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CN1259053A - 药物组合物 - Google Patents

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CN1259053A
CN1259053A CN98805883A CN98805883A CN1259053A CN 1259053 A CN1259053 A CN 1259053A CN 98805883 A CN98805883 A CN 98805883A CN 98805883 A CN98805883 A CN 98805883A CN 1259053 A CN1259053 A CN 1259053A
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CN
China
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hydrogen atom
group
hydroxyl
surfactant
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN98805883A
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English (en)
Inventor
下条文男
木村在久
广濑威夫
上田聪
伊吹林太
大西伦夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

提供一种具有优良的溶出性和口服吸收性的药物组合物,其特征在于含有难溶于水的药物和2种或2种以上表面活性剂,至少1种表面活性剂可以溶解难溶于水的药物和其它表面活性剂。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及含有难溶于水的药物和2种或2种以上表面活性剂的药物组合物，所述药物组合物具有非常优良的溶出特性和口服吸收性等。另外，本发明的药物组合物可以应用于医疗领域。
背景技术
在提供难溶于水的药物的制剂，特别是口服制剂时，通常是使羟丙基甲基纤维素等聚合物和药物混合结晶制成固体分散体，例如已知具有优良免疫抑制作用、难溶于水的下述FK506(或FR-900506)已经制成这种固体分散体(特开昭62-277321号)。
Figure A9880588300051
俗名：藤霉素
化学名：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂  4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮
但是，通常认为，固体分散体例如上述固体分散体的口服吸收性有产生相当明显变化的倾向。
本发明的发明者们经过悉心的研究，结果发明了即使是在水中难溶的药物(难溶于水的药物)也具有优良的溶出性、高口服吸收率、变化小的可吸收性等优点的药物组合物。
发明描述
本发明以药物组合物及其制造方法为主，药物组合物的特征在于含有难溶于水的药物、2种或2种以上表面活性剂，这2种或2种以上的表面活性剂中，至少有1种表面活性剂可以溶解难溶于水的药物和其它的表面活性剂。以下进行详细说明。
只要是对水难溶的药物就可以适用于本申请药物组合物的“难溶于水的药物”，包括以上述FK506为代表化合物的下述三环化合物(I)或其可药用盐。(其中每一对相邻的R1及R2、R3及R4、或R5及R6独立地a)    代表2个相邻的氢原子、或b)    在它们所连接的碳原子之间也可以再形成一个键
另外，R2也可以是烷基、
R7代表氢原子、羟基、被保护的羟基、或烷氧基，或者也可以与R1连在一起代表桥氧基，
R8及R9分别独立，代表氢原子或羟基，
R10代表氢原子、烷基、被1个或1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个或1个以上羟基取代的烯基、或被桥氧基取代的烷基，
X代表桥氧基、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或式-CH2O-所代表的基团，
Y代表桥氧基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团，
R11及R12分别独立，代表氢原子、烷基、芳香基或甲苯磺酰基，
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分别独立，代表氢原子或烷基，
R20及R21分别独立的代表桥氧基、或者也可以是各个独立的(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)、R20a及R21a是独立的代表羟基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或者R21a代表被保护的羟基、或R20a及R21a也可以连在一起代表环氧化物环中的氧原子，
n表示1或2。
除上述定义之外，Y、R10及R23也可以与它们所连接的碳原子一起表示饱和或不饱和的5元或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基团，该杂环基团也可以被选自烷基、羟基、被1个或1个以上羟基取代的烷基、烷氧基、苄基及式-CH2Se(C6H5)所表示的基团中的1个或1个以上的基团选择性地取代。
化合物(I)或可药用盐作为具有免疫抑制作用的物质是众所周知的(参照特开昭61-148181号公报、欧洲专利公开第0323042号)，特别是FK506应用于心脏、肝脏、肾脏、骨髓、皮肤、角膜、肺脏、胰脏、小肠、肌肉、神经、四肢等脏器移植的排斥反应及各种自身免疫疾病的治疗和预防等。
上述化合物(I)或其可药用盐可以采用与上述2个专利公报中所公开的相同的方法制得。特别是，通过培养筑波链霉[保藏在通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(旧名称：通商产业省工业技术院微生物技术研究所)(地址：日本国茨城县筑波市东1丁目1番3号、保藏日：1984年10月5日)](Streptomyces tsukubaensis)No.9993(微工研条寄第927号，FERM-BP 927)或吸水链霉菌屋久岛亚种(Strep tomyces hygroscopicus subsp·yakushimaensis)No.7238(微工研条寄第928号，FERM-BP 928)[保藏在通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(保藏日：1985年1月12日)]制得的三环化合物编号为FR-900506，FR-900520，FR-900523，FR-900525(特开昭61-148181号)。
首先，详细说明一下通式(I)中使用的各定义及其具体例子，以及其优选实施方式。
所谓“低级”如果没有特别说明是指含有1-6个碳原子的基团。
作为“烷基”的优选例可以是直链或支链脂肪族碳水化合物残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。作为“烯基”的优选例子可以是含有1个双键的直链或支链脂肪族碳水化合物残基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级烯基。
作为“芳香基”的优选例子可以举出苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、三甲苯基、萘基等。
作为“被保护的羟基”中适合的保护基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等低级烷硫基甲基类1-(低级烷基代硫)(低级)烷基，进一步的说优选C1-C4烷硫基甲基，最优选甲硫基甲基；
三甲硅烷基、三乙硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、三叔丁基硅烷等三(低级)烷基硅烷基，甲基-二苯基硅烷基、乙基-二苯基硅烷基、丙基-二苯基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基等低级烷基-二芳香基硅烷基等类三取代硅烷基，进一步的说优选三(C1-C4)烷基硅烷基及C1-C4烷基二苯基硅烷基，最优选叔丁基二甲硅烷基及叔丁基-二苯基硅烷基；
由羧酸、磺酸及氨基甲酸衍生得到的脂肪族酰基、芳香族酰基及被芳香族基团取代的脂肪族酰基等酰基。
脂肪族酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等可以有1个或1个以上适当取代基例如羟基的低级烷酰基，还例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、薄荷氧基乙酰基、薄荷氧基丙酰基、薄荷氧基丁酰基、薄荷氧基戊酰基、薄荷氧基己酰基等可以有1个或1个以上适当取代基例如低级烷基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，樟脑磺酰基，具有1个或1个以上羧基或被保护的羧基等适当取代基的低级烷基氨基甲酰基等，例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等羧(低级)烷基氨基甲酰基，或三甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲酰基、三甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三乙硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲酰基、三甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲酰基等三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基等被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基等。
作为芳香族酰基的例子可以举出苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等选择性地具有1个或1个以上硝基等适当取代基的芳酰基，苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等选择性地具有1个或1个以上卤素等适当取代基的芳烃磺酰基等。
作为被芳香族基团取代的脂肪族酰基可以举出的例子有苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等选择性地有1个或1个以上低级烷氧基和三卤代(低级)烷基等适当取代基的芳基(低级)烷酰基。
上述酰基中，更优选的酰基可以举出的例子有可选择性地带有羧基的C1-C4的烷酰基、环烷基部分含有2个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、选择性地含有1个或2个硝基的苯甲酰基、含有卤素的苯磺酰基、或含有C1-C4烷氧基和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基，其中，最优选乙酰基、羧丙酰基、薄荷氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺酰基及2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
作为“含有氮原子、硫原子和/或氧原子的五元或六元杂环基团”的优选例子可以举出吡咯基、四氢呋喃基等。
化合物(I)的可药用盐包括无毒的、可药用的常用盐，例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等胺盐等与无机或有机碱生成的盐。
化合物(I)中，存在构象异构体和一种或多种由手性碳和双键而产生的光学异构体及几何异构体等立体异构体，这类构象异构体和异构体也包括在本发明的范围内。
化合物(I)及其盐可以形成溶剂化物，这种溶剂化物也包括在本发明的范围内。优选的溶剂化物可以举出水合物及乙醇合物。
三环化合物(I)中更优选的是每一对相邻的R3及R4、或R5及R6分别独立地在它们连接的碳原子之间形成另一个键，R8和R23分别独立地为氢原子，R9为羟基，R10为甲基、乙基、丙基或丙基烯、X为(氢原子和氢原子)或桥氧基，Y为桥氧基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20分别为甲基，R20和R21独立地为(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)，(其中R20a和R21a分别为羟基或烷氧基、或R21a为被保护的羟基)，n为1或2的化合物。FK-506是三环化合物中最优选的化合物。其它优选例可以举出下述化合物。
1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，17、19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮、
12-[2-(4-乙酸基-3  甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮、
17-烯丙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-12-[2-[4-(3，5-二硝基苯甲酸基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮、
17-烯丙基-12-[2-[4-[(-)-2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酸基]-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮、
17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮(FR900520)，及
17-乙基-1，14、20-三羟基-12-[2-(3、4-二羟基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-1 1，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮。
下面说明本发明中使用的表面活性剂。
在本发明中可以使用2种或2种以上的表面活性剂，可以从可药用的天然或合成表面活性剂中适当选择2种或2种以上使用。其中，天然表面活性剂可以使用来源于动物或植物的各种表面活性剂；另外对于合成的表面活性剂，阳离子型、阴离子型、非离子型等都可以使用。
优选在本发明中可以使用的2种或2种以上表面活性剂中的至少一种表面活性剂是可以溶解难溶于水药物和其它表面活性剂的液态表面活性剂，例如可以在下述表面活性剂中选择1或1种以上。·丙二醇单或二脂肪酸酯
(丙二醇单辛酸酯(商标名：Sefsol-218等)、丙二醇二辛酸酯(商标名：Sefsol-228等)、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯(商标名：Sefsol-220等)、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单异辛酸酯(商标名：Sefsol-2126等)、丙二醇二异辛酸酯(商标名：Sefsol-2226等)、Miglyol 840(商标名)等)·脂肪酸(油酸、亚油酸等)·一元醇脂肪酸酯
(肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸异十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、异十八烷基棕榈酸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、异辛酸十六烷基酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油酸十八碳烯酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、新癸酸辛基十二烷基酯等)·乙二醇脂肪酸酯
(乙二醇单辛酸酯(商标名：Sefsol-118等)、乙二醇二辛酸酯(商标名：Sefsol-128等)、乙二醇单异辛酸酯(商标名：Sefsol-1126等)、乙二醇二异辛酸酯(商标名：Sefsol-1226等)等)·其它多元醇脂肪酸酯
(单辛酸四甘油酯(商标名：Sefsol-618等)、六辛酸四甘油酯(商标名：Sefsol-668等)等)·二元酸二酯
(己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、苯二甲酸二乙酯等)·醇类
(油醇、鲸蜡醇、硬脂醇等)·其它(角鲨烷、角鲨烯等)。
优选丙二醇单或双脂肪酸酯，更优选丙二醇单辛酸酯。
另外，作为2种或2种以上表面活性剂中的其它表面活性剂，可以在上述表面活性剂中选择，也可以在下述的表面活性剂中选择1或1种以上。·聚氧乙烯烷基醚
(聚氧乙烯十八碳烯基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基醚(日本药典)，等)·聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯
(商标名：Tween20，商标名：Tween40，商标名：Tween60，商标名：Tween65，商标名：Tween80等)·聚氧乙烯甘油单脂肪酸酯
(聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等)·聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯
(聚氧乙烯丙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇单油酸酯等)·聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯
(聚氧乙烯山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡等)·天然油脂、蜡类的聚氧乙烯衍生物
(聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油(商标名：HCO-40、HCO-60、cremophor RH40、cremophor RH60等)、聚氧乙烯羊毛脂等)·聚乙二醇脂肪酸酯
(聚乙二醇单油酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯(聚氧硬脂酸酯40(日本药典)等)、聚乙二醇单月桂酸酯等)·脱水山梨醇脂肪酸酯
(脱水山梨醇单油酸酯(商标名：Span80等)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(商标名：Span60等)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(商标名：Span40等)、脱水山梨醇单月桂酸酯(商标名：Span20等)、脱水山梨醇单辛酸酯(商标名：Sefsol-418等)等)·蔗糖脂肪酸酯  (商标名：DK-SS、DK-F160、DK-F140、DK-F110(第一工业制药)等)·聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物型表面活性剂(商标名：普朗尼克F87、普朗尼克F127、普朗尼克F68、普朗尼克L44、普朗尼克P123、普朗尼克P85、Poloxamer188、Poloxamer235、Poloxamer403、Poloxamer407等)·烷基硫酸酯盐(月桂基硫酸钠等)·磷脂(精制卵磷脂、精制大豆磷脂等)·胆汁酸盐(牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠等)
优选聚氧乙烯衍生物，更优选聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如HCO-60)。
另外，根据需要还可以添加常用的增稠剂(羧基聚亚甲基等)、着色剂、甜味剂、芳香剂、稀释剂等上述以外的成分。
另一方面，本发明药物组合物的制备方法是按照如下方法进行的。
将难溶于水的药物和2种或2种以上的表面活性剂混合，采用搅拌等常用的方法使难溶于水的药物或其它表面活性剂溶解于2种或2种以上表面活性剂中的至少一种表面活性剂中，可以制得溶液状态的本发明药物组合物。
本发明的药物组合物中各成分的含量优选根据其种类分别设定，例如优选下述含量。
难溶于水的药物的有效给药量或剂量，根据接受治疗的患者各自的年龄和疾病的种类或其程度而变化，通常用于治疗疾病的有效成分为1日0.01-1000mg，优选0.05-500mg，更优选0.1-100mg，一般1次平均给药约0.1mg，0.5mg，1mg，5mg，10mg，50mg，100mg，250mg，或500mg。另外，药物组合物中难溶于水的药物的推荐含量总量的0.01～20％，更优选0.1～10％。
2种或2种以上表面活性剂中不是“可以溶解难溶于水的药物和其它表面活性剂”的表面活性剂的推荐含量为占组合物总量的0.1～80％，优选0.5～60％，更优选1～10％。另外，难溶于水的药物和该表面活性剂的优选配比(重量比)为1∶0.5～100，更优选1∶1～50，最优选1∶2～30。
以下结合实施例具体的说明本发明，但本发明并不限于此。实施例1
FK506                                    1mg
聚氧乙烯硬化蓖麻油                       30mg
丙二醇单辛酸酯                           适量
    合计                                100μl
将FK506和聚氧乙烯硬化蓖麻油与丙二醇单辛酸酯混合，采用搅拌等常用的方法使之溶解，得到溶液状态的组合物。实施例2
与实施例1相同，得到下述组合物。(A)
FK506                                   125mg
聚氧乙烯硬化蓖麻油                      1.5g
丙二醇单辛酸酯                          适量
     合计                               5ml(B)
FK506                                   125mg
聚氧乙烯硬化蓖麻油                      1.5g
丙二醇二辛酸酯                          适量
      合计                              5ml实施例3(溶出试验)
按照日本药典第2种方法(桨式方法)进行溶出试验。试验液为水500ml，搅拌浆的转速为50rpm。将实施例2制造的组合物A填充到4号胶囊(200μl)中，加到试验液中后，于第5、15、20、30、45、60分钟各取试验液0.5ml。将其用孔隙大小为0.5μm的薄膜过滤，取出100μl，与等量的甲醇混合后采用高效液相色谱法进行分析。通过上述操作测定出FK506由组合物A中溶出的溶出性结果为T50％＝22.0±1.6分钟(平均±标准误差)。发明的效果
本发明的药物组合物是具有优良的可溶性而且稳定性、操作性优良，溶解性高、吸收效率高、口服吸收性变动幅度小等的组合物。
由于是难溶于水的化合物不能得到充分或者稳定的口服吸收性因而不得不放弃口服制剂的开发，或作为药物不能充分发挥其作用的化合物，按照本发明都可以提供出口服制剂。
另外，本组合物也可以采用外用、注射、滴眼、滴鼻等给药途径来使用。特别是用作口服制剂时，本组合物可以作为胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂等直接服用，或者预先分散于水、果汁等，作为液体剂型服用。用作外用剂时，预先分散于水等，可以作为洗剂使用。用作注射剂时，将本组合物分散于水、生理盐水等之后再给药。用作滴鼻剂时，预先分散于水等之后再滴鼻。用作滴眼剂时，可以预先分散于水或渗缓冲液等之后再点眼。
另外，通过适当选择各种成分(特别是固体基质)，可以调节药物的溶出速度和/或释放速度制成缓释制剂。
另外，作为难溶于水的药物使用的是上述三环化合物(I)时，从其药理作用出发，本发明的药物组合物对于治疗和预防下述疾病或下述适应症是很有用的。
心脏、肾脏、肝脏、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰脏、小肠、四肢、肌肉、神经、锥间盘、气管、成肌细胞、软骨等器官或组织的移植时产生的排斥反应；
由于骨髓移植所产生的移植物对宿主反应；
类风湿性关节、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病等自身免疫疾病；
以及病原性微生物(例如烟曲霉、尖镰孢(Fusariumoxysporum)、星状发癣菌(Trichophyton asteroides))引起的感染。
而且三环化合物(I)的制剂对于治疗和预防以下疾病也是很有用的。
炎性或增殖亢进性皮肤病以及免疫介导疾病的皮肤表征(例如牛皮癣、变应性湿疹、接触性皮炎、湿疹状皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、水泡类天疱疮、表皮水泡、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑性狼疮、痤疮及斑形脱发)；
自身免疫性眼病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏病关联的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特氏-小柳-原田综合症、干性角膜结膜炎(干眼)、小水疱、虹膜睫状体炎、类肉瘤病、内分泌眼病等)；
可逆的闭塞性气管疾病〔哮喘(例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘及尘埃性哮喘)、特别是慢性或顽固性哮喘(例如迟发型哮喘和气管反应性亢进)以及支气管炎等〕；
粘膜或血管的炎症(例如胃溃疡、贫血和血栓引起的血管损伤、缺血性肠疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、烧伤引起的肠损伤、白三烯B4介导的疾病)；
肠的炎症/过敏反应(例如腹腔病、直肠炎、嗜氧性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病和溃疡性大肠炎)；
在距离胃肠道较远的部位出现症候性表征的与食物有关的过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎和湿疹)；
肾病(例如间质性肾炎、古德帕斯彻氏综合症、溶血性尿毒症综合症和糖尿病性肾病)；
神经性疾病(例如多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃尔氏综合征、多发性神经炎、单发性神经炎、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)及神经根病)；
脑缺血(例如头部损伤、脑出血(例如蛛网膜下出血、脑内出血)、脑血栓、脑栓塞、心动停止、中风、一过性脑缺血发作、高血压性脑疾病)；
内分泌疾病(例如甲状腺机能亢进和巴塞多氏病)；
血液疾病(例如纯红细胞性发育不全、再生障碍性贫血、发育不良性贫血、特发性血小板减少性紫斑病、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血和红细胞发生不能)；
骨疾病(例如骨质疏松)；
呼吸系统疾病(例如类肉瘤病、肺纤维病和特发性间质性肺炎)；
皮肤疾病(例如皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光敏性疾病和皮肤T细胞淋巴瘤)；
循环系统疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合症、结节性多发性动脉炎和心肌病)；
胶原病(例如硬皮病、韦格内氏肉芽肿和病斯耶格伦氏综合征)；
肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙周病〔例如牙龈、牙周、牙槽骨、牙骨质的损伤〕；
肾病综合症(例如肾小球性肾炎)；
男性脱毛症或老年性脱毛症；
肌肉营养不良；脓皮病和赛塞利综合症；与染色体异常有关的疾病(例如唐氏综合症)；阿狄森氏病；
活性氧介导的疾病(例如脏器损伤(保存、移植或缺血性疾病(血栓、心肌梗塞)时产生的(心脏、肝脏、肾脏、消化道等)脏器的缺血性循环障碍))；
肠疾病(例如内毒素休克、假膜性大肠炎、由药物或射线引起的大肠炎)；
肾性疾病(例如缺血性急性肾衰、慢性肾衰)；
肺疾病(例如肺中的氧或药物(例如泼尼松、争光霉素等)引起的中毒、肺癌、肺气肿)；
眼病(例如白内障、铁沉着病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素沉着病、老年斑、玻璃体瘢痕、角膜碱烧伤)；
皮肤炎(例如多形性红斑、线形免疫球蛋白A皮肤炎、水泥皮炎)；
以及其它疾病(例如牙龈炎、牙周炎、败血症、胰炎或环境污染(例如大气污染)、老化、致癌物质、癌转移、高山病引起的疾病)；
组胺或白三烯C4释放引起的疾病；
血管成形术后冠状动脉的再狭窄、手术后肠道的粘连；
自身免疫性疾病和炎症状态(例如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、早发性闭经、男性不育症、青年型糖尿病、寻常性天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体葡萄膜炎、特发性白血球减少、活动性慢性肝炎、特发性肝硬化、圆盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形性关节炎)或多发性软骨炎)；
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、后天性免疫缺陷综合症(AIDS)；
过敏性结膜炎；
外伤、烧伤、手术等引起的肥厚性瘢痕或瘢痕瘤等。
而且，三环化合物(I)的制剂具有肝脏再生作用和/或肝细胞肥大和增生的刺激作用。因而，本发明的药物组合物对于肝病〔例如免疫原性疾病(自身免疫性肝脏疾病、原发性胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎等慢性自身免疫性肝脏疾病)、部分肝脏切除、急性肝脏坏死(例如毒物、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化及肝衰竭(例如突发性肝炎、迟发型肝炎以及由急性转为慢性的肝衰竭)〕的治疗和预防是很有用的。
此外，三环化合物(I)的制剂由于其化学疗法作用的增强作用、巨细胞病毒感染的预防和治疗作用、抗炎作用、抑制肽基-脯氨酰基异构酶或旋转异构酶的活性、抗疟疾活性、抗肿瘤活性等药理作用对于各种疾病的预防和治疗是有用。
另外，在本申请中所引用的专利、专利申请和文献也作为说明书记载的一部分。

Claims (7)

1.药物组合物，其特征在于含有难溶于水的药物和2种或2种以上表面活性剂，这2种或2种以上的表面活性剂中至少有1种表面活性剂可以溶解难溶于水的药物和其它表面活性剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，难溶于水的药物为具有下述通式的三环化合物(I)或其可药用盐
Figure A9880588300021
(其中每一对相邻的R1及R2、R3及R4、R5及R6独立地
a)代表2个相邻的氢原子、或
b)在它们所连接的碳原子之间也可以再形成一个键
另外，R2也可以是烷基、
R7代表氢原子、羟基、被保护的羟基、或烷氧基，或者也可以与R1连在一起代表桥氧基，
R8及R9分别独立，代表氢原子或羟基，
R10代表氢原子、烷基、被1个或1个以上羟基取代的烷基、烯基、被1个或1个以上羟基取代的烯基、或被桥氧基置换的烷基，
X代表桥氧基、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)、或式-CH2O-所代表的基团，
Y代表桥氧基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或式N-NR11R12或N-OR13代表的基团，
R11及R12分别独立，代表氢原子、烷基、芳香基或甲苯磺酰基，
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及R23分别独立，代表氢原子或烷基，
R20及R21分别独立的代表桥氧基、或者也可以是各个独立的(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)、R20a及R21a是独立的代表羟基、烷氧基、或式OCH2OCH2CH2OCH3代表的基团、或者R21a代表被保护的羟基、或R20a及R21a也可以连在一起代表环氧化物环中的氧原子，
n表示1或2；
除上述定义之外，Y、R10及R23也可以与它们所连接的碳原子一起表示饱和或不饱和的5元或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基团，该杂环基团也可以被选自烷基、羟基、被1个或1个以上羟基取代的烷基、烷氧基、苄基及式-CH2Se(C6H5)所表示的基团中的1个或1个以上的基团选择性地取代)。
3.如权利要求2所述的药物组合物，三环化合物(I)为每一对相邻的R3及R4、R5及R6在其结合的碳原子之间形成另一个键，R8和R23分别独立，为氢原子，R9为羟基，R10为甲基、乙基、丙基或烯丙基，X(氢原子和氢原子)或桥氧基，Y为桥氧基，R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20分别为甲基，R20和R21是独立的(R20a和氢原子)或(R21a和氢原子)，(其中R20a和R21a分别为羟基或烷氧基、或R21a为被保护的羟基)，而且n为1或2的化合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，三环化合物(I)为17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮。
5.权利要求1～4所述的药物组合物，可以溶解难溶于水的药物和其它表面活性剂的表面活性剂为丙二醇单或二脂肪酸酯。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其它表面活性剂为聚氧乙烯硬化蓖麻油。
7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，将难溶于水的药物和2种或2种以上表面活性剂混合，使难溶于水的药物和其它表面活性剂溶解于所述表面活性剂中的至少1种表面活性剂中。
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