于3％。
(5)建立和坚持室内质控，或参加全国性或地区性质控活动。
(6)室间控制：为减少室间的测量误差，最好统一试剂(同一厂家)，同一质控血清，以观察各室之间的测量差距，仪器不易统一，但必须保养到最佳状态。经常进行仪器的自身校准。
4.4.7疗效判定
参照《中药新药治疗高脂血症临床研究指导原则》制定。
4.4.7.1血脂疗效判定标准；
(1)临床控制：治疗后血脂检测恢复正常。
(2)显效：疗后血脂检测达到以下任何一项者：
TC下降≥20％    TG下降≥40％    HDL-C上升≥0.26mmol/L(10mg/dl)
TC-HDL-C/HDL-C/下降≥20％
(3)有效：血脂检查达到以下任何一项者；
TC下降≥10％但＜20％  TG下降≥20％但＜40％  HDL-C上升≥0.103mml/dl(4mg/dl)，但＜0.26mmol/L(10mg/dl)，TC-HDL-C/HDL-C下降≥10％，但＜20％
(4)无效：疗后血脂检查无明显改善或改善达不到有效标准者。
4.4.7.2中医证候总疗效判定标准：
根据积分法判定中医证候总疗效。
(1)临床痊愈：临床症状、体征积分改善≥90％
(2)显效：临床症状、体征积分改善≥70％＜90％。
(3)有效：临床症状、体征积分改善≥30％＜70％。
(4)无效：临床症状、体征积分改善＜30％。
4.4.7.3单项症状疗效评定标准：
(1)临床痊愈：症状消失。
(2)显效：症状明显好转，由+++→+。
(3)有效：症状好转，由+++→++，或++→+。
(4)无效：症状无改变，或减轻不明显。
4.4.8安全性评价标准：
1级：安全，无任何不良反应；安全性指标检查无异常。
2级：比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续给药，安全性指标检查无异常。
3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续给药。
4级：因严重不良反应中止试验；或安全性指标检查明显异常。
4.4.9中止和撤除临床试验的标准：
4.4.9.1参加临床试验的医师对试验中止的原因与及与试验的关系如何等要认真记录，包括中止时的评价。
(1)不能坚持治疗者。
(2)出现严重不良反应的患者。
(3)试验过程中出现严重的其它并发疾病者。
(4)症状加重、必须采取紧急措施者。
4.4.9.2对中途由患者提出退出试验的患者要明确记录原因，并详细记录中止时评价的指标。
(1)患者提出退出试验。
(2)患者未按时来院复诊，应电话、信件等询问理由并调查事情的经过。
(3)其它。
4.4.9.3病例剔除原则
(1)观察中自然脱离者。
(2)服用该药有效，但患者为加速疗效服用其它相近药物，无法判定疗效。
(3)最终诊断不符合本证者。
(4)服药3周以上无效停用或改其它相近药物，应按无效处理，不得剔除。
(5)因故不能坚持治疗而中止试验或因故不能完成全部检验观察项目病例.
4.4.10不良反应的记录和报告方法：
对试验期间出现的不良反应，应将其症状、程度、出现时间，持续时间、处理措施、经过等记录于观察表，并且在综合考虑合并症，合并用药基础上，评价其与试验药物的相关性，并由医师详细记录。
另外，发现不良反应时，观察医师可根据病情决定是否中止观察，对因不良反应而停药的病例应进行追踪调查，详细记录其结果。
在试验中如出现严重不良事件，研究者应立即对受试者采用适当的保护措施，并在24内小时报告药政管理部门、申办者和伦理委员会，研究者要在报告上签名并注明日期。
4.4.11资料收集及统计方法
4.4.11.1病例验收：要严格按方案进行临床工作，验收病例不得少项漏项并制作总表以便统计。
4.4.11.2对于未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效或安全判断者，予以剔除，剔除病例应详细说明理由。
4.4.11.3临床资料的统计处理：
采用孙瑞元教授NDST统计软件：
(1)等级资料用Ridit检验
(2)计数资料用卡方检验
(3)计量资料用t检验
4.4.11.4统计要求
(1)治疗前组间均衡性的测量。
(2)两组间疗效统计及显著意义测定。
(3)相关性统计。
4.4.12破盲方法
本临床试验采取随机双盲双模拟试验方法，采取“二次破盲”方式：病人疗程全部结束后进行第一次破盲，即对全部病人的分组进行破盲，分为A组和B组；统计学处理结束后进行第二次破盲，即对A组和B组是治疗组或是对照组进行揭盲。
4.5治疗结果
4.5.1两组患者治疗后血脂总疗效比较，见表8。
表8  两组患者治疗后血脂总疗效比较(例)
组别 例数   临床控制N(％) 显效N(％)   有效N(％)   无效N(％) 控显率％ 总有效率％
  治疗组对照组 103102   12(11.7)9(8.8) 30(29.1)21(20.6)   39(37.9)44(43.1)   22(21.4)28(27.5)     40.829.4     78.672.5
Ridit分析：治疗组与对照组比较：U＝1.566  P＞0.05
两组患者治疗后疗效组间比较。治疗组疗效优于对照组，但P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.2两组不同类型高脂血症血脂疗效比较，见表9。
表9  两组不同类型高脂血症血脂疗效比较(例)
项目 组别   例数   临床控制N(％)   显效N(％)   有效N(％)   无效N(％)   控显率％   总有效率％
高TC症高TG症混合型脂血症单纯低HDL症   治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组   26373131413252   6(23.1)4(10.8)5(16.1)3(9.7)1(2.4)2(6.3)00   7(26.9))4(10.8)6(19.4)5(16.1)16(39.6)11(34.4)1(20.0)1(50.0)   6(23.1)18(48.6)13(41.9)13(41.9)18(43.9)12(37.5)2(40.0)1(50.0)   7(26.9)11(29.7)7(22.6)10(32.3)6(14.6)7(21.9)2(40.0)0   50.021.635.525.841.540.620.050.0   73.170.377.467.785.478.160.0100.0
Ridit分析：治疗组与对照组比较：
高TC症：         U＝1.491       P＞0.05
高TG症：         U＝0.969       P＞0.05
混合型脂血症：   U＝0.224       P＞0.05
单纯低HDL-C血症：U＝1.044       P＞0.05
各型高脂血症经过治疗后，两组比较，治疗组疗效均优于对照组，但P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.3两组患者治疗前后血脂水平比较，见表10。
表10  两组患者治疗前后血脂水平比较(mmol/L)
项目 组别 例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t   P
TCTGHDL-cLDL-cTC-HDL-c/HDL-cAPOAAPOBAPOA/APOB   治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组   103102103102103102103102103102535253525352   5.990±0.9245.958±1.0612.810±1.3002.594±1.0871.271±0.3541.337±0.4123.564±0.9503.409±1.0884.010±1.3723.795±1.5791.313±0.1561.266±0.1971.117±0.2301.068±0.2431.237±0.3651.253±0.266   5.497±0.7805.594±0.8102.069±0.7732.214±1.1841.342±0.3661.354±0.3273.291±0.9753.317±0.8973.371±1.3053.302±0.9811.355±0.1751.253±0.2041.097±0.2601.038±0.2531.311±0.3981.304±0.373   0.498±0.6350.364±0.7560.741±1.0440.380±1.0000.071±0.1940.017±0.2700.273±0.6710.092±0.7110.640±0.8860.493±1.314-0.004±0.121-0.040±0.105-0.020±0.1150.030±0.1180.050±0.1700.034±0.179   7.9584.8677.0233.839-3.731-0.6414.1421.3137.3173.793-2.641-1.0821.2531.829-3.340-2.134   0.0000.0000.0000.0000.0000.5230.0000.1920.0000.0000.0110.2850.2160.0730.0020.038 1.3752.5251.6501.8750.9331.635-0.4470.480 0.1710.0120.1010.0620.3520.1050.6560.632
4.5.3.1两组患者治疗前后治疗组TC、TG、HDL-c、LDL-c、TC-HDL-c/HDL-c、APOA、APOA/APOB自身比较，均为P＜0.05，差异有显著意义，对照组TC、TG、TC-HDL-c/HDL-c、APOA/APOB自身比较，亦为P＜0.05，差异有显著意义。
4.5.3.2两组患者治疗前后血脂改善程度比较，除TG组间比较P＜0.05，治疗组下降程度大于对照组，疗效更显著外，其余组间比较P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.4两组患者疗前胆固醇增高者治疗前后TC疗效比较，见表11。
表11  两组患者疗前胆固醇增高者治疗前后TC疗效比较
组别   例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t   P
  治疗组对照组   6769   6.545±0.5556.532±0.669   5.832±0.7115.917±0.647   0.793±0.6460.615±0.679   9.0337.519   0.0000.000 0.865 0.388
4.5.4.1两组患者治疗前后TC值自身比较，均为P＜0.01，差异有极显著意义。
4.5.4.2两组患者治疗前后TC疗效比较，组间P＞0.05，差异无显著意义，两组疗效相近。
4.5.5两组患者疗前甘油三酯增高者治疗前后TG疗效比较，见表12。
表12  两组患者疗前甘油三酯增高者治疗前后TG疗效比较
组别 例数    疗前x±s     疗后x±s    差值x±s     自身比较     组间比较
    t     P     t     P
治疗组对照组   7263    3.328±1.1893.168±0.969     2.323±0.7012.529±0.984    1.005±1.1100.639±0.654     7.6787.757     0.0000.000 2.368 0.020
4.5.5.1两组患者治疗前后自身比较，均为P＜0.01，差异有极显著意义。
4.5.5.2两组患者治疗前后TG疗效比较，组间P＜0.05，差异有显著意义，治疗组优于对照组。
4.5.6两组患者疗前HDL低者治疗前后HDL疗效比较，见表13。
表13  两组患者疗前HDL低者治疗前后HDL疗效比较
组别 例数     疗前x±s   疗后x±s     差值x±s    自身比较   组间比较
   t   P   t   P
治疗组对照组     3229     0.936±0.1030.929±0.108   1.054±0.1821.104±0.196    0.118±0.1770.175±0.245    -3.763-3.837   0.0010.001 -1.031 0.307
4.5.6.1两组患者治疗前后自身比较，均为P＜0.01，差异有极显著意义。
4.5.6.2两组患者治疗前后HDL组间比较，P＞0.05，差异无显著意义，两组疗效相近。
4.5.7两组患者中医证候总疗效比较，见表14。
表14  两组患者中医证候总疗效比较
组别 例数   临床控制N(％)  显效N(％)   有效N(％)  无效N(％)     控显率(％)   总有效率(％)
治疗组对照组  103102   5(4.9)2(2.0)  29(28.2)19(18.6)   53(51.5)56(54.9)  16(15.5)25(24.5)     33.020.6   84.575.5
Ridit分析：治疗组与对照组比较：U＝2.090  P＜0.05
两组患者中医证候总疗效比较，治疗组疗优于对照组，统计学处理后，两者差异有显著意义。
4.5.8两组患者治疗前后各项中医症状疗效比较，见表15。
表15  两组患者治疗前后各项中医症状疗效比较
症状     治疗组     对照组 组间比较
  例数   痊愈   显效   有效     无效     总有效率   例数   痊愈   显效   有效   无效   总有效率  U   P
眩晕头痛心悸失眠   100927872   46544537   4110   35161912     15211323     85.0％77.2％83.3％68.1％   95907065   32483835   4000   34201010   25222220   73.7％75.6％68.6％69.2％  2.0000.5900.9750.230   ＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05
两组患者治疗后中医证候相关症状均有改善，治疗组对眩晕、心悸的疗效均优于对照组，其中眩晕的组间比较P＜0.05，差异有显著意义，其余症状疗效组间比较P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.9两组患者中医证候积分比较，见表16。
表16  两组患者中医证候积分比较
组别 例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   p   t   p
  治疗组对照组   103102   10.796±2.85710.372±2.630   4.651±27685.235±2.630   6.146±3.0635.137±3.077   20.36416.863   0.0000.000 2.352 0.020
4.5.9.1治疗组与对照组治疗前后自身比较，中医证候积分显著下降，P＜0.01，差异有极显著意义。
4.5.9.2治疗组与对照组治疗前后证候积分比较，P＜0.05，差异有显著意义，治疗组效果优于对照组。
4.5.10两组患者治疗前后舌象变化情况，见表17。
表17  两组患者治疗前后舌象变化情况
组别 合计   治疗前   治疗后
  本证舌象   其它   本证舌象   其它
  治疗组对照组   103102   9999   43   7283   3119
治疗组患者治疗前后舌象(舌质红)有较好改善，对照组变化不大。
4.5.11两组患者治疗前后脉象变化情况，见表18。
表18  两组患者治疗前后脉象变化情况
组别 合计   治疗前   治疗后
  本证脉象   其它   本证脉象   其它
  治疗组对照组   103102   10394   08   9090   1312
两组患者治疗前后脉象变化均不大。
4.5.12两组患者治疗前后体重变化比较见表19。
表19  两组治疗前后体重变化比较(kg)
组别   例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t  P
  治疗组对照组   103102   70.138±8.49169.788±10.976   69.461±8.45469.436±11.039   0.318±1.5110.146±1.317   4.9532.783   0.0000.006 0.866 0.388
4.5.12.1两组患者治疗前后体重变化自身比较，均为P＜0.05，差异有显著意义。
4.5.12.2两组患者治疗前后体重变化组间比较P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.13两组患者治疗前后血压及心率的变化
4.5.13.1组患者治疗前后血压比较，见表20。
表20-1  两组患者治疗前后血压疗效比较(收缩压)(mmHg)
组别   例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t   P
  治疗组对照组   103102   131.252±17.135125.892±18.579   126.990±13.049125.686±12.527   4.262±9.8310.696±12.029   4.4000.175   0.0000.862 2.323 0.021
(1)两组患者治疗前后收缩压自身比较，治疗组P＜0.01，差异有极显著意义；对照组P＞0.05，差异无显著意义。
(2)两组患者治疗前后收缩压变化的组间比较，P＞0.05，差异无显著意义。
表20-2  两组患者治疗前后血压疗效比较(舒张压)(mmHg)
组别 例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t   P
  治疗组对照组   103102   82.544±9.44879.363±9.262   79.544±7.38879.480±8.184   3.000±7.855-0.118±5.877   3.876-0.202   0.0000.840 3.220 0.002
(1)两组患者治疗前后舒张压自身比较，治疗组P＜0.01，差异有极显著意义；对照组P＞0.05，差异无显著意义。
(2)两组患者治疗前后舒张压组间比较，P＜0.05，差异有显著意义。
4.5.13.2两组患者治疗前后心率比较，见表21。
表21  两组患者治疗前后心率比较
组别 例数   疗前x±s   疗后x±s   差值x±s   自身比较   组间比较
  t   P   t   P
  治疗组对照组   103102   77.728±8.38475.980±8.965   76.767±8.65175.039±7.864   0.961±6.0520.941±6.465   1.6121.470   0.1100.145 0.023 0.982
(1)两组患者治疗前后心率自身比较，均为P＞0.05，差异无显著意义。
(2)两组患者治疗前后心率组间比较，P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.14治疗组病程与血脂疗效的关系，见表22。
表22  治疗组病程与血脂疗效的关系
  病程(年) 例数   临床控制N   显效N   有效N   无效N   控显率％   总有效率％
  ＜11～5～10～   1469137   1920   41933   52843   41341   35.740.638.542.9   71.481.269.285.7
多组数据Ridit分析：X2＝0.83    P＞0.05
治疗组不同病程患者血脂疗效相近，P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.15治疗组年龄与血脂疗效的关系，见表23。
表23  治疗组年龄与血脂疗效的关系
  年龄(岁)   例数   临床控制N   显效N   有效N   无效N   控显率％   总有效率％
  18～31～41～51～65   3133354   0039   161211   141321   13513   33.346.245.537.0   66.776.984.875.9
多组数据Ridit分析：X2＝0.60    P＞0.05
治疗组各年龄段血脂疗效相近，P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.16治疗组性别与血脂疗效的关系，见表24。
表24  治疗组性别与血脂疗效的关系
性别 例数   临床控制N   显效N   有效N   无效N   控显率％   总有效率％
  男性女性   5647   66   1911   1722   148   44.636.2   75.083.0
Ridit分析：U＝0.01    P＞0.05
治疗组男女间血脂疗效比较，P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.17治疗组中医病情与血脂疗效的关系，见表25。
表25  治疗组中医病情与血脂疗效的关系
病情 例数   临床控制N   显效N   有效N   无效N   控显率％   总有效率％
  轻度中度重度   197113   282   3216   9282   5143   26.340.861.5   73.780.376.9
多组数据Ridit分析：X2＝1.811  P＞0.05
治疗组不同病情者血脂疗效相近，P＞0.05，差异无显著意义。
4.5.18两组患者试验药物服用情况，见表26。
表26  两组患者试验药物服用情况
组别 例数  全部服用N(％)   有时漏服N(％)   1/3未服N(％)   长期中断N(％)
治疗组对照组 103102  103(100.0)102(100.O)   00   00   00
两组患者依从性好。
4.6安全性检测
临床试验中对治疗组及对照组患者，治疗前后分别进行了血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心电图检查，详见表27。
表27  安全性检查
项目 组别   治疗前   治疗后
  检测例数  正常     异常   检测例数  正常     异常
血常规尿常规便常规GPTCrBUN心电图 治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组   103102103102103102101102101102101102103102  103989891103102949498100100998480     04511007832131922   103102103102103102103102103102103102103102  1039999971031029995101101102998582     0345004721131820
备注：
血常规：对照组疗前4例轻度贫血，疗后1例转为正常，3例无变化，正常的1例亦与对照组用药无关。
尿常规：治疗组疗前有5例患者异常，3例为尿中有微量白蛋白．2例为轻度尿路感染，后者疗后均有1例恢复正常，其余无变化，考虑与用药无关。
对照组11例异常，有4例为轻度尿路感染，疗后2例恢复正常，2例无变化；7例尿中为微量白蛋白，疗后4例的尿蛋白消失，3例无变化，考虑亦与用药无关。
便常规：治疗组与对照组疗前疗后皆正常。
肝功能：治疗组疗前7例GPT轻度升高，疗后3例恢复正常，4例无变化，考虑为轻度脂肪肝所致，疗后血脂下降肝脏负担减轻，肝功能好转，亦可能与试验用药无关。
对照组疗前8例GPT轻度升高，疗后1例恢复正常，7例无变化。
肾功能：治疗组疗前有3例Cr轻度升高，疗后1例正常，2例无变化：BUN疗前1例升高，疗后无变化。
对照组疗前2例患者Cr轻度升高，疗后1例正常，1例无变化；BUN疗前3例升高，疗后无变化。
心电图：治疗组疗前18例有心肌缺血性ST-T改变，疗后1例恢复正常，17例无变化，1例完全右束支传导阻滞，疗后不变。
对照组疗前22例有缺血性ST-T改变，疗后2例恢复正常，20例无变化。两组患者皆未发现新增异常病例。
4.7不良反应分析
治疗组有1例患者用药后出现轻度腹泻，未特殊处理，2-3天后消失，坚持用药未再出现；另有1例患者饭前服药出现胃脘胀满，改为饭后服用后未再出现。
4.8结论
松龄血脉康具有确切的降脂疗效，对原发性高脂血症肝阳上亢者有较好的治疗作用，无不良反应及毒副作用，使用安全方便。
5喷雾干燥工艺条件的研究
5.1浸膏相对密度考察
目前中成药制成干浸膏粉的工艺常采用喷雾干燥，生产实际中清膏的相对密度在70℃检测一般控制在1.15-1.30(而原专利是控制在1.08)。由于中药浸膏浓缩至一定相对密度后，溶液粘稠，如果相对密度过大，则会影响喷雾干燥的效果，故对清膏的相对密度进行了考察。取提取液各四份，减压浓缩到相对密度为1.18、1.20、1.22，1.24根据现有设备性能，设定进塔风温为220℃，出塔风温为100-110℃进行喷雾干燥，观察到：浓缩到相对密度为1.20后，清膏进行喷雾干燥时雾化状态好，利于喷雾干燥，干浸膏粉颗粒适中：其他条件要么太稠堵喷头要么干燥的颗粒很细，损失很大，生产效率低，故最佳条件为选择清膏浓缩到相对密度为1.20(70℃)。
5.2喷雾干燥进塔风温的考察：为有效对清膏进行喷雾干燥，根据实践经验和现有设备性能，设定进塔风温为230℃、220℃、210℃，出塔风温为100-110℃进行进塔风温考察，结果在进塔风温为230℃时干浸膏粉较易出现糊化现象，粘塔较为严重，颜色深，并有焦臭味，说明进塔风温高了；210℃都出现粘塔现象，干浸膏粉不易收集，说明进塔风温低了；220℃未出现粘塔、糊化、焦臭现象，且干浸膏粉颗粒适中已收集，故采用220℃的进塔风温为最佳。
5.3喷雾干燥出塔风温的考察：在进塔风温为220℃，出塔风温在90-100℃、100-110℃、110-120℃条件下进行喷雾干燥试验，在90-100℃条件下，干浸膏粉水份超标(5％)，在110-120℃条件下，干浸膏粉糊化并粘塔，焦臭味，在100-110℃干浸膏粉易收集为黄色，水分为1.7％，无糊化、粘塔、焦臭味，故出塔风温控制在100-110℃为最佳。
5.4结论
优选的喷雾干燥条件，采用相对密度为1.20(70℃)清膏液，进塔风温为220℃，出塔风温100-110℃工艺进行喷雾干燥。
6.软胶囊制剂工艺研究
6.1基质选择
软胶囊一般选择植物油为分散基质，包括大豆油、花生油、菜油等，水溶性中药浸膏还可选择水溶性基质PEG400等，通过大量试验证明选用PEG400为基质内容物不能完全溶解需混悬于基质中，稳定性差；采用菜油作为基质，稳定性也不太好，选用大豆油和花生油内容物稳定性好。
6.2润湿剂选择
水溶性中药粉选择油性基质处方中一般需加入润湿剂如吐温60、吐温80、卵磷脂等表面活性剂，通过大量实验证明本产品不需加入润湿剂就可保证产品的稳定。
6.3助悬剂的选择
软胶囊助悬剂一般选择高分子油溶性材料溶于油性基质中保证内容物的稳定，通过实验证明蜂蜡、单硬脂酸、石蜡油、单硬脂酸铝或乙基纤维素都可作为本产品的混悬剂，但优选蜂蜡和单硬脂酸铝，最佳为蜂蜡。
64内容物处方筛选
为了保证压制成合格的软胶囊，在灌装软胶囊时易于灌装，保证灌装的软胶囊质量稳定，对内容物进行了处方筛选。
实验方法：称取药粉9份，每份100克，置于烧杯中。其中三份分别加入含蜂蜡1％的大豆油90克、100克、110克，其中三份分别加入含蜂蜡2％的大豆油90克、100克、110克，其中三份分别加入含蜂蜡3％的大豆油90克、100克、110克，并以稳定性、流动性为指标进行考察，结果见下表。从表中可知：1号-3号的流动性好，但稳定性除1号较差，其他均差，故不能选；7号-9号稳定性都较好，但流动性均较差，故也不能选；4号-6号流动性均较好，稳定性也好，故均可选，即辅料用量为浸膏粉用量的正负10％以内即可。
内容物配方筛选
Figure C20041002221700301
7明胶液处方筛选
软胶囊的囊材，一般由明胶、甘油和水组成。通常较适宜的重量比为明胶∶甘油∶水为10∶4～6∶8～12；，而水与干明胶之间为1∶1。
拟定几个处方进行比较，确定胶液的最佳处方，见下表。
明胶液处方筛选
  编号   明胶   甘油   水
  1   50g   20g   40g
  2   50g   25g   50g
  3   50g   30g   60g
  4   50g   20g   50g
  5   50g   30   60
  6   50g   25   40
  7   50g   25   60
  8   50g   30   40
  9   50g   20   50
处方筛选指标：A软胶囊的硬度；B软胶囊的崩解时限；
7.1胶液的配制方法：称取处方量的明胶置纯化水中使其充分溶胀后，加入甘油和其它辅料，加水至全量，加热，55℃保温，抽真空搅拌，测水分合格后保温备用。
7.2软胶囊的制备：按药液配制工艺制得的药液和55℃明胶溶液上机转模压制软胶囊，在转笼中用冷风固化成型后，用乙醇洗去表面油层，于20～30℃热风于燥，即得。
7.3崩解时限的测定：按《中国药典》一部附录XD页进行测定，以37℃水为介质，在加有档板条件下，检查软胶囊的崩解时限。
7.4结果
7.4.1优化处方为明胶∶甘油∶水为1∶0.4～0.6∶1
74.2明胶液最佳处方为：
明胶：50Kg  甘油：20Kg    纯化水：50Kg
8、本配方软胶囊剂与硬胶囊剂的体外溶出实验比较
方法为：按本专利方法制备一批软胶囊和一批硬胶囊，按中国药典2000版的溶出度测定法进行溶出度实验，检测指标为有效成分葛根素，含量测定方法为高效液相色谱法，结果如下：
  分钟   5   10   15   20   30   45   60
  软胶囊   3％   10％   20％   85％   95％   98％   96％
  硬胶囊   5％   13％   35％   45％   60％   80％   92％
从以上实验可以看出，胶囊崩解前15分钟，两者溶出速度基本一致，甚至硬胶囊还比软胶囊快，但在20分钟胶囊全部崩解后，软胶囊马上就瞬间释放出药物，而硬胶囊却显示出缓慢溶出的趋势，很显然与硬胶囊药粉通过制粒，有效成分溶出慢有关。
9、实施例
实施例1
原料药重量配比为：
鲜松叶  3600g    葛根  600g    珍珠层粉  90g
取上述用量配比的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥(进塔风温220℃，出塔风温110℃)得干浸膏粉，备用；取蜂蜡10g热溶于365g的大豆油中，缓慢投入干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理成药液；按明胶∶甘油∶水为5∶2∶5的比例制备明胶液；将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、选丸、分装即得。
实施例2
原料药重量配比为：
鲜松叶3000g    葛根600g    珍珠层粉90g
取上述用量配比的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加7倍量水，煎煮1小时，第二次加5倍量的水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥(进塔风温220℃，出塔风温100℃)得干浸膏粉，备用；取单硬脂酸铝9g热溶于350g的大豆油中，缓慢投入干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理成药液；按明胶∶甘油∶水为5∶2∶5的比例制备明胶液；将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、选丸、分装即得。
实施例3
原料药重量配比为：
鲜松叶  5000g    葛根  600g    珍珠层粉  90g
取上述用量配比的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加9倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量的水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥(进塔风温220℃，出塔风温110℃)得干浸膏粉，备用；取蜂蜡15g热溶于415g的大豆油中，缓慢投入干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理成药液；按明胶∶甘油∶水为5∶2∶5的比例制备明胶液；将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、选丸、分装即得。
实施例4
原料药重量配比为：
鲜松叶  3600g    葛根  600g    珍珠层粉  90g
取上述用量配比的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥(进塔风温220℃，出塔风温105℃)得干浸膏粉，备用；取蜂蜡10.2g热溶于389.8g的花生油中，缓慢投入干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理成药液；按明胶∶甘油∶水为5∶2∶5的比例制备明胶液；将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、选丸、分装即得。

Claims (17)

1.一种治疗高血压及高血脂症的中药，其特征在于它是由下述重量的原料药制成的药剂
鲜松叶      3000～5000g       葛根    400～800g
珍珠层粉    50～120g。
2.根据权利要求1所述的治疗高血压及高血脂症的中药，其特征在于各原料药的重量是
鲜松叶        3000g～4000g    葛根    500～700g
珍珠层粉      80～100g。
3.根据权利要求1所述的治疗高血压及高血脂症的中药，其特征在于各原料药的重量是
鲜松叶    3600g    葛根    600g    珍珠层粉    90g。
4、根据权利要求1至3任一项所述的治疗高血压及高血脂症中药，其特征在于该中药的剂型是软胶囊剂。
5.一种权利要求4所述的治疗高血压及高血脂症的中药的制备方法，其特征在于它是采取如下步骤制成：
步骤一：提取：取配方量的鲜松叶、葛根药材，加水煎煮两次，第一次加6～9倍量水，煎煮1～2小时，第二次加5～8倍量的水，煎煮1～2小时，合并煎液，滤过，并将滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.1～1.3的浸膏，取浸膏液进行喷雾干燥得干浸膏粉；
步骤二：制备明胶液：明胶、甘油、水的比例为10∶4～6∶8～12；
步骤三；药液的制备：取助悬剂热溶于基质中，缓慢投入步骤一所得干浸膏粉和珍珠层粉，混合均匀后用胶体磨充分处理；
步骤四：制丸：将药液与明胶液，通过压丸机压制成规定重量的软胶囊，经定型干燥、洗丸、分装即得。
6.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤一中加水煎煮两次，第一次加8倍量水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量的水，煎煮1.5小时。
7.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤一中滤液减压浓缩成相对密度在70℃时检测为1.2的浸膏。
8.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤一中喷雾干燥条件为：进塔风温220℃，出塔风温100-110℃。
9.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤二中明胶、甘油、水的比例为：5∶2∶5。
10.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸、石蜡油、单硬脂酸铝或乙基纤维素。
11.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的助悬剂为蜂蜡或单硬脂酸铝。
12.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的助悬剂为蜂蜡2～20g。
13.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的助悬剂为蜂蜡5～15g。
14.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的基质为大豆油、花生油、菜油或PEG400。
15.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的基质为大豆油或花生油。
16.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的基质为大豆油200～800g。
17.根据权利要求5所述的治疗高血压及高血脂症中药的制备方法，其特征在于步骤三中的基质为大豆油300～600g。
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