CN1293041C - D－(－)－1－苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D-(-)-1-苯甘氨酸(左旋苯甘氨酸)的制备方法，特别涉及一种将右旋苯甘氨酸经消旋生成混旋苯甘氨酸再经光学拆分制取左旋苯基氨酸的方法。其步骤包括：(1)在滤去左旋苯甘氨酸的含有右旋苯甘酸的酸性母液中加入5-10重量%的芳香醛化合物。(2)将母液在105-110℃加热回流3-5小时。进行消旋，使右旋苯甘氨酸转为混旋苯甘氨酸。(3)将此反应液与滤去左旋苯甘氨酸后的母液合并，蒸馏、浓缩至110-120℃，再补加入混旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸至原加入量105-110重量%。(4)将此反应液循环进行光学拆分操作，制取D-(-)-1-苯甘氨酸。它具有工艺过程较短、原料消耗少、产品成本低、三废污染少等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体D-(-)-1-苯甘氨酸即左旋苯甘氨酸的制备方法，特别是涉及一种将右旋苯甘氨酸经消旋生成混旋苯甘氨酸再经光学拆分制备左旋苯甘氨酸的方法。
背景技术
本发明是要制备化学名称为D-(-)-1-苯甘氨酸(左旋苯甘氨酸)的化合物，其化学结构式为：
左旋苯甘氨酸是合成氨苄青霉素、头胞氨苄及左旋双氢苯甘氨酸等药物的重要原料。它是用合成的混旋苯甘氨酸进行化学光学拆分而制得。以往的技术是用右旋酒石酸进行不对称拆分、消旋，但存在着产品质量低、成本高、三废多的问题。在美国专利USP4,215,223中公开了一种用右旋樟脑磺酸作为拆分剂，在硫酸介质中拆分混旋苯甘氨酸，再在碱性条件下消旋所产生的副产物右旋苯甘氨酸为混旋苯甘氨酸，循环进行光学拆分制备左旋苯甘氨酸的方法，中国专利CN1030573A公开了一种左旋苯甘氨酸的制备方法，它是以水作溶媒，用氯仿、固体铵盐在室温条件下合成消旋苯甘氨酸，再用右旋和左旋樟脑磺酸分别连续拆分消旋苯甘氨酸，得到左旋苯甘氨酸。用强碱作为消旋剂，将副产物右旋苯甘氨酸消旋为混旋苯甘氨酸，在反应过程中必须使用大量的酸碱、工艺过程长、三废多、成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品质量高、生产成本低、工艺过程短、三废少的将右旋苯甘氨酸消旋为混旋苯甘氨酸的新工艺，然后继续进行光学拆分，制造左旋苯甘氨酸。
本发明是这样实现的，这种D-(-)-1-苯甘氨酸(左旋苯甘氨酸)的制备方法，包括在搅拌下，将原料浓硫酸、混旋苯甘氨酸、右旋樟脑磺酸加入水中，将上述反应液在105-110℃加热回流反应30-60分钟，冷却至35℃，过滤得D-(-)-1-苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐，将此复盐溶于热水中，经重结晶、过滤、干燥得D-(-)-1-苯甘氨酸，其特点是：(1)在滤去复盐后的含有右旋苯甘氨酸的酸性母液中，加入5-10重量％的芳香醛化合物，以加入的混旋苯甘氨酸的重量为100％计；(2)将加入芳香醛后的母液在105-110℃加热回流3-5小时，进行光学消旋，使母液中的右旋苯甘氨酸转变为混旋苯甘氨酸，然后在2-3小时内蒸出-芳香醛化合物的共沸物；(3)将此反应液与滤去D-(-)-1-苯甘氨酸后的母液合并，蒸馏浓缩至温度110-120℃，再加入混旋苯甘氨酸至原加入量的105-110％和补加1.3-1.9重量％的右旋樟脑磺酸，以上均以原加入的混旋苯甘氨酸的重量为100％计；(4)将此反应液用上述拆分方法进行光学拆分，制取D-(-)-1-苯甘氨酸。
本发明中所述的在含有右旋苯甘氨酸的酸性母液中，加入芳香醛进行光学消旋，然后经拆分制备D-(-)-1-苯甘氨酸的方法是多次循环进行，循环次数为5-15次。
本发明中加入的原料的重量配比为：浓硫酸：混旋苯甘氨酸：右旋樟脑磺酸：水等于0.18-0.25∶1∶1.2-1.5∶3.5-4.0。
本发明中所述的芳香醛化合物是从苯甲醛、水杨醛和苯乙醛中任选一种。
本发明中所述的蒸出的水-芳香醛化合物共沸物经分离后，芳香醛可循环使用。
本发明以硫酸水溶液为溶剂，加入少量芳香醛化合物对母液中副产物右旋苯甘氨酸进行消旋，转变为混旋苯甘氨酸，然后再将该母液用于光学拆分制备左旋苯甘氨酸，节约了混旋苯甘氨酸原料，降低了产品成本。由于不用强碱氢氧化钠和氢氧化钾作为消旋剂，因此缩短了生产工艺，减少了三废的污染。由于可对母液中右旋苯甘氨酸反复进行消旋、拆分操作，最大限度地利用了母液中的副产物右旋苯甘氨酸，节约了原料，综上所述，本发明与现有技术相比具有工艺过程短，原料消耗少，产品成本低，三废污染少等优点。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作进一步的说明，但实施例不是对本发明保护范围的限制。
实施例1
在搅拌下依次将浓硫酸5公斤、右旋樟脑磺酸35公斤、混旋苯甘氨酸26.6公斤加入到100公斤水中。将反应液加热到回流温度105-110℃，回流30分钟后，在2小时内反应液冷却到35℃。用离心机过滤出左旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸复盐。
将此复盐在搅拌下加入到5倍重量的水中，并加入复盐量1％(重量)的活性炭，90℃加热30分钟，趁热过滤，滤液用20％(重量)的氨水中和，析出左旋苯甘氨酸结晶，过滤、水洗、干燥后约得10.5公斤左旋苯甘氨酸白色结晶，收率为79％(以混旋苯甘氨酸中的左旋苯甘氨酸计)。[α]20 D＝-157.2°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例2
将实施例1中过滤出复盐后的母液加1.86公斤苯甲醛，将反应液加热至105-110℃，回流3-5小时，进行光学消旋，使母液中的右旋苯甘氨酸转变混旋苯甘氨酸，然后在105-110℃，在2-3小时内，蒸出水-苯甲醛的共沸物。将反应液与实施例1中滤去左旋苯甘氨酸后的母液合并，加入适量的浓硫酸调节反应液的PH＝0.0±0.4，将反应液蒸馏浓缩至110-120℃，加入11.5公斤混旋苯甘氨酸和0.6-0.7公斤右旋樟脑磺酸，将反应液在105-110℃加热回流反应30-60分钟，在2小时内，将反应液冷却到35℃，用离心机过滤出左旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐。以下步骤按实施例1的方法进行操作，得左旋苯甘氨酸7.1公斤，收率为51.4％。
[α]20 D＝-154.2°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例3
除了加入1.86公斤的水杨醛代替1.86公斤的苯甲醛以外，其余均按实施例2的配方和方法进行操作，得左旋苯甘氨酸10.7公斤，收率为77.5％，[α]20 D＝-157.2°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例4
除了加入1.86公斤的苯乙醛代替1.86公斤的苯甲醛以外，其余均按实施例2的配方和方法进行操作，得左旋苯甘氨酸7.5公斤，收率为54.3％。[α]20 D＝-154.1°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例5
除了加入1.33公斤水杨醛代替1.86公斤的苯甲醛以外，其余均按实施例2的配方和方法进行操作，得左旋苯甘氨酸10.3公斤，收率为74.6％。[α]20 D＝-156.9°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例6
除了加入2.66公斤水杨醛代替1.86公斤的苯甲醛以外，其余均按实施例2的配方和方法进行操作，得左旋苯甘氨酸10.6公斤，收率为76.8％。[α]20 D＝-157.3°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
实施例7
循环进行消旋、拆分操作，制取左旋苯甘氨酸。
将实施例3中过滤出左旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐后的母液中加入1.86公斤水杨醛。将反应液加热至105-110℃，回流3-5小时，进行光学消旋，然后在105-110℃，在2-3小时内蒸出水-水杨醛共沸物，将反应液与实施例3中滤去左旋苯甘氨酸后的母液合并，加入适量的浓硫酸，调节反应液在PH＝0.0±0.4，将反应液浓缩至110-120℃，加入混旋苯甘氨酸12公斤，右旋樟脑磺酸0.4公斤，将反应液在105-110℃回流反应30-60分钟，在2小时内，将反应液冷却到35℃，用离心机过滤去左旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐。以下步骤按实施例3的方法进行操作，得左旋苯甘氨酸10.7公斤，[α]20 D＝-157.4°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
对比实施例1
按实施例2的方法进行操作，不加芳香醛，得左旋苯甘氨酸5.5公斤，收率为40％，[α]20 D＝-152.4°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
对比实施例2
将实施例1中过滤出复盐后的母液慢慢加入片状固体氢氧化钠4-5公斤，使滤液的PH值调整为12.5±0.4，加热到102℃，维持4小时，加入实施例1中过滤出左旋苯甘氨酸产品的母液，蒸出多余的反应液体积，直至反应液的温度升至110℃。冷却至25℃用离心机过滤析出的硫酸钠。将此滤液加入右旋樟脑磺酸0.27公斤、混旋苯甘氨酸11.5公斤，缓缓加入浓硫酸约5-7公斤，将反应液的PH值调整至0.0±0.4之间。将反应液加热到回流温度(110℃)，30分钟后，在2小时内将反应液冷却到35℃。用离心机过滤出左旋苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸复盐。
将此复盐在搅拌下加入到5倍重量的水中，并加入复盐量1％的活性炭，90℃加热30分钟，趁热过滤，滤液用20％的氨水中和，析出左旋苯甘氨酸结晶，过滤、水洗、干燥后得10.7公斤左旋苯甘酸白色结晶，收率为77.5％，[α]20 D＝-156.5°(C＝1％，1摩尔盐酸)。
Claims (5)
1、一种D-(-)-1-苯甘氨酸的制备方法，包括：在搅拌下将原料浓硫酸、混旋苯甘氨酸、右旋樟脑磺酸加入水中，将上述反应液在105-110℃加热回流反应30-60分钟，然后冷却至35℃，过滤得D-(-)-1-苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐，将此复盐溶于热水中，用氨水中和，经重结晶、过滤、干燥得到D-(-)-1-苯甘氨酸，其特征在于：
(1)在滤去复盐后的含有右旋苯甘氨酸的酸性母液中，加入5-10重量％的芳香醛化合物，以加入的混旋苯甘氨酸的重量为100％计；
(2)将加入芳香醛后的母液在105-110℃加热回流3-5小时，进行光学消旋，使母液中的右旋苯甘氨酸转变为混旋苯甘氨酸，然后在上述温度下，在2-3小时内蒸出水-芳香醛化合物共沸物；
(3)将经由步骤(2)蒸出共沸物后得到的反应液与滤去D-(-)-1-苯甘氨酸后的母液合并，蒸溜浓缩至110-120℃，加入混旋苯甘氨酸至原加入量的105-110％，补加1.3-1.9重量％的右旋樟脑磺酸，以上均以原加入的混旋苯甘氨酸的重量为100％计；
(4)将经由步骤(3)得到的反应液在105-110℃加热加流30～60分钟，然后冷却至35℃，过滤得D-(-)-1-苯甘氨酸和右旋樟脑磺酸的复盐，将此复盐溶于热水中，用氨水中和，经重结晶、过滤、干燥制取D-(-)-1-苯甘氨酸。
2、根据权利要求1所述的D-(-)-1-苯甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述的在含有右旋苯甘氨酸的酸性母液中，加入芳香醛进行光学消旋，然后经拆分制备D-(-)-1-苯甘氨酸的方法是多次循环进行。
3、根据权利要求1或2所述的D-(-)-1-苯甘氨酸的制备方法，其特征在于：加入的原料的重量配比为：浓硫酸∶混旋苯甘氨酸∶右旋樟脑磺酸∶水等于0.18-0.25∶1∶1.2-1.5∶3.5-4.0。
4、根据权利要求1或2所述的D-(-)-1-苯甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述的芳香醛化合物是从苯甲醛，水杨醛和苯乙醛中任选一种。
5、根据权利要求1或2所述的D-(-)-1-苯甘氨酸的制备方法，其特征在于：所述的蒸出的水-芳香醛化合物共沸物经分离后，芳香醛循环使用。
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