CN1284000A - 应用渗透性网状聚合物形成生物抑制剂的方法 - Google Patents

Abstract

本申请人的发明是用于在装置和用品的表面产生生物相容的和抗菌的渗透性网状物的方法。按照本申请人的发明,将可聚合的或单体季铵盐溶液暴露于聚合物底物。季铵盐溶液被聚合物底物吸收,然后季铵盐与所述聚合物底物聚合形成一种渗透性网状物。

Description

应用渗透性网状聚合物形成生物抑制剂的方法

发明背景

季铵盐具有如下通式：

            (1)[(CH₃)₄N]⁺X^-

其中X为卤素，如碘、氯或溴。多种季铵化合物是可以得到的并被广泛用作消毒剂和杀生物剂，和用于处理不期望支持微生物生长的物品。例如，季铵盐用于处理地毯、墙壁、各种商业制品如海绵和织物，甚至水。它们还用于使“患病的建筑”恢复，特别是在洪水和漏水之后；和减少由霉菌、真菌和细菌在潮湿的地下室生长产生的气味。

大多数商业提供的季铵盐通常以约2-3％或更低季铵盐浓度预包装于水或醇溶液中。它们应用于如地毯、墙壁、地面等基质上，以杀死细菌。应用的方法通常是依赖于细小喷雾以施用季铵盐。当处理织物、海绵、被褥以及类似产品时，季铵盐的浓度通常非常低，例如小于1％。

尽管已知季铵盐提供抗菌特性的常规应用，但是尚不知其用于处理生物相容性医用装置、用品以及其它消费品的方法。

本申请人的方法使用的季铵盐通式为：

其中R₁和R₂为甲基(-CH₃)；R₃为十八烷基(CH₃(CH₂)₁₇-)；R₄、R₅和R₆为甲氧基(-OCH₃)。本申请人的方法可以用于在制备中或在制备后处理织物，特别是医用装置和用品，以至于使这些医用装置和用品表面具有长效、不浸出(non-leaching)、杀菌特性，并对宿主机体没有毒性。所述处理涉及通过水解将甲氧基转化为OH基，然后通过OH基缩合，聚合形成硅氧烷键和水。

更具体地，因为导管污染是医源性感染或长期护理感染的主要原因，已进行许多尝试，试图生产出抗菌导管。大多数抗菌导管依赖于浸渍抗生素，以使导管能够抵抗细菌感染。令人遗憾的是，这类抗生素的应用增加了对抗生素的耐药性，对于无免疫应答的患者存在严重的问题。随后还导致该导管长期无效。

另外，一些抗菌导管使用涂布处理以提供用于将药物留在导管表面的媒介，但使之随后扩散入生物环境中。上述一些处理依赖于聚氨基甲酸乙酯溶液来留住抗生素药物。

因此，尽管进行了大量相关努力，仍未设计出使表面具有不浸出、生物相容性、抗菌特性的经济有效的方法。特别是，尽管导管工业长期需要这种方法或装置，但到本申请人的发明为止，还没有出现这种方法或装置。

渗透性聚合物网状物(IPN)是本领域公知的。它们采用多种方法制备，并且技术文献记载了生产这类IPN的方法。制备IPN最常用的方法为(1)通过将两种或更多的聚合物在密闭式混合机中混合，控制温度、混合时间和转矩，得到掺混的或接枝的IPN，和(2)通过“溶胀”，即，单体或单体的溶液将较大的聚合物扩大，使单体在原位聚合成聚合物。

在后者的情况中，当单体(A)在宿主或底物聚合物(B)(如硅氧烷或聚氨基甲酸乙酯弹性体)中聚合形成聚合物(A)时，聚合物(A)可以建成高度的持久性。即，当用有机溶剂或水提取IPN时，只能一定限度地去除聚合物A。因此，该IPN具有长期稳定性。

但是，直到目前，聚合的季铵盐单体的IPN还没有用于浸渍医用装置和用品，以使该医用装置和用品具有抗菌特性。本申请人的技术以不丧失它们的生物相容性的方式完成了这一点。

本发明的一个目的是提供一种在装置和用品的表面产生一种生物相容性和抗菌的渗透性网状物的方法。

本发明的进一步的目的是提供一种使消费品形成生物相容性和抗菌表面的方法。

本发明的又一目的是将抗菌活性导入可以植入或用于活机体的装置。

本发明再一目的是提供一种不依赖于抗菌药物来获得抗菌活性的抗菌导管。

本发明的另一个目的是提供一种形成具有抗菌特性的聚合涂层的方法，该方法可以应用于各种医用装置和用品表面。

读完下述说明书和权利要求后，本发明的其它目的将显而易见。

发明领域

本发明涉及一种处理表面的新方法，以使所述表面具有不依赖抗菌药物的不浸出的抗菌特性。本文描述的方法可以用于制备或处理生物相容性装置或其它产品，通过含有抗菌剂的涂层使表面具有抗菌特性。发明详述

本申请人的方法是用具有抗菌特性和可聚合的季铵盐浸渍表面的技术。本申请人的技术要求在要处理的材料内部或表面上产生一种季铵盐的IPN。在本申请人的方法的一个实施方案中，当季铵盐渗入宿主聚合物(即，待处理装置或产品表面的聚合物)的表面后，季铵盐聚合。季铵盐在宿主聚合物中的渗透深度通过含季铵盐的溶液接触聚合物底物的时间和溶解能力(即在接触期间，目标装置或产品吸收了多少溶剂)来控制。溶解能力是暴露期间目标装置或产品的重量增加的反映。

季铵盐单体被宿主聚合物吸收后，季铵盐聚合形成渗透性网状聚合物(IPN)。优选利用0.1 N NaOH、0.1 N HCl、加热或它们的组合，实现该聚合。渗透性聚合物的存在(即活性季铵基)已经通过应用溴酚蓝的染色实验证实。反复用倍量热水(例如140华氏度)漂洗，用强制空气或在微波炉中让受处理的样品老化，以及使处理过的样品反复接受高压灭菌循环(270华氏度，30分钟)，这样使受处理过的宿主底物反复接受考验之后，通过染料测试处理材料证实了季铵基的耐久性或持久性。

如下面非限定实施例所示，硅氧烷和聚氨基甲酸乙酯橡胶的IPN，包括硅氧烷和聚氨基甲酸乙酯导管，按照本申请人的方法处理，已表明具有杀灭细菌、真菌、霉菌的能力。

在本申请人发明的其它实施方案中，在要处理材料的腔和孔内形成不浸出的抗菌IPN。该实施方案不需要将待处理材料溶胀。相反地，季铵盐单体/溶剂被吸收进入孔隙中，溶剂蒸发了，单体在底物的孔隙内或通过孔隙聚合。在该方式中，聚合的季铵盐通过物理相互作用或掺混而“固定”在底物上。底物上季铵盐聚合物的重量应小于5％，以使通过聚合物底物的空气流的下降减至最小。

本申请人发明的另一个实施方案提供了聚合涂层的形成和应用，它可以用于许多非聚合表面。

优选的实施方案

本申请人的方法是使用季铵盐溶液溶胀宿主聚合物的技术。优选地，溶剂的选择依赖于其迅速溶胀宿主聚合物至所需量而不明显破坏所述宿主底物的完整性的能力。更优选使宿主底物溶胀适当和必须的量，例如表现为在接触溶剂后10分钟或更短时间内，由于溶剂和季铵盐的渗入而增重大约20-50％。更优选溶剂的沸点相对较低，以利于除去，即，使溶剂从被处理的底物中蒸发除去。下列非限定性实施例反应了本申请人发明的应用。实施例1：热塑性聚氨基甲酸乙酯橡胶导管(TPU)上的季铵盐IPN聚合物

本申请人的方法被应用于市售的聚氨基甲酸乙酯橡胶导管，即宿主聚合物。使用季铵盐的溶剂溶液。具体地，使用市售的季铵盐产品，它们是不同浓度的季铵盐甲醇溶液。使用选择出的溶剂制备1-5％的季铵盐乙酸乙酯溶液。选择该溶剂是因为其具有迅速诱导所使用底物聚合物溶胀的能力。本实施例中的溶剂在大约5分钟内引起热塑性聚氨基甲酸乙酯橡胶导管表现出大约30％的重量增加。当和未受处理的装置和产品相比时，通过重量增加测定的该溶胀归因于溶剂和季铵盐。导管轴心的溶胀略低于导管的管子，如表1所示。

5％季铵盐的乙酸乙酯溶液，浸入的时间，分	TPU导管的重量增加％	导管轴心的重量增加％
			1	16.8	8.7
2	15.4	13.8
			5	30.8	20.8
10	40.5	-

导管的轴心和其它部分重量增加的不一致，可能是由于导管轴心的横截面比导管的管子厚，或是由于导管的轴心是由不同的热塑性聚氨基甲酸乙酯制成的。

在乙酸乙酯中溶胀后，将溶胀后的导管浸入0.1 N NaOH中，以加速季铵盐的聚合。透明的0.1 N NaOH溶液变得轻微浑浊，表明一些季铵盐单体从导管的表面溶解下来或浸出，并在0.1 N NaOH溶液中聚合。但是大量的聚合季铵盐仍保留在表面，轻度渗入导管壁中。标准测试A：溴酚蓝测试

通过将受处理的导管表面暴露于溴酚蓝中，其在单体或聚合的季铵盐存在的条件下使底物变为蓝色，证明成功地完成了导管的处理。另外，将一段经处理的导管片断进行5次热水漂洗(在一个振荡器中，用140华氏度的自来水按200：1，漂洗3分钟)，随后进行溴酚蓝测试。该样品也变为蓝色，表明IPN保持其活性，不容易被提取。如果需要，通过增加浸渍时间或应用更强的溶剂，可以获得更深的导管壁渗透。但是，更强的溶剂或在溶剂中更长时间的暴露，可能导致更长的干燥时间，以使保留的溶剂含量降低至可接受的水平。并且，对于非交联聚合物必须校准暴露时间，以保证不损害待处理的产品或装置的完整性。标准测试B：TPU导管的生物测试

对如上述受处理的导管进行或接受生物测试，即，在活机体中测试其效能。在一个试验中，从二级工作培养液中收获表皮葡萄球菌(ATCC 12228)，使之生长至大约1×10⁸ CFU/ml的浓度。将10个菌落在胰酶解酪蛋白大豆肉汤(“TSB”)中于35-37℃培养4小时。该10个培养物经无菌室温磷酸盐缓冲液连续稀释至1×10⁵CFU/ml。测试和对照组分别包括15个从没有用任何已知抗菌化合物涂层的市售导管截取下来的1.0cm片断。将10ml接种物移取至每个测试和对照片断上，在室温空气中干燥35-40分钟。将每个片断置于含有3.0ml无菌、室温的TSB的小瓶中。小瓶在振荡器中培养(110rpm，35-37℃)。培养1.0小时后，取出5个含有测试片断的小瓶和5个含有对照片断的小瓶。从每个小瓶中取出上述导管片断。将每个小瓶高速涡流混合2分钟。对每个小瓶中的TSB取样(1.0ml)，用无菌室温的磷酸盐缓冲液连续稀释6次，用于计滴测定。在培养4和20小时后，再对测试和对照小瓶重复该过程。

结果概括于下表2中：

                  表2：结果概述

                               CFU/ml稀释水平    对照片断            微生物浓度

                               培养时间

                      1小时      4小时        20小时

1∶10      C₁        TFTC    2.0×10³     6.3×10⁸1∶100      C₂        TFTC    2.0×10³     6.1×10⁸1∶1,000     C₃        TFTC    1.5×10³     1.0×10⁹1∶10,000     C₄        TFTC      TFTC        6.9×10⁸1∶100,000     C₅        TFTC    1.6×10³     7.7×10⁸稀释水平     受处理片断          培养时间

                       1小时     4小时    20小时

1∶10         T₁      TFTC      TFTC      TFTC1∶100         T₂      TFTC      TFTC      TFTC1∶1,000        T₃      TFTC      TFTC      TFTC1∶10,000        T₄      TFTC      TFTC      TFTC1∶100,000        T₅      TFTC      TFTC      TFTC

TFTC=浓度太小以至于无法计数(＜30 CFU/ml)

这些结果表明受处理的片断对表皮葡萄球菌(ATCC 12228)的生长产生抑制作用。可能存在两种抑制途径：(1)接触抑制，开始于对导管片断的最初接种(或发生在干燥环境中，或当涂层在TSB中湿润时发生)；或(2)当浸入到TSB中时，涂层中的抑制剂从导管片断的表面浸出，并在TSB中自由循环。标准测试B2：对白色念珠菌的生物测试

为了证实受处理的导管对多种细菌体具有抗性，应用白色念珠菌ATCC 10231进行了一系列测试。从二级工作培养液中收获白色念珠菌，使之生长至大约10⁷CFU/ml的浓度(20个菌落在5.0ml TSB中于35-37℃、100rpm下培养4小时)。将培养物经无菌室温磷酸盐缓冲液连续稀释至1×10⁵CFU/ml。如前面对表皮葡萄球菌测试的描述，建立测试和对照组，每组分别含有从市售导管截取下来的15个1.0cm片断，其中测试组来自受处理的导管，对照组来自未处理的导管。轻轻地将10ml接种物移取至每个测试和对照片断上，在层流气流下进行空气干燥35-40分钟。然后将每个片断置于含有3.0ml TSB的无菌小瓶中。将小瓶在振荡器中35-37℃下培养(100-110rpm)。培养4小时后，从培养器中取出5个含有测试片断的小瓶和5个含有对照片断的小瓶，并从小瓶中取出片断。对每个小瓶中的TSB取样(1.0ml)，用无菌室温磷酸盐缓冲液连续稀释4次，用于计滴测定。在培养8.0和20.0小时后，再取样重复该过程。

来自这些测试的数据总结在如下的表3中：稀释水平     对照片断    培养4小时    培养8小时  培养20小时1∶10         C₁        TFTC          TFTC     4.1×10⁵1∶100        C₂        TFTC          TFTC     7.5×10⁵1∶1,000       C₃        TFTC          TFTC     4.1×10⁵1∶10,000       C₄        TFTC          TFTC     6.8×10⁵1∶100,000      C₅        TFTC          TFTC     1.9×10⁵ 稀释水平    受处理片断  培养4小时  培养8小时  培养20小时1∶10           T₁        TFTC       TFTC        TFTC1∶100          T₂        TFTC       TFTC        TFTC1∶1,000        T₃        TFTC       TFTC        TFTC1∶10,000       T₄        TFTC       TFTC        TFTC1∶100,000      T₅        TFTC       TFTC        TFTC

TFTC=浓度太小以至于无法计数(＜30 CFU/ml)

从这些数据可以总结出受处理导管的片断对白色念珠菌具有抑制作用(当和未处理的对照相比)。该实验结果表明来自经处理导管的材料在PBS中不浸出。因此，在接种物干燥期或浸入到TSB中时，接种物在与受处理的导管表面接触后被抑制。标准测试B3：对金黄色葡萄球菌的生物测试

从二级工作培养液中收获金黄色葡萄球菌(ATCC 33591)，使之生长至大约1×10⁸CFU/ml的浓度。10个菌落在TSB中于35-37℃、100rpm下培养5小时。如上所述，连续稀释培养物，至1×10⁵CFU/ml的浓度。

从市售的导管截取15个测试和15个对照组导管片断，每个1.0cm。轻轻地将10ml 10⁵接种物移取至每个导管片断上，在层流气流下干燥30-35分钟。然后将每个片断置于含有3.0ml TSB的无菌小瓶中。将小瓶在振荡器中35-37℃下培养(100-110rpm)。培养4小时后，从培养箱中取出5个含有测试片断的小瓶和5个含有对照片断的小瓶。从小瓶中取出片断，将TSB高速涡流混合2分钟。对每个小瓶中的TSB取样(1.0ml)，用无菌室温的PBS连续稀释4次，用于计滴测定。培养4和20小时后，再次取样，稀释6次，计滴测定生物体浓度。

来自这些测试的数据总结在如下的表4中：

                   表4：微生物浓度稀释水平     对照片断  培养1小时  培养4小时  培养20小时1∶10           C₁       TFTC      7.7×10⁴   9.5×10⁷1∶100          C₂       2333      6.7×10⁴   7.3×10⁷1∶1,000        C₃       2000      8.1×10⁴   6.3×10⁷1∶10,000       C₄       TFTC      7.5×10⁴   9.5×10⁶1∶100,000      C₅       TFTC      6.8×10⁴        *

^*在计数金黄色葡萄球菌时受污染，无法计数稀释水平     受处理片断  培养1小时  培养4小时  培养20小时1∶10           T₁        TFTC       TFTC      8.8×10⁵1∶100          T₂        TFTC       TFTC      3.8×10⁴1∶1,000        T₃        TFTC       TFTC         TFTC1∶10,000       T₄        TFTC       TFTC      2.3×10⁴1∶100,000      T₅        TFTC       TFTC      4.7×10⁴

TFTC=浓度太小以至于无法计数(＜30 CFU/ml)

从这些数据显示本申请人的方法可以明显减少，但不能完全抑制，具二甲氧基苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(MRSA)的生长。未处理的对照片断表明对MRSA的生长没有抑制。标准测试C：药物浸出的检测

将1cm的导管片断，用本申请人的方法处理，分别置于每个含有30ml PBS的5个小瓶中，在振荡器中于35-37℃、100rpm下培养20小时±5分钟。用紫外光(“UV”)或200-1000nm的红外光(“IR”)检测活性成分。同样地，制备对照导管片断，应用UV或IR评价。在对照和测试光谱之间没有发现明显区别。

在另一个测试中，用本申请人的方法处理的导管的5个片断，每个0.5cm长，垂直插入20ml±5ml用1-2×10⁶CFU/ml表皮葡萄球菌(ATCC 12228)接种的胰酶解酪蛋白大豆琼脂(“TSA”)中。将含有琼脂(TSA)和片断的有盖培养皿在35-37℃下空气中培养24小时±15分钟。观察每一导管片断周围菌落大小和/或密度，检查对微生物减少或抑制的区域(即抑制区(“ZOI”))。测定抑制区域的大小。同样建立对照样品。得到的数据总结于下面的表5：检测  组别   介质     生物体                  片断编号片断                             1     2     3     4     5   平均C    测试   TSA   表皮葡萄球菌  0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0.0D    测试   STSA  表皮葡萄球菌  0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0.0E    对照   TSA   表皮葡萄球菌  0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0.0F    对照   STSA  表皮葡萄球菌  0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0.0G    测试   TSA    白色念珠菌   0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0.0H    测试   STSA   白色念珠菌   0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0．0I    对照   TSA    白色念珠菌   0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0．0J    对照   STSA   白色念珠菌   0.0   0.0   0.0  0.0   0.0   0．0

其中表皮葡萄球菌为ATCC 12228；STSA为软胰酶解酪蛋白大豆琼脂；白色念珠菌为ATCC 10231。

ZOI筛选测试表明在接触24小时后对表皮葡萄球菌或白色念珠菌的菌落生长密度没有产生可见的减少。

光谱和ZOI据表明基本上没有发生活性化合物从受处理的导管浸出的现象。因此，本申请人的发明允许有益的细菌存在于生物系统，但不允许细菌在受处理的表面生长。并且，因为活性化合物不浸出，本申请人的方法可以使受处理的表面持久地具有抗菌特性。实施例2：在硅氧烷导管上的季铵盐IPN聚合物

在另一组实验中，本申请人评价了不同溶剂混合物，以测定市售的硅氧烷导管的溶胀度。这些实验的目的是寻找出浸入5分钟后能导致重量增加超过25-30％的溶剂掺混物。认为重量增加30％或更多是体现有适量溶剂(和溶解于溶剂中的季铵盐)渗入硅氧烷橡胶基质中的最优重量增加。

应用市售的硅氧烷橡胶导管的溶胀结果如下表6所示：

溶剂混合物    大约浸入时间，分  重量增加％75份甲醇/25份THF     0.25              6.375份甲醇/25份THF     5.0               6.350份甲醇/50份THF     5.0               24.625份甲醇/75份THF     5.0               52.30份甲醇/100份THF     5.0               85.1

本申请人在这些实验中使用25份甲醇/75份THF，得到重量增加大约52％。又一次，将导管暴露于5％季铵盐的25份甲醇/75份THF溶液中，然后暴露于0.1N NaOH中5分钟，再于空气中干燥约30分钟-1小时，随后鼓风干燥。标准测试A：溴酚蓝测试

将溴酚蓝测试应用于经处理的硅氧烷导管，其中如果经处理的导管表面变蓝则指示存在浸渍剂。如同对于聚氨基甲酸乙酯导管，在一个剧烈搅拌振荡器中，将硅氧烷导管进行5次用大约200∶1的140华氏度热水漂洗3分钟。再用溴酚蓝染料测试，指示聚合的季铵盐没有从导管体中提取出来。标准测试B：对硅氧烷导管片断的生物测试

对未处理的硅氧烷导管(对照)和经处理导管的样品进行抑制表皮葡萄球菌的评价。收获活化生物体即表皮葡萄球菌，将之标准化至1×10⁸ CFU/ml。将混悬液稀释至1×10⁵CFU/ml。用0.01ml 10⁵CFU/ml的混悬液接种每种导管的几个1厘米小片，得到每片1×10³CFU的接种物。每片在无菌盘中干燥大约10分钟，然后置于含有3ml TSB的小瓶中。将小瓶在32-35℃下培养2天，评价其生长。受处理的导管将接种生物体杀死。通过对来自显示无微生物生长的无导管小瓶中的TSB进行攻击，本申请人证明经处理的导管不浸出抗菌药物。

另外测试对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌抑制的ZOI，也没有浸出的证据。结果如下表7所示：

导管样品鉴定	表皮葡萄球菌	金黄色葡萄球菌	白色念珠菌
				硅氧烷橡胶对照	0.0	0.0	0.0
受处理硅氧烷橡胶导管	0.0	0.0	0.0

尽管本申请人的实验集中于本申请人的方法对导管的应用，但本申请人的方法可以用于其它聚合物表面，特别是医疗装置中的聚合物表面，这对本领域技术人员是显而易见的。标准测试C：硅氧烷导管片断的体内生物测试

在一个实验中，如上所述用5％季铵盐的甲苯溶液制备硅氧烷导管，然后用0.1N NaOH作为催化剂聚合，加热除去残留溶剂。将该受处理的导管移植到兔体内，以确定当本申请人的方法应用于导管后，是否抑制移植部位生物体主动攻击后的细菌生长。皮下植入受处理的导管，并将50μl金黄色葡萄球菌沉降在该部位。将对照导管植入另一只动物。移植后15天，取出受处理的和未处理的导管，在琼脂平板上化线，培养，然后计菌落数。未处理导管产生的菌落数量太多而不能记录(大于100)，而受处理导管仅产生7个菌落。试验方案和试验结果反映出用聚合季铵盐处理导管的有效性。

如前面试验所证明，本申请人的方法可以用于产生具有不渗出的抗微生物特性的导管。使具有渗出的抗微生物特性的导管(例如，有抗生素浸入其中的导管)具有上述特征，可以产生能够针对可能影响导管表面的现有系统感染的导管。本申请人的方法不排除附加抗生素作为涂层表面。因此，可以应用抗生素处理按照本申请人方法处理过的表面。

虽然本申请人的试验集中于本申请人方法对导管的应用，应当理解，其他聚合物表面，特别是医疗设备和用品中存在的聚合物表面，可以适用本申请人的方法。实施例3：多孔底物中的IPN

本申请人的另一个实施方式不需要宿主聚合物底物能够在溶剂中溶胀。在该实施方式中，使季铵盐单体/溶剂混合物渗透到宿主聚合物或底物的孔或间隙中，溶剂被蒸发掉，季铵盐单体在原位聚合。通过加热、0.1 N NaOH、0.1 N HCl或其组合来实现聚合。这形成一种IPN，其中季铵盐聚合物在宿主聚合物或底物的孔中缠结。申请人已经将它们的方法应用于孔径约2微米的宿主聚合物。所述宿主底物可以是聚合物例如聚四氟乙烯(Teflon)，或多种塑料或海绵样材料例如泡沫体，包括天然产物例如纸。应用该方法，季铵盐聚合物/宿主聚合物IPN是高度稳定的，并表现出如下列试验所证明的持久性，(1)耐受5次3分钟140°F热水漂洗，(2)耐受高至10次270°F 30分钟的高压灭菌。在每次试验中，蓝色染料试验证实在暴露于升高的温度后，季铵盐聚合物仍存在。

实施例4：IPN涂层

另外，本申请人的方法看来还可以用于产生能够应用于其他固体底物的聚合物IPN涂层，其他固体底物包括但不限于，金属和塑料制成的物质。例如，可以将占树脂固体约5％的可聚合季铵盐单体加入市售的涂层系统。然后，可将具有季铵盐的涂层通过例如刷涂或喷涂而应用于待涂布的金属表面。当涂层干燥后，通过本申请人方法提供的季铵盐同时聚合。应用该方法，本申请人成功地处理了铜、铝、钢和不锈钢，但应当理解其他固体基质表面，例如，木材和塑料也可以被处理。蓝色染料测试证实，当涂层系统为环氧树脂涂料时，涂层系统中存在聚合的季铵盐聚合物。

权利要求书

按照条约第19条的修改

1．一种使聚合物底物具有抗菌特性的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；将聚合物底物与含有所述季铵盐的所述溶剂接触；使所述季铵盐被聚合物底物吸收；使所述的季铵盐聚合以至和所述的聚合物底物形成渗透性聚合物网状物。

2．按照权利要求1的方法，其中所述的季铵盐具有如下的通式：

3．按照权利要求2的方法，其中R₁和R₂为甲基，R₃为十八烷基，R₄、R₅和R₆为甲氧基。

4．按照权利要求1、2或3的方法，其中所述季铵盐的所述聚合是通过使它们接触0.1 N NaOH、0.1 N HCl、热量或其组合实现的。

5．按照权利要求1、2或3的方法，其中用于溶解所述季铵盐的所述溶剂将所述聚合物底物迅速溶胀至一定程度，该程度必须使所述聚合物底物具有足够的渗透性，同时保持所述聚合物底物的功能特性。

6．按照权利要求5的方法，其中所述的溶剂在不到10分钟内使所述聚合物底物达到所需的溶胀程度。

7．按照权利要求5的方法，其中所述的溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃和甲醇的混合物，或能溶胀所述聚合物底物的所述季铵盐的任何有机溶剂。

8．一种生产具有不浸出和抗菌特性的导管的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；提供一个导管；将所述导管和含有所述季铵盐的所述溶剂接触，以便所述的季铵盐在原位聚合到导管内和导管上。

9．按照权利要求8的方法，其中所述的季铵盐具有如下的通式：

10．按照权利要求9的方法，其中R₁和R₂为甲基，R₃为十八烷基，R₄、R₅和R₆为甲氧基。

11．按照权利要求8、9或10的方法，其中所述季铵盐的所述聚合是通过将其暴露于0.1 N NaOH、0.1 N HCl、热量中或其组合实现的。

12．按照权利要求8、9或10的方法，其中用于溶解所述季铵盐的所述溶剂在大约10分钟或更少的时间内使所述导管迅速溶胀大约20-50％重量，同时保持所述导管的功能特性。

13．按照权利要求12的方法，其中所述的溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃和甲醇的混合物，或能溶胀所述导管的所述季铵盐的任何有机溶剂。

14．按照权利要求8的方法，其中所述的导管由硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、热塑性塑料或塑料制成。

15．按照权利要求8的方法，其中所述的导管是用抗生素浸渍过的。

16．一种形成具有不浸出、生物相容性、抗菌的聚合物涂层的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；暴露于一种具有间隙的底物，在所述间隙中所述的季铵盐可以被吸收和聚合；让所述的季铵盐被所述底物吸收；使所述的季铵盐聚合，以便在底物的间隙内形成渗透性网状物。

17．按照权利要求5的方法，其中所述能溶胀所述聚合物底物的所述季铵盐的溶剂是75份四氢呋喃/25份甲醇，石油醚，甲苯，甲乙酮，丙酮，二甲氧基二甲基硅氧烷，溶剂油，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。

Claims (16)

1．一种使聚合物底物具有抗菌特性的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；将聚合物底物与含有所述季铵盐的所述溶剂接触；使所述季铵盐被聚合物底物吸收；使所述的季铵盐聚合以至和所述的聚合物底物形成渗透性网状物。

2．按照权利要求1的方法，其中所述的季铵盐具有如下的通式：

3．按照权利要求2的方法，其中R₁和R₂为甲基，R₃为十八烷基，R₄、R₅和R₆为甲氧基。

4．按照权利要求1、2或3的方法，其中所述季铵盐的所述聚合是通过使它们接触0.1 N NaOH、0.1 N HCl、热量或其组合实现的。

5．按照权利要求1、2或3的方法，其中用于溶解所述季铵盐的所述溶剂将所述聚合物底物迅速溶胀至一定程度，该程度必须使所述聚合物底物具有适当的渗透性，同时保持所述聚合物底物的功能特性。

6．按照权利要求5的方法，其中所述的溶剂在不到10分钟内使所述聚合物底物达到所需的溶胀程度。

7．按照权利要求5的方法，其中所述的溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃和甲醇的混合物，或能溶胀所述聚合物底物的所述季铵盐的任何有机溶剂。

8．一种生产具有不浸出和抗菌特性的导管的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；提供一个导管；将所述导管和含有所述季铵盐的所述溶剂接触，以便所述的季铵盐在原位聚合到导管内和导管上。

9．按照权利要求8的方法，其中所述的季铵盐具有如下的通式：

10．按照权利要求9的方法，其中R₁和R₂为甲基，R₃为十八烷基，R₄、R₅和R₆为甲氧基。

11．按照权利要求8、9或10的方法，其中所述季铵盐的所述聚合是通过将其暴露于0.1 N NaOH、0.1 N HCl、热量中或其组合实现的。

12．按照权利要求8、9或10的方法，其中用于溶解所述季铵盐的所述溶剂在大约10分钟或更少的时间内使所述导管迅速溶胀大约20-50％重量，同时保持所述导管的功能特性。

13．按照权利要求13的方法，其中所述的溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃和甲醇的混合物，或能溶胀所述导管的所述季铵盐的任何有机溶剂。

14．按照权利要求8的方法，其中所述的导管由硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯、热塑性塑料或塑料制成。

15．按照权利要求8的方法，其中所述的导管是用抗生素浸渍过的。

16．一种形成具有不浸出、生物相容性、抗菌的聚合物涂层的方法，包括：提供溶于溶剂中的可聚合的或单体季铵盐；暴露于一种具有间隙的底物，在所述间隙中所述的季铵盐可以被吸收和聚合；让所述的季铵盐被所述底物吸收；使所述的季铵盐聚合，以便在底物的间隙内形成渗透性网状物。