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CN1278810A - 取代的苯并二氢吡喃衍生物 - Google Patents

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CN1278810A
CN1278810A CN98811112A CN98811112A CN1278810A CN 1278810 A CN1278810 A CN 1278810A CN 98811112 A CN98811112 A CN 98811112A CN 98811112 A CN98811112 A CN 98811112A CN 1278810 A CN1278810 A CN 1278810A
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alkyl
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dihydro
chromene
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CN98811112A
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S·贝里
M·奈勒夫
S·罗斯
S·O·托尔贝里
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及具有式(Ⅰ)的新的哌啶基－或哌嗪基取代的二氢－2H－1－苯并吡喃衍生物,其中X为N或CH;Y为其中R2为H或C1－C6烷基的NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2、NR2SO2或NR2CONR2;R1为H、C1－C6烷基或C3－C6环烷基;R3为C1－C6烷基、C3－C6环烷基或(CH2)n－芳基,其中芳基为苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环并且可由R4和/或R5单－或双－取代;并且n为0—4;为以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的(R)－对映体、(S)－对映体或外消旋体,用于制备它们的方法、含有所述治疗活性化合物的药用组合物并且涉及所述活性化合物的用途。

Description

取代的苯并二氢吡喃衍生物
本发明领域本发明涉及以其游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物的形式存在的作为(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体的新的哌啶基-或哌嗪基取代的二氢-2H-1-苯并吡喃衍生物、它们的制备方法、含有所述治疗活性化合物的药用组合物和涉及所述活性化合物在治疗中的用途。
本发明的目的为提供用于哺乳动物包括人的治疗用途的化合物，特别是在称为h5-HT1B-受体(以前称作5-HT1Dβ-受体)的5-羟色胺受体亚型上具有选择性作用的化合物。
本发明的目的也为提供在口服给药后具有治疗作用的化合物。
本发明背景
多种中枢神经系统失调如抑郁症、焦虑症等似乎都涉及神经递质去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的紊乱，后者也称作血清素。据信最经常用于治疗抑郁症的药物是通过改善这些生理激动剂中的一个或两者的神经传递来起作用。似乎增强5-HT神经传递主要是影响抑郁情绪和焦虑，而增强去甲肾上腺素神经传递影响在抑郁症患者身上迟钝症状的发生。本发明涉及作用于5-HT神经传递的化合物。
据信血清素或5-HT活性与许多不同类型的精神障碍有关。例如，据信5-HT活性增加与焦虑有关，而减少5-HT释放与抑郁有关。此外，血清素与多种多样的症状如饮食失调、胃肠道失调、心血管调节失调和性障碍有关。5-HT受体
5-HT的多种效应可与这样的事实有关，即5-羟色胺能神经元刺激几种激素例如皮质醇、促乳素、β-内啡肽、血管升压素和其它激素的分泌。这其它的激素中每一种的分泌似乎在特异基础上通过几种不同的5-HT(血清素)受体亚型来调节。借助于分子生物学技术，迄今已经把这些受体分类为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7，并且将5-HT1受体进一步分为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亚型。每一种受体亚型涉及不同的血清素功能并具有不同的性质。5-HT传递的调节
5-HT的释放是通过两种不同的5-HT受体亚型来反馈调节。抑制性的5-HT1A自身受体定位在缝核的细胞体上，其受5-HT刺激时减少5-HT神经元上的冲动传播并由此降低5-HT在神经末梢的释放。另一个抑制性的5-HT受体的亚型定位在5-HT神经末梢，该h5-HT1B受体(在啮齿动物中为r5-HT1B受体)通过控制释放5-HT的量来调节5-HT的突触浓度。这些末梢自身受体的拮抗剂由此增加通过神经脉冲释放的5-HT的量，其已显示在体外和体内实验中。
该末梢h5-HT1B自身受体拮抗剂的用途将相应地增加突触5-HT的浓度并增强5-HT系统中的传递。这使它将产生抗抑郁作用并使其用作治疗抑郁的药物。
h5-HT1B受体亚型也存在其它的定位。这些突触后受体的大部分似乎定位在其它神经元系统的神经末梢(称作异型受体)。因为h5-HT1B受体介导抑制应答，该受体亚型的拮抗剂也可增加其它非5-HT的神经递质的释放。
根据熟知的和公认的药理试验，具有h5-HT1B活性的化合物可分为完全激动剂、部分激动剂和拮抗剂。
本发明的公开
本发明目的为提供在h5-HT1B受体上具有选择性作用、优选具有拮抗性质以及具有良好的生物利用度的化合物。对选自例如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受体的其它受体的作用也进行了研究。
因此，本发明提供了式Ⅰ化合物
Figure 9881111200121
其中X为N或CH；Y为NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基为苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环并可由R4和／或R5单-或双-取代；其中R4为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任选取代的含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m为2-6和R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和R8为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环或含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环；R5为H、OH、CF3、OCF3、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n为0-4；其作为对h5-HT1B受体具有高选择性作用的以其游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体，并且口服给药后也显示出足够的生物利用度。
在本发明内容中，C1-C6烷基可为直链的或分支的。C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基。
在本发明内容中，C1-C6烷氧基可为直链的或分支的。C1-C6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或异己氧基。
在本发明内容中，C3-C6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环己基。
在本发明内容中，卤素可为氟、氯、溴或碘。
在本发明内容中，含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环优选为5-或6-元杂芳环，并且可为呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。该杂芳环能够为取代的或未取代的。
在本发明内容中，含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环可任选含有羰基官能团并优选为5-、6-或7-元杂环，并且可为咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、硫代吗啉基，优选为哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代和4-哌啶酮-1-基。
本发明优选的实施方案涉及其中Y为NHCO或CONH即酰胺的式Ⅰ化合物。在这些化合物当中，优选其中R3为未取代的苯基或单-或二-取代的苯基和特别是邻-、间-或对-取代的苯基的化合物和特别是那些其中取代基R4为苯基、苯基-C1-C6烷基、环己基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正丁氧基的化合物或其中R8为苯基、环己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、吗啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7的COR8的化合物。取代基组合的实例为：X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为羟基乙基-哌嗪基，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为羟基乙基-哌嗪基，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苄氧基乙基-哌嗪基，R5为HX为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)-苯基；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苄氧基乙基-哌嗪基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为COR8，R8为吗啉代；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为COR8，R8为NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为COR8，R8为吗啉代；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌嗪基，R5为H；X为CH，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基，R4为苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5为H；X为CH，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为哌啶子基，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为(CH2)2-苯基，R4为吗啉代，R5为H；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为哌嗪基，R5为H；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基，R4为COR8，R8为环己基；X为N，Y为CONR2，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为苯基；X为N，Y为NR2CO，R1为H、CH3、C2H5或C3H7，R2为H，R3为CH2-苯基。优选的化合物为(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酰胺，和(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
本发明化合物以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的外消旋体或(R)-或(S)-对映体的形式存在。以(S)-对映体形式存在的化合物为优选的。
有机和无机酸两者能够被用于形成本发明化合物的非毒性的药学上可接受的酸加成盐。举例说明的酸为硫酸、硝酸、磷酸、草酸、盐酸、甲酸、氢溴酸、枸橼酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、棕榈酸、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、苹果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、4-羟基苯甲酸、3，4-二羟基苯甲酸、3，5-二羟基苯甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、对氨基苯磺酸、萘磺酸、抗坏血酸、环己基氨基磺酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。通过本领域已知的方法易于制备这些盐。
本发明化合物优选的溶剂化物为水合物。药用制剂
本发明在第二个方面提供了包含任选与稀释剂、赋形剂或惰性载体一起的、以其游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的、作为对映体或外消旋体的、作为活性成分的治疗有效量的式Ⅰ化合物的药用制剂。
根据本发明，本发明化合物正常地以含有作为游离碱或药学上可接受的非毒性酸加成盐例如为盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐等的活性成分的药学上可接受的剂型的药用制剂经口服、直肠或通过注射给药。该剂型可为固体、半固体或液体制剂。通常该活性物质将构成制剂的0．1-99％(重量)，更特别地对于用于注射的制剂而言为0．5-20％(重量)，并且对于适宜口服给药的制剂而言为0．2-50％(重量)。
为生产以口服应用的剂量单位形式存在的含有本发明化合物的药用制剂，所选择的化合物可与固体赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物，粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压制成为片剂。如果要求包衣片剂的话，上述制备的片芯可用浓的糖溶液包衣，该糖溶液可含有如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等。或者，该片剂能够用本领域技术人员已知的溶于易于挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中的聚合物来包衣。为了易于区分含有不同活性成分或不同量的活性化合物的片剂，可将染料加入到这些包衣中。
为制备软明胶胶囊，该活性物质可以与如植物油或聚乙二醇相互混合。硬明胶胶囊可含有使用上述用于片剂的赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物或明胶的活性物质的颗粒。该药的液体或半固体也能够填充到硬明胶胶囊中。
用于直肠应用给药的剂型能够为溶液剂或混悬剂或者能够以包含与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式或含有与植物油或石蜡油混合的活性物质的明胶直肠胶囊的形式进行制备。用于口服应用的液体制剂可以糖浆剂或混悬剂的形式，例如为含有大约0．1％至大约20％(重量)在此描述的活性物质的溶液剂，其余为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这样的液体制剂可任选含有着色剂、矫味剂、蔗糖和羧甲基纤维素作为增稠剂或其它的本领域技术人员已知的赋形剂。
用于经注射的非肠道应用的溶液剂能够以活性物质的水溶性药学上可接受的盐的水溶液进行制备，优选为大约0．1％至大约10％(重量)的浓度。这些溶液剂也可含有稳定剂和／或缓冲剂并且可方便地以各种剂量单位的安瓿提供。
本发明化合物对人的治疗的适宜的每日剂量为口服给药大约0．01-100mg／kg体重和非肠道给药为0．001-100mg／kg体重。
本发明化合物可以以与5-HT重摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氯米帕明、舍曲林、阿拉丙酯或氟伏沙明，优选地为帕罗西汀或西酞普兰的组合来使用。另一种可能的组合为本发明化合物与单胺氧化酶抑制剂例如吗氯贝胺、反苯环丙胺、溴法罗明(brofaromide)或苯乙肼，优选地为吗氯贝胺或苯乙肼。又一种可能的组合为本发明化合物与5-HT1A拮抗剂例如在WO 96／33710中公开的化合物，优选为(R)-5-氨基甲酰基-3-(N，N-二环丁基氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃一起的组合。医学与药学用途
在另一个方面，本发明提供了式Ⅰ化合物作为h5-HT1B拮抗剂、部分激动剂或完全激动剂，优选地作为拮抗剂在治疗中的用途和在治疗5-羟色胺介导的疾病方面的用途。这样的疾病的实例为CNS的疾病例如心境障碍(印郁症、严重抑郁发作、心理沮丧、季节性情感障碍、双相性精神障碍的抑郁期)、焦虑症(强迫观念与行为性疾病、恐怖症／广场恐怖症、社交恐怖症、特殊恐怖症、广泛性焦虑病、创伤后压力疾病)、人格障碍(冲动控制失调、trichotellomania)、肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、经前期综合征、性紊乱、酒精中毒、烟草滥用、孤独症、注意力缺乏、机能亢进、偏头痛、记忆障碍(与年龄相关的记忆损伤、早老性和老年性痴呆)、病理性攻击行为、精神分裂症、内分泌紊乱(例如高催乳素血症)、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节紊乱、疼痛和高血压。5-羟色胺介导疾病的其它实例为尿失禁、血管痉挛和肿瘤(例如肺癌)的生长控制。制备方法
本发明也涉及制备式Ⅰ化合物的方法。纵观这样方法的以下描述，人们理解为如果适当的话，将引入适宜的保护基团并且随后以某种方式从多种反应物和中间体中除去，该方法对于有机合成领域的技术人员是易于理解的。在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”T．W．Greene，Wiley-Interscience，New York，1991中描述了使用这样的保护基团的常规方法以及适宜的保护基团的实例。中间体制备方法1．在Y为NR2CO和X为N的情况下(ⅰ)描述在：Thorberg S-O．；Hall H．；_kesson C．；Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中的，作为外消旋体或在专利申请WO 93／07135中作为对映体的式Ⅱ化合物可通过与适当的苄基化试剂如苄基卤代物例如苄基溴或苄基氯或活化醇如苄基甲磺酸酯或苄基甲苯磺酸酯反应进行苄基化以得到式Ⅲ化合物。在温度为+20℃至+150℃范围内，在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中使用化合物Ⅱ的盐或碱与适宜的碱如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺可进行该反应。适宜的催化剂如碘化钾或碘化钠的存在可增加该反应的速度。
Figure 9881111200221
(ⅱ)通过用酸性试剂如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用在适宜的溶剂中的碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-处理式Ⅲ化合物可进行该化合物的脱甲基化以得到化合物Ⅳ。适宜的溶剂可为二氯甲烷或氯仿并且该反应可在-78℃和+60℃之间发生。
Figure 9881111200231
(ⅲ)式Ⅳ化合物转化为式Ⅴ化合物可通过与式Ⅵ化合物反应进行其中Lg意指离去基团，例如卤素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基团如对-甲苯磺酰氧基基团和Ra和Rb为氢或低级烷基基团如甲基。该方法可用通过与碱如K3CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反应得到的式Ⅳ化合物的盐反应来进行。该反应可在适宜的溶剂例如非质子溶剂如二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、苯或石油醚中进行并且该反应可在+20℃和+150℃之间发生。(ⅳ)式Ⅴ化合物重排为式Ⅶ化合物可在温度+20℃至+150℃范围内，于适宜的溶剂例如非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、1，1，3，3-四甲基脲、四氢呋喃或六甲替磷酰三胺中用适宜的碱如K2CO3、KOH、叔丁醇钾或NaH来进行。在该溶剂中以适宜浓度存在的助溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或六甲替磷酰三胺的存在可增加该反应的速度。
Figure 9881111200241
(ⅴ)式Ⅶ化合物水解为化合物Ⅷ可在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或它们的混合物中，在使用酸如H2SO4、HCl或HBr的酸性条件下进行，并且该反应可在温度+20℃至+100℃之间发生，或者在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或它们的混合物中，在使用碱如NaOH或KOH的碱性条件下进行，并且该反应可在+20℃至+100℃之间发生。(ⅵ)式Ⅷ化合物转化为式Ⅸ化合物可通过以下步骤进行a)与式Ⅹ化合物反应其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。该方法可在适宜的溶剂如非质子／无水溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，于偶合剂如N，N′-羰基二咪唑存在下进行，并且该反应可在+20℃至+130℃之间发生。在该反应以后通过在+20℃至回流之间的温度下，于适宜的溶剂如乙醚或四氢呋喃中，用适宜的还原剂如LiAlH4还原该酰亚胺，或者b)通过与式Ⅺ化合物反应
Figure 9881111200252
其中Lg意指离去基团，例如卤素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基团如对-甲苯磺酰氧基基团和R1为氢、C1-C6-烷基或C3-C6环烷基。该方法可在适宜的溶剂如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3或KOH进行，并且该反应可在+20℃至+150℃之间发生。(ⅶ)式Ⅸ化合物转化为式Ⅻ化合物可通过以下步骤进行
Figure 9881111200261
其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基a)在适宜的溶剂如乙酸或乙醇中并在+20℃至+120℃之间的反应温度下，使用含有钯、铂、铑或镍的催化剂进行氢化，或b)在适宜的溶剂如甲醇中在甲酸铵和Pd／C存在下，并在+20℃至回流之间的反应温度下进行脱苄基化。(ⅷ)其中R1为氢的式Ⅸ化合物转化为Rc意指适宜的保护基团的式ⅩⅢ化合物的过程可通过以下步骤进行
Figure 9881111200262
a)在适宜的溶剂如乙酸或乙醇中并在+20℃至+120℃之间的反应温度下，使用含有钯、铂、铑或镍的催化剂进行氢化，或b)在+20℃至回流之间的反应温度下于适宜的溶剂如甲醇中，在甲酸铵和Pd／C存在下进行脱苄基化。
所述反应以后，在适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的保护剂如二碳酸二叔丁基酯与适宜的碱如三乙胺或K2CO3并在-20℃至+60℃之间的温度下保护该哌嗪环，生成式ⅩⅢ化合物。2．在Y为NR2CO和X为CH的情况下(ⅰ)作为外消旋体(描述在：ThorbergS—O．；Hall H．；_kesson C．；Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中)或对映体的式ⅩⅣ化合物的卤化作用可通过使用适宜的卤化试剂如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2通过芳族亲电取代作用来进行以得到式ⅩⅤ化合物。该反应可在适宜的溶剂如乙酸、HCl／乙醇或水中，带有或不带有适宜的碱如碱金属乙酸盐例如乙酸钠并在-20℃至室温之间的反应温度下使用化合物ⅩⅣ的盐或碱来进行。
Figure 9881111200272
(ⅱ)作为外消旋体或对映体的式ⅩⅤ化合物可通过与适宜的苄基化试剂如苄基卤例如苄基溴或苄基氯反应来苄基化以得到式ⅩⅥ化合物。在+20℃至+150℃的范围内的温度下，于适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，该反应可使用化合物ⅩⅤ的盐或碱与适宜的碱如三乙胺、NaOH、NaHCO3，或K2CO3来进行。适宜的催化剂例如碱金属卤代物如碘化钾或碘化钠的存在可增加该反应的速度。(ⅲ)式ⅩⅥ化合物转化为其中R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基的式ⅩⅦ化合物可通过在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中，使用适宜的烷基锂或金属如丁基锂、锂或镁屑，随后用适当的哌啶酮例如N-甲基-4-哌啶酮和适宜的操作先后处理进行金属-卤素交换来进行。该反应可在-78℃至室温的范围内的反应温度下进行。
Figure 9881111200282
(ⅳ)通过在适宜的溶剂如四氢呋喃或乙醚中，用适宜的还原剂例如硼氢化钠和质子化试剂例如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH处理，可将式ⅩⅦ化合物还原为式ⅩⅧ化合物。该反应可在0℃至回流之间的反应温度下进行。(ⅴ)式ⅩⅧ化合物脱甲基得到式ⅩⅨ化合物可在适宜的溶剂中，使用酸性试剂如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用碱性亲核试剂如C2H5S-或CH3C6H4S-处理该化合物来进行。适宜的溶剂可为二氯甲烷或氯仿并且该反应可在-78℃至+60℃之间发生。
Figure 9881111200292
(ⅵ)式ⅩⅨ化合物转化为式ⅩⅩ化合物可在-78℃至室温的范围的反应温度下，在碱例如2，4，6-三甲基吡啶、三乙胺或吡啶存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中用化合物例如三氟甲磺酸酐来进行。(ⅶ)式化合物转化为式ⅩⅪ化合物可通过以下方法进行：a)在+20℃至+120℃之间的反应温度下，在适宜的溶剂如乙酸或乙醇中使用催化剂如钯、铂、铑或镍进行氢化，或b)在+20℃至回流之间的反应温度下，在甲酸铵和Pd／C存在下于适宜的溶剂如甲醇中反应。3．在Y为CONR，和X为N的情况下(ⅰ)在-20℃至室温之间的反应温度下，于适宜的溶剂如乙酸、乙酸酐或水中，作为外消旋体(描述在：Thorberg S-O．；Hall H．；_kesson C．：Svensson K．；Nilsson J．L．G．Acta Pharm Suec．1987，24(4)，169-182中)或作为对映体的式ⅩⅫ化合物的硝化作用以得到式ⅩⅩⅢ化合物可使用适宜的硝化试剂例如硝酸或硝酸和硫酸通过芳族的亲电取代作用进行，其中Rld为C1-C6烷基。(ⅱ)式ⅩⅩⅢ化合物的脱甲基化以得到式ⅩⅩⅣ化合物通过用酸性试剂如HBr水溶液、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl或用碱性亲核试剂如CH3C6H4S-或C2H5S-处理该化合物来进行。适宜的溶剂可为二氯甲烷或氯仿并且该反应可在-78℃至+60℃之间发生。
在ⅩⅩⅢ的脱甲基期间，可发生该酯的水解，然后该酸官能团能够通过本领域技术人员已知的方法转化回到该酯(参见T．W．Greene，Wiley-Interscience，New York，1991)。(ⅲ)在-78℃至室温之间的反应温度下，在适宜的碱如三乙胺、吡啶或2，4，6-三甲基吡啶存在下，并在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中，式ⅩⅩⅣ化合物转化为式ⅩⅩⅤ化合物可通过与活化的三氟甲磺酸试剂例如三氟甲磺酸酐的反应来进行。(ⅳ)式ⅩⅩⅤ化合物转化为式ⅩⅩⅥ化合物可通过以下步骤进行：
Figure 9881111200321
a)在适宜的溶剂如乙醇、甲醇或乙酸中并在+20℃至+120℃之间的反应温度下使用含有钯、铂或镍的催化剂进行氢化，或b)在适宜的溶剂如甲醇中，于甲酸铵例如三乙基甲酸铵和Pd／C存在下并在+20℃至回流之间的反应温度下进行反应。(ⅴ)式ⅩⅩⅥ化合物转化为式ⅩⅩⅦ化合物可通过化合物Ⅺ的反应进行
Figure 9881111200323
其中Lg意指离去基团，例如卤素如氯、溴或碘、或者烷基-或芳基磺酰氧基基团如对-甲苯磺酰氧基基团和R1为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在适宜的溶剂如乙醇、丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中，该过程可用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3或KOH来进行，并且该反应可在+20℃至+150℃之间发生。在ⅩⅩⅥ的环合反应期间，可发生该酯的水解。
Figure 9881111200331
(ⅵ)在使用酸例如H2SO4、HCl、HBr的酸性条件下，于适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇、乙酸或它们的混合物中，在+20℃至回流之间的温度下，或者在使用碱例如NaOH或KOH的碱性条件下，于适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或它们的混合物中，在+20℃至回流之间的温度下，可进行式ⅩⅩⅦ化合物的水解，从而生成式ⅩⅩⅧ化合物，其中R1为氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。(ⅶ)当R1为氢时，在-20℃至+60℃之间的温度下，于适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的碱如三乙胺或K2CO3，式ⅩⅩⅧ化合物保护成为其中Rc为保护基团的式ⅩⅩⅨ化合物的反应可通过其与适宜的保护试剂例如二碳酸二叔丁基酯反应来进行。4．(ⅰ)式ⅩⅩⅩ化合物转化为式ⅩⅩⅪ化合物可通过以下方法进行：
Figure 9881111200342
a)在室温至回流之间的反应温度下，在适宜的碱如NaOH或KOH存在下，于适宜的溶剂如甲醇水溶液或乙醇水溶液中发生式ⅩⅩⅩ化合物中腈的水解，随后b)在室温至回流之间的反应温度下，在适宜的酸例如HCl或HBr存在下，于适宜的溶剂如甲醇水溶液、乙醇水溶液或水中，在酸性条件下水解以上形成的酰胺和缩酮。(ⅱ)在0℃至+50℃之间的反应温度下，在适宜的酸或酸的混合物例如H2SO4和乙酸中，式ⅩⅩⅪ化合物转化为式ⅩⅩⅫ化合物的反应可通过与适宜的叠氮化物例如叠氮化钠反应来进行。
Figure 9881111200343
(ⅲ)式ⅩⅩⅩⅢ化合物转化为式ⅩⅩⅩⅣ化合物的反应在50℃至+150℃之间的反应温度下，在适宜的碱例如KOH或K2CO3存在下，于适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中可通过与1-苄基哌嗪反应来进行。(ⅳ)在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或它们的混合物中，在使用酸如H2SO4、HCl或HBr的酸性条件下，或在适宜的溶剂如H2O、乙醇、甲醇或它们的混合物中，在使用碱如NaOH或KOH的碱性条件下，式ⅩⅩⅩⅣ化合物可进行水解成为化合物ⅩⅩⅩⅤ，并且该反应可在+20℃至+100℃之间发生。
Figure 9881111200353
(ⅴ)在+20℃至+50℃之间的反应温度下，在适宜的溶剂如乙酸中，用适宜的碱如乙酸钠，式ⅩⅩⅩⅥ化合物通过试剂如ICl或Br2、Cl2或SO2Cl2可进行卤化作用成为其中Hal意指溴、氯或碘的式ⅩⅩⅩⅦ化合物。(ⅵ)在适宜的无水溶剂如四氢呋喃或乙醚中，使用适宜的烷基-锂或金属如丁基锂、锂或镁屑进行金属-卤素交换，随后在-78℃至室温之间的反应温度下，经过用二氧化碳处理，式ⅩⅩⅩⅦ化合物可转化成为式ⅩⅩⅩⅧ化合物。
Figure 9881111200361
最终产物制备方法
本发明另一个目的为通过以下步骤制备通式Ⅰ的化合物的方法A(ⅰ)、A(ⅱ)、A(ⅲ)、B(ⅰ)、B(ⅱ)或C。A(ⅰ)
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为NR2CO，R2为氢并且X和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，将式A化合物用其中Lg1为离去基团的活化的羧酸R3-COLg1或通过使用含有活化剂的羧酸R3-COOH进行酰化。
Figure 9881111200362
因此，在-20℃至回流温度之间的温度下，在适宜的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的碱例如三烷基胺如三乙胺的条件下，方法A(ⅰ)的酰化反应可用适当的其中R3如上定义并且Lg1为离去基团例如卤素如氯的活化羧酸R3COLg1来进行，或者该酰化反应可在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用适宜的碱例如N-甲基吗啉，使用其中R3如上定义的活化羧酸R3COOH与活化试剂如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳化二亚胺或二苯基次膦酰氯来进行，并且该反应可在+20℃至+150℃之间的温度下进行。A(ⅱ)
当在R1为氢，Y为NR2CO，R2为氢和Rc为保护基团并且X和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，将式B化合物用其中Lg1为离去基团的活化的羧酸R3-COLg1或通过使用含有活化试剂的羧酸R3-COOH进行酰化，随后除去保护基团Rc。
Figure 9881111200371
因此，在适宜的溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的碱例如三烷基胺如三乙胺的条件下，方法A(ⅱ)的酰化反应可用适当的其中R3如上定义并且Lg1为离去基团例如卤素如氯的活化羧酸R3COLg1来进行，或者该酰化反应可在适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用适宜的碱例如N-甲基吗啉，使用其中R3如上定义的的活化羧酸R3COOH与活化试剂如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳化二亚胺或二苯基次膦酰氯来进行，并且该反应可在+20℃至+150℃之间的温度下进行，随后在+20℃至+60℃之间的温度下，于适宜的溶剂如二氯甲炕或氯仿中用适宜的酸例如三氟乙酸进行水解来除去保护基团Rc。A(ⅲ)
当在R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，X和R2如上在通式Ⅰ中所定义，并且以下R9为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(CH2)mOH(其中m为2-6)或COR8的情况下，式Ⅰa化合物的脱苄基化通过以下a)氢化，b)烷基化，c)烷基化和脱除保护基团或d)酰化作用来进行；
Figure 9881111200381
因此，在当R9为H的情况下，式Ⅰa化合物的以上氢化作用a)可通过在+20℃至+120℃之间的反应温度下，于适宜的溶剂例如乙酸或乙醇中使用催化剂例如钯、铂、铑或镍来进行，或者通过在+20℃至回流之间的反应温度下，在甲酸铵和Pd／C存在下于适宜的溶剂如甲醇中进行该反应。
在当R9为C1-C6烷基或C3-C6环烷基的情况下，在该脱苄基作用后，使用适宜的烷基化试剂例如其中Lg为适宜的离去基团例如卤素如氯、溴或碘，或烷基-或芳基磺酰氧基基团如对甲苯磺酰氧基基团并且R1为C1-C6烷基的R1-Lg来进行以上的烷基化b)。该反应可在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺来进行。所述反应可以在+20℃至+120℃之间的温度下进行，或者在适宜的溶剂例如四氢呋喃、二氧六环、甲醇或乙醇中，在还原剂例如氰基硼氢化钠、硼氢化钠的存在下或者用H2和含有钯、铂、铑或镍的适宜的催化剂催化下，用其中R1为氢或C1-C5烷基的化合物R1-CHO或用C3-C6环酮进行还原烷基作用。质子给体例如对甲苯磺酸能够用于催化亚胺／烯胺的形成并且通过适当的酸例如乙酸调节pH为偏酸性可加速该反应。
在当R9为(CH2)mOH并且m为2-6的情况下，该脱苄基化后，使用适当的烷基化试剂例如其中Lg为适宜的离去基团例如卤素如氯、溴或碘，或烷基-或芳基磺酰氧基基团如对-甲苯磺酰氧基基团并且R1为C1-C6烷基的BnO(CH2)mLg来进行以上烷基化c)。该反应可在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氢呋喃中用适宜的碱如K2CO3、NaHCO3、NaOH或三烷基胺如三乙胺来进行，并且该反应可在+20℃至+120℃之间的温度下进行。该反应后，在+20℃至+120℃之间的反应温度下，在适宜的溶剂例如乙酸或乙醇中通过使用催化剂如钯、铂、铑或镍的氢化作用来除去保护基团例如苄基基团，或者该反应在+20℃至回流之间的温度下于适宜的溶剂例如甲醇中在甲酸铵和Pd／C存在下进行。
在当R9为COR8的情况下，在该脱苄基化后，在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺中，用适宜的碱例如三烷基胺如三乙胺的条件下，通过使用适当的活化羧酸(其中R8如上定义并且Lg1为离去基团如卤素例如氯的RCOLg1)来进行以上酰化作用d)，或者，该酰化作用在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，用适宜的碱例如N-甲基吗啉的条件下，使用其中R6如上定义的羧酸R6COOH与活化试剂例如N，N′-羰基二咪唑、N，N′-二环己基碳化二亚胺或二苯基次膦酰氯反应来进行，并且该反应可在+20℃至+150℃之间的温度下进行。B(ⅰ)
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为CONR2，X、R2和R3如上在通式Ⅰ中所定义的情况下，使式C化合物的活化羧酸与苯胺或胺HNR2R3起反应。
Figure 9881111200401
因此，式C化合物的方法B(ⅰ)的转化可通过以作为酰卤如酰氯活化化合物的酸官能团或者在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或四氢呋喃中，通过使用活化试剂如N，N′-羰基二咪唑或N，N-二环己基碳化二亚胺，随后通过加入适当的胺或苯胺HNR2R3来进行，该反应可在0℃至+120℃之间发生。B(ⅱ)
在当R1为氢，Y为NR2CO，Rc为保护基团并且X、R2和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，式D化合物的活化羧酸与苯胺或胺HNR2R3起反应，随后除去保护基团Rc。
Figure 9881111200402
因此，式D化合物的方法B(ⅱ)的转化可通过以作为酰卤如酰氯活化化合物的酸官能团或者通过在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或四氢呋喃中，通过使用活化试剂如N，N′-羰基二咪唑或N，N-二环己基碳化二亚胺，随后加入适当的胺或苯胺HNR2R3来进行，该反应可在0℃至+120℃之间发生，随后通过本领域技术人员已知的方法例如在+20℃至+60℃之间的温度下，于适宜的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用适宜的酸例如三氟乙酸进行水解脱除保护基团Rc。C
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为NR2CONR2，R2为氢并且X和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，在羧酸R3COOH存在下式A的化合物与适宜的叠氮化物反应。
因此，在羧酸(其中R3如上定义的R3COOH)存在下，于适宜的溶剂如乙腈中可用适当的叠氮化物例如二苯基磷酰基叠氮化物进行方法C的反应，并且该反应可在+20℃至回流温度之间的温度下进行。中间体
本发明另一个目的为具有下式的化合物
Figure 9881111200421
其中X=N或CH；Z=NH2或COOH；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
介绍本发明但是并不局限于以下的操作实施例。操作实施例实施例1(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
于氮气氛下，在乙腈(100mL)中混合(R)-3-氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2．6g，14mmol)、K2CO3(7．0g，51mmol)、苄基溴(6．0g，35mmol)和催化量的碘化钾。将该反应混合物回流72小时。减压下除去溶剂，在乙醚和2M的NH3溶液中分配该残余物。分离各层，以乙醚提取水相两次。合并乙醚层并干燥(MgSO4)。减压下除去溶剂，得到黄色油状残余物，其在硅胶上通过快速层析法(洗脱剂：二氯甲烷)进行纯化，得到3．2g(64％产率)的标题化合物：EIMS(70eV)m／z(相对丰度)359(91，M+)。在0℃下从乙醚中使其盐酸盐沉淀，然后用乙醇／乙醚重结晶。该结晶为吸湿性的并在100℃时开始熔化，并最终在118至120℃之间熔融；[α]21 D-20°(c0．3，甲醇)。实施例2(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
根据对于其相应的(R)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D(以游离碱测量)+116°(c1．0，氯仿)。实施例3(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
在氮气氛下，将(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃盐酸盐(1．6g，4．0mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，并把该溶液冷却至-70℃。在5分钟内滴加在二氯甲烷(25mL)中的三溴化硼(1．8g，7．3mmol)溶液。然后使温度缓慢达到0℃并且把该反应物搅拌过夜。搅拌下将该反应混合物小心倾入饱和的NaHCO3溶液中。分离各层并用二氯甲烷提取水层三次。合并有机层并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到的棕色油状残余物，在硅胶上通过快速层析法(洗脱剂：二氯甲烷)纯化，得到0．14g(98％产率)的标题化合物：[α]21 D-94°(c0．1，甲醇)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)345(100，M+)。实施例4(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
根据对于其相应的(R)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+109°(c1．0，氯仿)。实施例5(R)-2-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺。
在氮气氛下，将(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(35．4g，100mmol)溶于无水1，4-二氧六环(350mL)中。分批加入氢化钠的分散液(60-65％在油中，5．33g，130mmol)。室温下将该混合物搅拌2小时。然后把2-溴-2-甲基丙酰胺(17．9g，110mmol；描述在Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．l 1990，767-771)加入到该深绿色溶液中并搅拌下加热回流3小时。冷却后，加入少量的水，倾析该溶液并真空除去溶剂。在乙酸乙酯(350mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)中分配该残余物。干燥(MgSO4)有机层并真空除去溶剂得到棕色的残余物，将其在短硅胶柱上经柱层析法(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯，55∶45)纯化，得到27．6g(64％产率)白色固体的标题化合物：mp 132-134℃；[α]22 D-92°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)430(6，M+)。实施例6(S)-2-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺。
根据对于其相应的(R)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+99°(c1．0，氯仿)。实施例7(R)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(31mL)加入到在氮气氛下于无水N，N-二甲基甲酰胺(310mL)中的搅拌着的(R)-2-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基氧)-2-甲基丙酰胺(31．0g，72．0mmol)的溶液中。分批加入氢化钠(60-65％在油中，5．76g，144mmol)。将该反应混合物加热至100℃并搅拌16小时。然后使该混合物冷却，在乙酸乙酯(500mL)和2M的NH3溶液(300mL)中分配该溶液。分离各层，并用乙酸乙酯(150mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空浓缩给出棕色的油。把得到的物料溶于乙醇(400mL)中。加入6M的HCl溶液(500mL)，使该反应混合物在85℃下加热回流。搅拌过夜后，使该混合物冷却至35℃，真空浓缩醇溶剂，把甲苯加入至该残余水溶液中。在冰上使该混合物冷却，并在搅拌下缓慢加入浓NH3溶液。形成几乎不溶的物料。将该碱两相系统转移至分液漏斗中，不溶物质用2M的NH3溶液和乙酸乙酯处理。最后，所有物质溶解并且与已经得到的两相混合物合并。分离各层，水层以另一份乙酸乙酯提取。合并有机层并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，给出棕色的油。在短硅胶柱(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯，80∶20)上进行纯化，得到19．0g(72％产率)所要求的淡黄色油状化合物。该产物在冰箱中静置缓慢结晶：mp 99-101℃；[α]21 D-131°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)344(38，M+)。实施例8(S)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
根据对于其相应的(R)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+123°(c1．0，氯仿)。分析样品由乙醚／石油醚重结晶：mp 101-103℃。实施例9(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
向在含有15％的水的乙腈(120mL)的混合物中的(R)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2．86g，8．30mmol)的溶液中伴随搅拌下加入碘化钠(69mg，0．42mmol)和N-甲基-双(2-氯乙基)胺盐酸盐(3．20g，16．6mmol)。把该澄清溶液加热回流。搅拌7小时后，加入NaHCO3(700mg，8．30mmol)，再搅拌该反应混合物11小时。加入另一份NaHCO3 (700mg，8．30mmol)，随后继续回流。6小时后加入最后一份NaHCO3(350mg，4．15mnol)并且将该反应混合物再搅拌6小时(总计30小时)。在冰浴上冷却该混合物并在搅拌下加入2MNaOH溶液(20mL)。将两相系统搅拌10分钟，之后，减压下除去溶剂直到发生沉淀。以乙醚(150mL)提取残余物的水溶液，分离各层并以乙醚(2×50mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的乙醚层，真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，95．5∶4．5+0．5％浓NH3)纯化粗品，得到2．39g(67％产率)无色油的标题化合物：[α]21 D-45°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)427(0．3，M+)。实施例10(S)-1-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮。
向在无水四氢呋喃(575mL)中的N-甲基亚氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的分散体中加入1，1′-羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，并且在氮气氛下将该混合物加热至回流2小时。搅拌下在0．5小时内加入在四氢呋喃(120mL)中的(S)-5-氨基-3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的溶液。在回流下加热该反应混合物28小时。然后使其冷却并真空除去溶剂。通过在硅胶短柱上(洗脱剂：二氯甲烷和乙酸乙酯)纯化该残余物，得到14．1g(71％产率)淡黄色固体的标题化合物：mp熔结>60℃；[α]21 D+89°(c1．0，氯仿)；EIMS(70e V)m／z(相对丰度)455(8，M+)。实施例11(S)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4．甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
向搅拌着的在无水乙醚(800mL)中的(S)-1-(3-N，N-二苄基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-基)-4-甲基哌嗪-2，6-二酮(25．4g，55．8mmol)的溶液中分批加入氢化铝锂(9．30g，246mmol)。在氮气氛下将该反应混合物加热至回流6．5小时并在室温下搅拌过夜。冷却该混合物(用冰浴)并先后加入水(10mL)、15％的NaOH水溶液(10mL)和另一份的水(30mL)。过滤沉淀并用数份温热的四氢呋喃洗涤。合并有机层并真空除去溶剂。过滤出沉淀并用几份温的四氢呋喃洗涤。合并有机层，真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，95∶5+O．5％浓NH3)纯化该残余物，得到13．6g(57％产率)淡黄色油状的标题化合物：[α]25 D+63°(c1．O，甲醇)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)427(5，M+)。实施例12(R)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
在氮气氛下，向(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2．34g，5．47mmol)在无水甲醇(100mL)的溶液中加入披钯碳(10％)(0．86g)和甲酸铵(2．76g，43．8mmol)。在50℃、搅拌下加热该反应混合物过夜。通过Celite_过滤该溶液并真空除去溶剂。将该残余物在2M的NH3溶液(20mL)和乙酸乙酯(100mL)中分配。分离两层，以乙酸乙酯(3×50mL)提取水层。干燥(NaSO4)合并的有机层并且真空除去溶剂，得到1．21g(90％产率)浅黄色油的标题化合物：[α]21 D+15°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)247(6，M+)。实施例13(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
根据对于其相应的(R)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D-15°(c1．0，氯仿)。实施例14(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯甲酰胺。
在75℃下，将4-吗啉代苯甲酸(380mg，1．83mmol；描述在：Degutis，J．；Rasteikiene，L．；Degutiene，A．Zh．Org．Khim．1978，14(10)，2060-2064)和1，1′-羰基二咪唑(310mg，1．92mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液搅拌30分钟。使该混合物冷却之后，加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(430mg，1．74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌3天。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(57mg，0．35mmol)，继续搅拌该反应物3．5小时。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，93∶7+0．5％NH3)纯化该残余物，得到513mg(68％产率)白色固体的标题化合物：mp 210-212℃；[α]22 D-145°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)436(65，M+)。实施例15(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯甲酰胺。
根据对于其相应的(S)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+145°(c1．0，氯仿)。实施例16(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺。
将4-哌啶子基苯甲酸(276mg，1．35mmol；描述在：Weringa，W．D．；Janssen，M．J．Recl．Trav．Chim．Pays-Bas 1968，87(12)，1372-1380)和1，1′-羰基二咪唑(229mg，1．41mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的悬浮液置于75℃下的油浴上，在搅拌45分钟后，使该混合物冷却。加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(317mg，1．28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，并且在室温下将该混合物搅拌40小时。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(83mg，0．51mmol)，搅拌该反应物3天。此时，反应尚不完全，加入最后量的1，1′-羰基二咪唑(42mg，0．25mmol)。将该反应混合物在50℃下加热3小时之后真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)纯化该残余物，得到202mg(36％产率)白色固体的标题化合物：mp 178-180℃；[α]22 D-159°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)434(35，M+)。实施例17(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺。
将4-丁氧基苯甲酸(650mg，3．35mmol)在亚硫酰氯(13mL)中的溶液在50℃下加热15分钟，然后使该混合物达到室温。减压下除去过量的亚硫酰氯并且残余物以两份甲苯蒸发。得到棕色油状的酰氯。将一部分酰氯(150mg，0．705mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(159mg，0．643mmol)和三乙胺(134μL，0．960mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。撤除冰浴，使该反应混合物达到室温。用饱和的NaHCO3溶液(10mL)洗涤该反应混合物，干燥(MgSO4)后，真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％浓NH3)纯化该残余物，得到200mg(74％产率)白色固体的标题化合物：mp 192-193．6℃；[α]22 D-114°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)423(52，M+)。实施例18(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺。
根据对于其相应的(S)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+104°(c1．0，氯仿)。实施例19(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
在50℃下将4-三氟甲基苯甲酸(195mg，1．02mmol)在亚硫酰氯(5mL)中的混合物加热20分钟，然后回流10分钟。在真空除去过量的亚硫酰氯后使该混合物冷却，并且残余物以两份甲苯蒸发。然后将该酰氯溶于无水二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)和三乙胺(194μL，1．39mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。使该反应混合物达到室温，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤该混合物。干燥(MgSO4)后，真空蒸发溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％浓NH3)纯化所得到的粗品。该方法得到214mg(55％产率)白色固体的标题化合物：mp 212-214℃；[α]22 D-73°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)419(100，M+)。实施例20(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺。
根据对于其相应的(S)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+74°(c1．0，氯仿)。实施例21(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，4-二甲氧基苯甲酰胺。
在55℃下将2，4-二甲氧基苯甲酸(185mg，1．01mmol)在亚硫酰氯(5mL)中的溶液加热15分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，并且残余物以两份甲苯蒸发。然后将该酰氯溶于无水二氯甲烷(5mL)中并加入到冰冷的搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(228mg，0．920mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。通过加入三乙胺(193μL，1．38mmol)溶解沉淀的产物，得到澄清的淡黄色溶液。撤除冰浴，室温下搅拌该反应混合物1小时。用饱和的NaHCO3溶液洗涤该混合物，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％浓NH3)纯化该残留物，得到268mg(71％产率)油状的标题化合物：[α]21 D-91°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)411(4，M+)。在氮气氛下将该碱(238mg，0．578mmol)溶于无水乙醚(10mL)中，并在冰浴中冷却。搅拌下滴加用乙醚(5mL)稀释的在乙醚中的HCl溶液(3M，0．5mL)。过滤该HCl盐，用乙醚洗涤并真空干燥，得到187mg(69％产率)白色粉末的产物：mp熔结＞44℃。实施例22(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺。
在75℃下，将4-二乙基氨基苯甲酸(189mg，0．978mmol)和1，1′-羰基二咪唑(166mg，1．02mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌45分钟，使该混合物冷却，并且加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌7天。真空除去溶剂，并且通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)纯化该残余物，得到234mg(60％产率)白色固体的标题化合物：mp218-219．6℃；[α]21 D-178°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)422(29，M+)。实施例23(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺。
根据对于其相应的(S)-对映体所描述的方法合成该标题化合物：[α]21 D+172°(c1．0，氯仿)。实施例24(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-呋喃-2-甲酰胺。
在氮气氛下，向冰冷的搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(230mg，0．930mmol)和三乙胺(194μL，1．39mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2-呋喃甲酰氯(101μL，1．02mmol)。撤除冰浴，并且使该反应混合物达到室温。该混合物以2M的NH3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。通过层析法(快速薄层层析法，洗脱剂：氯仿／乙醇92∶8+0．5％浓NH3)纯化该残余物，得到249mg(79％产率)白色粉末的标题化合物：mp熔结＞50℃；[α]21 D-83°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)341(52，M+)。实施例25(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二甲基氨基苯甲酰胺。
在75℃下，将4-二甲基氨基苯甲酸(190mg，1．15mmol)和1，1′-羰基二咪唑(205mg，1．26mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌35分钟，使该混合物冷却，并且加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(271mg，1．10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌4天。真空除去溶剂，并且通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％NH3)纯化该残余物，得到292mg(67％产率)白色固体的标题化合物：mp248-250℃；[α]21 D-175°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)394(46，M+)。实施例26(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-吡咯-2-甲酰胺。
在75℃下，将1，1′-羰基二咪唑(360mg，1．85mmol)和吡咯-2-羧酸(225mg，2．03mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物搅拌45分钟，使该混合物冷却，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(457mg，1．85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在室温下、于氮气氛中将该反应混合物搅拌7天。真空除去溶剂，并用乙醚(50mL)和水(20mL)提取该残余物。用另一分乙醚(50mL)提取水层。干燥合并了的醚层(MgSO4)并真空除去溶剂。该残余物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；90∶10+0．5％浓NH3)纯化，得到油状的标题化合物。蒸发乙醚，得到300mg(48％产率)白色粉末的标题化合物：mp熔结＞96℃；[α]21 D-82．8°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)340(10，M+)。实施例27(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-5-甲基吡啶-3-甲酰胺。
在75℃下，将5-甲基烟酸(141mg，1．03mmol)和1，1′-羰基二咪唑(183mg，1．13mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌55分钟。使该混合物冷却，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(232mg，0．94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌28小时。真空除去溶剂，该残余物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；87∶13+0．5％NH3)纯化。该产物污染有大量的咪唑，其可通过以下方法除去：把该混合物溶于乙醚(100mL)中，用水(2×20mL)洗涤并以盐水(10mL)处理。干燥醚层(MgSO4)并真空除去溶剂，得到119mg(35％产率)白色固体的标题化合物：mp熔结＞68℃；[α]21 D-82°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)366(21，M+)。实施例28(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2，4-双(三氟甲基)苯甲酰胺。
在55℃下，将2，4-双(三氟甲基)苯甲酸(195mg，0．755mmol)在亚硫酰氯(4mL)中的溶液加热45分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，并且残余物以两份甲苯蒸发。然后将该酰氯溶于无水二氯甲烷(5mL)中并加入到搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(170mg，0．687mmol)和三乙胺(144μL，1．03mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。室温下将该反应混合物放置过夜，并用2M的NH3溶液(10mL)随后用一份盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％浓NH3)纯化该残余物，得到100mg(30％产率)白色粉末的标题化合物：mp202-203℃；[α]21 D-51°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)487(16，M+)。实施例29(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺。
在55℃下，将4-甲氧基-2-乙酰氧基苯甲酸(232mg，1．10mmol；描述在：Schonhofer，F．Ber Deutsch Chem Ges 1951，84，13)在亚硫酰氯(5mL)中的溶液加热30分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，并且该残余物以两份甲苯蒸发。然后将该酰氯溶于无水二氯甲烷(5mL)中并加入到搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(248mg，1．00mmol)和三乙胺(210μL，1．50mmol)在无水二氯甲烷(20mL)的溶液中。室温下把该反应混合物搅拌2．5小时，然后用饱和的NaHCO3溶液洗涤。干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。将该残余物溶于无水乙醇(20mL)中并加入浓NH3(5mL)。搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇；92∶8+0．5％浓NH3)纯化该剩余物，得到120mg(33％产率)白色固体的标题化合物：mp熔结＞80℃；[α]21 D-92°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)397(27，M+)。实施例30(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
在60℃下，将4-三氟甲氧基苯甲酸(254mg，1．23mmol)在亚硫酰氯(5mL)中的混合物加热25分钟。减压下除去过量的亚硫酰氯，并且剩余物以两份甲苯蒸发。然后将该酰氯溶于无水二氯甲烷(5mL)中并加入到搅拌着的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(277mg，1．12mmol)和三乙胺(234μL，1．68mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。室温下将该反应混合物搅拌2小时并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机层并真空除去溶剂，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，92∶8+0．5％浓NH3)纯化该产物，得到248mg(51％产率)白色固体的标题化合物：mp 192-193℃；[α]21 D-75°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)435(6，M+)。实施例314-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸
将2M的NaOH(10mL)、4-(8-氮杂-1，4二氧杂螺[4，5]癸-8-基)苄腈(820mg，3．36mmol；描述在：Taylor E．C．；Skotnicki J．S．Synthesis1981，8，606-608)和乙醇(7．5mL)的溶液加热回流3小时。停止外部加热，并在环境温度下把该反应混合物搅拌过夜。真空蒸发醇溶剂，用2M HCl溶液把剩余的物料酸化至pH4，随后用乙酸乙酯(50mL)提取。分离各层，用2MNaOH溶液把pH调节至6，随后用乙酸乙酯(50mL)再一次提取。真空浓缩合并的有机层，并将固体残余物溶解于6MHCl溶液(10mL)中。在75℃下将该反应混合物加热2．5小时，然后在55℃下过夜。将反应温度升至75℃2小时，然后使该反应混合物冷却。把pH调节至4，并用乙酸乙酯(50mL)提取该溶液。分离各层，并把另一份提取液调节至pH5。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空除去溶剂。粗品用乙酸乙酯重结晶，得到300mg(41％产率)黄色结晶的标题化合物：mp熔结＞215℃；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)219(100，M+)。实施例32(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，将1，1′-羰基二咪唑(116mg，0．716mmol)和4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸(150mg，0．683mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌50分钟。使该混合物冷却，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(161mg，0．651mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌8天。真空除去溶剂，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，90∶10+0．5％浓NH3)纯化该残余物，得到54mg(19％产率)白色固体的标题化合物：mp 222-225℃(分解)；[α]22 D-136°(c0．30，氯仿)；TSPMS(70eV)m／z449(M+1)。实施例33(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯磺酰胺。
向(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(120mg，0．485mmol)在无水二氯甲烷(10mL)的溶液中加入三乙胺(81μL，0．582mmol)和4-(4-吗啉基)苯磺酰氯(140mg，0．534mmol；描述在：Galliani，G．Eur．Pat．Appl．EP 335，758，1989，Chem．Abstr．1990，112，98374d[125393-22-8])。在室温下搅拌该反应混合物4小时，以2M的NH3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。该粗品通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，90∶10+0．5％浓NH3)纯化，得到141mg(61％产率)白色固体的标题化合物：mp熔结＞100℃；[α]22 D+10°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)472(56，M+)。实施例344-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酸
将4-(哌啶酮-1-基)苯甲酸(281mg，1．28mmol)、浓乙酸(2mL)和浓H2SO4(1mL)的溶液冷却至5℃。加入叠氮化钠(92mg，1．41mmol)并在7℃下搅拌该反应混合物42小时。加入2M的NaOH溶液调至pH 5，过滤生成的沉淀并以数份冰冷却的水洗涤。真空干燥，得到272mg(91％产率)白色固体的标题化合物：mp 285-286℃；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)234(66，M+)。实施例35(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，将1，1′-羰基二咪唑(151mg，0．934mmol)和4-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酸(219mg，0．934mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液搅拌55分钟。使该混合物冷却，并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(210mg，0．85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3．5mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌14天。真空除去溶剂，并通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，90∶10+1％浓NH3)纯化该残余物。从氯仿、乙醇和乙酸乙酯的混合物中结晶出产物，得到84mg(21％产率)白色结晶的标题化合物：mp244-247℃(分解)；[α]21D-148°(c0．5，氯仿)；TSPMS(70eV)m／z 464(M+1)。实施例36(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-N′-(4-吗啉代)苯基脲。
向搅拌着的4-吗啉代苯甲酸(126mg，0．606mmol)和(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(150mg，0．606mmol)在乙腈(5mL)的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(131μL，0．606mmol)。将该反应混合物加热回流1．5小时，然后使之冷却至室温过夜。真空除去溶剂，使该残余物在乙酸乙酯和2M的NH3溶液中分配。干燥有机层(MgSO4)，并真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，90∶10+0．5％浓NH3)纯化残余物，得到100mg(36％产率)白色固体的标题化合物：mp熔结＞118℃；[α]21 D-71°(c0．5，氯仿)；MSTSP 452(M+1)。实施例374-溴-3-甲氧基吗啉基苯
在45分钟内，向搅拌着的4-(3-甲氧基苯基)吗啉(1．54g，7．97mmol；描述在：Skowronska-Ptasinska M．；Verboon W．；Reinhoudt D．N．J．Org．Chem．1985，50(15)，2690-8)和乙酸钠(0．784g，9．56mmol)在1，4-二氧六环(100mL)中的浆状物中加入0．25M溴在1，4-二氧六环(35．0mL，8．77mmol)中的溶液。加入另一份溴溶液(15．0mL，4．00mmol)和乙酸钠(0．523g，6．38mmol)并把该反应混合物加热至50℃反应过夜。真空除去溶剂，使该残余物在乙醚(100mL)和2M的NH3溶液之间进行分配。分离各层，并用乙醚(50mL)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层，并真空除去溶剂。通过硅胶柱(洗脱剂：氯仿／乙醇，1∶1+1．5％浓NH3)过滤该残余物，真空除去溶剂。将该残余物在二氯甲烷和2M的NH3溶液之间进行分配。干燥有机层(MgSO4)并真空除去溶剂后，得到橙色的油，将其通过硅胶柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷+0．5％浓NH3)纯化，得到450mg(21％产率)白色固体的标题化合物：mp 103．5-104．5℃；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)273／271(56／56，M+)。实施例382-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸
在-78℃下，于氮气氛中向搅拌着的4-溴-3-甲氧基-1-吗啉基苯(104mg，0．382mmol)在无水四氢呋喃(3mL)的溶液中缓慢加入正丁基锂(在己烷中的1．3M溶液，325μL，0．420mmol)。以冰浴交换该冷却的介质，并且将混合物搅拌5分钟。再次冷却至-78℃后，把从干冰中蒸发的二氧化碳鼓泡通入该溶液中10分钟。形成沉淀，使该反应混合物达到室温。加入乙醚和水。提取混合物，分离各层，并且将水层酸化至pH 4。在pH 4至pH 6下，用乙醚和乙酸乙酯把深兰色水溶液提取数次。干燥合并的有机层(MgSO4)并真空除去溶剂，得到60mg(66％产率)白色固体的标题化合物：mp 158-160℃；EIMS m／z(相对丰度)237(100，M+)。实施例39(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酰胺。
在75℃下，将搅拌着的1，1′-羰基二咪唑(222mg，1．37mmol)和2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸(176mg，0．740mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加热2小时，然后使其冷却。加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(183mg，0．740mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在室温下将该反应混合物搅拌5天。真空除去溶剂，该残余物在乙酸乙酯(50mL)和2M的NH3溶液(15mL)之间进行分配。干燥有机层(MgSO4)并真空除去溶剂。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：氯仿／乙醇，93∶7+0．5％浓NH3)纯化该残余物，得到113mg(30％产率)无色泡沫状的标题化合物：[α]22 D-141°(c0．5，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)466(20，M+)。实施例404-(4-苄基哌嗪-1-基)苄腈。
向4-氟苄腈(3．0g，25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入1-苄基哌嗪(4．3mL，25mmol)和碳酸钾(3．4g，25mmol)。在120℃下将该反应混合物搅拌13小时。真空蒸发溶剂，并且将该残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(15mL)之间进行分配。以乙酸乙酯(30mL)提取水相，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤两次并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到7．6g粗品。使用乙酸乙酯／二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化该残余物，得到4．0g(59％产率)白色固体的标题化合物：mp 104-105℃；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)277(20，M+)。实施例414-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸。
将4-(4-苄基哌嗪-1-基)苄腈(4．0g，15mmol)溶于冰乙酸(40mL)中，加入6M盐酸(50mL)并在100℃下将该反应混合物搅拌17小时。蒸发溶剂，将该残余物悬浮于水(10mL)中并通过加入2M的NaOH(35mL)将pH调节至3。将该浆状物在50℃下搅拌2小时，冷却，过滤沉淀并真空干燥，得到4．1g粗品。该固体在二氯甲烷(40mL)和带有2M的NaOH(8mL)的水(220mL)间分配。以二氯甲烷(40mL)洗涤该水相并用2M盐酸将pH调节至5。冷却该水相，过滤沉淀并真空干燥，得到1．6g(38％产率)的标题化合物：mp 226℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)296(44，M+)。实施例42(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
在75℃下，将在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酸(1．3g，4．2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(740mg，4．2mmol)的悬浮液加热1．5小时。将该反应混合物冷至50℃并加入(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1．0g，4．0mmol)溶液。在50℃下将该溶液搅拌20小时并真空蒸发溶剂，得到3．5g粗品。使用氯仿／甲醇／浓氨水95∶5∶0．5作为洗脱剂，通过在硅胶柱上进行层析纯化，得到1．7g(80％产率)浅黄色固体的标题化合物：mp熔结＞85℃；TSPMS m／z(相对丰度)526(100，M+1)；[α]22 D-130°(c1．0，氯仿)。实施例43(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
将(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(1．7g，3．2mmol)溶于甲醇(100mL)中。加入披钯碳(10％)(510mg)和甲酸铵(1．6g，26mmol)并在50℃下搅拌该反应混合物19小时。滤除催化剂并真空蒸发溶剂，得到1．3g(92％产率)浅黄色固体的标题化合物：mp＞102℃熔结；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)435(8，M+)；[α]22 D-102°(c0．15，氯仿)。实施例44(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
将(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(460mg，1．0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并加入乙酰氯(82μL，1．2mmol)。在环境温度下，将该溶液搅拌1小时并真空蒸发溶剂。使该残余物在二氯甲烷(80mL)和2M的NaOH(10mL)之间分配。该有机层用盐水(5mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂，得到660mg粗品。使用氯仿／乙醇(以氨水饱和)15∶1作为洗脱剂，通过硅胶柱层析法纯化，得到330mg(66％产率)白色固体的标题化合物：mp 88℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)477(3，M+)；[α]22D-138°(c1．05，氯仿)。实施例45(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(吗啉代羰基)苯甲酰胺。
将4-(吗啉代羰基)苯甲酸(100mg，0．43mmol；描述在：J．Med．Chem．1994，37(26)，4538-4554)和1，1′-羰基二咪唑(76mg，0．47mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中并加热至75℃反应3．5小时。加入另一份1，1′-羰基二咪唑(36mg，0．22mol)并搅拌该溶液30分钟。加入溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢吡喃-2H-1-苯并吡喃(100mg，0．40mmol)，并在50℃下搅拌该反应混合物18小时。蒸发溶剂，并使该残余物在乙酸乙酯(30mL)和水(5mL)之间进行分配。该有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤并干燥(MgSO4)。真空蒸发溶剂，得到180mg粗品。使用氯仿／甲醇／浓氨水95∶5∶0．5和氯仿／乙醇(以NH3饱和)12∶1作为洗脱剂，通过制备型TLC纯化两次，得到98mg(53％产率)白色固体的标题化合物：mp 222℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)464(68，M+)；[α]22 D-12°(c0．44，氯仿)。实施例46(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯甲酰胺。
向4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯甲酸(110mg，0．56mmol；描述在：U．S．专利第3 607 918号，1971)中滴加入亚硫酰氯(500μL，6．9mmol)。在环境温度下将该反应混合物搅拌1分钟，然后真空浓缩。减压下用甲苯共沸蒸发过量的亚硫酰氯。将该粗品酰氯溶于二氯甲烷(8ml)中并在0℃下滴加到(S)-3-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(130mg，0．53mmol)和三乙胺(110μL，0．80mmol)在二氯甲烷(5mL)的溶液中。在0℃下将该反应混合物搅拌30分钟并在室温下继续搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，得到300mg粗品。使用氯仿／乙醇(以浓氨水饱和)10∶1作为洗脱剂，通过制备型TLC进行纯化，得到120mg(54％产率)白色固体的标题化合物：mp 219℃(分解)；EIMS(70eV)m／z(相对丰度)422(47，M+)；[α]22 D-12°(c0．42，氯仿)。实施例47(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-苄氧基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
将(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(500mg，1．2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并加入碳酸钾(170mg，1．3mmol)。向该混合物中加入2-苄氧基乙基甲磺酸酯(290mg，1．3mmol)(描述在：Beard，C；Edwards，J；Fried，J．U．S．专利第3 929 824号，1972)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中。在40℃下将该反应混合物搅拌24小时。真空蒸发溶剂，得到950mg粗品。使用氯仿／甲醇／浓氨水95∶5∶0．5作为洗脱剂，通过硅胶柱层析法进行纯化，得到154mg(24％产率)油状的标题化合物：EIMS(70eV)m／z(相对丰度)569(3，M+)。实施例48(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
将(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-[4-(2-苄氧基乙基)-哌嗪-1-基]苯甲酰胺(150mg，0．27mmol)溶于乙酸(10mL)中并加入披钯碳(10％)(12mg)。室温下和大气压下氢化14小时，随后过滤并真空蒸发溶剂，得到180mg粗品。将该残余物在二氯甲烷(60mL)和2M的NH3溶液(5mL)之间分配并用盐水(5mL)洗涤。干燥(MgSO4)该溶液并真空蒸发溶剂，得到120mg粗的物料。使用氯仿／甲醇／浓氨水95∶5∶0．5作为洗脱剂，通过硅胶制备型TLC进行纯化，得到37mg(29％产率)白色固体的标题化合物：mp 211-212℃；EIMS(70eV)m／ｚ(相对丰度)479(8，M+)；[α]21 D-26°(c0．26，氯仿)。药理学电场刺激从豚鼠的枕叶皮质释放[3H]-5-HT
从预先与[3H]-5-HT孵育的豚鼠枕叶皮质的切片通过电场刺激来释放[3H]-5-HT。该释放与由神经刺激引起的释放相似，即来自5-羟色胺能神经末梢的胞吐释放，这依在孵育介质中Ca2+的存在而定。5-HT在神经末梢水平下的释放由豚鼠(同人一样)中的属于h5-HT1B受体亚型的自身受体调节。因此，h5-HT1B受体的激动剂降低通过电场刺激的[3H]-5-HT的释放量，而该受体型的拮抗剂增加其释放。因此，用该方法测定化合物为一种测量新的h5-HT1B受体激动剂和拮抗剂的效力和功能效应的方便的筛选技术。方法与材料缓冲液组成(mM)：NaHCO3(25)、NaH2PO4·H2O(1．2)、NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4×7H2O(1．2)、CaCl2(1．3)、EDTA Na2(0．03)。该缓冲液在使用前至少排气30分钟。该缓冲液的pH在室温下为大约7．2但在37℃下升至大约7．4。制备枕叶皮质的切片
断头处死豚鼠(200-250g)并移出整个大脑。解剖枕叶皮质并用McIIwain切碎机切下0．4×4mm的切片。在切片之前应以镊子小心地把该组织中的白色部分除去。在5mM帕吉林氯化物存在下将该切片在5ml缓冲液中孵育。用0．1mM的[3H]-5-HT再孵育30分钟之后，将该切片移至试管中并用相同体积的缓冲液洗涤三次。用塑料吸管将该切片移至过冷室中，并在2．5μM的摄取抑制剂西酞普兰存在下，以0．5ml／min的流速下用缓冲液洗涤40分钟。电刺激的5-HT释放
以2ml／部分收集该超冷缓冲液。用一系列频率为3Hz、持久时间2ms和电流30mA的脉冲在第4和第13部分对该切片电刺激3分钟。从第8个部分开始加入这些受试药物直到实验结束。结果
第一次电(或K+)刺激导致标准量的[3H]-5-HT的释放(S1)。在第一和第二次刺激之间，将该h5-HT1B拮抗剂加入到介质中，第二次刺激之后其导致释放(S2)呈剂量依赖性增加。参见图1。
为第二次刺激中[3H]-5-HT的释放(S2)除以第一次刺激中[3H]-5-HT的释放(S1)的百分率的(S2)／(S1)的比例用于评价药物对递质释放的影响。

Claims (30)

1．具有式(Ⅰ)的化合物
Figure 9881111200021
其中X为N或CH；Y为NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2、NR2SO2或NR2CONR2，其中R2为H或C1-C6烷基；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R3为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基为苯基或含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环并可由R4和／或R5单-或双-取代；其中R4为H、C1-C6烷基、C3-C6环炕基、卤素、CN、CF3、OH、C1-C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基-C1-C6烷基、苯氧基、C1-C6烷基苯基、任选取代的含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基-C1-C6烷基、(CH2)mOR9，其中m为2-6和R9为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基-C1-C6烷基，和COR8、任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环，其中该取代基选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和苯基-C1-C6烷基，或COR8；其中R6为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；R7为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和R8为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂芳环或含有一个或两个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的杂环；R5为H、OH、CF3、OCF3、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；并且n为0-4；作为以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的(R)-对映体、(S)-对映体或外消旋体。
2．权利要求1的化合物，其中Y为NR2CO或CONR2。
3．权利要求1-2中任何一项的化合物，其中X为N。
4．权利要求1-3中任何一项的化合物，其中R1为H或C1-C6烷基。
5．权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为(CH2)n-芳基
6．权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R3为被R4取代的(CH2)n-芳基，其中R4为任选取代的含有一个或两个选自N、O和S的杂原子的杂环或杂芳环，或COR8。
7．权利要求5和6中任何一项的化合物，其中n为0。
8．权利要求6的化合物，其中R8为NR6R7或含有两个选自N和O的杂原子的杂环。
9．权利要求1-8中任何一项的化合物，其中X为N和Y为NR2CO。
10．权利要求9的化合物，其中X为N，Y为NR2CO和R4为吗啉代或COR8。
11．以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的以下的化合物：(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-吗啉代苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-哌啶子基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-N，N-二乙基氨基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺；(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(六氢-1，4-二氮杂_-5-酮-1-基)苯甲酰胺，或(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
12．药用制剂包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-11中任何一项的、以它们的游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物形式存在的对映体或外消旋体的化合物，任选结合有稀释剂、赋形剂或惰性载体。
13．权利要求12的药用制剂用于治疗5-羟色胺介导的疾病。
14．权利要求12或13中任何一项的药用制剂用于治疗心境障碍、焦虑症、人格障碍、肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、经前期综合征、性紊乱、酒精中毒、烟草滥用、孤独症、注意力缺乏、机能亢进、偏头痛、记忆障碍、病理性攻击行为、精神分裂症、内分泌紊乱、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节紊乱、疼痛、高血压、尿失禁或血管痉挛或用于肿瘤的生长控制。
15．权利要求1-11中任何一项的化合物用于治疗。
16．权利要求15的化合物用于治疗中枢神经系统失调。
17．权利要求16的化合物用于治疗心境障碍、焦虑症、人格障碍、肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、经前期综合征、性紊乱、酒精中毒、烟草滥用、孤独症、注意力缺乏、机能亢进、偏头痛、记忆障碍、病理性攻击行为、精神分裂症、内分泌紊乱、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节紊乱、疼痛或高血压。
18．权利要求15的化合物用于治疗尿失禁或血管痉挛或用于肿瘤的生长控制。
19．权利要求15的化合物用于治疗5-羟色胺介导疾病。
20．权利要求19的化合物用作h5-HT1B拮抗剂。
21．权利要求1-11中任何一项的化合物在制备用于治疗中枢神经系统失调和／或尿失禁或血管痉挛，或用于肿瘤的生长控制的药物中的用途。
22．权利要求21的在制备用于治疗心境障碍、焦虑症、人格障碍、肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、经前期综合征、性紊乱、酒精中毒、烟草滥用、孤独症、注意力缺乏、机能亢进、偏头痛、记忆障碍、病理性攻击行为、精神分裂症、内分泌紊乱、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节紊乱、疼痛或高血压的药物中的用途。
23．权利要求1-11中任何一项的化合物在制备用于治疗5-羟色胺介导疾病的药物中的用途。
24．权利要求23的用途，其中权利要求1-11中任何一项的化合物用作h5-HT1B拮抗剂。
25．治疗中枢神经系统失调和／或尿失禁或血管痉挛或用于肿瘤的生长控制的方法，通过给予需要这样治疗的哺乳动物包括人治疗有效量的权利要求1-11中任何一项的化合物。
26．权利要求25的方法，用于治疗心境障碍、焦虑症、人格障碍、肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、经前期综合征、性紊乱、酒精中毒、烟草滥用、孤独症、注意力缺乏、机能亢进、偏头痛、记忆障碍、病理性攻击行为、精神分裂症、内分泌紊乱、中风、运动障碍、帕金森氏病、温度调节紊乱、疼痛或高血压。
27．治疗5-羟色胺介导的疾病的方法，通过给予需要这样治疗的哺乳动物包括人治疗有效量的权利要求1-11中任何一项的化合物。
28．权利要求27的方法，其中权利要求1-11中任何一项的化合物用作h5-HT1B拮抗剂。
29．制备权利要求1的式Ⅰ化合物的方法，通过以下步骤进行：A(ⅰ)
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为NR2CO，R2为氢并且X和R3如在权利要求1的通式Ⅰ中定义的情况下，将式A化合物用其中Lg1为离去基团的活化的羧酸R3-COLg1或通过使用含有活化试剂的羧酸R3-COOH进行酰化；
Figure 9881111200061
A(ⅱ)
在当R1为氢，Y为NR2CO，R2为氢和Rc为保护基团并且X和R3如在权利要求1的通式Ⅰ中定义的情况下，将式B化合物用其中Lg1为离去基团的活化的羧酸R3-COLg1或通过使用含有活化试剂的羧酸R3-COOH进行酰化，随后除去保护基团Rc；A(ⅲ)
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，X和R2如上在通式Ⅰ中所定义，并且以下R9为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、其中m为2-6的(CH2)mOH或COR8的情况下，将式Ia化合物脱苄基化，然后a)氢化，b)烷基化，c)烷基化和脱除保护基团或d)酰化；
Figure 9881111200072
B(ⅰ)
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为CONR2，X、R2和R3如上在通式Ⅰ中所定义的情况下，使式C化合物的活化羧酸与苯胺或胺HNR2R3反应；或B(ⅱ)
在当R1为氢，Y为NR2CO，Rc为保护基团并且X、R2和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，使式D化合物的活化羧酸与苯胺或胺HNR2R3反应，随后除去保护基团Rc；
Figure 9881111200082
C
在当R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，Y为NR2CONR2，R2为氢并且X和R3如上在通式Ⅰ中定义的情况下，在羧酸R3COOH的存在下，使式A的化合物与适宜的叠氮化物反应
30．具有下式的化合物其中X=N或CH；Z=NH2或COOH；R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
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