CN1256940C - 一种中药复方三七滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服给药的中药复方三七滴丸及其制备方法。本发明复方三七滴丸是由三七、黄芪、丹参、玄参、聚乙二醇4000或6000按一定重量份配比制备而成的药剂，其用于治疗血管性病变及其出血性疾病，具体地是指脑血管疾病、眼底病、糖尿病性血管病等。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服给药的中药复方三七滴丸及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种以中药三七为主药的复方三七滴丸，其用于治疗血管性病变及其出血性疾病，具体地是指脑血管疾病、眼底病、糖尿病性血管病等。
背景技术
脑血管病是威胁人类健康的三大疾病之一，其发病率约为千分之二，死亡率高达千分之一点三，且随着年龄的增长，其发病率及死亡率均上升。防治脑血管病及其后遗症，是社会的问题。而随着人类寿命的延长，与血管及其功能相关的高血压、动脉硬化症等循环障碍、眼科视网膜中央静脉阻塞所致的视力障碍等病症，成为严重影响人类的生活质量的重要因素。眼底病(视网膜中央静脉阻塞、糖尿病视网膜病变、老年性黄斑变性、中央性视网膜病变、视网膜血管炎等)是危害人类健康的常见病之一，随着我国人口老年化，此类病人将会逐年增加。因此，迫切需要一种适用范围广、疗效确切、安全性大的药物治疗血管性病变及其出血性疾病。
国外研制了很多治疗脑血管病的药物，但由于是化学合成的，所以副作用很大。国内除了化学合成的，还有中草药制剂。尤其是近十年来，中药剂型得到了飞速发展，如今不仅有传统的丸、散、丹、膏等剂型，还有胶囊、注射、袋泡、口服液、滴丸等剂型。但现有的治疗脑血管疾病的中成药多为丸剂和胶囊，诸如CN1253813A公开了一种治疗心脑血管疾病药物组合物，该药物组合物为胶囊剂型，其是由黄芪、三叶青、杜仲、黄花倒水莲、荠菜、制首乌、丹参、甘草、三七按一定的配比制备而成。该药物是以中风病急性期和恢复期气虚血瘀证为适应症候的治疗心脑血管疾病的药物组合物。CN1308955A公开了一种防治心脑血管疾病的天然组合物，该药物组合物为液体制剂或胶囊剂等，其是由纳豆激酶、绞股兰、三七、丹参、银杏叶、葛根、川芎、红花、山楂、耐糖因子按一定配比制备而成。CN1319404A公开了一种治疗冠心病的药物，其是以人参、三七、黄芪、蒲黄、丹参、郁金按一定的配比制备成的药剂，该药物的剂型是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。该药物是对冠心病、心绞痛、心肌梗塞有很好疗效。现有技术的这些中草药剂型制造麻烦，而且口服量大，患者用后易引起胃肠不适，吸收慢，显效慢，同时药物的稳定性差、生物利用度低。因此，人们仍在不断研究更有效的治疗血管性病变及其出血性疾病的新中草药剂型，来解决现有技术的问题，给临床提供多品种的速效、高效的药物。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种主治视网膜中央静脉阻塞、脑血管疾病及后遗症、眼底病、糖尿病性血管病的稳定性好、速效、高效、低毒的新的中草药剂型。本发明人经过大量试验，发现选择特定的中草药材，将其提取物与特定的基质制成的滴丸剂型解决了上述问题，从而实现了本发明的目的。本发明的滴丸有许多优点，即高效、速效、长效，毒性小、无不良反应、用量小、稳定性好等。
本发明提供了一种口服给药的中药复方三七滴丸，其是由三七、黄芪、丹参、玄参、聚乙二醇4000或6000按下述重量份配比制备而成的药剂：
三七200-300
黄芪70-90
丹参40-60
玄参70-90
聚乙二醇4000或6000 250-450。
本发明的中药复方三七滴丸，方中三七止血，化瘀通血脉，为治脉络出血，瘀阻，恢复血脉畅通的主药。黄芪补气，益元阳，摄血。根据“气行则血行”，其与三七共用致气血同行，畅通如流，使所溢之血归脉，并辅养正气为臣药。玄参：凉血，滋阴散结，益心脉，使瘀结产生的热清消。丹参通滞，化瘀生新，辅佐三七化瘀，通滞的作用，并使陈旧渗出或储留瘀血清消共为佐药。以上四药共用，相互相成，一具活血，治气，治热的理血作用，使瘀阻的脉络复畅，达到气血共生，血脉通达的作用。
本发明的关键还在于选择最佳配比的中药药材和选择适宜该中药药材的特定的基质，使之有协同效果，增加了药物的稳定性，同时使滴丸的溶散性达到速效。另外，药物与基质的配比也相当重要，其能影响滴丸的硬度、溶散时限。经多次实验研究，最适宜的基质是聚乙二醇4000或6000，优选，聚乙二醇6000。
本发明最优选的一种口服给药的中药复方三七滴丸，其是由三七、黄芪、丹参、玄参、聚乙二醇4000或6000按下述重量份配比制备而成的药剂：
三七250
黄芪80
丹参50
玄参80
聚乙二醇4000或6000 360。
以下详细说明本发明复方三七滴丸的制备工艺：
(1)提取物的制备：将上述四味药中的三七粉碎，以50-60％乙醇浸渍两次，第一次4-6天，第二次1-2天，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏，烘干，粉碎成细粉，过筛，其余黄芪等三味以50-60％乙醇加热回流两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，喷雾干燥，成细粉，将上述细粉混匀，过筛，备用。
(2)熔融：取聚乙二醇4000或6000，加热至80-90℃使熔，将上述细粉混合物加入，搅拌熔融，并保温85℃。
(3)滴制：将上述混合液，倒入滴丸装置中，水浴保温85℃，滴入5℃的液体石蜡中，滴制完毕后将滴丸继续留在冷却剂中，使其充分冷却，取出，吸去表面液体石蜡，干燥，即得。
经该工艺制备的本发明复方三七滴丸具有很好的溶出度，生物利用度高，提高了缓解效应及减少体内灭活作用，同时增加了药物的稳定性，使药物能达到速效。
本发明的中药复方三七滴丸的药理作用为活血化瘀，扩张血管，增加血流量，减少心肌耗氧量，改善血液循环和微循环，益气养阴作用。其作用机理是缩短凝血时间，促进血块溶解，抗血栓形成，增加外周血管灌流量，增加颈动脉血流量，增加肠系膜动脉和静脉的口径。因此，本发明的中药复方三七滴丸可用于治疗血瘀兼气阴两虚证的暴盲(视网膜静脉阻塞)和视瞻昏渺(中心性浆液性脉络膜视网膜病变)。
临床的研究资料表明，口服复方三七滴丸制剂可治疗血瘀兼气阴两虚症的视网膜静脉阻塞和中心性浆液性脉络膜视网膜病变，具有活血化瘀，益气养阴的功效，患者视力改善提高，眼底静脉怒张减轻，眼底出血吸收消退，眼底荧光血管造影可见静脉充盈时间缩短，血管渗漏消灭或减轻，黄斑囊样水肿消退，视网膜渗出吸收，眼底中心凹光反射重新出现，眼底荧光血管造影未见渗漏或渗漏程度减轻；治疗视网膜分支动脉阻塞，中心视力恢复令人满意；治疗糖尿病视网膜病变有一定的效果，对个别病人有非常显著的疗效；治疗冠心病心绞痛，改善临床症状总有效率80％以上。所以，在临床上，本发明复方三七滴丸用于治疗(1)眼底血管性疾病所致的眼底病，(2)中心性浆液性脉络膜视网膜病变，(3)外伤性前房出血，(4)视网膜动脉阻塞，(5)糖尿病视网膜病变，(6)冠心病心绞痛等。
本发明的复方三七滴丸在临床上治疗眼底病，效果观察，口服本发明复方三七滴丸治疗眼底病213例300只眼，总有效率达到82.5％。其中视网膜中央静脉阻塞41例41眼，有效率90.2％；糖尿病视网膜41例81眼，有效率79.0％；老年性黄斑变性50例88眼，有效率82.7％；中心视网膜病变37例38眼，有效率97.1％。
具体实施方式
以下采用实施例具体说明本发明的复方三七滴丸及其制备方法。
实施例1
一种口服给药的中药复方三七滴丸，其是由三七、黄芪、丹参、玄参、聚乙二醇4000或6000按下述重量配比制备而成的药剂：
三七250克
黄芪80克
丹参50克
玄参80克
聚乙二醇4000或6000 360克。
其制备方法如下：
(1)提取物的制备：将上述四味药中的三七粉碎，以50％乙醇浸渍两次，第一次5天，第二次2天，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩成稠膏，烘干，粉碎成细粉，过筛，其余黄芪等三味以50％乙醇加热回流两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，喷雾干燥，成细粉，将上述细粉混匀，过筛，备用。
(2)熔融：取聚乙二醇6000，加热至85℃使熔，将上述细粉混合物加入，搅拌熔融，并保温85℃。
(3)滴制：将上述混合液，倒入滴丸装置中，水浴保温85℃，滴入5℃的液体石蜡中，滴制完毕后将滴丸继续留在冷却剂中，使其充分冷却，取出，吸去表面液体石蜡，干燥，即得。
本发明复方三七滴丸有许多优点，即三效(高效、速效、长效)，三小(毒性、反应、用量小)和五方便(生产、运输、使用、携带、保管方便)，其与现有的治疗血管疾病的片、胶囊等固体制剂相比，药效显著，生物利用度提高，稳定性增强，真正达到了速效、高效的目的。随机对照试验表明，口服本发明复方三七滴丸优于现有的复方丹参片加生脉饮口服液的疗效。本发明的复方三七滴丸具有使用方便、无毒副作用等优点，这使得该药物在临床上将发挥更大的作用，为临床用药提供了一种新剂型，以适合不同患者的需求。
以下通过药效学试验进一步说明本发明的复方三七滴丸的药效作用：
根据《中药新药研究指南》，本发明的复方三七滴丸的药效学试验包括以下内容：
观察了复方三七滴丸对小白鼠凝血时间、大鼠体外血凝块的溶解、大白鼠体内血栓形成的影响；观察了复方三七滴丸对急性血淤和高粘血症模型的大白鼠血液粘度、血沉、血小板聚集时间的影响；还观察了复方三七滴丸对高聚糖模型的大白鼠脊斜肌和家兔眼球结膜微循环的影响。结果报告如下。
实验材料
一、药物：复方三七滴丸剂由广东高盛医药发展有限公司提供(2.5生药/g)，用生理盐水稀释至所需浓度。
二、一般试剂：肝素(徐州万邦生化制药有限公司)，生理盐水(安徽华源生物药业有限公司)，乌拉坦(上海生化试剂公司)，氯醛糖(Fluka)，高分子右旋糖苷(分子量413 263道尔顿，美国Sigma)，戊巴比妥钠(Uni0n，上海分装)，柠檬酸钠(上海生化试剂公司)，二磷酸腺苷(ADP，美国Sigma)，盐酸肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司)，血浆纤维蛋白原测定试剂盒(宁波市慈城生化试剂厂)。1％甲基硅油-乙醚溶液(1ml硅油，乙醚加至100ml。乙醚为化学纯，长沙市延风化学试剂厂，批号：910117)。
三、仪器和器械：LG-R-80(A)型血液粘度计(北京世帝科学仪器公司)，LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪(北京世帝科学仪器公司)，红细胞相关跟踪仪(美国IPM)，电视测微仪(For A日本)，显微系统(Hitachi，日本)，XSN-RII型体外血栓形成/血小板粘附两用仪(无锡县电子仪器二厂)，硅化注射器，10ml长颈玻璃球瓶，一次性20μl采血管，血球计数板，显微镜。电子天平，一般手术器械等。
四、使用动物：SD大鼠，体重200-350克，雌雄各半，由第一军医大学实验动物中心提供，动物合格证号为粤检字第2000A1111号；KM小鼠，30-50克，由第一军医大学实验动物中心提供，动物合格证号为粤检字2000A058。新西兰大白兔，雌雄不拘，分别由第一军医大学实验动物中心和广州军区广州总医院实验动物室提供，动物合格证号分别为粤检字............和2000A057。
五、统计学方法：数据表达为均数±标准差，采用SPSS-10.0统计软件对各组数据进行单因素方差分析(One Way ANOVA)，体外溶栓效果实验各组间的溶栓率比较用Friedman检验。P＜0.05为差异有统计学意义
方法与结果
一、复方三七滴丸对小白鼠凝血时间的影响
小白鼠50只，随机分组，每组10只。小鼠凝血时间测定采用毛细玻管法，毛细玻璃管(内径1mm，长10cm)，各组动物灌胃给药1小时后，剪断小鼠尾巴(末端0.5cm处)挤出2滴血于玻璃片上，立即将血吸入毛细玻璃管内，平放于桌面后开始记时，两分钟后每隔30秒折断一端毛细管约0.5cm，并缓慢向左右拉开，观察折断处是否有血凝丝，至血凝丝出现为止，所历时间即为凝血时间。
结果显示，复方三七滴丸大、中剂量组能显著延长小鼠凝血时间(P＜0.05)；复方三七滴丸小剂量组能非常显著地延长小鼠凝血时间(P＜0.01)。结果见表
表1：复方三七滴丸对小鼠凝血时间的影响
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | 凝血时间(s， x±s) |
| 生理盐水滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积240168117.6 | 313±66411±61*424±81*472±134** |
注：与生理盐水对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
二、复方三七滴丸对大白鼠体外血液凝决的溶解作用
大鼠称重后，用13.3％乌拉坦和0.5％的氯醛糖，按0.6ml/100gb.wt.的剂量进行麻醉，行一侧颈总动脉插管，抽取0.6ml非抗凝动脉血，各取0.3ml迅速注入两支离心管，待其凝成血块后小心取出，吸干沾染的液体部分，用电子天平称重，将血凝块重新装入两支离心管，按分组，加入相应药物1ml，对照组只加入等量生理盐水。室温静置24小时后再取出，吸干沾染的液体部分，用电子天平称重，比较给药前后血凝块的重量。
结果表明，复方三七滴丸剂型对凝血块有明显的溶解作用。其溶解作用的大小排列分别是大剂量复方三七滴丸最好(溶解了34.87mg)，然后是低剂量和中剂量的复方三七滴丸剂(分别溶解了31.24和27.38mg)，生理盐水组溶栓效果最差(仅溶解了18.03mg)，各用药组间的差异有显著统计学意义(Friedman检验p＜0.05)。
表2.不同剂量的复方三七的体外溶栓作用比较
| 分组 | 药物剂量(mg/1ml | 例数 | 对每80mg凝血块的溶解率 | Friedman检验的排序系数* |
| ) | (mg，x±s) | |||
| 生理盐水滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积149.86.86 | 13131313 | 18.03±12.6134.87±17.5627.38±13.0231.24±15.36 | 1.773.462.623.31 |
*Friedman检验的排序系数越大，说明溶解效果越好，各组间的差异有显著统计学意义(p＜0.05)。
三、复方三七滴丸对大白鼠体内血栓形成的影响
将1-0丝线用生理盐水浸泡后用电子天平称重并记录，将丝线穿入聚乙烯管内，两端各留1cm，并用60u/ml肝素灌注，作插管备用。取300-400克的SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只。按照药量(1ml/100g b.wt)给大鼠灌胃，灌胃后用13.3％乌拉坦和0.5％的氯醛糖腹腔注射麻醉。分离大鼠一侧颈总动脉和对侧颈外静脉，将准备好的聚乙烯导管两端分别插入颈总动脉和颈外静脉，注意外置线头，并保持动脉夹关闭状态。待灌胃1h后，打开动脉夹，让血流自然通过插管，形成动静脉短路，15min后夹闭颈总动脉，迅速取出插管内丝线并血凝块，吸干后用电子天平称重，减去丝线湿重，即为血栓湿重。结果显示，复方三七滴丸剂型各组对体内血栓的形成都有明显的抑制作用，与生理盐水组相比，血栓重量明显减轻，有显著统计学意义(P＜0.05)。结果见表3。
表3.不同剂量的复方三七对体内血栓形成的抑制作用
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 例数 | 血栓重量(mg， x±s) |
| 生理盐水滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.140.0980.0686 | 10101010 | 14.31±3.6111.08±3.32*11.38±2.14*§11.48±2.89*§ |
*与空白对照组比较，P＜0.05。
四、复方三七滴丸对大鼠体外血小板聚集的影响
取SD大鼠14只，雌雄不拘。将禁食12小时后的SD大鼠用戊巴比妥钠麻醉，麻醉量为30mg/kg，开腹，腹主动脉采血约8ml，用3.8％柠檬酸钠抗凝(血与抗凝剂量体积比为9∶1)，800r/min离心5min，取出富血小板血浆(platelet richplasma，PRP)，再以3000r/min离心10min，吸取贫血小板血浆(platelet poorplasma，PPP)，取20ul药物与300ul PRP于37℃温育3min，空白对照组给20ul生理盐水代替药物。以等容量PPP作对照，加入10umol/LADP作为诱聚剂，测定5min内血小板聚集百分率，记录5min内血小板最大聚集百分率，每一例动物的血液标本都分别进行5个组别的检测。全部实验在2小时内完成。
结果表明，不同剂量的复方三七滴丸组对大鼠体外血小板聚集都没有明显的影响，统计学处理显示与生理盐水组相比都没有显著型差异。
表4：不同剂型和剂量的复方三七对大鼠体外血小板聚集的影响
| 组别 | 给药剂量(20ul，mg/ml) | 例数 | 血小板最大聚集率(％)(x±s) |
| 生理盐水滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积149.86.86 | 14141414 | 38.2±12.637.5±7.037.3±9.239.8±11.2 |
各组间比较无显著性差异。
五、复方三七对家兔血小板粘附性的影响
取新西兰兔25只，雄性，体重34Kg。每组用动物5只，共5组，分别为生理盐水对照组，复方三七滴丸大剂量组(0.1g/Kg)、中剂量组(0.07g/Kg)、低剂量组(0.049g/Kg)和。不麻醉心脏取血，测定血小板粘附性后，按上述剂量灌胃给药或等容积生理盐水。给药后1小时再取血复查血小板粘附性。血小板粘附性测定方法[1]：(1)接通仪器电源，开启控温开关，将测定温度稳定在37℃。(2)用硅化注射器取血7.8ml，加入3.8％枸橼酸钠0.2ml的硅化刻度试管中混匀。(3)用2ml硅化刻度吸管吸1.5ml抗凝血，注入10ml长颈玻璃球瓶中，将其放入血小板粘附性测定仪，以3.5转/分速度，15分钟旋转，取下球瓶，分别吸取粘附前与粘附后的血样，作血小板计数[2]，按下列公式计算血小板粘附率。
实验结果表明，高剂量和中剂量的复方三七滴丸具有显著降低血小板粘附率作用。见下表。
表5.复方三七滴丸剂对大鼠血小板粘附性的影响(x±s)
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 动物数 | 血小板粘附率(％) | |
| 给药前 | 给药后 | |||
| 生理盐水滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.10.070.049 | 5555 | 39.28±12.5535.90±9.8838.18±5.5944.50±6.49 | 39.36±14.8223.68±5.66*30.64±2.12*37.20±7.51 |
注：与给药前比较：*P＜0.05。
六、复方三七滴丸对急性血瘀模型(盐酸肾上腺素及冰水浴造模)大鼠血液流变学及血小板聚集的影响
动物造模及检测方法：对动物进行药物灌胃，容积为1ml/100g大鼠体重，每天灌胃1次，灌胃第7天开始造模(正常对照组除外)，给药组造模时不停药，于第9天采血前禁食12小时，采血前1小时再给药1次。
动物于灌胃第7天，皮下注射0.1％的盐酸肾上腺素(0.08ml/100g大鼠体重)，连续2天，每天2次，两次相隔6小时，两次注射间隔期间用冰水浸泡大鼠5分钟，末次皮下注射肾上腺素18小时后，腹腔注射2.25％戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，然后开腹，腹主动脉采血。分别检测全血粘度、血浆粘度和纤维蛋白原含量、血沉、血球压积和血小板聚集率。
血液分别用肝素钠(40μ抗凝1ml血液)和3.8％的柠檬酸钠(血液与抗凝剂之比为9∶1)抗凝，肝素钠抗凝血(5ml)检测全血粘度、血沉和血球压积。分离(3000r/min离心10min)血浆检测血浆粘度、纤维蛋白原含量，全血及血浆粘度采用血液粘度仪测定，血浆纤维蛋白原采用试剂盒测定。血沉的检测是于压积管内注入全血(注入血液高度为10cm)，37℃恒温箱内放置1小时，读取血沉数据；血细胞压积采用离心法，于压积管内注入全血，离心(3000r/min15分钟)后，读取红细胞压积百分率；柠檬酸钠抗凝血(3ml)离心(800/min离心5min)后，取出富血小板血浆(PRP)，再以3000r/min离心10min，吸取贫血小板血浆(PPP)，用PPP(300ul)调零，加入ADP诱聚剂(10umol/L)于预温(37℃3min)后的PRP(300ul)内，采用血小板聚集仪测定5分钟内的血小板聚集百分率，记录5分钟内血小板最大聚集百分率。
结果表明，与模型组比较，复方三七滴丸大剂量组能显著降低急性血淤动物不同切变率下的全血粘度(P＜0.05，P＜0.01)、全血高切还原粘度(P＜0.01)、对血小板最大聚集百分率也有一定的抑制作用(P＝0.091，接近显著)；复方三七滴丸中剂量能显著降低高切变率(30/S，150/S)的全血粘度(P＜0.05，P＜0.01)、全血高切还原粘度(P＜0.05)、复方三七滴丸中剂量组对血小板最大聚集百分率也有一定的抑制作用(P＝0.076，接近显著)；复方三七滴丸小剂量组对不同切变率(5/S、30/S、150/S)的全血粘度有显著的降低作用(P＜0.05，P＜0.01)、能非常显著地降低全血高切还原粘度(P＜0.01)。复方三七滴丸对血沉指数没有明显的影响。结果见表6-9
表6.复方三七滴丸对急性血瘀模型大鼠血液粘度的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 不同切变率全血粘度(mPas) | |||
| 1/S | 5/S | 30/S | 150/S | ||
| 正常组生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.140.0980.0686 | 14.24±2.3518.28±4.17ΔΔ15.28±2.41*17.01±3.61Δ16.76±2.34 | 8.85±1.0911.13±2.04ΔΔ9.30±1.35**10.04±1.729.85±1.20* | 6.72±0.678.37±1.34ΔΔ6.95±1.00**7.41±1.10*7.19±0.80** | 5.98±0.547.43±1.13ΔΔ6.15±0.86**6.49±0.89**6.36±0.64** |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表7.复方三七滴丸对急性血瘀模型大鼠血细胞压积和全血还原粘度的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 红细胞压积(L/L) | 全血高切还原粘度 | 全血低切还原粘度 |
| 正常组生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.140.0980.0686 | 0.44±0.030.45±0.050.44±0.030.44±0.040.45±0.04 | 11.35±1.6914.19±2.37ΔΔ11.60±1.92**12.46±1.32*11.86±1.26** | 30.22±6.4938.23±9.49ΔΔ32.13±5.1036.18±5.70Δ34.77±3.43 |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表8.复方三七滴丸对急性血瘀模型大鼠血沉指数的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 血沉mm/h | 红细胞刚性指数 | 红细胞聚集指数 | 血沉方程K值 |
| 正常组生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.140.0980.0686 | 2.1±1.62.8±2.71.5±0.91.5±1.02.0±2.2 | 5.09±1.624.80±2.303.66±1.33Δ3.78±1.413.43±1.59Δ | 2.37±0.232.45±0.312.48±0.162.60±0.23Δ2.63±0.19Δ | 7±613±205±35±47±6 |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表9.复方三七滴丸对急性血瘀模型大鼠血浆纤维蛋白原含量和血小板聚集
的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 纤维蛋白原(g/L) | 血浆粘度(mPas)100/S | 血小板最大聚集百分率(％) |
| 正常组模型组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.140.0980.0686 | 1.07±0.393.71±1.15ΔΔ3.76±1.29ΔΔ3.16±1.46ΔΔ3.40±1.15ΔΔ | 1.90±0.302.61±1.02Δ2.48±0.75Δ2.56±0.68Δ2.43±0.48 | 37.0±9.044.2±18.735.5±14.035.0±8.637.1±11.1 |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
七、复方三七滴丸对高粘血症模型(高分子右旋糖苷造模)大鼠血液流变学及血小板聚集率的影响
动物禁食约12小时后灌胃给药，过1小时左右，用13.3％乌拉坦+0.5％α-氯醛糖混合液麻醉，分离股静脉，用PE50聚乙烯管插入股静脉，首次灌胃后2小时，通过股静脉输入10％高分子右旋糖酐0.6ml/100g.bw.t(平均分子量为413，263道尔顿)，同时再灌胃给药1次。2小时后，腹主动脉采血。按上述方法检测全血粘度、血浆粘度和纤维蛋白原含量、血沉、血细胞压积和血小板聚集率。
结果显示，与模型组比较，复方三七滴丸小剂量组能显著降低高粘血症模型动物不同切变率下的全血粘度(P＜0.01，P＜0.05)，能显著降低全血高切还原粘度及全血低切还原粘度(P＜0.05，P＜0.01)；小剂量组红细胞刚性指数明显低于模型组(P＜0.05)。结果见表10-13。
表10.复方三七滴丸对高粘血症模型大鼠血液粘度的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 不同切变率全血粘度(mPas) | |||
| 1/S | 5/S | 30/S | 150/S | ||
| 正常组 | 等容积NS | 14.24±2.35 | 8.85±1.09 | 6.72±0.67 | 5.98±0.54 |
| 生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | b等容积0.1400.0980.0686 | 22.96±6.5920.66±3.6121.27±4.7117.34±4.55** | 13.53±3.4212.53±2.1512.68±2.7510.52±2.59** | 9.91±2.319.36±1.689.36±2.077.86±1.88* | 8.67±1.968.28±1.548.23±1.866.94±1.65* |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表11.复方三七滴丸对高粘血症模型大鼠血细胞压积和全血还原粘度的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 红细胞压积(L/L) | 全血高切还原粘度 | 全血低切还原粘度 |
| 正常组生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.1400.980.686 | 0.44±0.030.53±0.050.53±0.070.57±0.060.51±0.08 | 11.35±1.6914.73±4.15ΔΔ13.63±2.0312.64±2.3011.70±3.21* | 30.22±6.4942.38±14.79ΔΔ36.91±5.0535.52±6.0231.98±8.01** |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表12.复方三七滴丸对高粘血症模型大鼠血沉指数的影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 血沉mm/h | 红细胞刚性指数 | 红细胞聚集指数 | 血沉方程K值 |
| 正常组生理盐水组 | 等容积NS等容积 | 2.1±1.63.0±3.0 | 5.09±1.625.21±2.88 | 2.37±0.232.63±0.29 | 7±618±19 |
| 滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 0.1400.980.686 | 2.2±2.02.9±2.73.9±5.3 | 4.40±1.873.92±1.433.16±1.53* | 2.51±0.302.60±0.292.49±0.24 | 14±1222±1920±21 |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
表13.复方三七滴丸对高粘血症模型大鼠血浆纤维蛋白原含量和血浆粘度的
影响(x±s)
| 组别 | 药物剂量(g/kg) | 纤维蛋白原(g/L) | 血浆粘度(mPas)100/S |
| 正常组生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积NS等容积0.1400.980.686 | 1.07±0.390.61±0.14ΔΔ0.65±0.190.69±0.410.79±0.35 | 1.90±0.302.58±0.962.65±0.882.70±0.842.76±0.70 |
注：1.与正常组比较：ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。2.与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
八、复方三七滴丸对高粘血症模型(高分子右旋糖苷造模)大鼠微循环的影响
动物禁食约12小时灌胃给药，1小时后用13.3％乌拉坦+0.5％α-氯醛糖腹腔注射麻醉，分离股静脉，用PE50聚乙烯管插入股静脉，按Gray[3]法制备大鼠脊斜肌活体微循环观察标本，用37℃Krebs液滴流维持标本环境(温度和酸碱度)恒定。首次灌胃后2小时从静脉输入10％高分子右旋糖酐0.6ml/100g.bw.t，并再次灌胃给药，按照剂量分别给予各种药物。用Leitz长距离镜头，O1ympus显微镜，Hitachi彩色显微电视和测量系统进行活体观察，在放大4000倍条件下观察第3级分支细动脉(A3)和细静脉(V3)口径，用102型红细胞跟踪相关仪(美国IPM公司出品)测量血流中的红细胞速度(VRBC)按以下公式计算参数：平均血流速度Vmean＝VRBC/1.6，血流量(Blood flow，BF)＝Vmean*π*D2/4，其中D为血管口径。分别记录右旋糖苷注入后前和后15分钟以及给药后60分钟的微循环数值。
结果表明，用高分子右旋糖苷造模后，大鼠脊斜肌微动脉和微静脉的口径都没有明显的改变；但动、静脉的流速都明显减慢，从而导致动、静脉流量的明显降低。给予盐水或不同剂量的滴丸剂后，微动脉和微静脉的流速和流量都得到不同程度的恢复。用药组与模型组相比差异虽然没有统计学意义，但血流速度和血流量的恢复幅度比模型组稍大。结果详见表15-20。
表15.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微动脉口径的影响(μm，x±s)
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后6’ |
| 生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.1400.980.686 | 27.13±1.2527.38±1.1927.38±1.3027.00±1.51 | 27.38±1.7727.63±1.6027.75±1.7527.50±1.69 | 27.25±1.8327.63±1.4127.63±1.4127.38±1.41 |
表16.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微动脉流速的影响(mm/s，x±s)
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后60’ |
| 生理盐水组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.1400.980.686 | 4.86±0.344.94±0.334.93±0.424.83±0.54 | 0.61±0.210.64±0.180.65±0.210.66±0.24 | 1.25±0.47*#1.39±0.45*#1.44±0.52*#1.44±0.51*# |
自身对照：*与正常相比p＜0.01，#与给予右旋糖苷后15min相比p＜0.01。以下各表意义相同。
表17.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微动脉流量的影响(pl/s，x±s)
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后60’ |
| 生理盐水组滴丸大剂量滴丸中剂量滴丸小剂量组 | 等容积0.1400.980.686 | 1749.41±64.711810.09±72.281803.21±75.741717.90± | 219.14±58.74235.60±45.55239.28±57.28240.95±70.97 | 440.52±508.56±526.64±517.25± |
表18.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微静脉口径的影响(μm，x±s)
| 分组 | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后60’ |
| 生理盐水组滴丸大剂量滴丸中剂量滴丸小剂量组 | 27.75±1.0427.50±1.2027.63±1.0627.63±1.19 | 28.63±1.1928.50±1.5128.63±1.0628.88±1.46 | 28.13±1.1328.25±1.1628.25±1.0428.25±1.49 |
表19.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微静脉流速的影响(mm/s，x±s)
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后60’ |
| 模型组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.1400.980.686 | 1.88±0.281.93±0.271.91±0.241.90±0.34 | 0.16±0.080.18±0.070.18±0.090.20±0.13 | 0.45±0.10*#0.52±0.15*#0.51±0.14*#0.53±1.49*# |
表20.复方三七滴丸对高粘血症大鼠微静脉流量的影响(pl/s，x±s)
| 分组 | 药物剂量(g/kg) | 正常 | 给予右旋糖苷后15min | 给药后60’ |
| 模型组滴丸大剂量组滴丸中剂量组滴丸小剂量组 | 等容积0.1400.980.686 | 704.03±68.32709.39±56.69711.71±48.38703.45±71.03 | 63.82±27.1371.24±25.6571.79±32.0378.64±44.08 | 171.12±200.34±199.55±202.60± |
九、复方三七滴丸对高粘血症模型(高分子右旋糖苷造模)家兔球结膜微循环的影响
家兔禁食12小时，按各种剂量灌胃给药，给药后1.5小时用3％戊巴比妥钠按1ml/kg耳缘静脉注射麻醉。动物兔台固定后，剪去眼睫毛，眼睑穿线牵拉暴露眼球，置于球结膜微循环观察台上。通过光学显微镜和显微摄像系统观察和记录微循环的流态，取得定性指标；首次灌胃后2小时通过耳缘静脉按照15ml/kg的量注入10％高分子右旋糖苷，同时再次灌胃给药。20分钟后观察微循环变化。最后一次给药后1小时进行球结膜微循环的观察。结果显示，正常的家兔球结膜微循环流速较快，血流成均匀线粒流。给予高分子右旋糖苷后20min，可见球结膜微循环的流速明显减慢。血流形态为粒线流，有明显颗粒感，可见有白色血栓样物质滚动流过血管。给予复方三七滴丸制剂后，可见微循环的粒流程度减轻，少见白色血栓样物质在血管滚动。本实验结果有录像资料和照片为证。
讨论
本工作首先观察了复方三七滴丸对小白鼠凝血时间、大鼠体外血凝块的溶解、大白鼠体内血栓形成的影响。结果证明不同剂量的复方三七滴丸剂都可以延长小白鼠的凝血时间，对大白鼠的体外血凝块有明显的溶解作用，并且可以减轻大白鼠体内血栓的形成，提示复方三七滴丸剂有良好的抗血栓药效。本研究还证明，不同剂量的复方三七滴丸剂对急性血淤和高粘血症模型的大白鼠的血流动力学也有明显的改善作用。可以降低急性血淤和高粘血症模型的全血粘度和红细胞刚性指数，提示复方三七滴丸可能通过增加红细胞的变形力而降低红细胞在微循环的嵌顿和破碎的倾向。本研究也证明，复方三七滴丸剂可以明显降低动物血液中血小板的粘附率，有助于减少血液的凝固性，一定程度上减低血栓形成的可能性。研究还观察了复方三七滴丸对高聚糖模型的大白鼠脊斜肌和家兔球结膜微循环的影响，结果表明复方三七滴丸有一定的改善微循环的作用。
以下通过试验说明本发明复方三七滴丸的稳定性。
一.初步稳定性试验：
1.影响因素试验：本品经2500-3000LX光照，高温(40℃，60℃，80℃)及高湿(温度25℃，相对湿度75％和92.5％)等条件下，于0、1、3、5、10天取样检测，结果表明：
1)强光照射对复方三七滴丸的内在质量和外观均无明显影响。
2)高温条件下放置10，结果表明40℃条件放置10天，样品外观和内在质量均无明显变化。60℃放置1天后样品开始熔化，其他都稳定。80℃高温下，滴丸融化，10天融化液体开始出现少量降解产物。
3)高湿条件下放置10天，样品表面吸潮，失去光泽，呈原药的颜色，内在质量无明显变化。
2.加速试验：样品在高温40℃，相对湿度75％条件下，模拟上市包装放置三个月，分别取样考察，与0天数据及图谱比较，各项指标均符合规定。
3.室温留样观察：三批模仿上市包装样品，置于室温自然条件下保持，分别于1、3、6个月考察其各项指标，并与0月数据及图谱比较，各项指标均符合规定。
Claims (2)
1.一种治疗血管性病变及其出血性疾病的口服给药的中药复方三七滴丸，其是由下列重量份配比的三七250、黄芪80、丹参50、玄参80和聚乙二醇4000或6000 360制备而成的。
2.根据权利要求1所述的中药复方三七滴丸的制备方法，其步骤为：
(1)将三七粉碎，以50-60％乙醇浸渍两次，第一次4-6天，第二次1-2天，滤过，合并滤液，浓缩成稠膏，烘干，粉碎成细粉，过筛，将黄芪、丹参和玄参以50-60％乙醇加热回流两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，滤过，合并滤液，喷雾干燥成细粉，将上述细粉混匀，过筛，备用；
(2)取聚乙二醇4000或6000，加热至80-90℃使熔，将上述细粉混合物加入，搅拌熔融，并保温85℃；
(3)将上述混合液倒入滴丸装置中，水浴保温85℃，滴入5℃的液体石蜡中，滴制完毕后将滴丸继续留在冷却剂中，使其充分冷却，取出，吸去表面液体石蜡，干燥即得。
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: GUANGDONG ZHONGSHENG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Huang Haibo Contract fulfillment period: 2008.8.30 to 2022.2.6 Contract record no.: 2008440000224 Denomination of invention: Compound Chinese medicine notoginseng dripping pills and its prepn process Granted publication date: 20060524 License type: General permission Record date: 20080904 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.8.30 TO 2022.2.6 Name of requester: GUANGDONG ZHONGSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20080904 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: GUANGDONG SHUNFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Assignor: Huang Haibo Contract fulfillment period: 2008.9.5 to 2011.9.4 Contract record no.: 2008440000290 Denomination of invention: Compound Chinese medicine notoginseng dripping pills and its prepn process Granted publication date: 20060524 License type: General permission Record date: 20081024 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: COMMON LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.9.5 TO 2011.9.4; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: GUANGDONG SHUNFENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20081024 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20030820 Assignee: GUANGZHOU WEISIBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Huang Haibo Contract record no.: 2014440000020 Denomination of invention: Compound Chinese medicine notoginseng dripping pills and its prepn process Granted publication date: 20060524 License type: Common License Record date: 20140122 |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170706 Address after: 510300, 704, building 211, 157 southeast of grand Haizhuqu District, Xingang West Road, Guangzhou, Guangdong Co-patentee after: GUANGZHOU WEISIBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Huang Haibo Address before: West Lake road Guangzhou city Guangdong province 510030 Silver Lake No. 38 building 11H Patentee before: Huang Haibo |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060524 |
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Patent of Guangzhou WeiSiBao Pharmaceutical Co.,Ltd. The person in charge Document name: Notice of expiration and termination of patent right |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |