CN1248257A - 抑制胃酸分泌的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的咪唑并吡啶衍生物,其中苯基部分由低级烷基在2－位和6－位取代,该化合物抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌,因而可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物及其治疗学上可接受的盐，它们抑制外源性地或内源性地刺激的胃酸分泌，因而可用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。在另一方面，本发明涉及用于治疗的本发明化合物；涉及制备这些新化合物的方法；涉及含有至少一种本发明化合物或其治疗学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物；以及涉及所述活性化合物在上述医学应用的药物生产中的用途。
背景技术
用于治疗消化性溃疡疾病的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶在本领域内是已知的，例如，从EP-B-0033094和US 4450164(ScheringCorporation)，从EP-B-0204285和US 4725601(FujisawaPharmaceutical Co.)，及从J.J.Kaminski等在医学化学杂志(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989；及vol.34，533-541，1991)的发表论文可以得知。
EP-B-0033094公开由2，4，6-(CH3)3-C6H2CH2O在8位取代的咪唑并吡啶衍生物并在Kaminski等，医学化学杂志vol.28，876-892，1985中作为49号化合物描述。然而，根据后一报道，当所述化合物作为胃酸分泌抑制剂实验时，并未显示出有利的特性。
对于胃酸泵(H+、K+-ATPase)的药理学综述，参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。
本发明的公开
令人惊奇地发现，式(I)化合物，即其中苯基部分由低级烷基在2-位和6-位取代的取代咪唑并吡啶衍生物，作为胃肠道H+、K+-ATP酶的抑制剂，因而也即胃酸分泌的抑制剂是特别有效的。
在一个方面，本发明因而涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为CH3或CH2OH；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为H或卤素；R5为H、卤素或低级烷基；X为NH或O。
如本文所使用的，术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷基”的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基及直链-或支链-戊基和己基。优选“低级烷基”指甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
两种纯的对映体、外消旋混合物和两种对映体的不等的混合物均在本发明范围内。可以理解，所有可能的非对映体形式(纯对映体、外消旋混合物和两种对映体的不等的混合物)均在本发明范围内。具有式(I)化合物的生理学功能的式(I)化合物的衍生物也在本发明范围内。
根据方法条件，式(I)的终产物可以以中性或盐形式获得。这些终产物的游离碱和盐均在本发明范围内。
新化合物的酸加成盐可以经已知的方法，采用碱性试剂如碱或通过离子交换将其自身转化为游离碱。所得游离碱也可以用有机或无机酸成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用适合形成生理学上可接受的盐的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪酸、脂肪环酸、芳族酸或杂环羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对-羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
优选的根据本发明的化合物为这样的式(I)化合物，其中R2为CH3或CH2CH3；R3为CH3或CH2CH3；R4为H、溴、氯或氟；及R5为H、CH3、溴。氯或氟，更优选H、CH3或氟。
特别优选的根据本发明的化合物为：8-(2，6-二甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-二乙基苄氨基)-2，6-二甲基-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；2，6-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
制备
本发明也提供下列方法A、B、C、D、及E以制备具有通式I的化合物。
方法A
用于制备具有通式I的化合物的方法A包括下列步骤：
可以使通式II化合物
其中X1为NH2或OH，R1和R5如式I所定义，与通式III的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，Y为离去基团如卤素、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，生成式I化合物。
在有碱或无碱条件下，在惰性溶剂如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中可以方便地进行该反应。所述碱为，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠，或有机胺如三乙胺。
方法B
用于制备具有通式I的化合物，其中X为NH，的方法B包括下列步骤：
可以在Lewis酸如氯化锌存在下，使式IV化合物
其中R1和R5如式I所定义，与通式V的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，生成式VI化合物其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义，此后，例如通过使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠使通式VI的化合物还原为其中X为NH的通式I化合物。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。
方法C
用于制备具有通式I的化合物，其中R1为CH2OH，的方法C包括下列步骤：
可以使式VII化合物
其中X1为NH2或OH，R5如式I所定义，与通式III的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，Y为离去基团如卤素、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，生成式VIII化合物
其中R2、R3、R4、R5和X如式I所定义。
在惰性溶剂如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺(有碱或无碱条件下)中可以方便地进行该反应。所述碱为，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠，或有机胺如三乙胺。
通过使用在四氢呋喃或乙醚中的氢化铝锂还原通式VIII的化合物得到其中R1为CH2OH的式I化合物。
方法D
用于制备具有通式I的化合物，其中R1为CH2OH及X为NH，的方法D包括下列步骤：
可以在Lewis酸如氯化锌存在下，使式IX化合物其中R5如式I所定义，与通式V的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，生成式VI化合物
其中R2、R3、R4和R5如式I所定义，此后，例如通过使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠使通式X的化合物还原为通式XI的化合物其中R2、R3、R4和R5如式I所定义。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。
通过使用在四氢呋喃或乙醚中的氢化铝锂还原通式XI的化合物得到其中R1为CH2OH和X是NH的通式I化合物。
方法E
在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，使式XII化合物
其中R2、R3、R4和R5如式I定义，与通式CH3COCH(Z)COOCH2CH3的α-卤代羰基中间体(其中Z为溴或氯)缩合，引起通式XIII化合物的形成其中R2、R3、R4和R5如式I定义。
通过使用在四氢呋喃或乙醚中的氢化铝锂还原通式XIII的化合物得到其中R1为CH2OH和X是O的通式I化合物。
医学用途
在另一方面，本发明涉及用于治疗，特别是用于治疗胃肠道炎性疾病的式(I)化合物。本发明也提供式(I)化合物在用作抑制外胃酸分泌或治疗胃肠道炎性疾病的药物生产中的用途。
因此，根据本发明的化合物也用于预防和治疗胃肠道炎性疾病，及在哺乳动物(包括人)中与胃酸有关的疾病，如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、食管反流和Zollinger-Ellison综合征。此外，所述化合物也用于治疗需要抑制胃酸分泌的其它胃肠道疾病，如用于胃泌素瘤患者、急性上胃肠道出血患者中。所述式(I)化合物也用于强化监护情况下的患者及在手术前或手术后预防酸的吸入和紧张性溃疡。
所述活性物质的通常日剂量在较宽的范围内变化并取决于各种因素，例如每个患者的个体需要、给药途径及疾病。一般来说，口服和胃肠外剂量应为每日5-1000mg活性物质。
药用制剂
在另一方面，本发明涉及含有至少一种本发明化合物或其治疗学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。
本发明化合物也可用于与其它活性成分如抗菌素(如阿莫西林)一起配制。
对于临床用途，本发明化合物也可配制成供口服、直肠、胃肠外或其它给药方法的药用制剂。药用制剂含有本发明化合物及一种或多种药学上可接受的活性成分。载体可以为固体、半固体糊液体稀释剂或胶囊。这些药用制剂是本发明的另一目标。通常活性化合物的量为制剂的0.1-95％(重量)，优选为供胃肠外使用的制剂的0.1-20％(重量)及优选为供口服使用的制剂的0.1-50％(重量)。
在含有本发明化合物的药用制剂的制备中，在用于口服给药的剂量单位形式中，选择的化合物可以与固体、粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后，该混合物制成颗粒或压成片剂。
软明胶胶囊可以用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊的溶媒的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可以含有与固体粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉。支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
可以将直肠给药的剂量单位制备成(i)含有与中性脂肪碱混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有与植物油、石蜡油或其它用于明胶直肠胶囊的合适的溶媒混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)现成的微灌肠剂形式；或(iv)临给药前在合适的溶剂中重新配制的干的微灌肠剂形式。
口服给药的液体制剂可以制备成糖浆或悬浮液的形式，例如含有0.1-20％(重量)的活性组分而其余部分含有糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物的溶液或悬浮液。如果需要，这些液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、甜味剂和羧甲基纤维素或其它增稠剂。口服给药的液体制剂也可以制备成临用前在合适的溶剂中重新配制的干粉形式。
可以将胃肠道给药的溶液制备为本发明化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液，优选其浓度为0.1-10％(重量)。这些溶液也可以含有稳定组分和/或缓冲组分并以安瓿或管制瓶的形式分散成单位剂量。也可以将胃肠道给药的溶液制备为使用前在合适的溶剂中临时重新配制的干粉制剂。
根据本发明化合物也可用于与例如，治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺杆菌感染有关疾病的其它活性成分一起配制。这样的其它活性成分可以为抗微生物药，特别是：
β-内酰胺抗生素如阿莫西林、氨苄青霉素、头孢噻吩、头孢克罗或头孢克肟；
大环内酯类如红霉素或克拉霉素；
四环素类如四环素或强力霉素；
氨基糖苷如庆大霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素；
喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；
其它类如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或
含有铋盐如次柠檬酸铋、次水杨酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋或次没食子酸铋的制剂。
实施例
1.本发明化合物的制备
实施例1.1
8-(2，6-二甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成
用氰基硼氢化钠(0.39g，6.2mmol)处理8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.9g，5.1mmol)、氯化锌(II)(0.84g，6.2mmol)和2，6-二甲基苯甲醛(0.83g，6.2mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌混合物并回流3小时。减压蒸发甲醇，使残留物溶于二氯甲烷和2M氢氧化钠(40ml)中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。
残留物经硅胶柱层析纯化两次，用a)乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶2)和b)甲醇∶二氯甲烷(1∶20)作为洗脱剂。使油状产物溶于乙酸乙酯中，用乙醚/盐酸处理，滤除沉淀的盐，得到0.6g(36％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，2.45(s，6H)，2.50(s，3H)，4.40(d，2H)，6.40(bs，1H)，7.95-7.15(m，4H)。
实施例1.2
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-6-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用氰基硼氢化钠(0.65g，1.04mmol)处理8-氨基-2，3-二甲基-6-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶(0.16g，0.89mmol)、氯化锌(II)(0.14g，1.04mmol)和2，6-二甲基苯甲醛(0.14g，1.04mmol)在甲醇(50ml)中的搅拌混合物并回流7小时。将冷却的反应混合物加入到0.5M氢氧化钠(20ml)中，滤除沉淀的固体并经硅胶柱层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶10)作为洗脱剂。从石油醚中结晶，得到0.1g(38％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，2.40(s，6H)，4.35(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.15(dd，1H)，7.0-7.20(m，4H)。
实施例1.3
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.33g，2.0mmol)和2，6-二乙基苯甲醛(0.36g，2.2mmol)溶于甲醇(7ml)中，按顺序少量分次加入氯化锌(0.30g，2.2mmol和NaBH3CN(0.14g，2.2mmol)并于氮气下使该混合物回流3小时，冷却后倾入1M氢氧化钠(10ml)溶液中。用DCM(3×25ml)萃取生成的黄色悬浮液，用盐水洗涤合并的有机溶液，经硫酸钠干燥，然后除去。使油状残留物(0.4g)经快速层析(DCM-乙酸乙酯0％-20％乙酸乙酯)纯化，得到0.34g。用己烷(2ml)处理该油状物，提供0.14g(23％)灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.2-7.3(2H，m)，7.1(2H，d)，6.7(1H，t)，6.2(1H，d)，4.8(1H，b)，4.4(2H，d)，2.7(4H，q)，2.3(6H，两个单峰)，1.2(6H，t)。
实施例1.4
8-(2，6-二甲基苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-羟基-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.89g，5.0mmol)、碳酸钠(1.5g)、碘化钠(0.4g)、2，6-二甲基苄基氯(0.7g，4.5mmol)和丙酮(60ml)的混合物搅拌过夜。加入另外的碳酸钠(1.0g)。使反应混合物回流2小时。过滤反应混合物并真空除去溶剂。使残留物悬浮于二氯甲烷/甲醇(100∶5)中并过滤。真空蒸发溶剂得到残留物，经快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(100∶4)洗脱，收集流份，并从二氯甲烷/乙腈中重结晶。得到0.37g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.08(m，1H)，7.0(d，J＝7.6Hz，2H)，6.73(t，J＝7.6Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.83(s，2H)，2.4(s，6H)，2.28(s，3H)。
实施例1.5
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，4.34mmol)、碳酸钠(2.0g)、碘化钠(0.3g)、2，6-二甲基苄基氯(0.671g，4.34mmol)和丙酮(30ml)的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并真空除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并蒸发溶剂。粗产物经快速层析纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得到0.7g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，2H)，6.73(t，J＝7.7Hz，1H)，6.21(d，J＝7.7Hz，1H)，4.79(br“t”，1H)，4.34(d，J＝4.5Hz，2H)，2.38(s，6H)，2.34(s，6H)。
实施例1.6
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-羟基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.2g，7.41mmol)、2，6-二甲基苄基氯(1.145g，7.41mmol)、碘化钠(0.3g)、碳酸钠(2.0g)和丙酮(50ml)的混合物回流3小时。加入二氯甲烷后，过滤反应混合物。真空除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷-甲醇(100∶5)洗脱，得到0.70g所需产物(来自乙酸乙酯-乙醚)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝6.6Hz，1H)，7.1(t，J＝6.6Hz，1H)，6.94-6.85(m，3H)，6.73(d，J＝6.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24(s，6H)。
实施例1.7
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.3g，1.86mmol)和2-乙基-6-甲基苄基氯(0.31g，1.84mmol)溶于5ml二甲氧基乙烷中。加入碘化钾(0.2g，1.2mmol)和碳酸钠(0.3g，2.8mmol)并使该混合物回流4小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯(60∶40)的混合物作为洗脱剂。获得230mg(42％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(t，3H)，2.35(s，6H)，2.39(s，3H)，2.70(q，2H)，4.35(d，2H)，4.81(t，1H)，6.21(d，1H)，6.73(t，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，7.24(d，1H)。
实施例1.8
6-溴代-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-6-溴代-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.2g，5.0mmol)、2，6-二甲基苄基氯(0.772g，5.0mmol)、碳酸钠(0.8g)、碘化钠(0.2g)和丙酮(45ml)的混合物搅拌过夜。加入2，3-二甲基苄基氯(0.285g)并使反应混合物回流5小时。加入丙酮后，过滤反应混合物。真空蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。使粗产物溶于乙酸乙酯中，加入石油醚。过滤并蒸发溶剂，得到残留物，使其从乙酸乙酯中重结晶，得到1.45g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，2H)，6.28(d，J＝1.5Hz，1H)，4.88(“t”，1H)，4.33(d，J＝4.13Hz，2H)，2.38(s，6H)，2.3(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例1.9
8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将vitride(40ml，136mmol)的甲苯(25ml)溶液滴加到3-羰基乙氧基-8-(二甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(8.0g，23.71mmol)在甲苯(100ml)中的经氮气清洗的溶液中。移去冰浴并于室温下搅拌反应混合物105分钟。使反应混合物冷却至0℃，通过加入水(36ml)淬灭。过滤该混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥并浓缩。加入乙腈(20ml)，过滤收集产物。将结晶产物用乙腈洗涤两次并真空干燥。产率5.6g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.15-7.1(m，1H)，7.05(d，J＝7.1Hz，2H)，6.74(t，J＝7.1Hz，1H)，6.28(d，J＝7.1Hz，1H)，4.84(br t，J＝4.5Hz，1H)，4.8(s，2H)，4.35(d，J＝4.5Hz，2H)，2.4(s，6H)，2.2(s，3H)。
实施例1.10
6-氯代-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-6-氯代-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.894g，4.57mmol)、2，6-二甲基苯甲醛(0.77g，5.7mmol)、氯化锌(1.08g，7.92mmol)、NaB(CN)H3(0.36g，5.7mmol)和甲醇(35ml)的混合物回流3.5小时。加入另外的2，6-二甲基苯甲醛(0.25g，在4ml甲醇中)、氯化锌(0.55g)、NaB(CN)H3(0.35g)。将反应混合物再回流4小时。随后加入1M氢氧化钠(150ml)和水(50ml)进行后处理，接着用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发溶剂，得到固体残留物。使粗产物溶于乙酸乙酯中，加入乙醚。过滤并蒸发溶剂，得到残留物，使其从乙酸乙酯中重结晶，得0.52g产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.15-7.1(m，1H)，7.04(d，J＝12Hz，2H)，6.2(d，J＝1.7Hz，1H)，4.89(br“t”，1H)，4.33(d，J＝4Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例1.11
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，3.1mmol)溶于乙腈(6ml)中。向该溶液加入2，6-二甲基-4-氟代-苄基溴(0.67g，3.1mmol)和碳酸钾(0.47g，3.4mmol)。使该混合物回流16小时。加入二氯甲烷(12ml)和氯化钠溶液(20ml)。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚1∶1)，获得400mg固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，6H)，2.3(s，6H)，4.2(d，2H)，4.65(b，1H)，6.15(d，1H)，6.65-6.75(m，3H)，7.2(d，1H)。
实施例1.12
2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用冰水使3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4g，1.1mmol)在10ml甲苯中的溶液冷却。30分钟后，加入在甲苯(2.1g，6.6mmol)中的(65％)Red-Al。于室温下搅拌该溶液2小时。滴加Rochelle-盐溶液(酒石酸钠钾四水合物，35g/250ml水)，加入10ml甲苯，分离有机层并用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇9∶1洗脱，得到0.21g(62％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(s，1H)，2.30(d，6H)，2.38(s，6H)，4.37(d，2H)，4.75(s，1H)，4.85(s，2H)，6.15(s，1H)，7.0-7.15(m，3H)，7.40(s，1H)。
实施例1.13
2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用冰水使0.4g(1.1mmol)的3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶在10ml甲苯中的溶液冷却。30分钟后，加入在甲苯中的65％的Red-Al(2.1g，6.6mmol)。于室温下搅拌该溶液2小时。滴加10ml的Rochelle-盐溶液(35g酒石酸钠钾四水合物/250ml水)，加入10ml甲苯，分离有机层，用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。
残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到0.3g(83％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，2.37(s，6H)，4.28(d，2H)，4.70(s，1H)，4.82(s，2H)，6.14(s，1H)，6.75(d，2H)，7.42(s，1H)。
实施例1.14
8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.85mmol)、2，6-二甲基-4-氟代苄基溴(0.7g，3.4mmol)、碳酸钾(0.6g，4.6mmol)、碘化钠(0.1g)、15ml乙腈的搅拌混合物回流过夜。减压蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层并减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，己烷∶乙酸乙酯2∶1梯度。使油状产物溶于乙醚中，用乙醚/盐酸处理，滤除沉淀的盐，得到0.55g(56％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.30(d，12H)，4.23(d，2H)，4.68(s，1H)，6.05(s，1H)，6.70(d，2H)，7.00(s，1H)。
实施例1.15
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将4-氯代-2，6-二甲基苄基溴和2-氯代-4，6-二甲基苄基溴(1.1g，4.68mmol)和8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(4.65mmol)溶于15ml二甲氧基乙烷中。加入碘化钾(0.5g，3.0mmol)和碳酸钠(1g，9.4mmol)并使该混合物回流4小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化。用二氯甲烷和乙酸乙酯(70∶30)的混合物洗脱产物。获得70mg标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，4.29(d，2H)，4.74(t，1H)，6.19(d，1H)，6.72(t，1H)，7.04(s，2H)，7.25(d，1H)。
实施例1.16
2，6-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，2.8mmol)加入四氢呋喃(25ml)中并于+5℃搅拌。用1.5小时分次加入氢化铝锂(0.5g，13mol)，以使温度低于+10℃。于室温下搅拌该混合物另外1小时后，滴加0.5ml水，接着顺序加入0.5ml 15％氢氧化钠和1.5ml水。过滤除去固体并用四氢呋喃和二氯甲烷充分洗涤。合并滤液和洗液，干燥，减压除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷和用水洗涤。分离有机层，经硫酸钠干燥，减压蒸发，残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂。从石油醚∶乙醚(1∶1)结晶，得到0.37g(41％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.70(q，2H)，4.35(d，2H)，4.75(bs，1H)，4.80(s，2H)，6.15(s，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.40(s，1H)。
实施例1.17
8-(2，6-二乙基苄氨基)-2，6-二甲基-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
于室温下，用氢化铝锂(0.7g，18.5mmol)处理在30ml四氢呋喃中的3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶(1.75g，4.6mmol)溶液3.5小时。该反应4小时完成后，小心滴加水(0.7ml)、氢氧化钠水溶液(0.7ml，15％)和水(2ml)使反应淬灭。用氯仿萃取该混合物，浓缩有机层。使残留物在乙醇中重结晶，过滤白色的结晶产物，用乙醚洗涤并真空干燥，得到1.5g(96％)产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.23(t，6H)，1.99(s，1H)，2.25(s，3H)，2.33(s，3H)，2.73(q，4H)，4.34(d，2H)，4.80(s，3H)，6.13(s，1H)，7.09(d，2H)，7.22(t，1H)，7.40(s，1H)。
实施例1.18
8-(2，6-二乙基苄氧基)2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
用氰基硼氢化钠(0.19g，3mmol)处理8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.8mmol)、2，6-二乙基苯甲醛(0.7g，4.3mmol)和氯化锌(II)(0.44g，3mmol)在50ml甲醇中的搅拌混合物，然后回流20小时。减压蒸发甲醇，使残留物溶于二氯甲烷和水中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析，先用二氯甲烷，接着用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.42g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，6H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，2.71(q，4H)，4.36(d，2H)，4.84(s，1H)，6.10(s，1H)，7.04-7.23(m，4H)。
实施例1.19
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶；
用氰基硼氢化钠(0.19g，3mmol)处理8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，2.8mmol)、2-乙基-6-甲基苯甲醛(0.45g，3mmol)和氯化锌(II)(0.4g，3mmol)在50ml甲醇中的搅拌混合物并回流20小时。减压蒸发甲醇，使残留物溶于二氯甲烷和水中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脱，得到0.28g(33％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(t，3H)，2.32(s，6H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.72(q，2H)，4.33(d，2H)，4.77(s，1H)，6.08(s，1H)，7.03-7.19(m，4H)。
实施例1.20
8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将氢化铝锂(0.31g，8.4mmol)加入四氢呋喃(30ml)中，在30分钟内，滴加溶于四氢呋喃(30ml)中的3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，4.2mmol)。滴加0.31ml水，接着顺序滴加0.31ml 15％氢氧化钠和0.93ml水。过滤除去固体，用甲醇∶二氯甲烷(1∶1)充分洗涤。合并滤液和洗液，减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂。用乙腈处理残留物，得到0.9g(69％)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，6H)，4.85(d，2H)，5.1(t，1H)，5.2(s，2H)，6.8-7.05(m，4H)，7.95(d，1H)。
实施例1.21
6-溴代-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用4小时将LiBH4(70mg)分次加入6-溴代-3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0.23mmol)的THF的回流溶液中。通过加入稀盐酸淬灭反应混合物并加入二氯甲烷。分离有机层，干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶10)作为洗脱剂，得到40mg(44％)标题化合物。1H-NMR(300，MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1h)，6.75(d，2h)，6.35(s，h)，4.9(t，1h)，4.8(s，2h)，4.3(d，2h)，2.35(s，6h)，2.25(s，3h).。
实施例1.22
2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将vitride(3ml，10.2mmol)在甲苯(3ml)中的混合液滴加到3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.68g，1.93mmol)在甲苯(15ml)中的经氮气清洗的溶液中。移去冰浴并于室温下搅拌反应混合物2小时15分钟。使反应混合物冷却至0℃，通过加入水(6ml)淬灭。加入二氯甲烷/甲醇并过滤反应混合物，真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱剂，得到0.35g(58％)标题化合物。1H NMR(300，MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.10(t，1H)，7.0(d，2H)，6.50(s，1H)，5.2(s，2H)，4.8(s，2H)，2.4(s，6H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例1.23
8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用冰水使0.6g(1.7mmol)的3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在30ml甲苯中的溶液冷却。用30分钟加入在甲苯中的65％的Red-Al 2.1g(6.6mmol)。于室温下搅拌该溶液1小时。滴加25ml的Rochelle-盐溶液(35g酒石酸钠钾四水合物/250ml水)，分离有机层，用二氯甲烷洗涤水层，分离，经硫酸钠干燥合并的有机溶剂并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到0.42g(79％)标题化合物。1H NMR(300，MHz，CDCl3)：δ2.15(s，3H)，2.35(s，6H)，4.30(d，2H)，4.75(s，2H)，4.85(t，1H)，6.25(d，1H)，6.70-6.80(m，3H)，7.55(d，1H)。
实施例1.24
2，6-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向氢化铝锂(0.08g，2.1mmol)在四氢呋喃(15ml)中的混合物中加入在四氢呋喃(15ml)中的3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4g， 1.0mmol)。于室温搅拌4小时后，滴加0.1ml水，接着顺序滴加0.1ml 15％氢氧化钠和0.3ml水。过滤除去固体，用四氢呋喃充分洗涤。合并滤液和洗液，干燥并减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂。从乙腈中结晶，得到0.32g(89％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.75(q，2H)，4.3(d，2H)，4.75(bs，3H)，6.15(s，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.45(s，1H)。
实施例1.25
8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.38g，2.16mmol)和2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基溴(0.50g，2.16mmol)溶于10ml二甲氧基乙烷中。加入碘化钾(0.2g，1.2mmol)和碳酸钠(0.4g，3.8mmol)并使该混合物回流6小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化。用二氯甲烷和乙酸乙酯(60∶40)的混合物作为洗脱剂。获得203mg(29％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(t，3H)，2.32(s，6H)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.71(q，2H)，4.28(d，2H)，4.68(t，1H)，6.06(s，1H)，6.73-6.80(m，2H)，7.05(s，1H)。
实施例1.26
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二甲基-8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.7g，10mmol)、2，6-二甲基-4-氟代苄基溴(2.3g，10mmol)、碘化钠(0.5g，0.3mmol)和碳酸钠(2.6g，28mmol)加入丙酮(75ml)中，使该混合物回流6小时。加入二氯甲烷，过滤该混合物并减压蒸发溶剂。经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂，得到为白色粉末的标题化合物(0.85g，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.36(s，3H)，2.38(s，9H)，5.15(s，2H)，6.57(d，1H)，6.68-6.75(m，3H)，7.46(d，1H)。
实施例1.27
2，3-二甲基-8-(2-乙基-5-甲基苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二甲基-8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.8g，5mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯、碘化钠(0.25g，1.7mmol)和碳酸钠(1.2g，11mmol)加入丙酮(40ml)中。使该混合物回流5小时。蒸发丙酮，使残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。干燥有机层并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化两次，用(a)二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶2)，(b)二氯甲烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.02g，1.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，2.74(q，2H)，5.21(s，2H)，6.59(d，1H)，6.7(t，1H)，7.04(m，2H)，7.17(t，1H).7.45(d，1H)。
实施例1.28
8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向氢化铝锂(0.08g，2.1mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混合物中加入在四氢呋喃(25ml)中的3-羰基乙氧基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，2.8mmol)。于室温搅拌2小时后，滴加0.2ml水，接着顺序滴加0.2ml 15％氢氧化钠和0.6ml水。过滤除去固体，减压除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂。从乙醚中结晶，得到0.52g(60％)标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.25(s，3H)，2.4(s，3H)，2.75(q，2H)，4.75(s，2H)，5.2(s，2H)，6.65-6.75(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.85(d，1H)。
表1
根据实施例1.1-1.28的化合物的概括
| 实施例 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | X |
| 1.1 | CH3 | CH3 | CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.2 | CH3 | CH3 | CH3 | H | F | NH |
| 1.3 | CH3 | CH2CH3 | CH2CH3 | H | H | NH |
| 1.4 | CH2OH | CH3 | CH3 | H | H | O |
| 1.5 | CH3 | CH3 | CH3 | H | H | NH |
| 1.6 | CH3 | CH3 | CH3 | H | H | O |
| 1.7 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | H | H | NH |
| 1.8 | CH3 | CH3 | CH3 | H | Br | NH |
| 1.9 | CH2OH | CH3 | CH3 | H | H | NH |
| 1.10 | CH3 | CH3 | CH3 | H | Cl | NH |
| 1.11 | CH3 | CH3 | CH3 | F | H | NH |
| 1.12 | CH2OH | CH3 | CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.13 | CH2OH | CH3 | CH3 | F | CH3 | NH |
| 1.14 | CH3 | CH3 | CH3 | F | CH3 | NH |
| 1.15 | CH3 | CH3 | CH3 | Cl | H | NH |
| 1.16 | CH2OH | CH3 | CH2CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.17 | CH2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.18 | CH3 | CH2CH3 | CH2CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.19 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | H | CH3 | NH |
| 1.20 | CH2OH | CH3 | CH3 | F | H | O |
| 1.21 | CH2OH | CH3 | CH3 | F | Br | NH |
| 1.22 | CH2OH | CH3 | CH3 | H | CH3 | O |
| 1.23 | CH2OH | CH3 | CH3 | F | H | NH |
| 1.24 | CH2OH | CH3 | CH2CH3 | F | CH3 | NH |
| 1.25 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | F | CH3 | NH |
| 1.26 | CH3 | CH3 | CH3 | F | H | O |
| 1.27 | CH3 | CH3 | CH2CH3 | H | H | O |
| 1.28 | CH2OH | CH3 | CH2CH3 | H | H | O |
中间体的制备
实施例2.1
2，6-二甲基-4-氟代苄基溴的合成
于室温下，将3，5-二甲基-氟代苯(5g，0.04mol)、多聚甲醛(15g)、氢溴酸(70ml)(30％在乙酸中)和乙酸(25ml)的混合物搅拌4.5小时。向该混合物加入水和石油醚，分离有机层，经无水硫酸钠干燥并小心地减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚作为洗脱剂，得到所需产物。(3.7g，43％)1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.5(s，6H)，4.55(s，2H)，6.75(d，2H)
实施例2.2
2-乙基-6-甲基苄基氯的合成
将2-乙基-6-甲基苄基醇(1.0g，6.67mmol)溶于10ml二氯甲烷中。加入亚硫酰氯(1.0g，8.5mmol)。于室温下，搅拌该混合物过夜。蒸发反应混合物。使残留物溶于二氯甲烷中，通过5g硅胶过滤。蒸发滤液。获得1.0g(89％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.29(t，3H)，2.46(s，3H)，2.76(q，2H)，4.71(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)
实施例2.3
8-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将3-溴代-2-丁酮(2.4g，16mmol)加入2，3-二氨基-5-甲基吡啶(2.0g，16mmol)的甲醇(100ml)溶液中。使反应混合物回流16小时。加入其余量的3-溴代-2-丁酮(1.0g，6.7mmol)和三乙胺(1.0g，9.9mmol)并使该混合物回流2小时。减压蒸发乙醇，残留物用二氯甲烷和碳酸氢盐溶液处理。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。油状残留物经硅胶柱层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶20)作为洗脱剂，得到所需产物(1.05g，37％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.3(s，3H)，5.45(bs，2H)，6.05(s，1H)，7.20(s，1H)。
实施例2.4
2-氨基-5-氟代-3-硝基吡啶的合成
于+3℃，将发烟硝酸(3.25ml，77mmol)滴加到2-氨基-5-氟代吡啶(8.6g，77mmol)的浓硫酸(40ml)溶液中(30分钟)。于室温下搅拌反应混合物1小时，于+55℃搅拌1小时。将该混合物倾入冰中，用10M氢氧化钠中和，用二氯甲烷萃取。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化两次，用(i)甲醇∶二氯甲烷(1∶20)和(ii)乙醚∶石油醚(1∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.44g，3.6％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.65(bs，2H)，8.20(dd，1H)，8.35(d，1H)。
实施例2.5
2，3-二氨基-5-氟代吡啶
将水(0.5ml，28mmol)和盐酸(27μl，0.32mmol)加入2-氨基-5-氟代-3-硝基吡啶(0.42g，2.3mmol)和铁粉(1.6g，28mmol)的乙醇(10ml)溶液中。回流该混合物1小时，加入其余量的铁粉(0.2g，3.6mmol)，回流该混合物30分钟。使反应混合物通过硅藻土过滤并减压蒸发溶剂，得到所需产物0.3g(100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.55(bs，2H)，4.1(bs，2H)，6.7(dd，1H)，7.5(d，1H)。
实施例2.6
8-氨基-2，3-二甲基-6-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二氨基-5-氟代吡啶(0.3g，2.4mmol)和3-溴代-2-丁酮(0.36g，2.4mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流10小时。减压蒸发溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢盐溶液处理。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用甲醇∶二氯甲烷(1∶20)作为洗脱剂，得到0.16g(37％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，4.6(bs，2H)，6.2(dd，1H)，7.2(dd，1H)。
实施例2.7
8-氨基-6-溴代-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二氨基-5-溴代吡啶(4.0g，21.29mmol)和3-溴代-2-丁酮(3.7g，24.48mmol)在乙醇(40ml)中的溶液回流过夜。冷却至室温后，过滤结晶产物，用乙醇和乙醚洗涤。使结晶溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得量2.3g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，J＝1.7Hz，1H)，6.36(d，J＝1.7Hz，1H)，4.5(br s，2H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。
实施例2.8
3-羰基乙氧基-8-(二甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-3-羰基乙氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(6.08g，27.74mmol)、2，6-二甲基苄基氯(4.5g，29.13mmol)、碳酸钠(4.23g，43.7mmol)、碘化钠(0.7g)和丙酮(120ml)的混合物搅拌30小时，滤去结晶产物，将收获的产物溶于二氯甲烷中，过滤并减压蒸发溶剂，得到标题产物(7.0g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(d，J＝11Hz，1H)，7.16-7.1(m，1H)，7.05(d，J＝11Hz，2H)，6.87(t，J＝11Hz，1H)，6.45(d，J＝11Hz，1H)，4.86(“t”，1H)，4.4(q，J＝7Hz，2H)，4.35(d，J＝3.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.35(s，6H)，1.4(t，J＝7Hz，3H)。
实施例2.9
8-氨基-6-氯代-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二氨基-5-氯代吡啶(5.26g，36.64mmol)和3-溴代-2-丁酮(6.2g，41.06mmol)在乙醇(60ml)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，过滤结晶产物，用乙醇和乙醚洗涤。使结晶溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得量3.0g。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29(d，J＝1.5Hz，1H)，6.26(d，J＝1.5Hz，1H)，4.55(br s，2H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)。
实施例2.10
8-氨基-3-羰基乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将在75ml无水乙醇中的2，3-二氨基-5-甲基-吡啶(4.0g，32.5mmol)和(5.9g，36.0mmol)氯乙酰乙酸乙酯的搅拌混合物回流过夜。减压蒸发乙醇。使残留物溶于2M盐酸中并用乙醚洗涤3次。使pH值调至9，用二氯甲烷萃取3次。经无水硫酸钠干燥有机层并蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱剂，得到2.0g(28％)标题产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.28(s，3H)，2.65(s，3H)，4.40(q，2H)，4.47(s，2H)，6.40(s，1H)，8.55(s，1H)。
实施例2.11
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用氰基硼氢化钠(0.39g，6.2mmol)处理8-氨基-2，6二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.2g，5.1mmol)、氯化锌(II)(0.84g，6.2mmol)和2，6-二甲基苯甲醛(0.84g，6.2mmol)在50ml甲醇中的搅拌的混合物并回流5小时。减压蒸发甲醇。使残留物溶于二氯甲烷和40ml 2M氢氧化钠中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(40-60)∶异丙醚8∶2洗脱，得到0.8g(44％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，3H)，2.35(d，9H)，2.60(s，3H)，4.33(d，2H)，4.40(q，2H)，4.6(s，1H)，6.60(s，1H)，7.10(d，2H)，7.25(m，1H)，8.50(s，1H)。
实施例2.12
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用氰基硼氢化钠(0.39g，6.2mmol)处理8-氨基-2，6二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.2g，5.1mmol)、氯化锌(II)(0.84g，6.2mmol)和2，6-二甲基苯甲醛(0.84g，6.2mmol)在50ml甲醇中的搅拌的混合物并回流5小时。减压蒸发甲醇。使残留物溶于二氯甲烷和40ml 2M氢氧化钠中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(40-60)∶异丙醚8∶2洗脱，得到0.8g(44％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，3H)，2.35(d，9H)，2.60(s，3H)，4.33(d，2H)，4.40(q，2H)，4.6(s，1H)，6.60(s，1H)，7.10(d，2H)，7.25(m，1H)，8.50(s，1H)。
实施例2.13
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将(1.1g，4.7mmol)8-氨基-3-羰基乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、(1.2g，5.7mmol)2，6-二甲基-4-氟代苄基溴、(1.0g，7.5mmol)碳酸钾和(0.1g)碘化钠在15ml乙腈中的搅拌的混合物回流过夜。减压蒸发溶剂后，使残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(40-60)∶异丙醚7∶3洗脱，得到0.8g(47％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.36(s，9H)，2.62(s，3H)，4.45(d，2H)，4.48(q，2H)，4.54(s，1H)，6.30(s，1H)，6.75(d，2H)，8.55(s，1H)。
实施例2.14
4-氯代-2，6-二甲基苄基溴的合成
将4-氯代-3，5-二甲基苯(1.42g，0.01mol)和多聚甲醛(0.31g，0.01mol)加入2ml在乙酸的氢溴酸(33％)中。于+70℃搅拌该混合物过夜。将反应混合物中倾入25ml水中并用乙醚萃取该产物。用水洗涤有机层。干燥(硫酸钠)有机层并蒸发。得到1.1g产物(油)。1H-NMR谱显示该物质为标题化合物和2-氯代-4，6-二甲基苄基溴的混合物。该产物可无需进一步的纯化而用于下一合成步骤(实施例1.15)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，6H)，4.51(s，2H)，7.04(s，2H)
实施例2.15
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-3-羰基乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.4g，6mmol)、2-乙基-6-甲基苯甲醛(0.9g，6.5mmol)、氯化锌(1.0g，7.4mmol)、NaB(CN)H3(0.41g，6.5mmol)和甲醇(30ml)的混合物回流5小时。加入另外的氯化锌(0.2g)和NaB(CN)H3(0.1g)。使反应混合物再回流2小时。加入三乙胺(2ml)并使该混合物于室温搅拌10分钟。减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到1.1g(50％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，1.45(t，3H)，2.30(s，6H)，2.6(s，3H)，2.75(q，2H)，4.35(d，2H)，4.45(q，2H)，4.85(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.0-7.25(m，3H)，8.5(s，1H)
实施例2.16
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用氰基硼氢化钠(0.65g，10.3mmol)处理8-氨基-3-羰基乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.02g，8.6mmol)、氯化锌(II)(1.48g，10.8mmol)和2，6-二乙基苯甲醛(2.17g，13.4mmol)在50ml甲醇中的搅拌混合物并回流过夜。使该混合物冷却，然后侵入80ml 1M氢氧化钠中。过滤形成的沉淀并用水洗涤，然后经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，收获2.1g(64％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.23(t，6H)，1.42(t，3H)，2.38(s，3H)，2.61(s，3H)，2.72(q，4H)，4.34(d，2H)，4.40(q，2H)，4.83(t，1H)，6.32(s，1H)，7.11(d，2H)，7.24(t，1H)，8.51(s，1H)
实施例2.17
3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将3-羰基乙氧基-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，6.8mmol)、2，6-二甲基-4-氟代苄基溴(1.6g，7.5mmol)、碘化钠(0.1g)、碳酸钾(1.9g，13.6mmol)和乙腈(50ml)的混合物回流过夜。真空除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶层析，用庚烷∶异丙醚(1∶2)洗脱，得到2.0g(83％)的所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.4(s，6H)，2.7(s，3H)，4.45(q，2H)，5.2(s，2H)，6.7-6.9(m，4H)，9.0(d，2H)
实施例2.18
8-氨基-6-溴代-3-羰基乙氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二氨基-5-溴代吡啶(2.5g，13.31mmol)和2-氯代乙酰乙酸乙酯(2.41g，14.64mmol)在35ml无水乙醇中的混合物回流14小时。减压蒸发乙醇。使残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液中和。分离有机层，干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶3.5)作为洗脱剂，得到1.55g(39％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.9(s，1H)，6.65(s，1H)，4.6(bs，2H)，4.4(q，2H)，2.65(s，3H)，1.4(t，3H)。
实施例2.19
6-溴代-3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-6-溴代-3-羰基乙氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.06g，6.91mmol)、2，6-二甲基-4-氟代苄基溴(1.05g，4.48mmol)、碘化钠(0.45g)、碳酸钠(2.2g)和丙酮(40ml)的混合物回流22小时。过滤反应混合物。用二氯甲烷洗涤过滤的物质。用水洗涤二氯甲烷溶液，干燥并真空蒸发。使残留物悬浮于乙醇/乙醚中，过滤得到1.15g(56％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H)，6.8(d，2H)，6.55(s，1H)，4.9(t，1H)，4.4(q，2H)，4.3(d，2H)，2.6(s，3H)，2.4(s，6H)，1.45(t，3H)。
实施例2.20
3-(2，6-二甲基苄氧基)-5-甲基2-硝基吡啶的合成
将3-羟基-5-甲基-2-硝基吡啶(1.2g，7.79mmol)在25ml乙醇中的溶液加入在6ml 95％乙醇中的0.52g(8.02mmol)87％的氢氧化钾和0.15g q-碘化物中。2，6-二甲基苄基氯(1.24g，8.02mmol)在13ml乙醇中的溶液滴加到生成的钾盐悬浮液中。使反应混合物回流1小时。加入另外的87％的氢氧化钾(0.16g)和2，6-二甲基苄基氯(0.38g)。使反应混合物再回流70分钟。过滤该混合物并用乙醇和二氯甲烷洗涤该无机盐。真空蒸发有机层。使残留物溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并真空蒸发。使残留物悬浮于乙醚/异丙醇中，过滤得到1.72g(81％)的标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCla)：δ7.94(s，1H)，7.46(s，1H)，7.19(t，1H)，7.08(d，2H)，5.18(s，2H)，2.47(s，3H)，2.4(s，6H)。
实施例2.21
2-氨基-3-(2，6-二甲基苄氧基)-5-甲基吡啶的合成
将3-(2，6-二甲基苄氧基)-5-甲基-2-硝基吡啶(1.9g，6.99mmol)、铁粉(6.4g)、浓盐酸(0.15ml)、水(1.5ml)和95％乙醇(35ml)的混合物回流10小时。经硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶4)作为洗脱剂，得到1.56g(92％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H)，7.2(t，1H)，7.09(d，2H)，6.95(s，1H)，5.02(s，2H)，4.45(bs，2H)，2.4(s，6H)，2.25(s，3H)。
实施例2.22
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2-氨基乙氧基-3-(2，6-二甲基苄氧基)-5-甲基吡啶(1.0g，4.13mmol)和2-氯代乙酰乙酸乙酯(0.79g，4.55mmol)在20ml无水乙醇中的混合物回流19小时。加入另外的2-氯代乙酰乙酸乙酯(0.25g)。使反应混合物再回流23小时。真空蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中并用碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层并减压蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶10)作为洗脱剂，得到0.68g(47％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.8(s，1H)，7.15(t，1H)，7.04(d，2H)，6.71(s，1H)，5.22(s，2H)，4.41(q，2H)，2.67(s，3H)，2.41(s，6H)，2.39(s，3H)，1.42(t，3H)。
实施例2.23
3-羰基乙氧基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将(1.0g，4.7mmol)8-氨基-3-羰基乙氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、(1.2g，5.7mmol)2，6-二甲基-4-氟代苄基溴、(1.0g，7.5mmol)碳酸钾和(0.1g)碘化钠在15ml乙腈中的搅拌混合物回流过夜。减压蒸发溶剂后，使残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(40-60)：异丙醚(7∶3)洗脱，得到1.2g(75％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.35(s，6H)，2.65(s，3H)，4.40(d，2H)，4.40(q，2H)，4.85(t，1H)，6.40(d，1H)，6.75(d，2H)，6.85(t，1H)，8.70(d，1H)。
实施例2.24
2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基溴的合成
于室温下，将3-乙基-1-氟代-5-甲基苯(1.1g，0.008mol)、多聚甲醛(1.5g，0.05mol)、氢溴酸(4.1ml，0.017mol)(4.1M在乙酸中)和乙酸(2.5ml)的混合物搅拌40小时。向该混合物加入水和石油醚(40-60)，分离有机层，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并小心地减压蒸发。得到为黄色油状的所需产物(1.3g，72％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.35(s，3H)，2.7(q，2H)，4.50(s，2H)，6.7-6.85(m，2H)。
实施例2.25
3-羰基乙氧基-2，6-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将(0.7g，3.0mmol)8-氨基-3-羰基乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶、(0.8g，3.5mmol)2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基溴、(0.7g，4.8mmol)碳酸钾和(0.1)g碘化钠在15ml乙腈中的搅拌混合物回流过夜。减压蒸发溶剂后，使残留物溶于二氯甲烷中并用水洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用石油醚(40-60)∶异丙醚(7∶3)洗脱，得到0.4g(35％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，1.45(t，3H)，2.4(s，6H)，2.65(s，3H)，2.75(q，2H)，4.3(d，2H)，4.4(q，2H)，4.75(bs，1H)，6.3(s，1H)，6.75-6.85(m，2H)，8.5(s，1H)。
实施例2.26
3-羰基乙氧基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将3-羰基乙氧基-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.92g，4.2mmol)、(0.7g，4.2mmol)2-乙基-6-甲基苄基氯(0.7g，4.2mmol)、碳酸钠(1.0g，9.4mmol)和催化量的碘化钾在乙腈(40ml)中的搅拌混合物回流4小时。过滤和减压蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.0g(68％)标题化合物。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，1.4(t，3H)，2.4(s，3H)，2.65(s，3H)，2.75(q，2H)，4.4(q，2H)，5.25(s，2H)，6.85-6.9(m，2H)，7.05-7.25(m，3H)，8.95(dd，1H)。
实施例2.27
3-乙基-1-氟代-5-甲基苯的合成
于0℃，将甲基锂(40ml，64mmol)滴加到碘化亚铜(I)(6.42g，33.6mmol)在乙醚(20ml)的淤浆中。与0℃搅拌30分钟后，使澄清无色的均匀铜酸盐溶液冷却至-78℃，加入在10ml乙醚中的3-溴代甲基-1-氟代-5-甲基苯(5.15g，25.4mmol)。使温度缓慢上升。于-50℃用氯化铵/氨-缓冲液(50ml)淬灭该反应。用乙醚(3×50ml)、盐水(1×100ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并除去溶剂。得到3.3g(94％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.22(t，3H)，2.32(s，3H)，2.60(q，2H)，6.69(d，2H)，6.78(s，1H)。
生物学实验
1.体外实验
离体的兔胃腺中酸分泌的抑制
如Berglindh等((1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414)所述测定对体外离体的兔胃腺中酸分泌的抑制作用。
H+，K+-ATPase活性的测定
胃膜小泡的制备：如Saccomani等((1977)Biochim.Biophys.Acta 465，311-330)先前所述，由猪胃制备含有H+，K+-ATPasc的胃膜小泡。
可渗透的滤泡：用1mM PIPES/Tris，pH 7.4稀释膜部分以获得1％蔗糖浓度，匀化并以100000×g离心2小时。使生成的沉淀悬浮于水中并冻干两次。
H+，K+-ATPase活性的测定：将可渗透膜的滤泡(2.5-5μg)于37℃在18mM PIPES/Tris缓冲液(pH 7.4，含有2mM氯化镁、10mM氯化钾和2mM ATP)中孵育15分钟。如LeBel等((1978)Anal.Biochem.85.86-89)所述，无机磷酸盐从ATP中的释放量计算ATPase活性。
2.体内实验
对雌性大鼠酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly种雌性大鼠。对大鼠胃(腔)和十二指肠上部瘘管插管以分别收集胃的分泌液和给予实验物质。手术后恢复期14天，然后开始实验。
在分泌实验前，对动物禁食(但不禁水)20小时。通过胃导管用自来水(+37℃)反复洗胃，并皮下给予6ml Ringer-Glucose。在2.5-4小时内，通过输注(1.2ml/h，皮下)五肽促胃泌素和氨甲酰胆碱(分别为20和110nmol/kg.h)刺激酸分泌，在此期间收集30-分钟分段的胃酸分泌。在开始刺激(静脉内和十二指肠内给予，1ml/kg)后60分钟，或开始刺激(口服给予，5ml/kg，胃导管关闭)前2小时给予实验物质或溶媒。给药和刺激的时间间隔可以增加，以便研究作用时间。用氢氧化钠(0.1M)将胃液样品滴定至pH 7.0，用滴定剂体积和浓度的产物计算酸排出量。
根据每组4-6只大鼠的平均应答作进一步的计算。在刺激期间给药的情况下，在给予实验物质或溶媒后，用分次应答(fractionalresponses)表示酸排出量，设定给药前30-分钟期的酸排出量为1.0。从由实验物质和溶媒激发的分次应答计算抑制百分率。在刺激前给药的情况下，从给予实验物质和溶媒后记录的酸排出量直接计算抑制百分率。
大鼠中的生物利用度
使用Sprague-Dawly种成年大鼠。在实验前1-3天，在麻醉下对所有大鼠进行左颈动脉插管。用于静脉内实验的大鼠也对颈静脉插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。导管从颈背穿出。
给药后以5.5小时的间隔从颈动脉重复抽取血样(0.1-0.4g)。冷冻样品直至分析实验化合物。
在(i)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ii)静脉内(i.v.)给药后，通过计算分别得自大鼠或狗血/血浆浓度(AUC)曲线下面积间的系数评价生物利用度。
通过log/线性梯形法则确定血浓度对时间曲线(AUC)的面积并通过用最后测定的血浓度除以终期排除率常数而外推至无穷大。根据内推法或口服给予的系统生物利用度(F％)被计算为
F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100
在清醒的狗中胃酸分泌的抑制和生物利用度
使用不分雌雄的Labrador retriever或猎兔狗。对所述动物开十二指肠瘘管，以给予试验化合物或溶媒，对胃瘘管或小胃插管以收集胃分泌物。
在分泌试验前，使动物禁食约18小时，但可自由饮水。以产生约80％的个体最大分泌应答的剂量输注组胺二盐酸盐(12ml/h)6.5小时以刺激胃酸分泌，以连续的30-分钟分段收集胃液。在组胺开始输注1或1.5小时后，以0.5ml/kg体重口服、i.d.或i.v.给予试验物质或溶媒。在口服给药的情况下，应该指出试验化合物是给予行小胃手术的狗的主胃中。
胃酸样品的酸度通过滴定至pH为7.0来确定，并计算酸排出量。给实验物质或溶媒后收集期间的酸排出量表示为分次应答，设定给药前时段的酸排出量为1.0。从由实验物质和溶媒激发的分次应答计算抑制百分率。
用于分析试验化合物的血浆浓度的血样在给药后以4个小时的间隔分段采取。收集后30分钟内分离血浆并冻干，以备以后分析用。按以上大鼠模型中所述计算口服或i.d.给药后的系统生物利用度(F％)。
Claims (35)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为CH3或CH2OH；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为H或卤素；R5为H、卤素或低级烷基；及X为NH或O。
2.权利要求1的化合物，其中R2为C1-C4烷基；R3为C1-C4烷基；R5为H、卤素或C1-C4烷基；R1、R4和X如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为CH3或CH2CH3；R3为CH3或CH2CH3；R4为H、溴、氯或氟；R5为H、CH3、溴、氯或氟；及R1和X如权利要求1中所定义。
4.权利要求3的化合物，其中R5为H、CH或氟；及R1、R2、R3、R4和X如权利要求3中所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2，6-二甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氯代苄氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，6-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1-4中任一项的化合物为8-(2，6-二乙基苄氨基)-2，6-二甲基-3-羟基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2，6-二甲基-4-氟代苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氧基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物2，6-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1-4中任一项的化合物为化合物8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1-18中任一项的化合物的盐酸盐。
20.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗。
21.制备权利要求1-18中任一项的化合物的方法，包括在有碱或无碱的惰性溶剂中使通式II的化合物
其中X1为NH2或OH，R1和R5如式I所定义，与通式III的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，Y为离去基团，生成式I化合物。
22.制备其中X为NH的权利要求1-18中任一项的化合物的方法，包括：(a)优选在Lewis酸存在下，在惰性溶剂中，使式IV化合物
其中R1和R5如式I所定义，与式V的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，生成式VI化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义；(b)在标准条件下，在惰性溶剂中，使式VI的化合物还原为其中X为NH的通式I化合物。
23.制备其中R1为CH2OH的权利要求1-18中任一项的化合物的方法，包括；(a)在有碱或无碱的惰性溶剂中，使式VII化合物
其中X1为NH2或OH，R5如式I所定义，与通式III的化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，Y为离去基团，生成式VIII化合物其中R2、R3、R4、R5和X如式I所定义；(b)在标准条件下，在惰性溶剂中，使式VIII的化合物还原为其中R1为CH2OH的式I化合物。
24.制备其中X为NH和R1为CH2OH的权利要求1-18中任一项的化合物的方法，包括：(a)优选在Lewis酸存在下，在惰性溶剂中，使通式IX的化合物
其中R5如式I所定义，与式V化合物反应
其中R2、R3和R4如式I所定义，生成通式X的化合物
其中R2、R3、R4和R5如式I所定义；(b)在标准条件下，在惰性溶剂中，使式X化合物还原为式XI化合物其中R2、R3、R4和R5如式I所定义；(c)在标准条件下，在惰性溶剂中，使通式XI化合物还原为其中X为NH和R1为CH2OH的式I化合物。
25.制备其中X为O和R1为CH2OH的权利要求1-18中任一项的化合物的方法，包括：(a)在惰性溶剂中，使通式XII的化合物
其中R2、R3、R4和R5如式I所定义，与通式CH3COCH(Z)COOCH2CH3反应，其中Z为溴或氯，生成通式XIII的化合物其中R2、R3、R4和R5如式I所定义；(b)在标准条件下，在惰性溶剂中，使通式XIII化合物还原为其中R1为CH2OH和X为O的通式I的化合物。
26.含有权利要求1-18中任一项的化合物并且还含有药学上可接受的载体的药用制剂。
27.权利要求1-18中任一项的化合物在抑制胃酸分泌的药物生产中的用途。
28.权利要求1-18中任一项的化合物在治疗胃肠道炎性疾病的药物生产中的用途。
29.权利要求1-18中任一项的化合物在治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺杆菌感染有关疾病的药物生产中的用途，其中所述盐适于与至少一种抗菌剂联合用药。
30.抑制胃酸分泌的方法，其包括给予需要此种抑制的哺乳动物包括人有效量的权利要求1-18中任一项的化合物。
31.治疗胃肠道炎性疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物包括人有效量的权利要求1-18中任一项要求保护的化合物。
32.治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺杆菌感染有关疾病的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物包括人有效量的权利要求1-18中任一项的化合物，其中所述盐与至少一种抗菌剂联合用药。
33.用于抑制胃酸分泌的药用制剂，其中活性组分为权利要求1-18中任一项的化合物。
34.用于胃肠道炎性疾病的药用制剂，其中活性组分为权利要求1-18中任一项的化合物。
35.用于治疗或预防与人胃粘膜的幽门螺杆菌感染有关疾病的药用制剂，其中活性组分为权利要求1-18中任一项的化合物与至少一种抗菌剂的组合。
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