CN1030753A - 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
具有刺激胃肠道能动性作用的N-(3-羟基-4-
哌啶基)取代的苯甲酰胺，它们的N-氧化物和药物
上可以接受的酸加成盐的制备方法，含有上述化合物
的组合物，治疗患有胃肠道蠕动衰退之温血动物的方
法。
Description
在与美国专利顺序号403，603相应的欧洲专利0，076，530中，介绍了N-（3-羟基-4-哌啶基）苯甲酰胺衍生物，这类化合物可用作胃肠道系统能动性刺激剂。
本发明化合物与上述化合物的不同之处在于：哌啶基部分均由杂环基烷基或杂环基羰基烷基取代基取代，它们具有优越的胃肠道能动性刺激作用，尤其是具有加速胃倒空的能力。
本发明涉及新的哌啶基苯甲酰胺类化合物，及其N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐和可能的立体化学导构体，该类化合物的结构可由下式表示：
式中：
R1是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基C1-6烷基，或者是单-和二（C1-6烷基）氨基C1-6烷基;
R2是氢或C1-6烷基;
R3，R4，R5各自分别是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基C1-6烷氧基或芳基氧基;
Alk是C1-6亚烷基残基;
X是O，S，NR6，＞C（＝O）或＞C（＝S）;所说R6是氢或C1-6烷基;
Het是含有1至4个杂原子的5元或6元杂环，所说杂原子选自氧，硫，氮，其前提是不能有多于2个氧或硫原子存在，所说5元或6元环任意地与某个6元碳环稠合，并且当所说Het是双环系统时，它可以任意地由多至6个取代基取代，而所说Het是单环系统时，它可以由多至3个取代基取代，所说取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单-和二（C1-6烷基氨基），芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，单-和二（C1-6烷基氨基）羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，两价残基＝O和＝S;其前提是（ⅰ）Het以碳原子与X相连，（ⅱ）Het不是由卤素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;
其中芳基是由1，2，或3个取代基任意取代的苯基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基。
显而易见的是，该Het可以是不饱和的，或部分不饱和，或完全饱和的。如果式（Ⅰ）化合物中的Het是由羟基，巯基或氨基取代的杂环的话，那么在它们的结构中就含有其酮-烯醇互变异构系统或插烯物系物，结果这些化合物就可能以其酮式及其烯醇式存在。
用于前文限定中的术语“卤素”泛指氟，氯，溴或碘。术语“C1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烷烃残基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，四个丁基异构体，戊基和己基的各种异构体。术语“C1-6亚烷基”意指含1至6个碳原子的直链或支链亚烷基。
所说式（Ⅰ）化合物的N-氧化物意指式中有一个或几个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的那些式（Ⅰ）化合物，尤其是那些在哌啶-氮上进行N-氧化的N-氧化物。
前文所提到的酸加成盐意指式（Ⅰ）化合物可以形成的，具有治疗作用的非毒性酸加成盐。用适宜的酸处理前文所述的碱，可以方便地得到这些盐。所说适宜的酸包括无机酸，例如，氢卤酸（如：盐酸，氢溴酸等），硫酸，硝酸，磷酸等;或者是有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-尊基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸环己基氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等。
反之，用碱处理也可以将盐转化为游离碱。
术语酸加成盐包括可以形成的式（Ⅰ）化合物的水合物和溶剂化物。这样的例子有：水合物，醇化物等。
式（Ⅰ）化合物在它们的结构中至少有两个不对称碳原子（即在哌啶环的3-和4-位），因此，在上述哌啶环3-和4-位的取代基既有反式也有顺式构型。
采用惯用的分离方法，可以从混合物中分离去纯净的式（Ⅰ）化合物的异构体。如果想得到专一性立体异构体，最好采用立体选择性制备法合成所说化合物。这些方法最好采用对映异构纯的起始原料。
更详细地讲，Het是下列情形之一：
（ⅰ）含有1，2或3个氮原子的任意取代5-或6-元杂环，或者
（ⅱ）含有1或2个氮原子的任意取代5-或6-元杂环，该杂环与任意取代的6元碳环稠合，或者
（ⅲ）含有1个氮原子和1个硫或氧原子的任意取代的5-或6元杂环，或者
（ⅳ）含有1个氮原子和1个硫或氧原子的任意取代的5-或6元杂环，该杂环与任意取代的6元碳环稠合;
当Het是双环系统（ⅱ）或（ⅳ）时，其中所说Het可以任意地由多至4个取代基取代;而当Het是单环系统（ⅰ）或（ⅲ）时，其中所说Het可以任意地由多至2个取代基取代，所说取代基与前述定义相同。
更详细地说，Het选自：由1个或2个取代基任意取代的吡啶基，所说取代基选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基，氨基羰基，单-和二（C1-6烷基）氨基羰基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基;由1或2个取代基任意取代的嘧啶基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基;由C1-6烷基或卤素任意取代的哒嗪基;由1或2个取代基任意取代的吡嗪基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基，C1-6烷氧基羰基;由C1-6烷基任意取代的吡咯基;由C1-6烷基任意取代的吡唑基;由C1-6烷基任意取代的咪唑基;由C1-6烷基任意取代的三唑基;由多至2个取代基任意取代的喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基和三氟甲基;由多至2个取代基任意取代的异喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，单-和二（C1-6烷基）氨基，三氟甲基;由多至2个取代基任意取代的喹喔啉基，所说取代基各自分别选自C1-6烷基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基;由C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;由C1-6烷基任意取代的苯并咪唑基;由C1-6烷基任意取代的吲哚基;由多至2个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹啉基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基;氨基，单和二（C1-6烷基）氨基，三氟甲基;由多至2个取代基任意取代的5，6，7，8-四氢喹喔啉基，所说取代基各自分别选自C1-6烷基，羟基，卤素，氰基，C1-6烷氧基;由C1-6烷基任意取代的噻唑基;由C1-6烷基任意取代的噁唑基;由C1-6烷基任意取代的苯并噁唑基;由C1-6烷基任意取代的苯并噻唑基。
在上述杂环系统的Het，优选者是任意取代的6元芳环的那些Het，而带有任意取代的吡啶基者为最佳Het。
本发明式（Ⅰ）化合物的优选情况可根据式中取代基的定义范围而分为六个挡次，后者的取代依赖于前者，而其优选情况则依次后者优于前者：
1）式中Het为前文所述的特定的Het。
2）式中R1是氢或C1-6烷基;和/或R2是氢;和/或R3，R4和R5各自分别为氢，卤素，C1-6烷氧基，氨基，单-或二（C1-6烷基）氨基，C1-6烷基羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;和/或X是NR6，O或S。
3）式中在哌啶环的3-和4-位上的取代基为顺式构型。
4）式中R3是取代在间位的氯，溴，C1-6烷基氨基磺酰基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R4是取代在对位的氨基;R5是取代在邻位的羟基或C1-4烷氧基。
5）式中X是NR6（其中R6是氢或C1-4烷基），Het是由多至2个取代基任意取代的吡啶基，所说取代基选自C1-4烷基，氰基，卤素，三氟甲基;由多至2个取代任意取代的嘧啶基，所说取代基选自羟基，氨基，单-和二（C1-4烷基）氨基，C1-4烷基;由氰基，卤素，C1-4烷基羰基，C1-4烷基任意取代的吡嗪基;或者是由卤素任意取代的哒嗪基。
6）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔（3-氰基-2-吡啶基）氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺及其药物上可以接受的酸加成盐。
由式（Ⅱ）哌啶将式（Ⅲ）中间体烷基化，可制得式（Ⅰ）化合物。
就（Ⅲ）和（Ⅱ）而言，所述择的Het-Q2和Q2-应在烷基化反应期间形成Het-X-Alk-残基。
例如，用式中Q1为式-X-Alk-W残基，并由式（Ⅲ-a）代表的式（Ⅲ）试剂将式中Q2为氢，并由式（Ⅱ-a）代表的式（Ⅱ）哌啶N-烷基化，可以制得式（Ⅰ）化合物。
在（Ⅲ-a）和（Ⅱ-a）的反应以及在下列反应图解中所采用的W是适宜的离去基团，例如，卤素，（最好是氯，溴或碘）或者是磺酰氧基（如：甲基磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基）。
用由式（Ⅲ-b-1）代表的，式中Q1为适宜的离去基团W1的式（Ⅲ）试剂将由式（Ⅱ-b-1）代表的，式中Q2为H-X-Alk-的式（Ⅱ）哌啶烷基化，也可以制得由式（Ⅰ-a）代表的式中X是O，S或NR6（所说X由X1代表）的式（Ⅰ）化合物。
W1是适宜的离去基团，例如，卤素，（如：氯或溴），磺酰氧基，或C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
另外，用式（Ⅱ-b-2）或（Ⅱ-b-3）哌啶将由式（Ⅲ-b-2）所代表的，式中Q1为-X1-H的式（Ⅲ）试剂烷基化，也可合成式（Ⅰ-a）化合物。
在（Ⅱ-b-3）中，R7代表任意取代的苯基，An-代表适宜的阴离子，例如，卤酸根，四氟硼酸根，4-甲苯磺酸根，甲磺酸根，4-溴苯磺酸根，及其他阴离子。
（Ⅲ）与（Ⅱ）的烷基化反应可按公知方法进行，例如，在惰性有机溶剂中搅拌反应物。这些溶剂包括芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯等;低级烷醇，如：甲醇，乙醇，正丁醇，等;酮，如：丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如1，4-二噁烷，1，1′-氧代二乙烷（乙醚），四氢呋喃等;极性非质子传递溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等，或者是两种或多种上述溶剂的混合物。可以加入适宜的碱以吸收在该反应期间释放出的酸。适宜的碱包括：碱或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，烷氧化物，氢化物，氨化物或氧化物，例如，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠，碳酸钙，氢氧化钙，氧化钙等，或者是有机碱，例如，叔胺，如：N，N-二乙基乙胺（三乙胺），N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-甲基吗啉等。
在某些情况下，加入碘代盐（例如，碱金属碘化物）是合适的。升高温度可提高反应速率，在某些情况下，该反应可在反应混合物的回流温度下进行。
如果（Ⅲ-b-2）是醇或硫醇，按常规方法将（Ⅱ-b-2）转化成其金属盐（最好是钠盐）可能有利于反应，例如，（Ⅲ-b-2）与金属碱（如：氢化钠，氢氧化钠等）反应，并且在其后与（Ⅱ-b-2）或（Ⅱ-b-3）的反应中使用该金属盐。
另外，在无溶剂存在下，加热并搅拌反应混合物，也可以完成前文所述的（Ⅱ）与（Ⅲ）的烷基化反应。最好将所说的稠合反应用于由（Ⅲ-b-1）和（Ⅱ-b-1）合成（Ⅰ-a）。
通过式（Ⅳ）胺与式（Ⅴ）羧酸或其官能团衍生物（如：酰囟，对称或混合酸酐或活化酯）的酰胺化反应，也可制得式（Ⅰ）化合物，式（Ⅳ）和式（Ⅴ）分别为：
所说官能团衍生物可以直接产生，或者按照需要，在其与式（Ⅳ）胺反应前将其分离并进一步纯化。按公知方法可制得官能团衍生物，例如，由式（Ⅴ）羧酸和亚硫酰氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯等反应，或者由式（Ⅴ）羧酸与酰囟（如：乙酰氯，氯甲酸乙酯等）反应。或者可以在能形成酰胺的适宜试剂存在下将式（Ⅳ）和式（Ⅴ）中间体偶联，所说试剂的例子有：二环己基碳化亚胺，碘代2-氯-1-甲基吡啶鎓盐或其他类似的试剂。
在适宜的反应惰性溶剂中搅拌所说反应物可以方便地进行该酰胺化反应，上述溶剂包括：卤代烃，例如，二氯甲烷，三氯甲烷（氯仿）等，芳香烃，例如，甲苯等，醚，例如，乙醚，四氢呋喃等或极性非质子传递溶剂，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。最好加入适宜的碱，例如叔胺（如：三乙胺）。最好通过下述公知的方法除去在反应过程中释放出的水，醇或酸，例如，共沸蒸馏，形成配位化合物，成盐等方法。稍升高温度可提高反应速度。为了避免在反应过程发生不必要的副反应，有必要按常规方法保护R3，R4，R5氨基或羟基。适宜的保护基包括易脱除的基团，例如C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷基等。
由式（Ⅵ）7-氧杂-3-氮杂双环〔4.1.0〕庚烷与式（Ⅶ）酰胺反应，也可制得式中R1为氢，在哌啶环3-和4-位的取代基为反式构型，并由式（Ⅰ-b-1）代表的式（Ⅰ）化合物。按照公知的方法可将式（Ⅰ-b-1）代表的式（Ⅰ）化合物。按照公知的方法可将式（Ⅰ-b-1）化合物进一步O-烷基化或O-酰化，由此可制得相应的，式中在哌啶环3-和4-位的取代基为反式构象，R1不是氢（该R1由R1-2代表）的式（Ⅰ-b-2）化合物。
在（Ⅰ-b-1）和（Ⅰ-b-2）中，符号“t”表示在哌啶环3-和4-位的取代基处于反式构型。
在适宜的反应惰性溶剂（例如醇，如：甲醇，乙醇等）中，搅拌，并且如有必要加热反应物，可以进行（Ⅵ）和（Ⅶ）的反应。
在惰性有机溶剂中可方便地进行O-烷基化或O-酰化反应，这些有机溶剂包括：芳香烃，如：苯，甲苯，二甲苯等;低级醇，如：甲醇，乙醇，正丁醇等;酮，如：丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如：1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;或者是极性非质子传递溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮等。为吸收在反应过程中释放出的酸，可加入适宜的碱，例如，碱金属碳酸盐，氢化钠，或者是有机碱，例如，三乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺。在某些情况下加入碘代盐是有利的，最好是加碘代碱金属盐。稍升高反应温度可提高反应速率。
通过式（Ⅸ）哌啶酮与式（Ⅶ）酰胺进行还原性N-烷基化反应，也可以制得式中在哌啶环3-和4-位的取代基为顺式构象的式（Ⅰ）化合物，后者由式（Ⅰ-c）代表。
在（Ⅰ-c）中，符号“c”表示在哌啶环3-和4-位上的取代基处于顺式构型。按照公知的催化氢化方法，在适宜的反应惰性有机溶剂中，将反应混合物催化氢化，可以方便地进行该还原性N-烷基化反应。为了提高反应速率，可以搅拌和/或加热该反应物。适宜的溶剂包括：水;醇如：甲醇，乙醇，2-丙醇;环醚，如1，4-二噁烷;卤代烃，如：氯仿;极性非质子传递溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜;或者是这些溶剂的混合物。术语“公知的催化氢化方法”意指在氢气氛下，在适宜的催化剂（如：钯-炭，铂-炭等）存在下进行该反应。为了避免反应物和反应产物中某些官能团发生不希望的进一步的氢化，最好在反应混合物中加入适宜的催化毒物，如：噻吩等。
由适宜的式L′＝O（X）酮或醛与式（Ⅱ-a）哌啶进行还原性N-烷基化反应，也可以制得式（Ⅰ-a）化合物，所说L′＝O是式中Alk中的两个同位氢原子由＝O取代的式Het-X1-Alk-H化合物。
按照用于由（Ⅸ）和（Ⅶ）制备（Ⅰ-c）的前文所述公知催化氢化方法，在适宜的反应惰性有机溶剂中催化氢化反应物的混合物，可方便地进行所说还原性N-烷基化反应。另外，按公知还原法也可完成所说还原性N-烷基化反应，例如，用还原剂〔如：氰基硼氢化钠，硼氢化钠，甲酸或其盐（如：铵盐）〕处理搅拌着的，加热（如有必要）的该反应混合物。
按照公知的官能团转换法，也可将式（Ⅰ）化合物进行彼此转换。这一方法的某些实施例将在下文引述。
在含氢介质中，在适宜量的适宜催化剂存在下，加入适当的溶剂，搅拌并加热（如有必要）起始的硝基化合物，可以将带有硝基取代基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的胺。适宜的催化剂包括：铂-炭，钯-炭，阮尼镍，等催化剂。适宜的溶剂有：甲醇，乙醇等。
按照公知的方法，可以取代式（Ⅰ）化合物中氨基官能团上的氢原子，所说方法，例如，N-烷基化，N-酰化，还原性N-烷基化等方法。
1）在适宜的溶剂中，起始胺与适宜的羧酸或其衍生物（如：酰氯，酸酐等）反应，可以在氮原子上引入烷基羰基，芳基羰基等类似基团。上面所说的适宜溶剂包括：芳香烃（如：苯），偶极非质子传递溶剂（N，N-二甲基甲酰胺），或者是这些溶剂的混合物。
2）在氢气氛下，加入适宜的催化剂，在适宜的溶剂中，起始胺与烷基醛或烷酮反应，可以引入烷基。所说的催化剂包括：钯-炭，铂-炭等催化剂，所说溶剂包括甲醇，乙醇等。为了防止反应物和反应产物中的某些官能团发生不希望的进一步氢化反应，在该反应混合物中加入适宜的催化毒物（如：噻吩等）是有益的。
按照公知的用于制备NH基团的方法，可以将含有取代胺的式（Ⅰ）化合物转化成相应的式中所说氮带有1个氢的式（Ⅰ）化合物。例如，如果所说氮由C1-6烷基羰基取代，那么用能和有机溶剂任意混合的酸或碱溶液处理该起始原料即可。
按照已知方法，可以将含有羟基官能团的式（Ⅰ）化合物O-烷基化或O-酰化，所说方法，例如，用适宜的酰化剂（如：酸酐）或适宜的烷基化剂与前者一起搅拌，如有必要，加入氢化钠即可。
按照已知的催化氢化方法，可以含有芳基甲氧基取代基的式（Ⅰ）化合物转化成相应的含羟基官能团的式（Ⅰ）化合物。
按照已知的用于将三价氮转化成其N-氧化型的方法，也可以将式（Ⅰ）化合物转化成相应的N-氧化型。一般由式（Ⅰ）起始原料与适宜的有机或无机过氧化物反应，即可进行所说的N-氧化反应。适宜的无机过氧化物包括：过氧化氢，碱金属或碱土金属的过氧化物，例如，过氧化钠，过氧化钾，过氧化硼等;适宜的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如，过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，如：3-氯过氧苯甲酸等，过氧烷酸，如：过氧乙酸等，烷基化过氧氢，如：叔丁基化过氧氢等。
所说的N-氧化反应可以在适宜的溶剂中进行，这些溶剂包括：水;低级烷醇，如：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等;烷烃，如：苯，甲苯，二甲苯等，酮类，如：丙酮，2-丁酮等，卤代烃类，如;二氯甲烷，三氯甲烷（氯仿）等，以及这些溶剂的混合物。为了提高反应速率，将该反应混合物加热是有益的。
在所有的前文及下文的制备中，可以按照众所周知的方法从反应混合物中分离反应产物，如有必可进一步纯化之。
前述制备中的某些中间体和起始原料是已知化合物，而其他的则是新化合物。按照制备所说已知或类似已知化合物的公知方法，可以制得这些化合物。用于制备这些中间体的某些方法将在下文做更详尽的描述。
由适宜取代的式（Ⅺ）哌啶可以制得式（Ⅱ-a）中间体。具体方法是：按照前文所述由（Ⅳ）和（Ⅴ）制备式（Ⅰ）化合物的酰胺化方法，由式（Ⅴ）试剂或其官能团衍生物与前述式（Ⅺ）哌啶反应，继之，按公知方法脱除由此所得中间体（Ⅻ）中的保护基P，已说方法，例如，根据P的性质，在酸性或碱性水介质中水解，或者催化氢化。
在（Ⅺ）与（Ⅴ）的反应中，以及在下列反应图解中，P代表通过氢化或水解易于脱除的适宜的保护基。优选的保护基可以是可氢化基团，例如，苯基甲基等，和可水解基团，例如，C1-6烷氧基羰基等。
由试剂HX1-Alk-W，（ⅩⅢ）或其前体与哌啶（Ⅱ-a）反应，可以制得式（Ⅱ-b-1）中间体。
按照前述用于由（Ⅹ）和（Ⅱ-a）制备（Ⅰ-a）的方法，由适宜的保护胺（ⅩⅢ-a）将哌啶（Ⅱ-a）还原N-烷基化，继之，在酸或碱性水介质中水解脱除所得中间体（ⅩⅣ）中的保护基P1。由此可以合成式中X1是NR6的式（Ⅱ-b-1）中间体，该中间体由式（Ⅱ-b-1-a）代表。
在上述反应图解中的P1是可水解基团，例如，C1-6烷氧基羰基。
适宜的乙腈（ⅩⅢ-b）与哌啶（Ⅱ-a）反应，继之还原在由此所得中间体（ⅩⅤ）中的氰基也可制得式（Ⅱ-b-1-a）中间体。
在（ⅩⅢ-a），（ⅩⅢ-b）和（ⅩⅤ）中的Alk′与Alk定义相同，但少一个亚甲基。
在含氢介质中，在适量的适宜催化剂（如：铂-炭，阮尼镍等催化剂）存在下，将起始氰化物搅拌，如有必要，加热之，便可将式（ⅩⅤ）中间体中的氰基取代基还原。适宜溶剂的例子有：甲醇，乙醇。
环氧乙烷（ⅩⅥ）与哌啶（Ⅱ-a）反应，可以制得式中X1是氧，Alk是亚乙基的式（Ⅱ-b-1）中间体，该中间体由（Ⅱ-b-1-b）表示。
该反应可以在适宜的溶剂中进行，这些溶剂包括：酮（如：2-丙酮，4-甲基-2-戊酮），醚（如：四氢呋喃，乙醚），醇（如：甲醇，乙醇，正丁醇），极性非质子传递溶剂（如：N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等）。
将式（Ⅱ-b-1）中的官能团HX1-转化成适宜的离去基团可以制得式（Ⅱ-b-2）和（Ⅱ-b-3）中间体。
式（Ⅱ-b-1-a）哌啶与式（ⅩⅦ）2-吡喃鎓盐反应，可以制得所期望的式（Ⅱ-b-3）中间体。
在式（ⅩⅦ）吡喃鎓盐中的An-和R7定义如前所述。在适宜的反应溶剂中，在碱存在下，可方便地进行该反应，这些溶剂包括：卤代烃，如：二-或三氯甲烷;烃，如：苯，甲苯，酮，如：丙酮，4-甲基-2-戊酮;或者是这些溶剂的混合物，所说的碱包括：三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，吡啶等。
按照本领域公知的方法，将式（Ⅱ-b-1-b）中间体和它们的类似物转化成含可离去基团化合物，可以得到所期望的式中W代表反应活性离去基团的式（Ⅱ-b-2）中间体。一般用适宜的卤化剂将羟基官能团转 制得酰卤，这些卤化剂包括：亚硫酰氯，磺酰氯 正膦，磷酰氯等。当该离去基团为碘化物时，最好通过用碘置换卤素，由相应的氯化物和溴化物制得该碘化物。醇和适宜的磺酰卤反应，可得到其他离去基团，例如，甲磺酸酯，4-甲基苯磺酸酯，所说磺酰卤分别为甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯。
按照用于由（Ⅱ）和（Ⅲ）制备（Ⅰ）所述方法，用适宜的试剂将适宜取代的式（ⅩⅧ）哌啶烷基化，继之，按前文所述公知方法除去所得中间体中的保护基P，由此可制得式（Ⅳ）中间体。
按照本文引为参考文献的已出版的欧洲专 ，076，530（其相应的美国专利申请序号为403，603）和Drug opment Research 8，225-232（1986）中所述类似的方法，一般可以制得用作起始原料的哌啶（Ⅺ）和（ⅩⅧ）。
在外向环氮上引入保护基P2，并选择性地脱除哌啶（ⅩⅧ）桥环氮上的保护基P1，可以容易地将式（Ⅺ）中间体转化成式（ⅩⅧ）中间体。
P1和P2代表前文限定的，容易引入并脱除的适宜保护基。适宜的保护基包括：可氢化基团P2残基（如：苯基甲基等），和可水解基团P1残基（如：C1-6烷氧基羰基等）。
本发明的式（Ⅰ）化合物和某些中间体在它们的结构中有1个或多个不对称碳原子。该手性中心可以以R-和S-构型存在，该R-和S-符号符合J.Org.Chem.，35，2849-2867（1970）中所介绍的规则。
采用公知方法，可以得到纯净的式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体。
采用物理分离法，例如，选择性结晶，色谱技术（如：逆流分配法，柱层析法或高效液相色谱法），可以分离各非对映立体异构体;采用公知析分方法，例如将用旋光活性酸制得的非对映立体异构盐进行选择结晶，可以分离对映异构体。
从相应的适宜起始原料的纯净立体化学异构体也可以制得纯净的立体化学异构体，其前提是，该反应为立体有择性反应。
显而易见的是，采用本领域普通专业人员公知的方法，将顺式和反式非对映外消旋体进一步拆分成它们的旋光异构体：顺式（+），顺式（-），反式（+），反式（-）。式（Ⅰ）化合物的立体化学异构体自然应包括在本发明的范围之内。
式（Ⅰ）化合物及其N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐和可能的立体化学异构体具有优越的胃肠道能动性刺激作用。详细地讲，它们呈现加速胃倒空作用。在下文所述“大鼠液体食物胃倒空试验”中所得出的结果可以清楚地证实后一作用。通过按Journal of Pharmacology和Experimental Therapeutics，234，775-783（1985）中所介绍的“由豚鼠回肠反壁刺激作用引起的挛缩增幅”试验可以进一步证实目的化合物对胃肠道系统动能性的刺激作用。对肠鼠回肠的类似实验表明：某些式（Ⅰ）化合物呈现对含血清素的5-羟色胺（5HT3）拮抗作用。
另外，式（Ⅰ）化合物及其N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐和可能的立体化学异构体具有优越的结合受体的构象，特别是它们对含血清素的-5HT2受体、-5HT1受体，α1-腺素能的和多巴胺能（DA）受体不呈现任何明显的受体结合作用。
由于目的化合物具有提高胃肠道能动性的作用，因此可以将它们配制成适用于各种给药方法的各种剂型。欲制备本发明的药用组合物，可将作为活性成份的有效量具体化合物（以碱或酸加成盐的形式）与药物上可以接受的载体紧密混合，根据给药所需的剂型，该载体的选择范围很广。这些药用组合物最好是采用适用于口服，直肠或胃肠道外注射给药的单位剂量剂型。就制备口服剂型组合物而言，可以使用任何惯用的药用介质。例如，就口服液体制剂（如：混悬液，糖浆，酏剂，溶液）而言，可以采用水，丙二醇，油，醇类等做载体;或者就粉剂，丸剂，胶囊剂，片剂而言，可采用像淀粉，糖，高岭土，润滑剂，粘着剂，崩解剂这样的固体载体。鉴于给药方便，片剂和胶囊剂代表最佳口服单位剂量剂型，其中显然要使用固体药用载体。就胃肠道外给药组合物而言，该载体一般应包括无菌水，至少大部分是无菌水，和其他成份，例如，助溶剂等。在制备注射用溶液时，其中所用载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或者是两者的混合物。也可以制成注射用混悬液，其中可以使用适宜的液体载体，悬浮剂等等。就适用于经皮给药的组合物而言，所用载体任意地包括渗透增强剂和/或适宜的湿润剂，它们可以任意地与适宜的次要比例的任何天然添加剂混合，这些添加剂不应对皮肤造成任何明显的损害作用。所说添加剂可以促进经皮给药和/或有助于制备所期望的组合物。这些组合物可以以多种方式服用，例如;经皮给药，贴剂，软膏剂。由于（Ⅰ）的酸加成盐之水溶解度高于相应的碱，显然，前者更适用于制备含水组合物。
为了易于服用和剂量恒定，以单位剂量剂型配制前述药用组合物是特别有利的。在本说明书和权利要求书中所采用的单位剂量剂型意指适用于单位剂量的物理分散态单体，每个单位含有经计量能产生所期疗效的预先确定量的有效成份和所需要的药用载体。这种单位剂量型的实例包括：片剂（包括片芯和包衣片），胶囊剂，丸剂，粉包剂，糯米纸剂，注射用溶液或混悬液，茶匙剂，汤匙剂等，以及它们的各自的多种剂量的剂型。
由于目的化合物具有刺激胃肠道系统能动性的能力，更具体地讲具有促进胃倒空的能力，因此，它们可用来使胃和肠倒空作用正常化或得以改善。
由于本发明化合物的这一效用，本发明提供了一种治疗方法，该方法用于治疗温血动物的胃肠道蠕动衰退，该方法包括给所说温血动物系统性服用刺激胃肠道能动性有效量的式（Ⅰ）化合物，或其N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐或可能的立体化学异构体。
根据下文给出的试验结果，熟悉治疗胃肠道疾病的人员能够很容易地确定刺激能动性的有效量。
一般推荐有效量应该是0.001mg/kg-10mg/kg体重，更好是0.01mg/kg-1mg/kg体重。
下列实施例旨在对本发明的各个方面作出说明而不是限制之。除另有说明，本文所用的份数均为重量比。
A.中间体的制备
实施例1
在搅拌着和回流的103份顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺（溶解在640份2-丙醇中）溶液，加入19.72-丙烯腈。将该混合物于回流温度下搅拌过夜，然后于室温下搅拌过周末。于回流下再向该混合物加入3份丙烯腈。于回流温度下搅拌3小时后，将该反应混合物蒸发，得到121份（100%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-氰乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物（中间体1）。
实施例2
于搅拌着的12.55份顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺（溶于180份二甲基甲酰胺中）溶液中，加入5.05份三乙胺和3.4份2-氯乙腈。将整个反应物于50℃搅拌18小时，蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱剂，在乙醚中研磨残留物，滤出产物，干燥，得到12.21份（86.5%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（氰甲基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;m.p.130.4℃（中间体2）。
实施例3
于20℃，常压下，用2份阮尼镍催化剂氢化由用氨饱和过的3份顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-氰乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺和200份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，将残留物溶解在三氯甲烷中，该溶液用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物在乙腈中结晶。滤出产物，于60℃真空干燥，得到0.4份（13%）顺-4-氯基-N-〔1-（3-氨基丙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.174.8℃（中间体3）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.157.2℃（中间体4）;
顺-4-氨基-N-〔1-（4-氨基丁基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.140.0℃（中间体5）。
实施例4
a）于搅拌着的44.3份4-（甲基氨基）丁醇（溶于750份氯仿中）溶液中滴加溶于375份氯仿中的109份二（1，1′-二甲基乙基）二碳酸酯溶液，加料完成后，将反应混合物蒸发，在26.60帕（Pa）蒸馏残留物，得到50份（57.2%）（4-羟基丁基）甲基氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯;mp.120-128℃（中间体6）。
b）于搅拌着的，冷却的（＜10℃）150份重铬酸吡啶鎓（溶于1300份二氯甲烷中）溶液，滴加溶于91份二氯甲烷中的50份（4-羟基丁基）甲基氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯溶液。加料完毕后，在112份4A分子筛存在下，于室温连续搅拌3小时。反应混合物经硫酸镁过滤，用乙醚洗涤，蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。将残留物溶于甲苯中，再将其蒸发，得到3.5份（6.9%）甲基（4-氧丁基）氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯残留物（中间体7）。
c）于常压，室温下，用5份5%的铂-炭催化剂氢化由下列成份组成的混合物：33份顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺，30份甲基（4-氧丁基）氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯，3份4%的噻吩甲醇溶液，400份甲醇。当吸收到计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液，得到45.1份（100%）顺-〔4-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丁基〕甲基氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯（中间体8）。
d）将顺-〔4-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丁基〕甲基氨基甲酸（1，1-二甲基乙基）酯和250份由盐酸饱和过的2-丙醇的混合物搅拌回流15分钟。将该反应混合物蒸发，并将残留物溶于氯仿中。用水洗涤有机层，用氢氧化铵饱和，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氨饱和的氯仿/甲醇（95∶5 v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到33份（78.7%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.129.3℃（中间体9）。
以类似的方法还制得了顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-（甲基氨基）丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺残留物（中间体10）。
实施例5
于搅拌着的43份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基）-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺悬浮液（悬浮于78份二氯甲烷中）中加入5.36份三乙胺。加入溶于52份二氯甲烷中的45份四氟硼酸2，4，6-三苯基吡喃鎓溶液。将整个反应物搅拌3小时，然后加入1.14份乙酸。搅拌过夜后，将该反应混合物倾入于1400份乙醚中。并将油状物搅拌固化。滤出产物，用水洗涤，在乙醚中研磨，过滤后得到81份（96.6%）四氟硼酸顺-1-〔2-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基-2，4，6-三苯基吡啶鎓盐（中间体11）。
以类似的方法还制得了：
四氟硼酸顺-1-（3-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓盐（中间体12）;
四氟硼酸1-〔4-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基〕氨基〕-3-甲氨基-1-哌啶基〕丁基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓盐（中间体13）。
实施例6
a）将12.55份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（3-甲氧基-4-哌啶基〕苯甲酰胺溶于60份乙醇和75份水中，于室温搅拌下不断地向该溶液通入环氧乙烷气泡，通气时间为4小时，直到TLC（薄层色谱法）不再能测出起始原料为止。将该反应混合物浓缩，并将浓缩液溶于氯仿中，该溶液用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到9.81份（68.55%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-羟基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.152.8℃（中间体14）。
b）于搅拌着的5.01份顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-羟基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺溶液（溶解在112.5份氯仿中）中加入1.33份吡啶和2份亚硫酰氯，将整个反应物在50℃加热搅拌7小时，继之在室温下搅拌过夜。用氢氧化钠溶液和水洗涤该反应混合物，用氯仿提取产物，干燥提取液，过滤，蒸发，得到9份顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-氯乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物残留物（中间体15）。
实施例7
a）于搅拌着的，加热的（±70℃）的14.44份反-4-〔（苯基甲基）氨基〕-3-哌啶醇（溶于189份N，N-二甲基甲酰胺中），溶液中加入5.81份氯乙腈。加入9.7份三乙胺后，在70℃连续搅拌过夜。经蒸发后，将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液洗涤有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯，用氯仿/甲醇（90∶10v.v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，将残留物悬浮于丙醚中，滤出产物，干燥，过滤，得到13.1份（76.2%）反-3-羟基-4-〔（苯甲基）氨基〕-1-哌啶乙腈;mp.113.2℃（中间体16）。
b）于常压，室温下，用3份阮尼镍催化剂氢化由氨饱和过的由12份反-3-羟基-4-〔（苯甲基）氨基〕-1-哌啶乙腈和320份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，将滤液蒸发至干，得到11.2份（91.6%）反-1-（2-氨基乙基-4-〔（苯甲基）氨基〕-3-哌啶醇残留物（中间体17）。
c）于搅拌着的11.2份反-1-（2-氨基乙基）-4-〔（苯甲基）氨基〕-3-哌啶醇（溶于135份乙醇中）溶液中，加入5.7份2-氯嘧啶。在加入8.4份碳酸氢钠后，于回流温度下连续搅拌过夜。经蒸发后，将残留物溶于二氯甲烷和水的混合物中，用水洗涤分离出的有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到11.84份（80.3%）反-4-〔（苯甲基）氨基〕-1-〔2-（2-嘧啶基氨基）乙基〕-3-哌啶醇;mp.126.9℃（中间体18）。
d）用2份钯-炭催化剂（10%）于常压，室温下，氢化由10.6份反-4-〔（苯甲基）氨基〕-1-〔2-（2-嘧啶基氨基）乙基〕-3-哌啶醇和200份甲醇组成的混合物。在吸收到计算量的氢后，滤出催化剂，将滤液蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氨饱和的氯仿/甲醇（90∶10v/v）洗脱。收集并蒸发第二部份洗脱液，得到6.6份（86.9%）反-4-氨基-1-〔2-〔2-嘧啶基氨基）乙基〕-3-哌啶醇残留物（中间体19）。
B.最终化合物的制备
实施例8
将由下列成份组成的混合物搅拌加热48小时。所说混合物成分为3.47份4-氯-1-（3-吡啶基）-1-丁酮，4.5份顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺，1.94份三乙胺，0.1份碘化钾，67.5份N，N-二甲基甲酰胺。将该反应混合物蒸发，用碳酸钠水溶液洗涤残留物，并经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（90∶10v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.36份（20%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-氧-4-（3-吡啶基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.166.2℃（化合物1）。
实施例9
将4.8份顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-（甲基氨基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺和1.7份2，3-二氯吡嗪（见C.A.89;109367p）的混合物在100℃熔化30分钟。冷却后，将该反应混合物溶于二氯甲烷，水，氢氧化铵的混合物中。用水洗涤分离出的有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层纯化，用氯仿/甲醇（97.3v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液。将残留物悬浮于丙醚中，滤出产物，干燥，得到4.66份（75.9%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔（3-氰基-2-吡嗪基）甲基氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;mp.120.0℃（化合物2）。
以类似的方法还制得了：
实施例10
将8.56份2-溴-3-甲基吡嗪和0.1份碘化钾的混合物磨成粉末，加入2份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺。将整个反应物在120℃搅拌3小时。将该反应混合物溶于二氯甲烷和水中，用氢氧化铵碱化，分离有机层，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集并蒸发第一部份洗脱液。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.95份（36%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔（3-甲基-2-吡嗪基）氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.169.5℃（化合物27）。
实施例11
将干燥的，由1.8份2-氯-1H-苯并咪唑，4.28份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，0.1份碘化钾组成的混合物研磨成粉末，加入几滴N，N-二甲基乙酰胺，将整个反应物于120℃搅拌4小时。将该反应混合物溶解在水和二氯甲烷的混合物中。用氢氧化铵处理该溶液。分离有机层，并用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（90∶10v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈和丙醚的混合物中结晶。滤出产物，干燥，得到1.06份（18.6%）顺-4-氨基-N-〔1-〔2-（1H-苯并咪唑-2-基氨基）乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.205.8℃（化合物28）。
实施例12
将由4.6份顺-4-氨基-N-〔1-（4-氨基丁基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.4份2-氯嘧啶和几滴N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物于80℃搅拌过夜。将该反应混合物溶于二氯甲烷，水，盐酸的混合物中。用碳酸钠处理分离后的水层，用二氯甲烷提取产物，干燥提取液，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇/氨饱和甲醇（96∶3∶1 v/v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.34份（24.1%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-（2-嘧啶基氨基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.114.8℃（化合物29）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔〔5-氯-3-（三氟甲基）-2-吡啶基〕氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;mp.115.9℃（化合物30）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔〔3-氯-5-（三氟甲基）-2-吡啶基〕氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;mp.99.7-125.2℃（化合物31）。
实施例13
将由1.66份2-氯-3-吡啶基腈，4.28份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.3份碳酸钠，22.5份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物在70℃搅拌20小时。将该反应混合物溶于二氯甲烷中，用水洗涤有机层，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.19份（21.6%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔（3-氰基-2-吡啶基）氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.134.0℃（化合物32）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔（3-氯-2-吡啶基）氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.155.8℃（化合物33）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔（6-氯-3-哒嗪基）氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.228.8℃（化合物34）;
顺-4-氨基-N-〔1-〔3-（1H-苯并咪唑-2-基氨基）丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺 2-丙醇（2∶1）;mp.228.8℃（化合物35）;
实施例14
将由1.17份2-氯嘧啶，5.56份顺-4-氨基-N-〔1-（3-氨基丙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，2.7份N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物在90℃搅拌6.5小时。经冷却后，加入碳酸钠溶液。用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在2-丙醇和丙醚的混合物中结晶。滤出产物，干燥，得到2.4份（35%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-（2-嘧啶基氨基）丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.158.5℃（化合物36）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（3-氰基-2-吡啶基）氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基半水合物;mp.125.7℃（化合物37）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（3-氯-2-吡啶基）氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺 乙二酸盐（1∶1）半水合物;mp.216.6℃（化合物38）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（6-氯-3-哒嗪基）氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.176.8℃，（化合物39）;
实施例15
将由3.78份顺-4-氨基-N-〔1-（4-氨基丁基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.66份2-氯-3-吡啶腈，1.58份碳酸钠和90份N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物在70℃搅拌24小时。将该反应混合物蒸发。将残留物溶于水中，用二氯甲烷提取产物两次，合并的提取液，用水洗涤，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集并蒸发第一部份洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.12份（23%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔（3-氰基-2-吡啶基）氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;mp.103.4℃（化合物40）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（3-氰基-2-吡啶基）甲基氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;
mp.118.2℃（化合物41）。
实施例16
将由1.56份2-（甲基硫基）-4-嘧啶醇，3.7份顺4-氨基-N-〔1-（3-氨基丙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，64份乙腈组成的混合物在回流温度下搅拌40小时。再另外加入0.7份2-（甲基硫基）-4-嘧啶醇，并于回流温度下，连续搅拌过周末。将该反应混合物蒸发，将残留物溶于氯仿中。用以氢氧化铵饱和过的水洗涤该氯仿溶液，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5 v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.82份（39.5%）顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（4-羟基-2-嘧啶基）氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;mp.134.2℃（化合物42）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔〔4-（二甲基氨基）-2-嘧啶基〕氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.212.7℃（化合物43）。
实施例17
将2份2-溴噻唑和4.28份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的混合物在60℃搅拌1小时。该混合物固化，将其悬浮于10份吡啶中，于回流温度下连续搅拌过夜。蒸发该反应混合物，将残留物溶于饱和碳酸钠溶液中，用氯仿提取产物，将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（93∶7v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液。在2-丙醇中将残留物转化成盐酸盐，滤出该盐，按惯用方法再将其转化成游离碱，用氯仿提取，干燥提取液，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈和丙醚的混合物中结晶，滤出产物，干燥，得到0.6份（11%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（2-噻唑基氨基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.140.9℃（化合物44）。
实施例18
将由1.9份2-氯苯并噻唑，3.7份顺-4-氨基-N-〔1-〔3-氨基丙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，22.5份甲苯组成的混合物搅拌回流过夜。加入1.6份碳酸钠，并在回流温度下将整个反应物搅拌4小时。用水洗涤甲苯层，放置，滤出在反应期间形成的沉淀产物，并将其溶于氯仿中。用水洗涤该溶液，合并的有机层（氯仿和甲苯层）干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到2.06份（41.2%）顺-4-氨基-N-〔1-〔3-（2-苯并噻唑基氨基）丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.161.5℃（化合物45）。
实施例19
将溶于75份氯仿中的1.5份2-氯嘧啶溶液加到搅拌着的由4.28份顺-4-氨基-N-〔1-（2-氨基乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.21份三乙胺和150份氯仿组成的混合物中。将整个反应物搅拌回流80小时。经冷却后，将该反应混合物倾入于饱和碳酸钠溶液中。用氯仿提取产物。用水洗涤提取液，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析分离，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液。残留物在乙腈中结晶。滤出产物，干燥，得到1.52份（29.2%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（2-嘧啶基氨基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.123.5℃（化合物46）。
实施例20
在30℃以下，将0.77份50%的氢化钠溶液加到搅拌着的溶于135份N，N-二甲基甲酰胺中的1.43份3-吡啶醇溶液。先于室温下将整个反应物搅拌1.5小时，然后在60℃搅拌10分钟。用冰水冷却后，在17-20℃之间滴加溶于135份N，N-二甲基甲酰胺中的5.64份顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-氯乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺溶液。滴加完毕，先在室温下连续搅拌过夜，然后在50℃搅拌3小时。再另外加入5.64份顺式-4-氨基-5-氯-N-〔1-（2-氯乙基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺，将该混合物于50℃搅拌1小时。加入碎冰后，将该反应混合物浓缩。用氯仿提取水相。干燥合并后的有机层，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在丙醚中经刮磨（scratching）固化，滤出产物，干燥，得到1.38份（20%）顺4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（3-吡啶基氧基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.90.2℃。（化合物47）。
实施例21
将由2.16份1H-1，2，4-三唑-5-硫醇，1.03份50%的氢化钠悬浮剂，18份甲苯组成的混合物在室温下搅拌3小时。加入溶于9份甲苯中的6.3份四氟硼酸顺-1-〔2-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓盐，先在回流温度下连续搅拌4小时，然后于室温下搅拌过周末。整个反应液用1N的盐酸溶液提取5次，合并的酸性水相，用氢氧化钾处，并用二氯甲烷提取。将提取液干燥，过滤蒸发。残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.24份（33%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（1H-1，2，4-三唑-5-基硫基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物：mp.161.8℃（化合物48）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-（2-吡啶基硫基）丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.107.4℃（化合物49）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（2-吡啶基硫基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.121.5℃（化合物50）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔（1-甲基-1H-咪唑-2-基）硫基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.117.4℃（化合物51）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔（4，6-二甲基-2-嘧啶基）硫基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺二水合物;mp.105.8℃（化合物52）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（4-吡啶硫基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.121.8℃（化合物53）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-（2-嘧啶基硫基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.176.7℃（化合物54）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-（1H-1，2，4-三唑-5-基硫基）丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp130.4℃（化合物55）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔（4，6-二甲基-2-嘧啶基）硫基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;mp.98.0℃（化合物56）;
顺-4-氨基-N-〔1-〔2-〔（1H-苯并咪唑-2-基）硫基）乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.220.6℃（化合物57）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-〔（2-嘧啶基）硫基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单元水合物;mp.102.4℃（化合物58）。
实施例22
将由2.8份4-吡啶硫醇，1.2份50%的氢化钠分散体，45份苯酚组成的混合物于室温下搅拌4小时。然后在该混合物中加入7.5份四氟硼酸顺-1-〔3-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丙基〕-2，4，6-三苯基吡喃鎓盐和30份苯酚。于回流下连续搅拌4小时。该反应混合物用100份1N盐酸溶液提取5次。用氢氧化钾处理合并的酸性水相，并用二氯甲烷提取之。干燥提取液，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，进一步用硅胶柱层析（HPLC）纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到0.88份（19%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-（4-哌啶硫基）丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物：mp.114.3℃（化合物59）。
实施例23
将由2.36份4-吡啶醇，1.2份50%氢化钠分散体，18份甲苯组成的混合物在室温下搅拌2小时。加入溶于9份甲苯中的7.1份四氟硼酸顺-1-〔2-〔4-〔（4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基）氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓盐溶液，先在回流温度下搅拌4小时，然后于室温下搅拌过夜。整个反应液用100份1N的盐酸提取5次。用氢氧化钾处理合并后的酸性水相，并用二氯甲烷提取之。将提取液干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，先用氯仿/氨饱和甲醇（90∶10v/v），然后再用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱。收集纯净的部份，蒸发洗脱液，残留物在乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得到1.23份（28.3%）顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔4-吡啶基氧基）乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.212.2℃，（化合物60）。
以类似的方法还制得了：
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔（6-甲基-3-吡啶基）氧基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.131.1℃（化合物61）;
顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔（5-氯-3-吡啶基）氧〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺单水合物;mp.178.8℃（化合物62）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-〔（6-甲基-3-吡啶基）氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.86.7℃（化合物63）;
顺-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-（3-吡啶基氧基）丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺单水合物;mp.101.0℃（化合物64）。
实施例24
将2.08份3-（三氟甲基）苯甲酰氯加到搅拌着的溶于120份氯仿中的2.37份反-4-氨基-1-〔2-（2-嘧啶基氨基）乙基〕-3-哌啶醇溶液中。在冰浴中，将整个反应物搅拌15分钟。在加入1.26份三乙胺后，连续搅拌18小时，并使反应温度达到室温，用碳酸钠溶液和水洗涤该反应混合物，干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿/氨饱和甲醇（95∶5v/v）洗脱，收集纯净的部份，蒸发洗脱液，将残留物悬浮于丙醚中，滤出产物，干燥，得到2.07份（50.5%）反-N-〔3-羟基-1-〔2-（2-嘧啶基氨基）乙基〕-4-哌啶基〕-3-（三氟甲基）苯甲酰胺;mp.148.3℃（化合物65）。
C.药理学实施例
下列试验可以证实式（Ⅰ）化合物具有使胃加速倒空的作用。
实施例25 在大鼠身上倒空胃中液体食物的试验
按照改进的原来由Reynell和Spray（J.physiol.131∶452-456）设计的方法，在大鼠身上测定胃倒空作用。使大鼠禁食24小时，并分笼隔离。在试验开始时撤掉水。
按0.63mg/kg皮下给式（Ⅰ）化合物或盐水后半小时，通过口插管给受试食物（0.4ml/只），该食物是在40ml蒸馏水中含200mg酚红的温热混悬液。进食后半小时，用颈脱位法将大鼠处死，然后切腹使胃暴露，并迅速地结扎幽门和贲门，并将胃摘除。将胃切开，用100ml 0.1N的氢氧化钠提取其内容物，用分光光度计，在558nm，比色测量提取液中的酚红含量。表1列出了各以消光单位表示的试验注射液或对照注射液的试验结果。
表1在大鼠身上倒空胃中液体食物的实验
D.组合物实施例
按照本发明，下列配方举例说明了适用于对动物或人体系统组药的经典单位剂量剂型组合物。贯穿这些实施例所使用的“活性成份”（A.I.）涉及式（Ⅰ）化合物或其药物上可以接受的酸加成盐。
实施例26 口服滴剂
在60～80℃，将500g A.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，将该混合物充分搅拌，然后加入浣于2.5升纯水中的1750g糖精钠，搅拌下加入2.5升可可香剂，并加适量的聚乙二醇使总体积达50升，由此制得每ml含10mg A.I.的口服滴剂溶液，将所得溶液装入适当的容器中。
实施例27 口服溶液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升煮沸纯水中。依次将10g 2，3-二羟基丁二酸，20g A.I.溶于3升上述溶液中，将后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，加入12升1，2，3-丙三醇（甘油）和3升70%的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶解在0.5升水中，加入2ml山莓香料和2毫升鹅莓香料，将后一溶液与前一溶液合并，并加水使总体积达20升，由此制得每茶匙剂（5ml）含20mg活性成份的口服溶液。将所得溶液装在适当的容器中。
实施例28 胶囊剂
将20g A.I.6g十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶质二氧化硅，1.2g硬脂酸镁的混合物在一起猛烈搅拌。继之将所得混合物装入1000粒适宜的硬质胶囊中，每粒含20mg活性成份。
实施例29 包衣片剂
片芯的制备
将100g A.I.，570g乳糖，200g淀粉的混合物充分混合，然后用溶于约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮（kollidonK90 
）的溶液将上述混合物润湿。将该湿粉混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素（Avicel 
）和15g氢化植物油（Sterotex 
）。将整个混合物充分混合，压制成片，制得10，000片，每片含10mg活性成份。
包衣
将溶于150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素（Ethocel 22cps 
）溶液加到溶于75ml改性酒精中的10g甲基纤维素（Methocel 60HG 
）溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。将10g聚乙二醇熔化，并溶解在75ml二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩着色混悬液（Opaspray K-1-2109 
），将整个溶液均相化，在包衣装置中用由此所得混合物给片芯包衣。
实施例30 注射溶液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯，0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5升煮沸注射用水中。冷至约50℃后，搅拌下加入4g乳酸，0.05g聚乙二醇，和4g A.I.。将该溶液冷至室温，补加注射用水至总体积为1升，由此得到每ml含4mg活性成份的溶液。将该溶液过滤（U.S.P.ⅩⅦ P.811）消毒，并装入无菌容器中。
实施例31 栓剂
将3g A.I.溶解在溶于25ml聚乙二醇400中的3g 2，3-二羟基丁二酸的溶液中。将12g表面活性剂（SPAN 
）和适量的甘油三酯（Witepsol 555 
）（使总量达300g）一起熔化，将后一混合物与前一溶液充分混合，将由此得到的混合物倾入于37～38℃的模具中，形成100粒栓剂，每粒含30mg活性成份。
Claims (7)
1、制备式(I)化合物及其 N-氧化物，药物上可以接受的酸加成盐或可能的立体异构体的方法，式(I)为：
其中：
R1是氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基C1-6烷基或者单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3，R4和R5各自分别是氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，单-和二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，三氟甲基，芳基C1-6烷氧基或芳基氧基；
Alk是C1-6亚烷基残基；
X是O，S，NR6，＞C(=O)或＞C(=S)；所说R6是氢或C1-6烷基；
Het是含有1至4个杂原子的5元或6元杂环，所说杂原子选自氧，硫，氮，其前提是不能有多于2个氧或硫存在，所说5元或6元环任意地与某个6个碳环稠合，并且当所说Het是双环系统时，它可以任意地由多至6个取代基取代，而所说Het是单环系统时，它可以由多至3个取代基取代，所说取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单-和二(C1-6烷基氨基)，芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，单-和二(C1-6烷基氨基)羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，两价残基=O和=S；其前提是(i)Het以碳原子与X连接，(ii)Het不是由卤素或C1-6烷基任意取代的噻吩基；
其中芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，其中每一个取代基各自分别选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基；
该方法的特征在于；
a)按照需要，式(Ⅲ)中间体与下式所示哌啶在反应惰性溶剂中和/或在碱存在下和/或在碘化盐的存在下反应，式(Ⅲ)为：
所说哌啶结构式为：
式中：
i)Q1是式-X-Alk-W残基，其中W代表反应活性离去基团，并且Q2是氢；或者
ii)Q2是反应活性离去基团-W1和Q2是式HX1-Alk-残基，其中X1代表O，S或NR6，由此制得式(I-a)化合物：
iii)Q1是式-X1H残基，Q2是式W-Alk-残基，其中W代表反应活性离去基团或下式残基：
其中R7代表任意取代的苯基残基，An-代表适宜的阴离子，由此制得式(I-a)化合物；
b)在反应惰性介质中，如有必要，可在能够形式酰胺的试剂存在下，由式(Ⅳ)哌啶与式(V)羧酸或其官能团衍生物反应，式(Ⅳ)和式(V)分别为：
c)在反应惰性介质中，由式(Ⅵ)7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷与式(Ⅶ)苯甲酰胺反应，由此制得式(I-b-1)化合物，式(Ⅵ)为：
式(Ⅶ)为：
式(I-b-1)为：
其中，在该哌啶环3-和4-位的取代基为反式构型，并且，如有必要，可用式中W代表反应活性离去基团的试剂R1-aW(Ⅷ)进行 O-烷基化或 O-酰化，由此制得式(I-b-2)化合物：
式中R1-a的定义与R1相同，其前提是它不能是氢，
d)式(Ⅸ)哌啶与式(Ⅶ)酰胺反应，由此制得式(I-c)化合物，式(Ⅸ)为：
式(I-c)为：
式中在该哌啶环3-和4-位的取代基为顺式构型，
e)用式L′=O(X)酮或醛将式(Ⅱ-a)进行还原性 N-烷基化，由此制得式(I-a)化合物，所说L′=O是式Het-X-Alk-H化合物，所说L′=O是式Het-X1-Alk-H化合物，式中在该Alk中的两个同位氢原子由=O置换；或者按已知基团转化方法任意地将式(I)所示的各化合物彼此转化，并且，如有必要，可通过用适宜的酸处理，将式(I)化合物转化成具有治疗作用的非毒性酸加成盐，或者相反，用碱处理，将该酸加成盐转化成游离碱；和/或制备它们的立体化学异构体。
2、按照权利要求1所述方法，其中反应物的Het是
（ⅰ）含有1，2或3个氮原子的任意取代的5元或6元杂环，或者
（ⅱ）含有1或2个氮原子的任意取代的5元或6元杂环，该杂环与任意取代的6元碳环稠合，或者
（ⅲ）含有1个氮原子和1个硫或氧原子的任意取代的5元或6元杂环，或者
（ⅳ）含有一个氮原子和1个硫或氧原子的任意取代的5元或6元杂环，该杂环与任意取代的6元碳环稠合;
其中，如果所说Het是双环系（ⅱ）或（ⅳ）时，该Het可任意地由多至4个取代基取代;如果所说Het是单环系（ⅰ）或（ⅲ）时，该Het可任意地由多至2个取代基取代，所说取代基选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巯基，氨基，单-和二（C1-6烷基氨基），芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，单-和二（C1-6烷基氨基）羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，两价残基＝O和＝S;
其中芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，所说取代基各自分别选自卤素，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基。
3、按照权利要求2所述方法，其中反应物中的R2是氢或C1-6烷基;R2是氢;R3，R4和R5各自分别为氢，卤素，C1-6烷氧基，氨基，单-或二（C1-6烷基）氨基，C1-6烷基羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基，X是NR6，O或S。
4、按照权利要求3所述方法，其中反应物中的哌啶环3-和4-位上的取代基为顺式构型。
5、按照权利要求4所述方法，其中反应物中的R3是取代在间位上的氯，溴，C1-6烷基氨基磺酰基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R4是取代在对位上的氨基;R5是取代在邻位上的羟基或C1-4烷氧基。
6、按照权利要求5所述方法，其中反应物中的X是NR6（其中R6是氢或C1-4烷基），Het是由多至2个取代基任意取代的吡啶基，所说取代基选自C1-4烷基，氰基，卤素和三氟甲基;由多至2个取代基任意取代的嘧啶基，所说取代基选自羟基，氨基，单和二（C1-4烷基）氨基，C1-4烷基;由氰基，卤素，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基任意取代的吡嗪基;或者是由卤素任意取代的哒嗪基。
7、按照权利要求1所述方法，其中：所使用的起始原料是顺-4-氨基-N-〔1-（4-氨基丁基）-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲胺氨，2-氯-3-吡啶腈，碳酸钠和N′，N-二甲基甲酰胺，所制得的化合物是顺-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔（3-氰基-2-吡啶基）氨基〕-丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺。
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