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CN114516811A - 一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法 - Google Patents

一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法 Download PDF

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CN114516811A
CN114516811A CN202210222528.8A CN202210222528A CN114516811A CN 114516811 A CN114516811 A CN 114516811A CN 202210222528 A CN202210222528 A CN 202210222528A CN 114516811 A CN114516811 A CN 114516811A
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CN
China
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phenylglycine
racemization
reaction
mother liquor
alkaline environment
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Pending
Application number
CN202210222528.8A
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English (en)
Inventor
曹华鹏
江晓明
刘凤能
钱程良
归晨秋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Yuntao Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Yuntao Biotechnology Co ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法。目前采用的拆分母液在酸性条件进行高温消旋时，需要的反应时间较长，导致较多拆分剂‑右旋樟脑磺酸发生副反应而出现较大损失。本发明通过Bucherer‑Bergs反应合成得到消旋苯甘氨酸，再用拆分剂‑右旋樟脑磺酸进行拆分，拆分后得到的拆分母液中，加入碱性固体，调节母液pH＝12‑14，升温至110‑130℃，釜内压力保持在0.2～0.3MPa，保持该温度下反应0.5～1h，本发明不仅极大缩短了消旋化反应时间，并且提升了消旋化转化率。本发明损耗降低明显，因此具有可观的经济效益。

Description

一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法
技术领域
本发明涉及一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法。
背景技术
左旋苯甘氨酸作为合成半合成青霉素和头孢菌素的关键中间体，用于制造氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、头孢氨苄和头孢拉定等医药中间体。由于左旋苯甘氨酸合成主要通过消旋苯甘氨酸的拆分而来，拆分后将产生大量右旋苯甘氨酸副产物。为了尽可能高效得到产物，需将右旋苯甘氨酸进行外消旋化，然后继续拆分分离得到产品，现有报道的消旋工艺都是在酸性环境下进行。
现有左旋苯甘氨酸产品的合成工艺中，首先通过Bucherer-Bergs反应合成得到消旋苯甘氨酸，再用拆分剂-右旋樟脑磺酸进行拆分。拆分后得到的拆分母液中，含有较多副产物-右旋苯甘氨酸。将右旋苯甘氨酸在酸性条件下将其进行外消旋化得到消旋苯甘氨酸，进而继续套用回拆分反应得到左旋苯甘氨酸产品。
Figure BDA0003534177690000011
现有已报道的工艺技术和实际生产工艺来看，主要存在如下两个弊端：
一、拆分母液在酸性条件进行高温消旋时，需要的反应时间较长，导致较多拆分剂-右旋樟脑磺酸发生副反应而出现较大损失；
二、酸性条件下高温消旋转化率一般，消旋反应时间较长，一般大于15h，生产效率一般；并且消旋过程中因为时间较长、温度较高，导致苯甘氨酸不断发生分解，尤其是套用多次后拆分体系所需的温度更高，导致分解更多，收率也低。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺点，提供一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，能够大幅缩短消旋化反应时间，并且提升了消旋化转化率。
为此，本发明采取如下的技术方案：一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，通过Bucherer-Bergs反应合成得到消旋苯甘氨酸，再用拆分剂-右旋樟脑磺酸进行拆分，其特征在于拆分后得到的拆分母液中，加入碱性固体，调节母液pH＝12～14，升温至110～130℃，釜内压力保持在0.2～0.3MPa，保持该温度下反应0.5～1h，
作为优选，所述的碱性固体为氢氧化钠固体。
作为优选，所述的釜内压力保持在0.2MPa
作为优选，所述的反应温度为120℃。
作为优选，调节母液pH＝13。
本发明创新性地开发了右旋苯甘氨酸在碱性环境下完成外消旋化反应，相较现有成熟生产工艺的强酸条件，本发明不仅极大缩短了消旋化反应时间，并且提升了消旋化转化率。此外，由于反应时间短，拆分剂-右旋樟脑磺酸和原料-苯甘氨酸，在本发明中的损耗降低明显，因此具有可观的经济效益。
具体实施方式
下面对本发明作进一步详细描述。
实施例：在2000L四口玻璃反应瓶中，放入取自车间拆分离心后的离心母液1Kg(母液中主要为右旋苯甘氨酸、还有残留的过量樟脑磺酸等)，再加入氢氧化钠固体，调节母液pH＝13左右。放入高压釜中，升温至120℃(釜内压力大概为0.2～0.3MPa)，保持该温度下反应0.5～1h，取样检测左旋苯甘氨酸与右旋苯甘氨酸的比值，并且用外标法检查右旋樟脑磺酸、苯甘氨酸的含量。最终，左旋苯甘氨酸与右旋苯甘氨酸的比为49.5:50.5；外标法分析右旋樟脑磺酸含量总量减少0.3％；外标法检测苯甘氨酸(合并左旋和右旋)含量，减少1.0％。
对照实施例：
车间实际生产时，主要是在酸性条件下进行，整体实验条件为下表1的对比例1所述：pH<0.5、温度～100℃、反应时间为14～15h。基于生产条件，取车间反应母液，不加入氢氧化钠固体，参照实施例的操作步骤，开展了如下表1不同条件下的研究，主要结果如下表1：
表-1酸性条件下的实验对比结果
Figure BDA0003534177690000031
对比例1和2研究结果来看，强酸条件下，反应时间越长，消旋效果越好，但是右旋樟脑磺酸和苯甘氨酸损失也在增加；对照1、3、4、5来看，反应温度越高，消旋效果也越好，但是也导致右旋樟脑磺酸和苯甘氨酸损失在增加。
取车间反应母液，加入氢氧化钠固体，调节pH至不同pH值，再参照实施例的操作步骤开展研究与检测，检测结果如下表2：
表-2碱性条件下的实验对比结果
Figure BDA0003534177690000041
对比例5和6、7来看，碱性条件下，反应所需的时间显著减少；
对比例6、7和8研究结果来看，随着pH值的不断升高，消旋效果不断提升，右旋樟脑磺酸和苯甘氨酸的损失也不断缩小。
对比例8、9和实施例的研究结果来看，碱性条件下，随着反应温度提高、体系压力增大(密闭)，消旋效果相近条件下，反应所需的时间显著降低，右旋樟脑磺酸和苯甘氨酸的损失也降低到最佳范围。
本发明探索出在碱性环境下的右旋苯甘氨酸外消旋化反应，不仅极大缩短了反应时间(由15h降低至1h)，提升了反应效率；并且，母液中的樟脑磺酸在碱性环境下消耗明显减少(单耗由>35kg减少至3kg)，苯甘氨酸分解也降低了近70％以上。最终显著降低了生产成本，具有可观的经济效益。此外，由于碱性环境对生产设备材质要求较酸性明显低，生产设备的使用寿命也有一定的提升，生产实施也更为安全简单。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (5)

1.一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，通过Bucherer-Bergs反应合成得到消旋苯甘氨酸，再用拆分剂-右旋樟脑磺酸进行拆分，其特征在于拆分后得到的拆分母液中，加入碱性固体，调节母液pH＝12-14，升温至110-130℃，釜内压力保持在0.2～0.3MPa，保持该温度下反应0.5～1h。
2.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，其特征在于所述的碱性固体为氢氧化钠固体。
3.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，其特征在于所述的釜内压力保持在0.2MPa。
4.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，其特征在于所述的反应温度为120℃。
5.根据权利要求1所述的一种苯甘氨酸在碱性环境下发生消旋反应的方法，其特征在于调节母液pH＝13。
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