CN1284073A

CN1284073A - 5－(2－咪唑啉基氨基)－苯并咪唑衍生物,其制备和作为具有改进的代谢稳定性的a－肾上腺素能受体激动剂的应用

Info

Publication number: CN1284073A
Application number: CN98813286A
Authority: CN
Inventors: T·L·卡皮斯; S·L·玻格丹; N·尼古拉德斯; S·A·吉尔伯特; M·高兹道; R·L·M·多布森; C·A·克鲁兹三世
Original assignee: Procter and Gamble Ltd
Current assignee: Procter and Gamble Ltd
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2001-02-14
Also published as: SK7792000A3; DE69825075T2; HUP0101469A3; EP1037887A1; CA2311344C; RU2193562C2; TW505642B; BR9815017A; WO1999026942A1; WO1999026942A8; KR20010032435A; JP2001524478A; ES2223143T3; US6486190B1; CA2311344A1; IL136303A0; ATE271048T1; NZ504707A; NO20002655D0; NO20002655L

Abstract

本发明涉及具有式(Ⅰ)结构的化合物,其中:(a)R1是烷基;(b)R2选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素;(c)R3选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素;(d)R4选自氢、甲基、乙基和异丙基;(e)R5选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素;(f)条件是至少R2、R3、R4或R5中的一个不是氢或氟;(g)条件是当R1是甲基,R2和R5是氢时,R3不是甲基或卤素;(h)条件是当R3是氰基时,R1是甲基;和该结构的任何互变异构体或药学上可接受的盐,或其生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。本发明化合物是外周作用的选择性的α－2肾上腺素能化合物,其CNS活性低,抵抗被代谢转化成不需要的化合物。

Description

5-(2-咪唑啉基氨基)-苯并咪唑衍生物，其制备和作为具有改进的代谢稳定性的α-肾上腺素能受体激动剂的应用

技术领域

本发明涉及改进的抗灵长目代谢的特定取代的苯并咪唑化合物。该主题化合物是α-肾上腺素能受体激动剂，可用于治疗与α激动剂有关的疾病。

发明背景

在下列参考资料里揭示了α-肾上腺素能受体激动剂、拮抗剂和涉及到本发明化合物结构的化合物：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，“12.1α-肾上腺素能受体”Comprehensive Medicinal Chemistry，第3卷，膜和受体(Membranes & Receptors)，P.G.Sammes & J.B.Taylor编辑，PergamonPress(1990)，133-185页；Timmermans，P.B.M.W.M & P.A.van Zwieten，“α-肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂”未来药物(Drugs of the Future)，第9卷，第1号(1984，1)，41-55页；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters &C.J.E.Niemegeers，″供评定试验化合物：(2)α-肾上腺素能受体激动剂的α₁和α₂选择性的体内和体外药理方法的进一步验证(Further validation of in vivoand in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α₁ andα₂-Selectivity of Test Compounds；(2)α-Adrenoceptor Agonists)″欧洲药学杂志(European Journal of Pharmacology)，第129卷(1986)，57-64页；Timmermans，P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert，H.Batink & P.A.vanZwieten，″α-肾上腺素活性和α-肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂结合亲合力之间的定量关系”药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，第27卷(1984)第495-503页；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，″一些α-肾上腺素能受体激动剂在血压正常大鼠中对外周α-1和α-2肾上腺素能受体的选择性”，药理学和实验治疗杂志(The Jourmal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics)，第219卷第3号(1981)，pp.760-767；Chapleo， C.B.，J.C.Doxey，P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，″1，4-二噁烷基取代对一些标准的α-肾上腺素能受体药物的肾上腺素能活性的影响”欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry)，第24卷(1989)pp619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R.Stillings & I.F.Tulloch，″α₂-肾上腺素能受体部分激动剂氯压定的杂芳基类似物”，药物化学杂志(J.Med.Chem.)第32卷(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“α₂-肾上腺素能受体激动剂和相关的化合物对人体血小板的聚集和腺苷酸环化酶活性的影响”Br.J.Pharmac.第82卷(1984)，pp.467-476；美国专利3，890，319，于1975，6，17授予Danielewicz，Snarey & Thomas；和美国专利5，091，528，于1992，2，25授予Gluchowski。

α-2肾上腺素能激动剂可用来治疗各种疾病，包括：呼吸道疾病(如，哮喘、鼻充血、COPD、咳嗽、膀胱纤维变性)，胃肠道疾病(如，腹泻、刺激性肠道综合征)，眼睛疾病(如，青光眼)、心血管疾病(如，心肌缺血、休克、心率不齐、心绞痛、充血性心衰竭)，良性前列腺肥大和偏头痛。但是，许多现有技术揭示的且与本发明化合物结构相关的化合物不是α-2肾上腺素能受体选择性的(如，它们与诸如α-1肾上腺素能受体的其它的α-受体相互作用)。治疗α-2相关的或α-2介导的疾病时，需要有α-2肾上腺素能受体选择性。例如，具有明显的α-1肾上腺素能作用的α-2肾上腺素能激动剂已知会引起心血管副作用，如高血压。另外，许多现有技术揭示的化合物和结构与本发明化合物相关的化合物具有明显的中枢神经系统(CNS)活性，它们会产生不需要的副作用，如严重的镇静作用。

也已观察到，一些α-肾上腺素能激动剂在灵长类动物里有广泛的代谢转化作用。这类代谢转化作用导致母体化合物失活或从母体化合物形成具有不同药理特性的活性代谢物。本发明最重要的是对一些外周作用于α-2肾上腺素能受体选择性激动剂的α-肾上腺素能的苯并咪唑类物质发生代谢转化作用。对苯并咪唑环进行N-甲基化代谢会使化合物(1)失活；(2)变成α-2肾上腺素能受体拮抗剂；(3)在其它不需要的受体，如α-1肾上腺素能受体处的活性增加；和/或(4)对CNS活性具有增加的效力。因此，人们一直很需要CNS活性低、抗代谢转化为不需要化合物的外周作用的选择性α-2肾上腺素能化合物。

发明概述

本发明涉及具有下式结构的化合物：

其中：

(a)R₁是烷基；

(b)R₂选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；

(c)R₃选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；

(d)R₄选自氢、甲基、乙基和异丙基；

(e)R₅选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素；

(f)条件是R₂、R₃、R₄或R₅中的至少一个不是氢或氟；

(g)条件是，当R₁是甲基，R₂和R₅都是氢时，R₃不是甲基或卤素；

(h)条件是，当R₃是氰基时，R₁是甲基；和

上述结构化合物的任何互变异构体，或其药学上可接受的盐、生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。

本发明化合物可用来治疗许多医学疾病，包括，如呼吸道疾病、眼部疾病、胃肠道疾病、与交感神经系统活性有关的疾病、偏头痛、外周痛和血管收缩有益的疾病。因此，本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物。本发明进一步提供了用这些化合物或含这些化合物的组合物治疗的方法。

发明详述

术语和定义

“烷基”是有1-3个碳原子的未取代饱和或不饱和的烃链。烷基链可为直链、支链或环。优选的烷基是甲基、乙基和环丙基。

“生物可水解的酰胺”指能被对象体内容易地转换得到本发明活性化合物的本发明化合物的酰胺。

“生物可水解的酯”指能被对象容易地转换得到本发明活性化合物的本发明化合物的酯。

“卤”、“卤素”或“卤化物”是氯、溴、氟或碘。优选的卤素是氯、溴和碘。更好的卤素是氯和溴。

“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)处形成的阳离子盐，或在任何碱性基团(如氨基)处形成的阴离子盐。许多这类盐是本技术领域公知的，如国际专利申请公开87/05297，Johnston等，1987年9月11日公开，在此并入供参考。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)和有机盐。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。这类盐一个例子是能提供本来没有光学中心的具有光学中心的加成盐。例如，手性酒石酸盐可从本发明化合物里制备，该定义包括这类手性盐。

“灵长类动物”包括人类。

化合物

本发明涉及具有下式结构的化合物：

在上述结构里，R₁是烷基。优选的R₁是甲基、乙基或环丙基。

在上述结构里，R₂是氢、烷基、甲氧基、氰基或卤素。优选的R₂是氢、烷基或氰基。更好的R₂是甲基或卤素。

在上述结构里，R₃是氢、甲基、羟基、氰基或卤素。当R₁是甲基时，R₃优选的是氰基或羟基，最好是氰基。当R₁不是甲基时，R₃优选的是甲基或卤素。

在上述结构里，R₄是氢、甲基、乙基或异丙基。优选的R₄是氢或甲基，更优选的是氢。

在上述结构里，R₅是氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基或卤素。优选的R₅是氢、甲基或卤素。

在上述结构里，R₂、R₃、R₄和R₅中的至少一个不是氢或氟。另外，当R₁是甲基，且R₂和R₅都是氢，则R₃不是甲基或卤素。最后，当R₃是氰基时，R₁是甲基。

本发明包括上述结构的互变异构体。例如，当分子显示了互变异构体D(见下面)时，应当明白它包括互变异构体E。因此，对一个互变异构体的揭示表示每个和所有互变异构体。

本发明也包括上式结构的药学上可接受的酸加成盐、生物可水解酯、酰胺和亚酰胺。

本发明化合物的碱性足以形成酸加成盐。化合物可以游离碱的形式和酸加成盐的形式使用，两种形式都在本发明的范围里。酸加成盐有时是更方便的使用形式。实践上，使用盐形式相当于使用活性物的碱形式。用于制备酸加成盐的酸优选地包括与游离碱结合时能产生医学上可接受的盐的那些酸。这些盐的阴离子在盐的医用剂量下对于诸如哺乳动物的动物机体相对无害，以便使游离碱固有的有利性质不被酸的阴离子的任何副作用所损害。

合适的酸加成盐的例子包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己基氨基磺酸盐之类。但是，在本发明范围里的其它合适的医学上可接受的盐是衍生自其它无机酸和有机酸的这些盐。通过一些方法制备碱性化合物的酸加成盐。例如，游离碱可溶于含合适酸的含水醇溶液，通过蒸发溶液分离出盐。或者，通过使游离碱与酸在有机溶剂里反应，直接分离得到盐。当难以分离盐时，可用第二种有机溶剂进行沉淀，或通过浓缩溶液得到盐。

虽然优选的是碱性化合物的医学上可接受的盐，但所有酸加成盐都在本发明的范围里。所有的酸加成盐可用作游离碱形式的来源，甚至特定的盐本身只是作为中间体产物。例如，当成盐仅供纯化或鉴定时，或当它用于通过离子交换过程制备医学上可接受的盐中的中间体时，这些盐很显然也是本发明的部分。

本发明化合物可用于治疗各种由α-2肾上腺素能受体或α-2肾上腺素能受体活性介导的疾病、失调和病情。本文使用的术语“疾病”、“失调”和“病情”是可互换的。本文中，用术语“由α-2肾上腺素能受体介导”或“由α-2肾上腺素能受体活性介导”描述的疾病是指一种失调、病情或疾病，其中α-2肾上腺素能受体活性是减轻失调或减轻疾病或失调的一种或多种生物学症状的有效手段；或干扰引起疾病或下面的疾病应答的生物学连锁反应里的一个点或多个点；或减轻疾病的一个或多个症状。因此，被“调节”的疾病包括：

●缺乏α-2活性是疾病或一种或多种生物学症状的“病因”，而不管该活性是否是通过感染、刺激、内部刺激或其它原因被遗传上改变。

●疾病或失调或疾病可观察到的症状或通过α-2活性减轻的症状。缺乏α-2活性不一定与疾病或失调或它们可观察到的症状有原因地相关。

●α-2活性干扰了引起或涉及疾病或失调的生化或细胞的连锁反应。在此方面，α-2活性改变了连锁反应，这样控制了疾病、病情或失调。

本发明化合物是外周选择性的α-2肾上腺素能受体激动剂。α-2肾上腺素能受体分布在中枢神经系统的里面和外面。因此，对中枢神经系统显示程度较高的化合物较为优选地用于，但不限于，中枢神经系统指征，如某些心血管疾病(如高血压)、疼痛、滥用药物和/或停止用药。中枢作用表示除了它们对外周α-2肾上腺素能受体作用外，它们还对中枢神经系统的α-2肾上腺素能受体有一些作用。

外周作用化合物优选的是用于，但不限于，治疗呼吸道疾病、眼部疾病、偏头痛、某些心血管疾病和某些胃肠道疾病。外周作用表示这些化合物不跨越血脑屏障，主要在外周对α-2肾上腺素能受体作用。另外，这些化合物进一步的作用特异性可这样达到：将药物释放到需要活性的区域(如，对眼睛、鼻粘膜或呼吸道局部给药)，从而降低全身性暴露作用。这类外周选择性化合物具有降低的CNS副作用效力，特别针对镇静作用。现有技术的方法可用来测定其中枢作用低于其它的化合物。

本发明的化合物没有或仅有很弱的α-1激动剂活性，即使是全身给药时，对中枢神经系统几乎没有或完全没有影响。

这样，本发明的化合物对于治疗呼吸疾病，包括与过敏、感冒有关的鼻充血和其它鼻疾病、(以及粘膜充血的后遗症，如鼻窦炎和中耳炎)、咳嗽、慢性阻塞性肺炎和哮喘。在有效剂量下，业已发现可避免不需要的副作用。

本发明的化合物也可用于治疗眼科疾病，如眼压高、青光眼、充血、结膜炎和眼色素层炎。

本发明也可用来控制胃肠道疾病，如腹泻、刺激性肠综合征、胃酸过多和消化器官溃疡。

本发明化合物也可用于与交感神经系统活性有关的疾病和失调，包括高血压、心肌缺血、心再灌注损伤、心绞痛、心率不齐、心衰竭和良性前列腺肥大。

本发明化合物也可用于预防性或急性治疗偏头痛。

本发明化合物也可用于治疗与各种疾病有关的外周疼痛状态(如外周神经痛)。

本发明化合物也可用于治疗其它血管收缩，特别是静脉收缩对疾病和失调有益的疾病和失调，包括败血症休克或心原性休克，颅内压升高，痔(hemmorhoids)，静脉机能不全，静脉曲张和绝经期潮红。

用公开的试验方法测定这些化合物的药理活性和选择性。这样测定化合物的α-2选择性：在已知具有α-2和／或α-1受体的各种组织里测量受体结合亲合力和体外的功能效力。(参见，如α-2肾上腺素能受体，L.E.Limbird编辑，HumanaPress，美国新泽西)。下列体内试验在啮齿动物或其它种类动物里进行。通过测量运动活性作为镇静指数来测定中枢神经系统活性。(参见，如Spyraki，C.&H.Fibiger，“氯压定诱导的大鼠镇静：突触后α-2肾上腺素受体介导的证据”Journalof Neural Transmission，第54卷(1982)，ppl53-163)。用鼻塞测压计来评估鼻子气道的阻力以测量对鼻子减轻充血的活性。(参见，如Salem，S.&E.Clemente，“在鼻腔里评估药物的新的试验方法”，Archives of Otolaryngology，第96卷(1972)，pp.524-529)。通过测量眼内压来决定抗青光眼活性。(参见，如Potter，D.，“水性的人体动力学的肾上腺素能药理学(Adrenergic Pharmacology ofAqueous Human Dynamics)”，药理学综述(Pharmacological Reviews)，第13卷(1981)，pp.133-153)。通过测量化合物抑制前列腺素诱导的腹泻的能力来决定抗腹泻活性。(参见，如Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，“通过α-2肾上腺素能受体激动剂抑制由蓖麻油诱发的腹泻”，营养药理学和治疗学(Alimentary Pharmacology and Therapeutics)，卷5(1991)，pp.255-262)。通过测量化合物减轻应力诱发的排泄物增加的能力来决定治疗刺激性肠道综合征的效应。(参见，如Barone，F.，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee Ⅲ，“冷抑制应力增加大鼠排泄物和结肠转运”美国生理学杂志(AmericanJournal of Physiology)，第258卷(1990)，pp.G329-G337)。通过测量胃酸分泌减少来决定这些化合物的抗溃疡作用和减少胃酸过多症的作用(如参见，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“α₂-肾上腺素能受体激动剂对大鼠胃蛋白酶和酸分泌的影响”英国药理学杂志(British Journal ofPharmacology)，第106卷(1992)，pp.790-796)。通过测量化合物对与诸如吸入的抗原的肺激发相关的气管收缩的作用来决定抗哮喘活性。(参见，如Chang，J.J.Musser & J.Hand，“具有5-脂质氧化酶和环氧化酶抑制活性的新颖的白三烯D4拮抗剂，Wy-45，911对豚鼠中白三烯-D₄ ^-和抗原诱发的气管收缩的作用”，过敏和应用免疫学国际档案(International Archives of Allergy and AppliedImmunology)，第86卷(1988)，pp.48-54；Delehunt，J.A.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，“在致敏羊中用抗原激发后支气管后期反应中过敏性反应物慢反应物质的作用”，美国呼吸疾病综述(AmericanReviews of Respiratory Disease)，第130卷(1984)，pp.748-754)。通过测量对诸如吸入柠檬酸的呼吸激发产生的咳嗽反应次数和潜伏期来测定咳嗽活性。(参见，如Callaway，J.&R.King，“吸入α2-肾上腺素ce受体和GABA_B受体激动剂对豚鼠中柠檬酸诱发的咳嗽和吸入空气体积改变的影响”，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，第220卷(1992)，pp.187-195。通过测量血浆中儿茶酚胺的降低决定这些化合物的抗交感活性(参见，如R.Urban，B.Szabo & K.Starke“通过moxonidine、rilmenidine和UK 14，304减少交感调节中涉及的外周突触前抑制”欧洲药理学杂志(European Journal ofPharmacology)，第282卷，(1995)，pp.29-37)或肾交感神经活性的减少(参见，如Feng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，“氯压定对慢性充血心脏衰竭大鼠的肾交感神经活性、尿钠排泄和多尿的影响”药理学和实验治疗学杂志，第261卷(1992)，pp.1129-1135)，这样提供了它们在心力衰竭和良性前列腺肥大中有益的基础。直接测量平均血压的降低来测定这些化合物的降低血压效应(参见，如Timmermans，P.&P.Van Zwieten，“一些咪唑啉的中枢和外周α-肾上腺能效应”，欧洲药理学杂志，第45卷(1977)，pp.229-236)。临床研究显示α-2拮抗剂在手术期间能预防心肌贫血(参见，如Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg & D.Mangano，“定期灌输Dexmedetomidine对经受血管手术病人的作用”麻醉学(Anesthesiology)，第82卷(1995)，pp.620-633)和预防心绞痛(参见，如Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch & M.Oliver，“通过Mivazerol—一种α2-肾上腺素能受体激动剂改善心绞痛中的运动忍受力”心血管药物和治疗(Cardiovascular Drugs and Therapy)，第7卷(1993)，pp.929-934)。这些化合物对心再灌注的效应通过测量心坏死和嗜中性细胞渗入来显示(参见，如Weyrich，A.，X.Ma，&A.Lefer，“L-精氨酸在猫心肌缺血后改善再灌注损伤中的作用”循环(Circulation)，第86卷(1992)，pp.279-288)。这些化合物对心脏的抗心率不齐作角通过测量抑制由ouabain诱发的心率不齐来显示(参见，如Thomas，G.&P.Stephen，“两种咪唑啉(ST-91和ST-93)对豚鼠中由Ouabain诱发的心率不齐和致命性的作用”，Asia-Pacific Journal ofPharmacology，第8卷(1993)，pp.109-113；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，“在犬心脏普肯雅纤维里α2-肾上腺素能刺激的电生理效应”美国生理学杂志(American Journal of Physiology)，第268卷(1995)，pp．H2024-H2035)。通过体外测量分离出来的动脉和静脉上的收缩性质显示这些化合物的血管收缩活性(参见，如Flavahan，N.，T.Rimele，J.Cooke & M.Vanhoutte，“在犬隐静脉里被外源性或神经释放的去甲肾上腺素活化的后连接的α-1和α-2肾上腺素能受体特性”药理学和实验治疗学杂志，第230卷(1984)，pp.669-705)。通过测量犬模型的蛛网膜下出血来显示这些化合物对降低的颅内压的作用(参见，如McCormick，J.P.McCormick，J.Zabramski & R.Spetzler，“蛛网膜下出血后通过中枢α-2肾上腺素能受体激动剂降低颅内压”神经外科学(Neurosurgery)，第32卷(1993)，pp.974-979)。通过测量大鼠面部血流的减少显示对绝经期潮红的抑制(参见，如Escott，K.，D.Beattie，H.Connor & S.Brain，“三叉神经节刺激后观察到的对大鼠面部皮肤血流量的增加的调节”，欧洲药理学杂志，第284卷(1995)，pp.69-76)，它显示α-2肾上腺素能拮抗剂对尾部皮肤血流的影响(参见，如Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague & J.McGrath，“α-2肾上腺素能受体在大鼠尾部脉管系统中的作用”英国药理学杂志，第114(1995)，pp.1724-1730)。通过测量大鼠中硬脊膜神经性炎症对三叉神经节刺激的减少显示这些化合物的抗迁移作用(参见，如Matsubara，T.，M.Moskowitz & Z.Huang，“通过前连接机制UK-14，304，R(-)-α-甲基-组胺和SMS 201-995在硬脑脊膜里阻塞血浆蛋白的泄漏”欧洲药理学杂志，第224卷(1992)，pp.145-150)。

代谢稳定性

现已观察到一些外周作用，在啮齿类体外和体内代谢稳定的α-2-选择性的肾上腺素能激动剂苯并咪唑类在灵长目(即猴和人体)里通过苯并咪唑环上的N-甲基化进行代谢转化。这类代谢转化可以改变这些苯并咪唑的分布，结果它们被代谢成(1)非活性的化合物；(2)α-2肾上腺素能受体拮抗剂的化合物；(3)在其它不需要的受体上，如在α-1肾上腺素能受体上活性增加的化合物；和/或(4)具有增强的CNS活性的化合物。本发明化合物外周选择性地作用于α-2肾上腺素能受体的化合物，其CNS活性低，并对代谢转化为这类不需要化合物具有抵抗作用。

上述化合物的代谢稳定性在灵长目动物的体外的精确切割肝脏切片试验和体内的药物动力学研究里进行评估。精确的肝脏切片试验是认知良好的、有效的研究动物物种和人体里异型生物质代谢的体外试验模型。(参见Ekins，S.“精确切割肝脏切片在体外异型生物质代谢里过去、现在和将来的应用”(英国Aberdeen大学医疗系)Drug-Metab-Rev.(1996，11)第28卷，第4号：pp.591-623)。该分析用来评估α-2肾上腺素能激动剂的代谢活性。试验提供了在感兴趣物种完整的肝实质细胞里发生的生物转化的数据。这样就能得到对于体内，相Ⅰ和相Ⅱ代谢酶代谢药物的全部情况。

为了进行药物动力学研究，给猕猴口服化合物，用100微升在给药后各个时间段收集到的尿等分物测量所给予的苯并咪唑化合物和相应的N-甲基代谢物。典型的是，向每个样品中加入化学同类物或稳定同位素标记的内标物，然后用水稀释100倍。然后通过梯度HPLC，用串联的质谱检测分析10微升制备的样品。用单个离子反应检测方案来选择性地检测试验化合物、它的N-甲基代谢物(若存在的话)，和内标物。

在这些分析中，本发明化合物几乎没有代谢的N-甲基化。相反的是，其它α-2-选择的苯并咪唑化合物，如5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑和4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑中可发现N-甲基代谢物。5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑提供了与7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑极为相似的药理学图谱(参见下面的实施例1)。即两种化合物都是极有效的、选择性的α-2-肾上腺素能激动剂，其CNS活性极低。在精确切割肝脏切片试验里，证据显示7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑没有甲基代谢物。但是在该试验里，5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑迅速代谢，据发现它的代谢物是α-2-肾上腺素能激动剂，其CNS活性比母体化合物的明显高。4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑是另一类选择性的α-2-肾上腺素能激动剂，在灵长目动物里迅速并广泛化地N-甲基化。它的代谢物是极有效的α-2拮抗剂，而不是α-2激动剂。

结果显示苯并咪唑通过N-甲基化的代谢转化会快速形成不需要的代谢物，这些代谢物具有相对于母体化合物不同的药理作用，且这些作用不易于预见。不为理论所束缚，它基于这样的设想，影响本发明苯并咪唑化合物代谢稳定性的有利因素是与苯并咪唑氮相邻的取代基提供的立体位阻。

可用常规的有机合成来制备本发明化合物。特别优选的合成是用下列一般流程，流程1-5来进行在下列一般反应流程中，R1、R2、R3、R4和R5的定义同上。为了清楚起见，在特定流程里的中间体上不出现R1、R2、R3、R4和/或R5，除非它们是该特定流程里制备的或需要的。优选的是，R1是起始物质的一部分(参见流程1)。R2可为起始物质的一部分，或通过胺化或溴化再进行官能团操纵来引入(参见流程2)。R3可为起始物质的一部分(参见流程1)，或通过操纵羧酸得到(参见流程3)。R4通过在苯并咪唑环形成前使苯胺底物烷基化来引入(参见流程1)。R5或R5的直接前体在苯并咪唑环形成期间引入(参见流程4)。最后，从根据流程1-4制得的氨基苯并咪唑里常规地得到5-(2-咪唑啉基氨基)基团(参见流程5)。

在流程里显示的起始物质是市售可得的，或从市售可得的起始物质里制备，其方法是熟悉本技术领域人员已知的。本技术领域人员可改变温度、压力、氛围环境、溶剂或反应次序。另外，本技术领域人员可用保护基团阻滞副反应或增加得率。所有这些修饰和改变是熟悉有机化学技术领域人员容易作出的，因而在本

发明的范围里。

流程Ⅰ

流程2

流程4

流程5

实施例

下列非限制性实施例显示了本发明的化合物。

实施例Ⅰ

7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

2，6-二硝基-对甲苯酸。

向500毫升圆底烧瓶中加入120毫升浓硫酸。将它冷却到0℃，向其中加入对甲苯酸(30克，0.22摩尔)。向该混合物里通过加料漏斗慢慢加入发烟硝酸(25毫升)和浓硫酸(100毫升)的混合物。所得的混合物然后在0℃下搅拌10分钟，首先慢慢温热到室温，然后在90℃下保持1.5小时。将混合物冷却到室温，倒入冰/水中。然后过滤所得的固体，干燥得到2，6-二硝基-对-甲苯酸的米色固体。

2，6-二硝基-对-甲苯酸甲酰胺。

使2，6-二硝基-对-苯甲酸(15.14克，66.9毫摩尔)和硫酰胺(14.79克，153.8毫摩尔)在无水吡啶(80毫升)混合物在氩气氛、100℃下搅拌3小时。将混合物倒入冰/水中，过滤得到形成的沉淀物，用水洗涤，得到2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺的米色固体。

3-氨基-2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺。

向装有机械搅拌器的1升的三颈圆底烧瓶里放入2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺(4.0克，18毫摩尔)和羟基胺盐酸盐(3.3克，48毫摩尔)在乙醇(550毫升)和水(24毫升)中的混合物。将混合物冷却到0℃，在1.5小时里用氢氧化钾在甲醇(80毫升)中的饱和溶液滴加处理。所得的混合物倒入2升圆底烧瓶，用400毫升水稀释。然后通过旋转蒸发除去甲醇和乙醇。所形成的黄色沉淀经过滤得到3-氨基-2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺的黄色细针晶。

2，3-二氨基-6-硝基-对-甲苯甲酰胺。

在80℃下，一小时里向3-氨基-2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺(2.2克，9.2毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的混合物滴加入亚硫酸钠(2.2克，28毫摩尔)在水(80毫升)里的溶液。使混合物在80℃下再搅拌2小时，然后冷却到室温并倒入冰中。混合物用乙酸乙酯(5×300毫升)萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，旋转蒸发得到2，3-二氨基-6-硝基-对-甲苯甲酰胺的红色/褐色固体。该化合物用于下个步骤而无需进一步纯化。

7-(4-甲基-5-硝基苯并咪唑基)甲酰胺。

使2，3-二氨基-6-硝基-对-甲苯甲酰胺(1.49克，7.1毫摩尔)在甲酸(10毫升)中的溶液在100℃下搅拌2小时。使溶液冷却到室温，倒入冰中，用浓氢氧化铵碱化到pH=10。过滤褐色沉淀得到7-(4-甲基-5-硝基苯并咪唑基)甲酰胺的棕褐色固体。

7-氰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。

使7-(4-甲基-5-硝基苯并咪唑基)甲酰胺(1.5克，7.0毫摩尔)在氧氯化磷(phosphorous oxychloride)(20毫升)和甲苯(20毫升)中的混合物在氩气氛下回流加热2小时。将混合物冷却到室温，倒入冰中，用浓氢氧化铵碱化为PH=10。所得的混合物用3∶1二氯甲烷／异丙醇(6×100毫升)萃取，合并的萃取物用硫酸镁干燥，旋转蒸发。残留物经硅胶快速层析纯化，用9∶1∶0．1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱，得到7-氰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑的黄色固体。

5-氨基-7-氰基-4-甲基苯并咪唑。

用氢气(1大气压，气球)处理7-氰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.91克，4.5毫摩尔)和10％钯/碳(100毫克)在甲醇中的混合物达14小时。所得的混合物经Celite过滤和旋转蒸发。残留物经快速色谱层析纯化(硅胶，95∶5乙酸乙酯∶甲醇)得到5-氨基-7-氰基-4-甲基苯并咪唑。

7-氰基-5-异硫代氰酰-4-甲基苯并咪唑。

向硫羰碳酸二-2-吡啶基酯(1.02克，3.1毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(25毫克，0.21毫摩尔)在四氢呋喃(350毫升)的溶液里滴加入5-氨基-7-氰基-4-甲基苯并咪唑(0.36克，2.1毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)里的溶液。使溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物旋转蒸发，残留物经快速色谱层析纯化(硅胶，100％乙酸乙酯)得到7-氰基-5-异氰酰-4-甲基苯并咪唑的米色固体。

N-5-(7-氰基-4-甲基苯并咪唑基)-N’-2-氨乙基脲。

向7-氰基-5-异硫代氰酰-4-甲基苯并咪唑(0.29克，1.35毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)里的溶液滴加入乙二胺(0.41克，6.8毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液。溶液在室温下搅拌15分钟后形成白色沉淀。使反应混合物旋转蒸发，得到N-5-(7-氰基-4-甲基苯并咪唑基)-N’-2-氨基乙基硫脲的米色固体。

7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑。

向500毫升圆底烧瓶中加入甲醇(150毫升)和N-5-(7-氰基-4-甲基苯并咪唑基)-N’-2-氨基乙基硫脲(0.31克，1.1毫摩尔)。用加热枪对混合物稍作加热，得到均匀的混合物。向该混合物里加入乙酸汞(0.39克，1.2毫摩尔)。所得的混合物在室温下搅拌4小时，然后经Celite过滤，浓缩得到7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑的白色泡沫。

实施例2

4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑

3-(1-羟乙基)-6-甲基苯胺。

在15分钟里，向4-甲基-3-硝基乙酰苯(25克，139毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的冰冷溶液加入硼氢化钠(6.2克，163毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭。使混合物旋转蒸发，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层(硫酸镁)，旋转蒸发得到淡褐色粘稠油。该油用乙酸乙酯(200毫升)稀释，加入5％钯/碳(5克)，用40磅/平方英寸的氢气对混合物处理18小时。混合物然后经Celite过滤，滤液经旋转蒸发，得到3-(1-羟乙基)-6-甲基苯胺的淡黄色浆状固体。

3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺。

使3-(1-羟乙基)-6-甲基苯胺(21.3克，139毫摩尔)、乙酸酐(28毫升，296毫摩尔)、三乙胺(41毫摩尔，296毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.5克，4毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)的混合物在室温下搅拌3小时。加入甲醇(50毫升)，旋转蒸发混合物。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水、1N盐酸、水和盐洗涤，然后干燥(硫酸镁)，旋转蒸发。残留物用三氟乙酸(100毫升)稀释，在冰浴里冷却。加入二乙基硅烷(35毫升，270毫摩尔)，所得的混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发混合物，残留物经快速硅胶色谱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺的泡沫状白色固体。

2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺。

向3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺(11.5克，64.8毫摩尔)在浓硫酸(90毫升)中的冰冷混合物里慢慢加入发烟硝酸(7毫升)。使混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倒入冰中，通过过滤收集形成的固体，用水洗涤，真空干燥。通过快速硅胶色谱层析(己烷∶乙酸乙酯梯度4∶1到2∶3)分离2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺和4，5-二硝基-3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺。

2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺。

使2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺(4.0克，14.9毫摩尔)、碳酸钾(2.6克，19毫摩尔)和6N盐酸(40毫升)在甲醇(100毫升)里的混合物加热回流2小时。将混合物冷却到室温，用氢氧化铵调节到pH9，旋转蒸发。残留物经快速硅胶色谱层析纯化(氯仿∶甲醇9∶1)，得到2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺的黄色固体。

4-乙基-5-甲酰胺基-7-甲基苯并咪唑。

将2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺(2.0克，8.9毫摩尔)和铁粉(5.0克，90毫摩尔)在90％甲酸(36毫升)的混合物回流加热18小时。使混合物冷却到室温，用甲醇(75毫升)稀释，经Celite过滤。旋转蒸发滤液，残留物经快速硅胶色谱层析纯化(氯仿∶甲醇9∶1)，得到4-乙基-5-甲酰氨基-7-甲基苯并咪唑的棕褐色固体。

5-氨基-4-乙基-7-甲基苯并咪唑。

将4-乙基-5-甲酰氨基-7-甲基苯并咪唑(1.7克，8.36毫摩尔)、碳酸钾(2.0克，14.4毫摩尔)和6N盐酸(34毫升)在甲醇(34毫升)里的混合物加热回流1小时。使混合物冷却到室温，用氢氧化铵将pH调节到9，旋转蒸发，残留物经快速硅胶色谱层析纯化(氯仿∶甲醇9∶1)得到5-氨基-4-乙基-7-甲基苯并咪唑的棕褐色固体。

4-乙基-5-异硫代氰酰-7-甲基苯并咪唑。

向硫羰碳酸二-2-吡啶基酯(0.72克，3.11毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.02克)在乙酸乙酯(50毫升)中的混合物滴加入5-氨基-4-乙基-7-甲基苯并咪唑(0.42克，2.39毫摩尔)在乙酸乙酯(20毫升)和甲醇(5毫升)中的溶液。使混合物在室温下搅拌3小时，然后旋转蒸发。残留物经硅胶短垫过滤纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-乙基-5-异硫代氰酰-7-甲基苯并咪唑的棕褐色固体。

4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑，三氟乙酸盐。

向乙二胺(0.65毫升，9.66毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物加入4-乙基-5-异硫代氰酰-7-甲基苯并咪唑(0.42克，1.93毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液。使混合物在室温下搅拌1小时，然后旋转蒸发。残留物用甲醇(100毫升)稀释，加入乙酸汞(0.74克，2.32毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌2小时。混合物经Celite过滤，用甲醇洗涤固体。旋转蒸发滤液，残留物经制备的高效液相色谱层析(HPLC)纯化(C18柱；流动速率45毫升/分钟；溶剂梯度：0.1％三氟乙酸(在水中)/乙腈，在45分钟里从95/5到0/100)，得到4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑的三氟乙酸盐。

实施例3

4-环丙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑

用四氟硼酸硝鎓在环丁砜里的物质处理市售的1-(4-甲基苯基)-1-环丙烷羧酸，得到1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1-环丙烷羧酸。它通过用在二氯甲烷中的氧化汞和溴处理转化为1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1-溴环丙烷。在氯化钙在稀醇里的物质存在下用锌粉末还原，得到5-环丙基-2-甲基苯胺。用与4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑相似的方法(参见实施例2)来完成4-环丙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑的转化。

实施例4

-7-羟基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

除了用2-甲氧基-5-甲基-N-乙酰苯胺代替3-乙基-6-甲基-N-乙酰苯胺(见实施例2)外，其它用与4-乙基-5-)2-咪唑啉基氨基(-7-甲基苯并咪唑相似的方法制备(2-咪唑啉基氨基)-7-甲氧基-4-甲基苯并咪唑。用盐酸吡啶鎓断裂甲醚，得到7-羟基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑。

实施例5

4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

5-氯-2，4-二硝基-间-二甲苯。

向冰冷的浓硫酸里加入5-氯-间-二甲苯(10.0克，71毫摩尔)。剧烈搅拌下在30分钟里慢慢加入固体硝酸钾(14.35克，0.14摩尔)。加料完成后，使反应混合物温热到室温，搅拌2小时。过滤所形成的固体，用乙醇/水重结晶。该物质经快速硅胶层析进一步纯化(95∶5己烷∶乙酸乙酯)，得到5-氯-2，4-二硝基-间-二甲苯的白色晶体。

5-叠氮基-2，4-二硝基-间-二甲苯。

使5-氯-2，4-二硝基-间-二甲苯(707毫克，3.1毫摩尔)、叠氮化钠(219毫克，3.37毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物加热80℃45分钟，然后冷却到室温，倒入冰/水中，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)，过滤，经旋转蒸发浓缩，得到5-叠氮基-2，4-二硝基-间-二甲苯的黄色/褐色固体。

4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

使5-叠氮基-2，4-二硝基-间-二甲苯(650毫克，2.7毫摩尔)、10％钯/碳(100毫克)和80％甲酸(20毫升)混合物在80℃加热30分钟。冷却到室温，经硅胶塞过滤(用水洗脱)。滤液用28％氢氧化铵碱化(～pH10)，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。干燥合并的有机层(硫酸镁)，过滤，浓缩得到4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑的黄色油。

5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑。

用氢气氛(1大气压，气球)处理4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑(4l0毫克，2.14毫摩尔)和10％钯/碳(50毫克)在甲醇(25毫升)里的均匀混合物达16小时。所得的混合物经Celite过滤，旋转蒸发。残留物经硅胶色谱层析纯化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)，得到5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑的白色固体。

4，6-二甲基-5-异硫代氰酰苯并咪唑。

使5-氨基-4，6-二甲基苯并咪唑(265毫克，1.64毫摩尔)、四氢呋喃(20毫升)、硫代碳酸二-2-吡啶基酯(584毫克，1.8l毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(20毫克，0.016毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发混合物，残留物经硅胶色谱层析纯化(50∶50己烷∶乙酸乙酯)，得到4，6-二甲基-5-异硫代氰酰苯并咪唑的米色固体。

4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。

向乙二胺(370毫克，6．2毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液里滴加4，6-二甲基-5-异硫代氰酰苯并咪唑(250毫克，1.23毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)的溶液。所得的溶液在室温下搅拌15分钟，然后旋转蒸发。残留物溶于甲醇(10毫升)，向该溶液中加入乙酸汞(390毫克，1.23毫摩尔)。所得的反应混合物在室温下搅拌1小时，经硅胶垫过滤，旋转蒸发。残留物经硅胶色谱层析纯化(70∶30∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，得到4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑的白色固体。

实施例6

6-溴-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

根据流程1将市售的2，6-二硝基甲苯转化为5-氨基-4-甲基苯并咪唑。通过用乙酸中的溴处理而溴化。然后根据流程5完成合成。

实施例7

7-氰基-1，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

根据流程1-3，用实施例1制备的3-氨基-2，6-二硝基-对-甲苯酸甲酰胺制备该化合物。

实施例8

1，7-二甲基-4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

该化合物根据流程1制备。用浓硫酸里的低聚甲醛处理2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺，得到N-甲基-2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺。用与4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑相同的方法(参见实施例2)完成合成。

实施例9

2，4-二甲基-5-(咪唑啉基氨基)苯并咪唑

2，3-二氨基-6-硝基甲苯。

在90分钟里，向3-甲基-2，4-二硝基苯胺(30克)在沸腾乙醇(750毫升)的溶液里滴加入硫化钠九水合物(109．6克)在水(750ml)中的溶液。在加料末期，使混合物加热至回流30分钟，然后倒入冰(2000克)中，静置，直至所有的冰熔融。混合物然后用二氯甲烷萃取，有机层经硫酸镁干燥，旋转蒸发。残留物经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷体洗脱，得到2，3-二氨基-6-硝基甲苯的橙色固体。

2，4-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

使2，3-二氨基-6-硝基甲苯(0.945克，5.65毫摩尔)、浓盐酸(5毫升)和冰醋酸(30毫升)混合物加热至回流2小时。将混合物冷却到室温，然后倒入压碎的冰(100毫升)和氢氧化铵(100毫升)混合物里，用20％在氯仿中的甲醇(2×400毫升)萃取。合并的萃取物经碳酸钾干燥，旋转蒸发，得到2，4-二甲基-5-硝基苯并咪唑的褐色固体。该产物用于下列步骤而无需进一步纯化。

1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

使2，4-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.63克，4.3毫摩尔)、二碳酸二叔丁基酯(0.24克，10.8毫摩尔)、三乙胺(0.725毫升，5.2毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.05克)在乙酸乙酯(45毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。旋转蒸发混合物，残留物经快速硅胶层析纯化，用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-2，4二甲基-5-硝基苯并咪唑的白色固体。

5-氨基-1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基苯并咪唑。

向1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-硝基苯并咪唑(1.26克，4.32毫摩尔)在甲醇(15毫升)/乙酸乙酯(100毫升)的溶液里加入10％钯/碳(0.1克)和甲酸铵(1.99克，17.3毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌3小时，然后在Celite上过滤，用甲醇洗涤固体。旋转蒸发滤液，残留物经快速硅胶色谱纯化，用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到5-氨基-1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基苯并咪唑的白色固体。

1-叔丁氧基基羰基-2，4-二甲基-5-异硫氰酰苯并咪唑。

在30分钟里将5-氨基-1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基苯并咪唑(1.1g，4.2毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液滴加到硫羰碳酸二-2-吡啶基酯(1.9克，8.2毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(0.1克)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液里。使混合物在室温下搅拌2小时，然后旋转蒸发。残留物经硅胶上的快速色谱层析纯化，用10％乙酸乙酯／己烷洗脱，得到1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-异硫氰酰苯并咪唑的白色固体。

N-(1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-苯并咪唑基)-N’-2-氨乙基硫脲。

在15分钟里，将1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-异硫氰酰苯并咪唑啉(1.15克，3.8毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)的溶液滴加入1，2-乙二胺(1.26毫升，18.9毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液。使混合物在室温下搅拌2小时。旋转蒸发混合物，残留物在室温下用醚(150毫升)研磨1小时。过滤固体，真空干燥，得到N-(1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-苯并咪唑基)-N’-2-氨乙基硫脲的白色固体。

2，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。

使N-(1-叔丁氧基羰基-2，4-二甲基-5-苯并咪唑基)-N’-2-氨乙基硫脲(1.33克，3.66毫摩尔)和乙酸汞(1.45克，4.54毫摩尔)在甲醇(150毫升)里的混合物在室温下搅拌1小时。所得的黑色混合物经Celite过滤，用甲醇洗涤固体。旋转蒸发滤液，残留物经在硅胶短垫上的快速色谱层析纯化，用含1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱。收集含组分的产物，旋转蒸发得到2.4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑的白色固体。

实施例10

7-氰基-2，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

根据流程4，从实施例1制备的3-氨基-2，6-二硝基-对-甲苯甲酰胺制备该化合物。

实施例11

2-氨基-4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

N-乙酰基-3，5-二甲基苯胺。

使3，5-二甲基苯胺(20克，165毫摩尔)、乙酸酐(24毫升，247毫摩尔)和三乙胺(70毫升，495毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，旋转蒸发。残留物用己烷研磨，过滤得到N-乙酰基-3，5-二甲基苯胺(25克)。

N-乙酰基-3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺。

向N-乙酰基-3，5-二甲基苯胺(25克，153毫摩尔)在浓硫酸(500毫升)里的冰冷溶液中加入硝酸钾(48克，474毫摩尔)。使混合物在0℃下搅拌45分钟，然后在室温下搅拌15小时。将混合物倒入冰/水中，用氯仿萃取。干燥萃取物(硫酸镁)，旋转蒸发。残留物经快速硅胶层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到N-乙酰基-3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺(14.6克)。

3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺。

将N-乙酰基-3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺(14.6克，57毫摩尔)和甲醇钠(25重量％甲醇溶液)(26毫升)和甲醇(200毫升)的混合物加热至回流90分钟。旋转蒸发混合物，残留物在水和氯仿之间分配。干燥有机层(硫酸镁)，旋转蒸发。残留物经快速硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺(8．0克)的橙色固体。

1，2-二氨基-3，5-二甲基-4-硝基苯。

用大气压力的氢气处理3，5-二甲基-2，4-二硝基苯胺(1．5克，7毫摩尔)在乙酸乙酯(100毫升)中的溶液达2小时。混合物经Celite过滤，旋转蒸发滤液得到1，2-二氨基-3，5-二甲基-4-硝基苯(1.25克)的红色固体。

2-氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

使1，2-二氨基-3，5-二甲基-4-硝基苯(0.87克，4.83毫摩尔)和溴化氰(0.87克，7.73毫摩尔)在甲醇(50毫升)的混合物在室温下搅拌16小时。混合物旋转蒸发，得到2-氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。产物用于下个步骤而无需进一步纯化。

2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

使2-氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑(1.3克，6.31毫摩尔)、二碳酸二叔丁基酯(2.5毫升1M在四氢呋喃中的溶液，7.56毫摩尔)、三乙胺(2.6毫升，18.9毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.1克)在20％甲醇/乙酸乙酯(60毫升)中的混合物在室温下搅拌16小时。旋转蒸发混合物。残留物在氯仿和3％碳酸钠水溶液之间分配。干燥有机层(硫酸镁)，旋转蒸发。残留物经快速硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。

5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基苯并咪唑。

用氢气在45磅/平方英寸(psi)处理2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑(0.625克，2.04毫摩尔)在乙醇(70毫升)里的悬浮液达15小时。混合物经Celite过滤，旋转蒸发滤液得到5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基苯并咪唑(0.5克)。

2-氨基-4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。

使5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)氨基-4，6-二甲基苯并咪唑(0.4克，1.44毫摩尔)、硫代碳酸二-2-吡啶基酯(1.0克，4.32毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(0.1克)在二氯甲烷(40毫升)和甲醇(2毫升)中的混合物在室温下搅拌15小时。然后将该混合物慢慢地加到1，2-乙二胺(0.6毫升，8.97毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。所得的混合物在室温下搅拌1小时。旋转蒸发混合物，残留物用乙酸乙酯研磨，过滤。固体悬浮于甲醇(300毫升)，加入乙酸汞(0.56克，1.75毫摩尔)，所得的混合物在室温下搅拌15小时。混合物经Celite过滤，旋转蒸发滤液。残留物经制备的HPLC(C4柱，溶剂梯度：0.1％三氟乙酸(在水中)/乙腈，从95/5到0/100)，得到2-氨基-4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑的三氟乙酸盐。

实施例12

2-氨基-6-溴-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

通过结合流程1和4制备该化合物。根据流程2，将市售的2，6-二硝基甲苯转化为2，3-二氨基-6-硝基甲苯。与溴化氰反应得到2-氨基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。用叔丁氧基羰基保护氨基后，通过氢化(钯/碳)和溴化(溴、乙酸钠、乙酸)还原化合物，得到5-氨基-6-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基苯并咪唑。以一般的方式形成5-(2-咪唑啉基氨基)，通过用氢溴酸处理裂解叔丁氧基羰基，得到2-氨基-6-溴-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑。

实施例13

2-氰基-4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

通过用亚硝酸钠和四氟硼酸处理，然后与氰化铜反应，将2-氨基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑(如实施例11制备的)转化为2-氰基-4，6-二甲基-5-硝基苯并咪唑。然后根据流程5合成2-氰基-4，6-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。

实施例14

6-溴-2-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

首先用硝酸钠和四氟硼酸处理而将2-氨基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑(参见实施例12)转化为2-氰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑，形成重氮盐，然后与氰化铜反应。还原5-硝基，然后溴化(溴、乙酸)，得到5-氨基-6-溴-2-氰基-4-甲基苯并咪唑。根据流程5然后完成了合成。

实施例15

2-氟-7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑

根据流程4将3-氨基-2，6-二硝基-对甲苯甲酰胺转化为7-甲酰氨基-2-重氮-4-甲基-5-硝基苯并咪唑四氟硼酸酯。通过热分解重氮盐而转化为7-甲酰氨基-2-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。然后如实施例1的相同方法完成合成。

实施例16

4-乙基-2-氟-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑

用硫化钠处理2，4-二硝基-3-乙基-6-甲基苯胺(参见实施例2)得到1，2-二氨基-3-乙基-6-甲基-4-硝基苯。用溴化氰处理得到2-氨基-4-乙基-7-甲基-5-硝基苯并咪唑。用亚硝酸钠和四氟硼酸将它转化为2-重氮-4-乙基-7-甲基-5-硝基苯并咪唑四氟硼酸酯。热分解重氮盐，得到4-乙基-2-氟-7-甲基-5-硝基苯并咪唑。根据流程5转化为4-乙基-2-氟-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。

实施例17-39

下式化合物其中R1、R2、R3、R4和R5的定义如下表所示。实施例17-39化合物用上述解释和例举的方法进行制备。

实施例	R1	R2	R3	R4	R5
实施例	R1	R2	R3	R4	R5	17	甲基	H	氰基	H	溴
18	甲基	H	氰基	H	氯	17	甲基	H	氰基	H	溴
18	甲基	H	氰基	H	氯	19	甲基	H	氰基	H	羟基
20	甲基	H	羟基	H	H	19	甲基	H	氰基	H	羟基
20	甲基	H	羟基	H	H	21	甲基	H	羟基	甲基	H
22	甲基	H	羟基	H	甲基	21	甲基	H	羟基	甲基	H
22	甲基	H	羟基	H	甲基	23	甲基	H	羟基	H	氟
24	甲基	H	羟基	H	溴	23	甲基	H	羟基	H	氟
24	甲基	H	羟基	H	溴	25	甲基	H	羟基	H	氯
26	甲基	溴	H	H	氟	25	甲基	H	羟基	H	氯
26	甲基	溴	H	H	氟	27	甲基	溴	H	H	溴
28	甲基	溴	H	H	羟基	27	甲基	溴	H	H	溴
28	甲基	溴	H	H	羟基	29	甲基	溴	H	甲基	H
30	甲基	氯	H	H	H	29	甲基	溴	H	甲基	H
30	甲基	氯	H	H	H	31	甲基	氯	H	甲基	H
32	甲基	氯	H	H	氨基	31	甲基	氯	H	甲基	H
32	甲基	氯	H	H	氨基	33	甲基	氯	H	H	氟
34	甲基	氯	H	H	溴	33	甲基	氯	H	H	氟
34	甲基	氯	H	H	溴	35	甲基	氯	H	H	甲基
36	甲基	甲基	H	甲基		35	甲基	氯	H	H	甲基

37	甲基	甲基	H	H	羟基
37	甲基	甲基	H	H	羟基	38	甲基	甲基	H	H	氟
39	甲基	甲基	H	H	溴	38	甲基	甲基	H	H	氟
39	甲基	甲基	H	H	溴	40	甲基	甲基	甲基	H	H
41	甲基	溴	甲基	H	H	40	甲基	甲基	甲基	H	H
41	甲基	溴	甲基	H	H	42	乙基	H	溴	H	H
43	乙基	H	氯	H	H	42	乙基	H	溴	H	H
43	乙基	H	氯	H	H	44	乙基	H	羟基	H	H
45	乙基	H	氯	甲基	H	44	乙基	H	羟基	H	H
45	乙基	H	氯	甲基	H	46	环丙基	H	溴	H	H
47	环丙基	H	氯	H	H	46	环丙基	H	溴	H	H
47	环丙基	H	氯	H	H	48	环丙基	H	羟基	H	H
49	环丙基	H	甲基	甲基	H	48	环丙基	H	羟基	H	H

组合物

本发明的另一个方面是包含安全有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体的组合物。本文使用的“安全有效量”表示本发明化合物的用量足以促使被治疗疾病有积极的改进，但低到能避免严重的副作用(有合理的益处/危险比)，它在经验丰富的医生判断范围里。本发明化合物的安全有效量随着被治疗病人的年龄和身体状况、疾病的严重程度、治疗的持续时间、同时进行疗法的性质、使用的特定的药学上可接受的载体和在行医者知识和经验范围里的可能因素而改变。

本发明组合物优选地包含约0.0001％重量到约99％重量本发明化合物，更优选地包含约0.01-90％；约10-50％，约5-10％，约1-5％，约0.1-1％也是优选的。

除了本发明化合物外，本发明组合物还含有药学上可接受的载体。本文使用的术语“药学上可接受的载体”表示一种或多种相容的固体或液体填料稀释剂或形成胶囊的物质，它们适合对人体或低等动物给予。本文的术语“相容的”表示组合物的组分能与本发明化合物混合，而在通常的使用情况下不会产生明显降低组合物药理性能的相互作用。当然，药学上可接受的载体必须足够高纯度，毒性足够低，以使它们适合对被治疗的人体或低等动物给药。

作为药学上可接受的载体或其组分物质的一些例子是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末化的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可碱的油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；制片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲溶液。

对与本发明化合物相配的药学上可接受的载体选择主要由化合物的给药方式决定。

若本发明化合物注射给药，优选的药学上可接受的载体是无菌的、生理盐水，具有与血相容的悬浮剂，其pH调节到约7.4。

本发明优选的给药模式是口服。优选的单位剂型因此是片剂、胶囊、锭剂、可咀嚼片剂之类。这类单位剂型包括安全有效量的本发明化合物，优选的是约0.01mg到约200毫克，更优选的是约0.1mg到约50mg，或约0.5毫克到约25毫克，或约1毫克到约10毫克。适合制备口服给药的单位剂型的药学上可接受的载体是本技术领域公知的。片剂典型地包括常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、藻酸和交联的羧甲纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。诸如二氧化硅的助流剂可用来改善粉末混合物的流动特性。可加入着色剂，如FD§C染料可加入以改进外观。甜味剂和调味剂，如天冬甜素、糖精、薄荷醇、薄荷油和水果调味剂用于咀嚼片的辅剂。胶囊典型地包括一种或多种上述的固体稀释剂。选择载体组分根据如味道、成本和保存寿命的次要因素而定，这不是达到本发明目的的关键，可由本技术领域人员很容易地决定。

口服组合物也包括液体溶液、乳剂、混悬剂之类。适合制备这类组合物的药学上可接受的载体是本技术领域公知的。这类液体口服组合物优选地包含约0.001％到约5％本发明化合物，更优选的是约0.01％到约0.5％本发明化合物。糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于混悬剂，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、Avicel^RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨酸酯80(polysorbate 80)；典型的防腐剂包括对羟苯甲酸甲酯、苯甲酸钠。口服液体组合物也可含有一种或多种诸如上述甜味剂、调味剂和着色剂的组分。

其它用于全身传送本发明化合物的给药方式包括皮下注射、静脉注射、舌下给药和颊部给药剂型。这类组合物典型地包括一种或多种可溶的填充物，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可包含上述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂。

本发明化合物优选的给药方式是局部用于需要活性的位点：鼻内剂型用于鼻的去充血，吸入剂用于哮喘，滴眼剂、凝胶和霜剂用于眼睛疾病。

本发明优选的鼻内组合物包括水溶液，它包含安全有效量的本发明化合物。这类组合物优选地包含约0.001％到约5％本发明化合物，更优选的是约0.01％到约0.5％的本发明化合物。这类组合物典型地也包括安全有效量的防腐剂，如苯扎氯苄烷铵和硫柳汞；缓冲剂，如磷酸盐和乙酸盐；张力剂，如氯化钠；抗氧剂，如抗坏血酸；芳香剂；和按需调节水性组合物的pH的酸和碱。

本发明优选的吸入/气雾化的组合物包括包含安全有效量本发明化合物的水溶液、混悬剂和干粉末。这类组合物优选地包含约0.1％到约50％本发明化合物，更优选的是约1％到约20％的本发明化合物。这类组合物典型地包含于带有相连的气雾化装置的容器里。这类组合物也典型地包括诸如含氯氟烃12/11和12/114的推进剂；诸如水、甘油和乙醇的溶剂；诸如抗坏血酸、焦亚硫酸钠的抗氧剂；诸如十六烷基氯化吡啶鎓和苯扎氯铵；诸如氯化钠的张力剂；诸如糖精钠的调味剂。

本发明优选的眼内组合物包括含安全有效量的本发明化合物的水溶液。这类组合物优选地包含约0.0001％到约5％本发明化合物，更优选的是约0.01％到约0.5％的本发明化合物。这类组合物也典型地包括一种或多种防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、苯基乙酸汞；赋形剂，如poloxamers、改性的纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和纯水；张力调节剂，如氯化钠、甘露醇和甘油；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐；抗氧剂，如焦亚硫酸钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰基半胱氨酸；酸和碱可按需用来调节这些制剂的pH。

另外的药物活性物

本发明组合物可随需包括其它药物活性物。可掺入这些组合物的药物活性物的非限定性例子包括：

抗组胺剂：优选的剂量范围是约25到约400毫克的羟嗪；优选的剂量范围为约3-75毫克的苯吡甲醇胺；优选的剂量范围为约6.25-200毫克的美吡拉敏；优选的剂量范围为约1-24毫克的扑尔敏；优选的剂量范围为约6.25-150毫克的抗敏胺；优选的剂量范围为约0.5-12毫克的右扑尔敏和右溴苯那敏；优选的剂量范围为约1-9毫克的氯马斯汀；优选的剂量范围为约6.25-300毫克的苯海拉明；优选的剂量范围为约140-1680微克(鼻内给药)、1到约8毫克(口服给药)的苄斯汀；优选的剂量范围为约1-24毫克的阿伐斯汀；优选的剂量范围为约100-800微克的左卡巴斯汀(可配制成鼻内给药或眼内给药的药物)；优选的剂量范围为约5-20毫克的美喹他嗪；优选的剂量范围为约5-20毫克的阿司咪唑；依巴斯汀；优选的剂量范围为约5-40毫克的氯雷他定；优选的剂量范围为约5-20毫克的西替利嗪；优选的剂量范围为约30-480毫克的特非那定；特非那里代谢物；优选的剂量范围为约6.25-50毫克的异丙嗪；优选的剂量范围为约12.5-400毫克的茶苯海明；优选的剂量范围为约6.25-50毫克的美克洛嗪；优选的剂量范围为约6.25-300毫克的曲吡那敏；优选的剂量范围为约0.5-16毫克的卡比沙敏；优选的剂量范围为约2-20毫克的赛庚啶；优选的剂量范围为约0.25-2毫克的阿扎他定；优选的剂量范围为约1-24毫克的溴苯那敏；优选的剂量范围为约0.25-10毫克的曲普利啶；优选的剂量范围为约12.5-200毫克的赛克利嗪；优选的剂量范围为约12.5-600毫克的宋齐拉敏；优选的剂量范围为约3-75毫克的非尼拉敏；优选的剂量范围为约12.5-200毫克的赛克利嗪等。

镇咳药：优选的剂量范围为约2.5-120毫克的可待因；优选的剂量范围为约2.5-40毫克的氢可酮；优选的剂量范围为约2.5-120毫克的右美沙芬；优选的剂量范围为约3-180毫克的那可丁；优选的剂量范围为约100-600毫克的苯佐那酯(benzonatate)；优选的剂量范围为约12.5-150毫克的苯海拉明；优选的剂量范围为约12.5-100毫克的氯苯达诺；优选的剂量范围为约20-240毫克的氯丁替诺；优选的剂量范围为约80-480毫克的福米诺苯；Glaucine；优选的剂量范围为约1-40毫克的福尔可定；优选的剂量范围为约75-300毫克的齐培丙醇；优选的剂量范围为约0.5-8毫克的氢吗啡酮；优选的剂量范围为约15-240毫克的喷托维林；优选的剂量范围为约25-200毫克的卡拉美芬、左丙氧芬。

抗炎药，优选的是非甾体抗炎药(NSAIDS)：优选的剂量范围为约50-3200毫克的布洛芬；优选的剂量范围为约62.5-1500毫克的萘普生；优选的剂量范围为约110-1650毫克的萘普生钠；优选的剂量范围为约25-300毫克的酮洛芬；优选的剂量范围为约25-200毫克的indoprofen吲哚美辛；优选的剂量范围为约75-400毫克的舒林酸；优选的剂量范围为约125-1500毫克的二氟尼柳；优选的剂量范围为约10-120毫克的酮咯酸；优选的剂量范围为约10-40毫克的吡罗昔康；优选的剂量范围为约80-4000毫克的阿司匹林；优选的剂量范围为约25-400毫克的甲氯芬那酸盐；优选的剂量范围为约25-200毫克的苄达明；优选的剂量范围为约75-300毫克的卡洛芬；优选的剂量范围为约25-200毫克的双氯芬酸；优选的剂量范围为约200-1200毫克的依托立林；优选的剂量范围为约300-900毫克的芬布芬；优选的剂量范围为约200-3200毫克的非诺洛芳；优选的剂量范围为约50-300毫克的氟比洛芬；优选的剂量范围为约250-1500毫克的甲芬那酸；优选的剂量范围为约250-2000毫克的萘丁美酮；优选的剂量范围为约100-400毫克的保泰松；优选的剂量范围为约100-800毫克的吡洛芬；优选的剂量范围为约200-1800毫克的托美丁等。

止痛剂：优选的剂量范围为约80-4000毫克的扑热息痛；和其它包括麻醉和非麻醉的止痛剂。

化痰药/粘液溶解药：优选的剂量范围为约50-2400毫克的愈创甘油醚；优选的剂量范围为约100-600毫克的N-乙酰基半胱氨酸；优选的剂量范围为约15-120毫克的氨溴索；优选的剂量范围为约4-64毫克的溴己新；优选的剂量范围为约100-1200毫克的水合萜品；优选的剂量范围为约50-250毫克的碘化钾等。

阿托品类，优选的是鼻内或口服给药的阿托品类：优选的剂量范围为约42-252微克的异丙托品(优选的是鼻内给药)；优选的剂量范围为约10-1000微克的硫酸阿托品(优选的是口服给药)；优选的剂量范围为约15-45毫克当量的颠茄(优选的是其萃取物)；优选的剂量范围为约400-3200微克的东莨菪碱；优选的剂量范围为约2.5-20毫克的甲溴东莨菪碱；优选的剂量范围为约2.5-40毫克的甲溴后马托品；优选的剂量范围为约125-1000微克的莨菪碱(优选地口服)；优选的剂量范围为约5-20毫克的异丙酰铵(优选的是口服给药)；优选的剂量范围为约50-400毫克的奥芬那君(优选的是口服)；优选的剂量范围为约0.005-0.1％苯扎氯铵溶液等。

肥大细胞稳定剂，优选的是鼻内给药，或口服给药的肥大细胞稳定剂：优选的剂量范围为约10-60毫克的色苷酸(Cromalyn)；优选的剂量范围为约10-60毫克的奈多罗米；优选的剂量范围为约15-120毫克的奥沙米特(Oxatamide)；优选的剂量范围为约1-4毫克的酮替芬；优选的剂量范围为约100-3000微克的洛草氨酸等。

LT拮抗剂：Zileuton等。

甲基黄嘌呤：优选的剂量范围为约65-600毫克的咖啡因；优选的剂量范围为约25-1200毫克的茶碱；恩丙茶碱；优选的剂量范围为约400-3600毫克的己酮可可碱；优选的剂量范围为约50-800毫克的氨茶碱；优选的剂量范围为约200-1600毫克的双羟丙茶碱等。

抗氧剂或游离基抑制剂：优选的剂量范围为约50-10000毫克的抗坏血酸；优选的剂量范围为约50-2000毫克的生育酚；优选的剂量范围为约500-10000毫克的乙醇等。

类固醇，优选的是鼻内给药的类固醇：优选的剂量范围为约84-336微克的氯地米松；优选的剂量范围为约50-400微克的氟替卡松；优选的剂量范围为约64-256微克的布地奈德；莫米松；优选的剂量范围为约110-440微克的曲安西龙；优选的剂量范围为约168-1008微克的地塞米松；优选的剂量范围为约50-300微克的氟尼缩松；优选的剂量范围为约5-60毫克的泼尼松(优选的是口服给药)；优选的剂量范围为约20-300毫克的氢可的松(优选地口服给药)等。

支气管扩张剂，优选的是吸入：优选的剂量范围为约90-1080微克，2-约16毫克(口服剂量)的沙丁胺醇；优选的剂量范围为约220-1320微克的肾上腺素；优选的剂量范围为约15-240毫克(口服给药)、250-1000微克(鼻内给药)的麻黄碱；优选的剂量范围为约65-780微克或口服给药的10-80毫克的奥西那林；优选的剂量范围为约200-2400微克或口服给药的2.5-20毫克的特布他林；优选的剂量范围为约340-1360微克的异他林；优选的剂量范围为约200-2400微克的吡布特罗；优选的剂量范围为约370-2220微克的比托特罗；优选的剂量范围为约100-1200微克，或2.5到约20毫克(口服给药)的非诺特罗；优选的剂量范围为约200-1600微克的利米特罗；优选的剂量范围为约18-216微克(吸入)的异丙阿托品(Ipratroprium)等。

抗病毒剂；优选的剂量范围为约50-200毫克的金刚烷胺；优选的剂量范围为约50-200毫克的金刚乙胺；恩韦肟；优选的剂量范围为约2-20毫克的(优选的是鼻内剂型)壬苯醇醚；优选的剂量范围为约200-2000毫克(口服)或约1-10毫克(优选的是鼻内剂型)的阿昔洛韦；优选的剂量范围为约3-36MIU的α-干扰素；优选的剂量范围为约3-36MIU的β-干扰素等。

眼部药物活性物：乙酰胆碱酯酶抑制剂，如约0.03％到约0.25％乙膦硫胆碱的局部外用溶液等；和

胃肠道活性物：抗腹泻药，如每剂约0.1-1.0毫克氯苯哌酰胺，每剂约25-300毫克的碱式水杨酸铋等。

活性物可用于多个上述应用之一，也可对这些应用作出设想。该交迭是本技术领域了解的，调节剂量等以适合治疗也是熟练的行医者所了解的。

使用方法

本发明化合物可用于治疗许多医学疾病，包括，如呼吸疾病、眼部疾病、胃肠道疾病、与交感神经系统活性有关的疾病、偏头痛、外周痛和血管收缩会产生好处的疾病。

给药的优选途径是口服；鼻内；非胃肠道；皮下；和局部外用给药。

本发明另一方面涉及通过对患有鼻子充血或有鼻子充血危险的人体或低等动物给予安全有效量的本发明化合物来预防或治疗鼻子充血。这类鼻子充血可能与下列人体疾病有关，包括，但不限于，季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、非季节性变应性鼻炎和血管舒张的鼻炎。每次给予主题化合物的剂量范围是约0.001-10mg/kg，优选的是约0．01-5mg/kg，最好是约0.1-1mg/kg。优选的是口服或鼻内给药。本发明化合物的给药频率优选的是每天约一次到六次，更好的是每天约2-4次。这类剂量和频率也可用于治疗其它呼吸道疾病，如中耳炎、咳嗽、COPD和哮喘。

本发明的另一方面涉及通过对患有青光眼或有患青光眼危险的哺乳动物给予安全有效量的本发明化合物来预防或治疗青光眼。若全身给药，每次给予主题化合物的剂量优选的是约0.0001-5mg/kg，更优选的是约0.001-0.5mg/kg。若使用眼内剂量，优选的是给予局部给药体积(如l或2滴)液体组合物，所述的液体组合物包含约0.0001％-5％主题化合物，更优选的是约0.01％-0.5％化合物。决定确切的剂量和方案在熟练人员的视界范围里。优选的是这些剂量眼内给药。本发明的主题化合物的给药频率优选的是每天约一次到二次，更好的是每天约l-4次。

本发明另一方面涉及通过对患有偏头痛或有患偏头痛危险的人体或低等动物给予安全有效量的本发明化合物来预防或治疗偏头痛。每次给予主题化合物的剂量范围是约0.001-10mg/kg，优选的是约0.01-5mg/kg，最好是约0.1-1mg/kg。优选的是口服或鼻内给药。本发明化合物的给药频率优选的是每天约一次到六次，更好的是每天约2-4次。

本发明另一方面涉及通过对患有腹泻或有患腹泻危险的人体或低等动物给予安全有效量的本发明化合物来预防或治疗诸如腹泻的功能性肠道疾病。每次给予主题化合物的剂量范围是约0.001-10mg/kg，优选的是约0.01-5mg/kg，最好是约0.1-1mg/kg。优选的是口服给药。本发明化合物的给药频率优选的是每天约一次到六次，更好的是每天约2-4次。

剂量可根据被治疗的病人、被治疗的病情、被治疗的疾病严重程度、给药途径等改变，以得到所需的效果。

组合物和方法实施例

下列非限定性实施例阐述了本发明。下列组合物和方法实施例不限定本发明，而是给熟练人员提供制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。每个在本发明范围里的化合物可用来代替下列实施例化合物并得到相似的结果。熟悉本技术领域的人员应当知道，实施例仅提供指导，可根据被治疗的疾病和病人的情况而改变。

实施例A

口服片剂组合物

组分每片用量(毫克)

实施例1化合物 20.0

微晶纤维素(Avicel PH 102^) 80.9

磷酸二钙 96．0

焦化二氧化硅(Cab-O-Sil^) 1.0

硬脂酸镁 3.0

总计= 200.0

患有鼻子充血的病人吞下一片可基本上消除充血。

实施例B

咀嚼片组合物

组分每片用量(毫克)

实施例2化合物 15.0

甘露醇 255.6

微晶纤维素(Avicel PH 101^)100.8

糊精化蔗糖(Di-Pac^) 199.5

仿橙调味剂 4.2

糖精钠 1.2

硬脂酸 15.0

硬脂酸镁 3.0

FD&C黄#6染料 3.0

焦化二氧化硅(Cab-O-Sil^) 2.7

总计= 600.0

患有鼻子充血的病人咀嚼和吞下一片可基本上减轻充血。

实施例C

舌下片剂组合物

组分每片用量(毫克)

实施例3化合物 2.00

甘露醇 2.00

微晶纤维素(Avicel PH 101^)29.00

薄荷调味剂 0.25

糖精钠 0.08

总计= 33.33

患有鼻子充血的病人将一片放在舌下，让其溶解，可迅速并基本上消除充血。

实施例D

鼻内溶液组合物

组分组合物(％w/v)

实施例4化合物 0.20

苯扎氯胺 0.02

硫柳汞 0.002

d-山梨醇 5.00

甘氨酸 0.35

芳香剂 0.075

纯水适量

总计= 100．0

从泵致动器向患有鼻子充血的病人的每个鼻孔里喷入1/10毫升组合物。可基本上消除充血。

实施例E

鼻内凝胶组合物

组分组合物(％w/v)

实施例5化合物 0.10

苯扎氯胺 0.02

硫柳汞 0.002

羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000^) 1.00

芳香剂 0.06

氯化钠(0.65％) 适量

总计= 100.0

从滴管处向患有鼻子充血的病人的每个鼻孔里喷入l/5毫升组合物。可基本上减轻充血。

实施例F

吸入气雾剂组合物

组分组合物(％w/v)

实施例1化合物 5.0

醇 33.0

抗坏血酸 0.1

薄荷醇 0.1

糖精钠 0.2

抛射剂(F12，F114) 适量

总计= 100.0

患有哮喘的病人从定量吸入器里吸入喷两次的气雾剂组合物。可有效地缓解哮喘情况。

实施例G

局部眼用组合物

组分组合物(％w/v)

实施例7化合物 0.10

苯扎氯胺 0.01

EDTA 0.05

羟乙基纤维素(Natrosol M^)0.50

焦亚硫酸钠 0.10

氯化钠(0.9％) 适量

总计= 100.0

对患有青光眼的病人的每个眼睛里直接给予1/10毫升组合物。可明显降低眼内压。

实施例H

口服液体组合物

组分用量/15ml剂量

实施例1化合物 15mg

氯苯那敏马来酸盐 4mg

丙二醇 1.8g

乙醇(95％) 1.5ml

甲醇 12.5mg

桉树油 7.55mg

调味剂 0.05ml

蔗糖 7.65g

羧甲基纤维素(CMC) 7.5mg

微晶纤维素和CMC钠(Avicel RC 591^) 187.5mg

聚山梨醇酯80 3.0mg

甘油 300mg

山梨醇 300mg

FD&C红#40染料 3mg

糖精钠 22.5mg

磷酸二氢钠 44mg

单水柠檬酸钠 28mg

纯水适量

总计= 15ml

给患有由于过敏性鼻炎引起的鼻子充血、流涕和打喷嚏的病人吞下15毫升液体组合物。能有效地减轻充血、流涕和打喷嚏。

实施例J

口服液体组合物

组分用量/15ml剂量

实施例7化合物 30mg

蔗糖 8.16g

甘油 300mg

山梨醇 300mg

对羟苯甲酸甲酯 19.5mg

对羟苯甲酸丙酯 4.5mg

薄荷醇 22.5mg

桉树油 7.5mg

调味剂 0.07ml

FD&C红#40染料 3.0mg

糖精钠 30mg

纯水适量

总计= 15ml

给患有鼻子充血病人吞下15毫升不含醇的液体组合物。基本上能消除充血。

实施例K

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

右旋扑尔敏马来酸盐 4.0

实施例8化合物 4.0

微晶纤维素，NF 130.0

淀粉1500，NF 100.0

硬脂酸镁，USP 2.0

总计= 240.0

用于缓解由于普通感冒、花粉热或其它上呼吸道过敏引起的或与窦炎有关的鼻子充血，缓解过敏性鼻炎中会发生的流涕、打喷嚏、眼睛发痒流泪等症状。使鼻子呼吸更自由。成人、12岁及以上的患者，每4小时给予一片。

实施例L

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

氯雷他定 5.0

实施例9化合物 12.0

羟丙基甲基纤维素，USP 12.0

硬脂酸镁，USP 2.0

无水乳糖，USP 200.0

总计= 231.0

用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如打喷嚏、鼻液溢和鼻子充血，成人、12岁及以上患者，每12小时给予一片。

实施例M

口服囊片(caplet)组合物

组分每个囊片重量(毫克)

无水萘普生钠，USP 220.0

实施例10化合物 6.0

羟丙基甲基纤维素，USP 6.0

硬脂酸镁，USP 2.0

聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP 10.0

滑石粉，USP 12.0

微晶纤维素，NF 44.0

总计= 300.0

用于缓解与普通感冒、窦炎或流感有关的症状，包括鼻子充血、头痛、发热、身体酸痛，成人、12岁及12岁以上患者，每12小时服用两个囊片。

实施例N

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

扑热息痛，USP 500.0

实施例1化合物 6.0

羟丙基甲基纤维素，USP 6.0

二氧化硅，胶状的，NF 30.0

预明胶化淀粉，NF 50.0

硬脂酸镁，USP 4.0

总计= 596.0

用于缓解鼻子/鼻窦充血和压力，与鼻窦炎、干草热、上呼吸道过敏或普通感冒有关的窦性头痛，成人、12岁及12岁以上患者，每6小时服用一片。

实施例O

口服囊片(Caplet)组合物

组分每个囊片重量(毫克)

无水萘普生钠，USP 220.0

氯雷他定 2.5

实施例3化合物 6.0

羟丙基甲基纤维素，USP 6.0

硬脂酸镁，USP 2.0

聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP 10.5

滑石粉，USP 12.0

微晶纤维素，NF 44.0

总计= 303.0

用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如打喷嚏、鼻液溢、鼻子充血、鼻窦痛和头痛，成人、12岁及12岁以上患者，每12小时服用两个囊片。

实施例P

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

无水萘普生钠，USP 220.0

氯苯那敏马来酸盐，USP 6.0

实施例2化合物 6.0

羟丙基甲基纤维素，USP 12.0

硬脂酸镁，USP 2.0

聚乙烯吡咯烷酮K-30，USP 10.0

滑石粉，USP 12.0

微晶纤维素，NF 44.0

总计= 312.0

用于缓解由于普通感冒、流感、干草热或其它上呼吸道过敏引起的，或与窦炎有关的症状：缓解流涕、打喷嚏和过敏性鼻炎会发生的眼睛发痒流泪。缓解头痛、发热、身体酸痛。恢复鼻子的自由呼吸。成人、12岁及12岁以上患者，每12小时服用两个胶囊。

实施例Q

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

扑热息痛，USP 500.0

氯雷他定 1.3

实施例4化合物 3.0

羟丙基甲基纤维素，USP 3.0

二氧化硅，胶状的，NF 30.0

预明胶化的淀粉，NF 50.0

硬脂酸镁，USP 2.7

总计= 590.0

用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如打喷嚏、鼻液溢、鼻子充血、窦性痛和头痛。成人、12岁及12岁以上患者，每6小时服用两片。

实施例R

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

实施例1化合物 20.0

微晶纤维素(Avicel PH 102^) 80.0

磷酸二钙 96.0

焦化的二氧化硅(Cab-O-Sil^) 1.0

硬脂酸镁 3.0

总计= 200.0

患有偏头痛的病人吞下一片药，可基本上消除偏头痛的疼痛和预兆。

实施例S

口服片剂组合物

组分每片重量(毫克)

实施例1化合物 20.0

微晶纤维素(Avicel PH 102^) 80.0

磷酸二钙 96.0

焦化的二氧化硅(Cab-O-Sil^) 1.0

硬脂酸镁 3.0

总计= 200.0

患有腹泻的病人吞下一片药，可基本上消除腹泻。

可以推测有其它活性物组合的例子。美国专利4，552，899(授予Sunshine等)揭示了与其组合的主要的活性物，在此并入供参考。本说明书中所有其它的参考文献也并入本文供参考。

虽然已揭示了本发明的特定实施方案，但对于本技术领域的熟练人员可对本发明作出各种改变和修饰而不背离本发明的范围和精神。权利要求书覆盖了所有这类在本发明范围里的修饰。

权利要求书

按照条约第19条的修改

1．一种具有下式的化合物，：其特征在于：

(a)R1是烷基；

(b)R2选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；

(c)R3选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；

(d)R4是氢；

(e)R5选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素；

(f)条件是至少R2、R3、R4或R5中的一个不是氢或氟；

(g)条件是当R1是甲基，R2和R5是氢时，R3不是甲基或卤素；

(h)条件是当R3是氰基时，R1是甲基；

上述结构的任何互变异构体或药学上可接受的盐，或其生物可水解的酯、酰胺或亚酰胺。

2．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2和R5独立地选自氢、甲基和卤素。

3．根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R1是甲基，R3是氰基或羟基。

4．根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R1是乙基或环丙基，R3选自甲基、羟基和卤素。

5．根据权利要求l所述的化合物，其特征在于化合物选自7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑，7-羟基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑，4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑和4-环丙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑。

6．一种药物组合物，它包含

(a)安全有效量的前述权利要求之一所述的化合物，和

(b)药学上可接受的载体。

7．根据权利要求6所述的药物组合物，它进一步包括一种或多种活性物，所述的活性物选自抗组胺药、镇咳药、肥大细胞稳定剂、LT拮抗剂、化痰药/粘液溶解药、抗氧剂或游离基抑制剂、类固醇、支气管扩张剂、抗病毒药、止痛剂、抗炎剂、胃肠道活性物和眼用活性物。

8．如前述权利要求任一所述的化合物在制备治疗人体或其它哺乳动物里的α-2介导的疾病的药物中的应用。

9．根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的疾病选自呼吸道疾病、眼部疾病、胃肠道疾病、与交感神经系统活性有关的疾病、偏头痛、外周痛和血管收缩对疾病有益处的疾病。

Claims

1．一种具有下式的化合物：

其特征在于：

(a)R1是烷基；

(b)R2选自氢、烷基、甲氧基、氰基和卤素；

(c)R3选自氢、甲基、羟基、氰基和卤素；

(d)R4选自氢、甲基、乙基和异丙基；

(e)R5选自氢、甲基、氨基、甲氧基、羟基、氰基和卤素；

(f)条件是至少R2、R3、R4或R5中的一个不是氢或氟；

(g)条件是当R1是甲基，R2和R5是氢时，R3不是甲基或卤素；

(h)条件是当R3是氰基时，R1是甲基；

2．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R4是氢或甲基。

3．根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R2和R5独立地选自氢、甲基和卤素。

4．根据权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于R1是甲基，R3是氰基或羟基。

5．根据权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于R1是乙基或环丙基，R3选自甲基、羟基和卤素。

6．根据权利要求1所述的化合物，其特征在于化合物选自7-氰基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑，7-羟基-5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并咪唑，4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑和4-环丙基-5-(2-咪唑啉基氨基)-7-甲基苯并咪唑。

7．一种药物组合物，它包含

(a)安全有效量的前述权利要求任一所述的化合物，和

(b)药学上可接受的载体。

8．根据权利要求7所述的药物组合物，它进一步包括一种或多种活性物，所述的活性物选自抗组胺药、镇咳药、肥大细胞稳定剂、LT拮抗剂、化痰药/粘液溶解药、抗氧剂或游离基抑制剂、类固醇、支气管扩张剂、抗病毒药、止痛剂、抗炎剂、胃肠道活性物和眼用活性物。

9．如前述权利要求任一所述的化合物在制备治疗人体或其它哺乳动物里的α-2介导的疾病的药物中的应用。

10．根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述的疾病选自呼吸道疾病、眼部疾病、胃肠道疾病、与交感神经系统活性有关的疾病、偏头痛、外周痛和血管收缩对疾病有益处的疾病。