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CN1250536C - 4－氨基苯并吡喃衍生物 - Google Patents

4－氨基苯并吡喃衍生物 Download PDF

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CN1250536C
CN1250536C CNB02804746XA CN02804746A CN1250536C CN 1250536 C CN1250536 C CN 1250536C CN B02804746X A CNB02804746X A CN B02804746XA CN 02804746 A CN02804746 A CN 02804746A CN 1250536 C CN1250536 C CN 1250536C
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Abstract

本发明涉及通式(I)的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R1和R2各自独立地表示C1-6烷基等，R3表示羟基等，R4表示氢原子等，R6表示氢原子，R7表示氢原子等，X不存在或表示C＝O等，R8表示氢原子、C1-6烷基等，R9表示氢原子或硝基，当R9表示硝基时，Y表示C4-8亚烷基、-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-或-(CH2)o-O-(CH2)p-，R5表示氢原子、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基等。这些化合物可用作抗心律失常药物。

Description

4-氨基苯并吡喃衍生物
技术领域
本发明涉及对不应期具有延长作用的、用于治疗包括人在内的哺乳动物中的心律失常的苯并吡喃衍生物。
背景技术
已知的苯并吡喃衍生物有4-酰氨基苯并吡喃衍生物，例如Cromakalim(日本专利申请公开昭58-67683号)。已知这些以Cromakalim举例的4-酰氨基苯并吡喃衍生物可以打开ATP敏感型K+通道并且对高血压和哮喘的治疗有效，但是还没有任何有关基于其延长不应期作用的治疗心律失常的描述。
目前，传统的、以延长不应期作用作为主要功能的抗心律失常药物(如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于I类的药物或属于III类的药物右旋索他洛尔)，基于其(与延长不应期作用有关的)对心室肌细胞动作电位的延长，而具有非常危险的致心律失常的作用，所述致心律失常作用可能导致猝死如尖端扭转型室性心动过速，因而成为治疗的难题。因此，需要具有较少副作用的抗心律失常药物。
发明内容
本发明的发明人已经对具有(对心房肌较对心室肌更具选择性的)延长不应期作用的化合物进行了广泛的调查和研究，并已发现通式(I)化合物具有选择性的对心房肌的延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。
本发明的发明人已经积极地对苯并吡喃衍生物进行了研究，并惊讶地发现：通式(I)化合物具有强大的延长不应期的作用，而且它可以作为抗心律失常药物使用。本发明就是基于这个发现而进行的。
本发明涉及通式(I)的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，
Figure C0280474600051
其中，
R1和R2各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(其中所述烷氧基可以任选地被氟原子取代)取代，
R3表示羟基或C1-6烷基羰基氧基，
R4表示氢原子，或R3和R4共同成键，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-6烷基，
X可以不存在，或表示C＝O或SO2，
R8表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被羟基或C1-6烷氧基取代，
R9表示氢原子或硝基，
当R9表示氢原子时，
Y表示C3-8亚烷基或-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m和n各自独立地表示0，1，2，3或4，而且m+n等于或大于2；当m表示0时，R11和R12各自独立地表示C1-6烷基，当m不为0时，R11和R12各自独立地表示C1-3烷基或羟基，或R11和R12合在一起成为氧原子，
R5表示氟原子、三氟甲基、氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代，和
当R9表示硝基时，
Y表示C4-8亚烷基、-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-(其中m、n、R11和R12与以上所定义的相同)或-(CH2)o-O-(CH2)p-(其中o和p各自独立地表示2、3或4)，
R5表示氢原子、氟原子、三氟甲基、羟基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代。
本发明的化合物具有强大的延长不应期的作用并且可以用作治疗心律失常的药物。
以下具体逐一地对本发明化合物(I)的各个取代基进行了阐明。
在这里，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“s”表示“仲”，“t”表示“叔”，“c”表示环状，“p”表示对位。
作为C1-3烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基等。
作为C1-6烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丙基、环戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1，1，2-三甲基-正丙基、1，2，2-三甲基-正丙基、3，3-二甲基-正丁基和环己基等。优选地，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
作为卤素原子，其可以是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。优选地，其可以是氟原子、氯原子和溴原子。
作为C1-6烷氧基，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1，1，2-三甲基-正丙氧基、1，2，2-三甲基-正丙氧基和3，3-二甲基正丁氧基等。优选地，其可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
作为C4-8亚烷基，其可以是亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基和亚辛基等。优选地，其可以是亚戊基。
作为C3-8亚烷基，除了前述的C4-8亚烷基外，其可以是亚丙基。优选地，其可以是亚戊基。
作为C1-6烷基羰基氧基，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、1-戊基羰基氧基、2-戊基羰基氧基、3-戊基羰基氧基、异戊基羰基氧基、新戊基羰基氧基、叔戊基羰基氧基、1-己基羰基氧基、2-己基羰基氧基、3-己基羰基氧基、1-甲基-正戊基羰基氧基、1，1，2-三甲基-正丙基羰基氧基、1，2，2-三甲基-正丙基羰基氧基和3，3-二甲基-正丁基羰基氧基等。优选地，其可以是甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
作为C3-8环烷基，其可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。优选地，其可以是环丙基、环丁基和环己基。
作为C1-6烷硫基，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、环丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、环丁基硫基、1-戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、环戊基硫基、1-己基硫基、2-己基硫基、3-己基硫基、环己基硫基、1-甲基正戊基硫基、1，1，2-三甲基正丙基硫基、1，2，2-三甲基正丙基硫基和3，3-二甲基正丁基硫基等。优选地，其可以是甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基和正丁基硫基。
作为C1-6烷基氨基，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、环戊基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、环己基氨基、1-甲基-正戊基氨基、1，1，2-三甲基正丙基氨基、1，2，2-三甲基正丙基氨基和3，3-二甲基正丁基氨基等。优选地，其可以是甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基和正丁基氨基。
作为二-C1-6烷基氨基，其可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基、二环丙基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二环丁基氨基、二-1-戊基氨基、二-2-戊基氨基、二-3-戊基氨基、二异戊基氨基、二新戊基氨基、二叔戊基氨基、二环戊基氨基、二-1-己基氨基、-二-2-己基氨基、二-3-己基氨基、二环己基氨基、二(1-甲基-正戊基)氨基、二-(1，1，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(1，2，2-三甲基-正丙基)氨基、二-(3，3-二甲基-正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基和叔丁基(环丁基)氨基等。优选地，其可以是二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二异丙基氨基和二正丁基氨基。
作为C1-6烷基羰基氨基，其可以是甲基羰基氨基、乙基氨基羰基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、1-戊基羰基氨基、2-戊基羰基氨基、3-戊基羰基氨基、异戊基羰基氨基、新戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1-己基羰基氨基、2-己基羰基氨基和3-己基羰基氨基等。优选地，其可以是甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和正丁基羰基氨基。
作为C1-6烷基磺酰基氨基，其可以是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、1-戊基磺酰基氨基、2-戊基磺酰基氨基、3-戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基、新戊基磺酰基氨基、叔戊基磺酰基氨基、1-己基磺酰基氨基、2-己基磺酰基氨基和3-己基磺酰基氨基等。优选地，其可以是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和正丁基磺酰基氨基。
作为C1-6烷基氨基羰基，其可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、1-戊基氨基羰基、2-戊基氨基羰基、3-戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基、叔戊基氨基羰基、1-己基氨基羰基、2-己基氨基羰基和3-己基氨基羰基等。优选地，其可以是甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和正丁基氨基羰基。
作为二-C1-6烷基氨基羰基，其可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二叔丁基氨基羰基、二环丁基氨基羰基、二-1-戊基氨基羰基、二-2-戊基氨基羰基、二-3-戊基氨基羰基、二异戊基氨基羰基、二新戊基氨基羰基、二叔戊基氨基羰基、二环戊基氨基羰基、二-1-己基氨基羰基、二-2-己基氨基羰基和二-3-己基氨基羰基等。优选地，其可以是二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基和二正丁基氨基羰基。
作为C1-6烷基羰基，其可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基和3-己基羰基。优选地，其可以是甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
作为C1-6烷氧基羰基，其可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基和3-己氧基羰基等。优选地，其可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
作为C1-6烷氧基羰基氨基，其可以是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、1-戊氧基羰基氨基、2-戊氧基羰基氨基、3-戊氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、叔戊氧基羰基氨基、1-己氧基羰基氨基、2-己氧基羰基氨基和3-己氧基羰基氨基等。优选地，其可以是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
作为C1-6烷基磺酰基，其可以是甲基磺酰基和乙基磺酰基。
作为本发明中使用的优选的化合物，其可以是以下化合物：
(1)通式(I)的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R1和R2表示甲基，R3表示羟基，R4表示氢原子。
(2)以上(1)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中X表示C＝O，R7表示氢原子，R8表示甲基。
(3)以上(1)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中X不存在，R7和R8表示氢原子。
(4)以上(2)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示氢原子。
(5)以上(2)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示硝基。
(6)以上(3)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示氢原子。
(7)以上(3)所述的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示硝基。
以下显示了可用于本发明的化合物的具体例子，但本发明并不限于这些化合物。在此，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Pr”表示丙基，“Bu”表示丁基，“Pen”表示戊基，“Hex”表示己基，“Ac”表示乙酰基(COCH3)，“Ph”表示苯基，“n”表示“正”，“i”表示“异”，“t”表示“叔”，“c”表示环状。
Figure C0280474600121
  R1   R2   Y   R5
  HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   (CH2)3(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)6(CH2)3(CH2)3(CH2)4(CH2)5(CH2)6(CH2)4(CH2)4(CH2)5(CH2)4CHOH(CH2)2(CH2)4(CH2)4CHMeCH2(CH2)2CMe2(CH2)2(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5   NH2NHMeCO2HNMe2COMeCONH2CO2EtCONHMeNH2NH2COEtCO2MeCO2MeCOMeNHMeNH2NH2CONH2CONHMeNHMeNH2NH2NH2CONH2NHCOMeNHCOMeCONH2NH2NH2
  R1   R2   R3   R7   X   R8
  HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCOMeOCOEtOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOH   HHHHHHHHHHHHHHHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMeHHHH    --C＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OSO2SO2SO2C＝O---C＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝OC＝O   HMeHMeEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexMec-Penc-Prc-BuCH2OCH3c-HexMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe
Figure C0280474600141
  R1   R2   Y   R5
  HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   HMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtEtn-Pri-Prn-Bui-But-Bun-Penn-HexCF3CH2OCH3   (CH2)3(CH2)3O(CH2)2(CH2)3O(CH2)2(CH2)5(CH2)6(CH2)3(CH2)3(CH2)4(CH2)5(CH2)6(CH2)4(CH2)4(CH2)5(CH2)4CHOH(CH2)2(CH2)4(CH2)4CHMeCH2(CH2)2CMe2(CH2)2(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5   NH2NHMeCO2HNMe2COMeCONH2CO2EtCONHMeNH2NH2COEtCO2MeCO2MeCOMeNHMeNH2NH2CONH2CONHMeNHMeNH2NH2NH2CONH2NHCOMeNHCOMeCONH2NH2NH2
Y R5
  (CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)2O(CH2)2(CH2)3O(CH2)2(CH2)4O(CH2)2(CH2)3OCH2(CH2)4C＝OCH2CHOHCH2CH2CHMeCH2CH2CMe2CH2   HNH2NHSO2MeNMe2CONH2CO2EtCONMe2NHCOMeHNHSO2MeNHMeCO2Etc-HexCONHMeCONMe2NHCOMeHCOPhNHMeNMe2CONH2HHHHHHHH
Figure C0280474600161
  Y   R5
  (CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)4(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)5(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)6(CH2)2O(CH2)2(CH2)3O(CH2)2(CH2)4O(CH2)2(CH2)3OCH2(CH2)4C＝OCH2CHOHCH2CH2CHMeCH2CH2CMe2CH2   HNH2NHMeNMe2CONH2CONHMeCONMe2NHCOMeSMeNH2NHMeNMe2CONH2CONHMeCONMe2NHCOMeHNH2NHMeNMe2CONH2HHHHHHHH
本发明的化合物在3位和4位具有不对称碳原子，因此存在基于不对称碳原子的其光学异构体，其可以以类似于外消旋体的形式在本发明的应用中使用。此外，本发明化合物也可以包括基于3位和4位的构型变化而产生的顺式和反式异构体，但优选反式异构体。
此外，当所述化合物能够成盐时，其药学可接受的盐也可以作为活性成分使用。
作为药学可接受的盐，其可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡萄糖酸盐和水杨酸盐等。优选地，其可以是盐酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
随后，对本发明化合物的制备方法进行了阐述。
在通式(I)化合物当中，其中R4表示氢原子并且R3表示羟基的那些化合物，即通式(I-a)化合物，可以通过(如以下反应方案中所示的)使通式(2)化合物和化合物(3)在惰性溶剂中反应而获得。
通式(2)化合物可以按照已知的方法合成，所述方法如J.M.Evans等在“药物化学杂志”(J.Med.Chem.，1984，27，1127；J.Med.Chem.1986，29，2194)的文章中、J.T.North等在“有机化学杂志”(J.Org.Chem.1995，60，3397)的文章中以及日本专利申请公开昭56-57785号、昭56-57786号、昭58-188880号、平成2-141号、平成10-87650号和平成11-209366号等中所述的方法。
Figure C0280474600171
作为通式(2)化合物和(3)化合物的反应中所使用的溶剂，其可以是以下溶剂。
所述溶剂可以是亚砜类溶剂例如二甲亚砜、酰胺类溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、醚类溶剂(例如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃)、卤代类溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷)、腈类溶剂例如乙腈和丙腈、芳香烃类溶剂例如苯和甲苯、烃类溶剂例如己烷和庚烷，和酯类溶剂例如乙酸乙酯。此外，所述反应可以在无溶剂存在的情况下进行。优选地，其可以是醚类溶剂和腈类溶剂。
反应温度通常为-80℃至反应溶剂的回流温度，优选-10℃至100℃。
反应物质(化合物(3)/化合物(2))的摩尔比为0.5至20.0、优选1.0至10.0。
反应中可以使用酸催化剂。
作为所使用的酸催化剂，其可以是无机酸(例如盐酸和硫酸)和路易斯酸例如氯化铝、四氯化钛、三氟化硼/二乙基醚复合物、高氯酸、高氯酸锂、溴化锂和三氟甲磺酸镱等。优选地，其可以是溴化锂、高氯酸和高氯酸锂。
在通式(I)化合物当中，除通式(I-a)化合物以外的那些化合物(其中R3和R4合并成键的化合物和其中R4表示氢原子，R3表示C1-6烷基羰基氧基的化合物)可以按照类似于日本专利申请公开昭52-91866号和平成10-87650号等中所述的方法制备。
采用旋光拆分法(日本专利申请公开平成3-141286号、美国专利5097037号和欧洲专利409165号)可以完成通式(I)化合物的光学活性化合物的合成。此外，采用不对称合成法(国际专利申请日本国家公开平成5-507645号、日本专利申请公开平成5-301878号、日本专利申请公开平成7-285983号、欧洲专利申请公开535377号和美国专利5420314号)可以完成通式(2)的光学活性化合物的合成。
如上所述，本发明的发明人发现通式(I)化合物具有强大的延长不应期的作用。对不应期的延长作用是抗心律失常作用的功能之一，并且是推断其对临床心律失常的功效的重要指征。基于其(与延长不应期作用有关的)对心室肌细胞动作电位的延长，常规的、以延长不应期作用作为主要功能的抗心律失常药物(如根据Vaughan Williams的抗心律失常药物分类属于III类的药物右旋索他洛尔)具有非常危险的致心律失常的作用，所述致心律失常作用可能导致猝死如尖端扭转型室性心动过速，因而使基于心房的心律失常(如室上性心动过速、心房扑动和心房颤动)的治疗成为难题。为了解决所述难题，本发明的发明人对具有(对心房肌比对心室肌更具选择性的)延长不应期作用的化合物进行了广泛的调查和研究，并已发现通式(I)化合物具有选择性的对心房肌的延长不应期的作用，而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。本发明的发明人的发现和现有技术之间的差别在于(在以下事实中所显示的)为这些化合物组提供了选择性作用于心房肌的延长不应期的作用；对离体(removed)心室肌的动作电位持续时间没有影响并且对麻醉动物的心电图QT无影响。由以上所述，本发明的化合物在心室肌中没有诱导心律失常的作用，因此它们能够提供一种可能性，即可能有助于提供较现有技术更加安全的、治疗基于心房肌的心律失常的方法。这种技术可用于治疗或预防用途，即作为与突发性、慢性、术前、术中或术后的房性心律失常有关的抗心房颤动药物、抗心房扑动药物和抗房性心动过速药物；防止基于房性心律失常的栓塞的出现；防止源自房性心律失常或心动过速的室性心律失常或心动过速的出现；并且基于其对(可发展成为室性心律失常或心动过速的)房性心律失常或心动过速的预防作用而防止生存预后的恶化。
本发明提供了用于这些治疗的、含有有效量的通式(I)化合物的药物组合物或兽用药物组合物。
作为本发明化合物的给药形式，其可以是使用注射剂(皮下、静脉、肌内和腹膜内注射剂)、软膏剂、栓剂和气雾剂进行的肠道外给药形式和使用片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂和混悬剂进行的口服给药形式等。
以上所述的药物或兽用药物组合物含有本发明化合物的量为组合物总重的约0.01至99.5％，优选约0.1至30％。除了本发明的化合物或含有所述化合物的组分外，本发明的药物或兽用药物组合物也可以含有其它药用的或兽药用的活性化合物。此外，这些组合物可以含有多个本发明的化合物。
本发明化合物的临床给药量随患者的年龄、体重和敏感性、病情程度等而变化。成人的有效给药量通常为每天约0.003至1.5g、优选0.01至0.6g。但是如果必要的话，也可以使用超出以上所述范围的剂量。
按照常规的制药方法将本发明的化合物配制成制剂用于给药。
也就是说，用于口服给药的片剂、胶囊、颗粒剂和丸剂是通过使用赋形剂(如蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉和甘露醇)、黏合剂(如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素和聚乙二醇)、润滑剂(lubricants)(如滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和硅石)、润滑剂(lubricating agents)(如月桂酸钠和甘油)等而制备的。
注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和气雾剂是通过使用溶解活性成分的溶剂(如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1，3-丁二醇和聚乙二醇)、表面活性剂(如失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚和卵磷脂)、助悬剂(如羧甲基淀粉钠盐、纤维素衍生物如甲基纤维素、黄蓍胶和天然橡胶如阿拉伯胶)和防腐剂(如对羟基苯甲酸酯、苯扎氯铵和山梨酸盐)等而制备的。
对于透皮吸收药物制剂软膏剂，使用的是例如白凡士林、液体石蜡、高级醇、聚乙二醇软膏、亲水性软膏和水性凝胶类基质等。
栓剂是通过使用例如可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、甘油三脂肪酸酯、椰子油和聚山梨醇酯等而制备。
本发明的最佳实施方式
通过以下实施例对本发明进行了更为详细的阐述，但本发明并不限于这些实施例。
在此，在下面的各个通式中，“Boc”表示叔丁氧基羰基。
[合成实施例]
合成实施例1
(3R*，4S*)-6-乙酰基氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-正戊基氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure C0280474600211
在室温下向1.0g(3.59mmol)的(+)-(3R*，4R*)-6-乙酰胺基-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(高于99％ee)和高氯酸锂(1.53g，14.36mmol)在乙腈(10ml)的溶液中加入正戊胺(0.942ml，7.18mmol)并于65℃下搅拌3小时。在加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯进行萃取后，用饱和氯化钠水溶液清洗并用无水硫酸镁干燥。通过硅胶柱色谱法(Hex/AcOEt＝1/2)对产物进行纯化以获得预期的物质，产率为60％。黄色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22(s，3H)，1.30-1.36(m，4H)，1.52(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，2.55-2.71(m，2H)，3.57(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(d，J＝10.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.68(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；365[M]+，308，293(bp).
通过类似的方法可以获得以下化合物(合成实施例2-7)。
合成实施例2
产率：56％。
黄色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.21(s，3H)，1.52(s，3H)，1.70(s，2H)，1.79(quint，J＝6.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.70-2.85(m，2H)，3.36(s，3H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.58(d，J＝10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝10.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，8.68(s，1H)，10.00(s，1H).
MS(EI)m/z；367[M]+，297(bp).
合成实施例3
产率：23％。
黄色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(s，3H)，1.53(s，3H)，1.62(s，2H)，1.83(quint，J＝6.8Hz，2H)，2.10(s，3H)，2.26(s，3H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68-2.86(m，2H)，3.60(d，J＝10.2Hz，1H)，3.72(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.70(s，1H)，10.01(s，1H).
MS(EI)m/z；383[M]+，220(bp).
合成实施例4
产率：93％。
红色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.21(s，3H)，1.33-1.60(m，4H)，1.52(s，3H)，2.27(s，3H)，2.56-2.72(m，2H)，3.56(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.03(s，1H).
MS(EI)m/z；353[M]+，263，222(bp).
合成实施例5
产率：96％。
红色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(s，9H)，1.21(s，3H)，1.46(t，J＝8.1Hz，2H)，1.53(s，3H)，2.27(s，3H)，2.53-2.72(m，2H)，3.69(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；379[M]+，260，146(bp).
合成实施例6
产率：89％。
黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.90(m，13H)，1.18(s，3H)，1.54(s，3H)，2.25(s，3H)，2.76-2.85(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，4.05(d，J＝8.8Hz，1H)，4.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.78(s，1H)，9.77(s，1H).
MS(EI)m/z；405[M]+，335，292(bp).
合成实施例7
产率：98％。
红色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(s，3H)，1.44(s，9H)，1.52(s，3H)，1.52-1.61(m，2H)，1.63-1.74(m，2H)，2.27(s，3H)，2.58-2.71(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.60(d，J＝10.1Hz，1H)，3.73(d，J＝10.1Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.68(s，1H)，10.00(s，1H).
MS(EI)m/z；466[M]+，394，277，70(bp).
合成实施例8
Figure C0280474600241
在用冰冷却的条件下向合成实施例7的化合物(500mg，1.18mmol)加入氯化氢-二噁烷(4mol/L)溶液(1.18ml，4.72mmol)，搅拌30分钟，然后加热至室温并继续搅拌30分钟。向反应混合物中加入氢氧化钠水溶液(1mol/L)并用氯仿进行萃取，将有机相用饱和氯化钠水溶液清洗一次并用无水硫酸镁进行干燥。通过蒸馏除去溶剂以获得预期的物质，产率100％。
黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(s，3H)，1.50(s，3H)，1.55-1.67(m，4H)，2.26(s，3H)，2.58-2.70(m，2H)，3.14(brs，4H)，3.64(d，J＝10.2Hz，1H)，3.75(d，J＝10.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，8.65(s，1H)，10.02(s，1H).
MS(EI)m/z；394[M]+，350(bp).
合成实施例9
反式-6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-正戊基氨基-2H-1-苯并吡喃-3-醇
Figure C0280474600251
在室温下向合成实施例1的化合物(550mg，1.51mmol)的乙醇溶液(11ml)中加入35％的盐酸(1.1ml)并回流12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液清洗一次并用无水硫酸镁进行干燥。通过蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(Hex/AcOEt＝1/1)对残余物进行纯化以得到预期的物质，产率75％。红色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(t，J＝8.1Hz，3H)，1.19(s，3H)，1.25-1.35(m，4H)，1.34(s，3H)，1.50-1.80(m，4H)，2.48-2.75(m，2H)，3.58-3.65(m，2H)，5.70(s，2H)，6.81(s，1H)，7.59(s，1H).
MS(EI)m/z；323[M]+，252(bp).
[制剂实施例]
制剂实施例1
片剂：
  本发明的化合物乳糖微晶纤维素玉米淀粉羟丙基纤维素CMC-Ca硬脂酸镁   10g260g600g350g100g150g30g
  总共   1500g
用常规方法将上述成分混合，随后制得10000片每片含有1mg活性成分的糖衣片。
制剂实施例2
胶囊：
  本发明的化合物乳糖微晶纤维素硬脂酸镁   10g440g1000g50g
  总共   1500g
用常规方法将上述成分混合，随后将混合物填充于明胶胶囊中，制得10000粒胶囊，每粒胶囊含有1mg活性成分。
制剂实施例3
软胶囊：
  本发明的化合物PEG 400饱和脂肪酸甘油三酯薄荷油聚山梨醇酯80   10g479g1500g1g10g
  总共   2000g
用常规方法将上述成分混合，随后将混合物填充于3号软明胶胶囊中，制得10000粒软胶囊，每粒软胶囊含有1mg活性成分。
制剂实施例4
软膏：
  本发明的化合物液体石蜡十六醇白凡士林对羟基苯甲酸乙酯1-薄荷醇   1.0g10.0g20.0g68.4g0.1g0.5g
  总共   100.0g
用常规方法将上述成分混合以获得1％的软膏。
制剂实施例5
栓剂：
  本发明的化合物Witepsol H15*Witepsol W35*聚山梨醇酯80   1g478g520g1g
  总共   1000g
(*甘油三酸酯类化合物的商品名)
用常规方法将上述成分熔融混合，将混合物倒入栓剂容器中并冷却以使之固化，从而制得1000个栓剂(1g)，每个栓剂含有1mg活性成分。
制剂实施例6
注射剂：
本发明的化合物                    1mg
注射用蒸馏水                      5ml
给药时溶解使用。
[药理学实验实施例]
对有效不应期的作用
方法
用苯巴比妥钠将Beagle狗麻醉，在人工通氧条件下，沿中线实施胸廓切开术，切开心包膜使心脏暴露。使用贴在右心房游离壁、右心房心耳和右心室游离壁上的双极电极记录心电图(ECG)。使用电刺激装置、经由插入颈部双侧迷走神经中的镍铬线刺激迷走神经。设定对迷走神经进行电刺激的条件以使ECG上的RR间隙较电刺激开始前延长约100msec。
使用较阈值强两倍的电流对心脏进行电刺激，在基础刺激周期给予10个连续的S1刺激后进行期前刺激S2。为确定有效不应期，将S1-S2间隔减少2msec，并将对期前刺激S2的应答消失的时间点确定为有效不应期。
为了评价药物的作用，在给药前测定心房和心室的有效不应期，然后通过静脉注射施用剂量为0.3mg/kg的各个化合物，并从给药后5分钟开始测定心房和心室的有效不应期。
结果以心房和心室的有效不应期的延长时间表示，即[给药后的有效不应期]-[给药前的有效不应期](msec)。
表1：
  化合物(合成实施例号)   有效不应期的延长时间(msec)
  心房   心室
  169   402327   503
结果
本发明化合物显示出选择性的延长心房有效不应期的作用。
本发明的效果
本发明化合物显示出对心房的选择性的延长有效不应期的作用，因此可以用作抗心房颤动药物和抗室上性心律失常的药物，并可作为药品使用。此外，由于本发明化合物对心室的影响小，所以它们可以对以上所述心律失常病状的安全治疗有所帮助。

Claims (8)

1.通式(I)的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，
Figure C028047460002C1
其中，
R1和R2各自独立地表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被卤素原子、羟基或C1-6烷氧基取代，其中所述烷氧基可以任选地被氟原子取代，
R3表示羟基或C1-6烷基羰基氧基，
R4表示氢原子，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子或C1-6烷基，
X可以不存在，或表示C＝O或SO2，
R8表示氢原子或C1-6烷基，其中所述烷基可以任选地被羟基或C1-6烷氧基取代，
R9表示硝基，
当R9表示硝基时，
Y表示C4-8亚烷基；-(CH2)m-CR11R12-(CH2)n-，其中m、n、R11和R12与以上所定义的相同；或-(CH2)o-O-(CH2)p-，其中o和p各自独立地表示2、3或4；
R5表示氢原子、氟原子、三氟甲基、羟基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或苯甲酰基，其中所述苯甲酰基可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基或氰基取代。
2.权利要求1的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R1和R2表示甲基，R3表示羟基并且R4表示氢原子。
3.权利要求2的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中X表示C＝O，R7表示氢原子并且R8表示甲基。
4.权利要求2的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中X不存在，并且R7和R8表示氢原子。
5.权利要求3的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示硝基。
6.权利要求4的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐，其中R9表示硝基。
7.一种药物，其特征为：所述药物包含权利要求1的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分。
8.权利要求1至6中任一项的苯并吡喃衍生物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗心律失常。
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