CN1229324C - 丹参总酚酸的提取方法及其制剂的制法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从中药丹参中提取丹参总酚酸的方法及其制剂的制备方法，以及利用本发明方法得到的丹参总酚酸及其制剂在制备防治心脑血管疾病、防治老年痴呆症及治疗脑缺血引起的学习记忆力下降等药物中的应用。利用本发明工艺方法得到的丹参总酚酸由于富含中药丹参中的活性成分，不仅药理作用明显，药效显著，而且性能稳定，毒性小，安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及一种从中药丹参中提取丹参总酚酸的工艺方法及其制剂的制备方法，以及利用本发明方法得到的丹参总酚酸及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备防治心脑血管疾病、老年痴呆症和治疗脑缺血引起的学习记忆功能障碍等药物中的应用。
背景技术
丹参及其各种制剂是临床常用的治疗心脑血管病中药。自80年代以来我们对丹参及其同属植物的水溶性成分进行系统研究，分离得到丹酚酸A(1)，B(2)，C(3)，D(4)，E(5)，F(8)，G(9)，H(11)I(12)，J(13)，迷迭香酸(6)，紫草酸(7)，异丹酚酸C(10)，迷迭香酸的葡萄糖甙(14)等酚酸类化合物。(Lian-Niang Li，J.Chinese PharmaceuticalSciences 1997，6，57-64)。药理实验结果说明这些酚酸类化合物具有很强的抗脂质过氧化、抗血栓、改善血液循环等作用。其中丹酚酸A和B的活性最强，对缺血缺氧、缺血再灌注引起的脑、心细胞损伤有明显保护作用，对脑缺血再灌注引起的学习记忆功能障碍有明显改善作用。(中草药现代研究，第二卷，中国医学科学院药物研究所编著，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，498～522页)。
目前，丹参酚酸类化合物的提取方法多为水提后过树脂柱。1989年，Takashi Tanaka等报道的丹参多酚酸盐的提取方法是：丹参用热水提取，减压浓缩后通过以苯乙烯为骨架材料的大孔树脂MCI-CHP-20P，用水洗后，再用50％甲醇洗脱，即得主要含丹酚酸B镁盐的丹参多酚酸盐(Chemical Pharmaceutical Bulletin，1989，37(2)，340～344)。其后，Koji Hase等(Planta Medica，1997，63，22～26)、徐亚明等(中国专利CN1247855A，2000年公开)亦采用同样的方法从丹参中提取酚酸类化合物。以上方法由于是用丹参的水提取液上树脂柱，杂质较多，树脂再生利用率低，所得丹参酚酸类化合物的含量亦较低。在制剂方面，由于丹参酚酸类化合物不稳定，在制备和储存过程中易分解变质，因此目前临床用的各种丹参注射剂、丹参粉针剂所含的成分主要为活性较弱的丹参素和原儿茶醛，而活性很强的其他丹参酚酸类成分，如丹酚酸B，则因分解变质而所剩无几，药理活性大打折扣。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的缺陷和不足，提供一种可以从中药丹参中提取性能稳定的丹参总酚酸的方法。
本发明的另一目的是提供一种丹参总酚酸制剂的制备方法。
本发明进一步的目的是提供上述丹参总酚酸及其制剂在制药领域中的应用，特别是在制备防治心脑血管疾病药物、防治老年痴呆症药物和制备治疗脑缺血引起的学习记忆功能障碍药物中的应用。
本发明通过下述技术方案予以实施。
本发明涉及一种从中药丹参中提取丹参总酚酸的方法，其特征在于该方法依次包括下列步骤：
(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃提取，提取液合并；
(2)合并液在30～60℃下减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；
(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液在30～60℃以下减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值5.0～7.0后干燥，即得丹参总酚酸。
具体地讲，本发明提取丹参总酚酸的方法为热水提取，醇沉净化，用大孔吸附树脂纯化，洗脱液中和后冷冻干燥，得到丹参总酚酸。其该方法包括以下步骤：
(1).将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，可以重复提取2～4次，提取液合并，在30～60℃，优选为40～50℃下减压浓缩；
(2).浓缩的提取液冷却后，加入乙醇至含醇量为45％～80％，优选为70％，静置，过滤得滤液；
(3).滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，优选为苯乙烯型大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液在30～60℃，优选为30～45℃下减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0后冷冻干燥，即得丹参总酚酸。
本发明还涉及丹参总酚酸制剂的制备方法，该方法中丹参总酚酸与所使用的支撑剂之比为1∶0.3～1，所使用的保护剂为丹参总酚酸的2.0％～10％。
具体讲，用量配比(重量比)：丹参总酚酸与所使用的支撑剂之比为1∶0.3～1，其优选支撑剂为甘露醇；所使用的保护剂为丹参总酚酸的2.0％～10％，其优选保护剂为异地酸盐。
利用本发明方法得到的丹参总酚酸可以用来制备任何一种药剂学上所说的制剂。例如，用于口服时，可以制成相应的片剂、颗粒剂或胶囊剂等形式；还可以制成粉针剂，也可以制成注射用的溶液等形式。
利用本发明方法得到的丹参总酚酸制备所需药物的各种剂型时，可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使利用本发明方法得到的丹参总酚酸与一种或多种载体混合，然后制成相应的剂型。
本发明所涉及丹参总酚酸粉针制剂制备方法也可以使用与现有技术相同的方法。
由此可见，用本发明方法提取丹参总酚酸工艺过程简单，不需高温高压和特殊设备，安全、易于操作，且成本低。本发明采用先醇沉后过树脂柱的方法，即丹参水提取液冷却后即进行醇沉，可除去淀粉、多糖、蛋白质等杂质，滤液浓缩后通过大孔吸附树脂(苯乙烯型)可进一步除去可溶性的寡糖、树脂等杂质，与现有技术相比，不仅可减少对树脂柱的污染，树脂柱再生处理简单并增加树脂的再生利用次数，而且最终提取物中丹参总酚酸的含量高，杂质少，其总酚酸含量在85％以上，其中丹酚酸B的含量占总酚酸的40％～80％，生理活性强。为了维持丹参酚酸类化合物的稳定，减压浓缩的温度控制在30～60℃，优选范围为40～50℃以防止活性较强的丹酚酸B等向活性较弱的丹参素和原儿茶醛转化。丹参酚酸类化合物是否稳定与溶液的酸减性、处理时的温度高低和处理时间的长短等均有较大关系，故用氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～7.0后冷冻干燥，增加了丹参酚酸类化合物的稳定性，为所得丹参总酚酸应用于各种制剂奠定了基础。
以本发明方法制得的丹参总酚酸粉针剂克服了丹参酚酸类化合物在制备和储存过程中易分解变质的缺陷，保证了丹参酚酸类有效成分的稳定性，从而确保了丹参总酚酸粉针剂的质量和疗效。
利用本发明方法得到的丹参总酚酸不但质量稳定，而且富含中药丹参的活性成分，具有优异的抗脑缺血、抗心肌缺血、抗细胞凋亡等药理作用，因此可以用来制备疗效好、安全可靠的防治心脑血管疾病、防治老年痴呆症及治疗脑缺血再灌注引起的学习记忆力下降等药物。以下丹参总酚酸的药效学试验充分证明了丹参总酚酸及其粉针剂具有良好的药理作用。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明。但不以任何方式限制本发明。
实施例1从中药丹参中提取丹参总酚酸
丹参5kg粉碎成粗粉加去离子水在100℃加热提取3次。第一次加30L水，加热1小时；第二、三次各加15L水分别加热1/2小时。提取液在60℃减压浓缩至5L，冷却后加95％乙醇14L，静置过夜，过滤。滤液减压回收乙醇，所得浓缩液通过RA型大孔吸附树脂(北京化工七厂生产，以苯乙烯，二苯乙烯为主体，干树脂量2kg)，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用50％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明现的酚羟基反应。洗脱液在60℃下减压浓缩后置于冰箱过夜，滤过即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠溶液调节pH值至7后冷冻干燥，即得丹参总酚酸干粉115g。经检测其干粉含总酚酸87.39％，丹酚酸B为54.93％。
丹参总酚酸和丹酚酸B的检测方法：
(1)丹酚酸B：用HPLC法测定，检测波长288nm，标准品丹酚酸B由中国医学科学院药物研究所提供，纯度98.0％。
(2)丹参总酚酸：含量＝F(A-B)+B
其中：A为分光光度法测定以丹酚酸B为对照计算的总酚酸含量
B为高效液相色谱法测定的丹酚酸B含量
F为校正因子0.626
丹参总酚酸除了丹酚酸B(分子量718)外，还含有原儿茶醛(分子量138)、丹酚酸E(分子量718)、迷迭香酸(分子量360)、紫草酸(分子量538)、丹酚酸A(分子量494)等酚酸类化合物，它们之间的分子量相差较大。以丹酚酸B为对照用分光光度法测定的总酚酸含量结果偏高，主要是由于其他酚酸类化合物的分子量低于丹酚酸B的分子量所致。因此，用上述5个酚酸类化合物平均分子量与丹酚酸B分子量的比值作为校正因子，以此校正后的丹参总酚酸含量与用HPLC法分别测定原儿茶醛等6个酚酸类化合物含量之和基本一致。原儿茶醛由中国药品生物制品检定所提供，丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A由由中国医学科学院药物研究所提供。
实施例2从中药丹参中提取丹参总酚酸
丹参5kg粉碎成粗粉加去离子水在70℃加热提取4次。第一次加30L水，而后每次各加15L水，第一次加热时间为1.2小时，第二次提取为1小时，而第三和第四次提取为0.8小时。提取液在30℃减压浓缩至5L，冷却后加70％乙醇14L，静置过夜，过滤。滤液减压回收乙醇，所得浓缩液通过RA型大孔吸附树脂(北京化工七厂生产，以苯乙烯，二苯乙烯为主体，干树脂量2kg)，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明现的酚羟基反应。洗脱液在30℃下减压浓缩后置于冰箱过夜，滤过即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5后冷冻干燥，即得丹参总酚酸114g。
实施例3从中药丹参中提取丹参总酚酸
丹参5kg粉碎成粗粉加去离子水在80℃加热提取4次。第一次加30L水，加热1小时；第二、三次和第四次各加15L水分别加热1/2小时。提取液在50℃减压浓缩至5L，冷却后加80％乙醇14L，静置过夜，过滤。滤液减压回收乙醇，所得浓缩液通过RA型大孔吸附树脂(北京化工七厂生产，以苯乙烯，二苯乙烯为主体，干树脂量2kg)，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用70％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明现的酚羟基反应。洗脱液在30℃下减压浓缩后置于冰箱过夜，滤过即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0后冷冻干燥，即得丹参总酚酸113.5g。
实施例4丹参总酚酸粉针剂的制备方法
丹参总酚酸100克；甘露醇30克；依地酸钙钠5克；注射用水加至5000毫升。将上述物质混合均匀后，采用常规粉针剂制备方法，即可制得1000只注射用冻干粉。
实验例1丹参总酚酸的药效学试验及毒性试验
丹参总酚酸和丹参总酚酸粉针剂的抗脑缺血试验及结果
以电烧灼法阻断大鼠大脑中动脉(MCAO)，造成局灶性脑缺血模型，观察丹参总酚酸及其粉针剂对脑缺血的保护作用，结果如下。
(1)丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠脑梗塞面积的影响
如表1所示，采用实施例1得到的丹参总酚酸20、10mg/Kg，实施例4得到的丹参总酚酸粉针剂27、13.5mg/Kg(含丹参总酚酸20、10mg)静脉滴注(iv)，可显著缩小大鼠MCAO24h后的脑梗塞面积，与对照组比较，有显著差异。且二者作用相当，无显著性差别。丹参总酚酸10mg/Kg，丹参总酚酸粉针剂13.5mg/Kg与复方丹参注射液2g/kg作用相当。
表1.丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠脑梗塞面积的影响
| 组别 | 剂量(mg/Kg) | 脑梗塞面积(％) |
| 对照组丹参总酚酸粉针剂 | 2713.56.75 | 7.25±3.163.81±1.03**4.67±1.29*5.75±1.33 |
| 丹参总酚酸复方丹参注射液 | 2010520001000 | 3.82±1.07**4.67±1.44*5.76±1.374.59±1.18*5.91±1.46 |
*p＜0.05 **p＜0.01与对照组比较，n＝10
(2)丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠神经功能症状的影响
对照组大鼠麻醉清醒后即有偏瘫样症状出现，主要表现为手术对侧前肢内收、肩内旋、前肢肌张力下降，向手术对侧推动时抵抗阻力下降。丹参总酚酸20、10mg/Kg，丹参总酚酸针剂27、13.5mg/Kg，可显著改善神经功能症状，与对照组比较，有显著差异，且二者作用相当，无显著性差别。丹参总酚酸10mg/Kg、丹参总酚酸粉针剂13.5mg/Kg与复方丹参注射液2g/Kg作用相当。
表2.丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠神经功能症状的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 症状评分 |
| 假手术组对照组丹参总酚酸粉针剂丹参总酚酸复方丹参注射液 | 2713.56.752010520001000 | 3.46±1.44***7.18±1.753.97±1.76**5.10±1.30*5.98±0.983.98±1.92**5.05±1.62*6.01±1.264.99±1.716.08±1.74 |
*p＜0.05，**p＜0.01与对照组比较，n＝10
(3)丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠脑含水量的影响如表3所示，阻断大鼠一侧中动脉24h后，对照组的脑含水量为82.82±1.29，而假手术组的脑含水量为80.91±0.79，二者相比有显著差别，提示阻断一侧中动脉24h后，阻断侧脑半球形成了严重水肿。丹参总酚酸20、10mg/Kg，丹参总酚酸粉针剂27、13.5mg/kg，可显著减轻缺血性脑水肿，且二者作用相当，无显著性差别。丹参总酚酸10mg/Kg、丹参总酚酸粉针剂13.5mg/Kg与复方丹参注射液注射2g/Kg作用相当。
表3.丹参总酚酸及丹参总酚酸粉针剂对MCAO大鼠脑含水量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑含水量(％) |
| 假手术组对照组丹参总酚酸粉针剂丹参总酚酸复方丹参注射液 | 2713.56.752010520001000 | 80.91±0.79**82.82±1.2980.99±0.90**81.52±1.07*82.01±0.8581.00±0.86**81.50±0.87*82.07±1.0281.55±0.61*82.42±0.92 |
*p＜0.05，**p＜0.01与对照组比较，n＝10
实验证明，利用本发明方法得到的丹参总酚酸对脑缺血具有很好的保护作用。
实验例2丹参总酚酸对大鼠心肌缺血再灌性心律失常的保护作用
缺血再灌对照组动物大部分在再灌即刻至一分半内发生室速(VT)，持续时间大部分长达1～2分钟，室性心律失常总发生率为87.5％，而采用实施例2得到的丹参总酚酸(20mg/kg，40mg/kg)再灌注期间均无室性心律失常发生。复方丹参注射液组再灌注期间室性心律失常发生率为16.7％。(见表4)
表4丹参总酚酸对大鼠心肌缺血再灌注性心律失常的影响
| 组别 | 动物数 | 剂量I.V. | VP(％) | VT(％) | 心律失常 |
| 生理盐水丹参总酚酸丹参总酚酸 | 857 | 20mg/kg40mg/kg | 1(12.5)00 | 6(75)0***0*** | 7(87.5)0***0*** |
| 复方丹参注射液 | 6 | 2.4g/kg | 0 | 1(16.7)** | 1(16.7)** |
与生理盐水组比较：**P＜0.05，***＜0.01
实验证明利用本发明方法得到的丹参总酚酸对心肌缺血再灌性心律失常有明显的保护作用。
实验例3丹参总酚酸对脑缺血再灌注小鼠学习记忆功能障碍的改善作用
本文采用跳台法和断头法，研究丹酚酸对缺血再灌注小鼠的学习记忆功能障碍的作用和耐缺氧能力的影响。结果如表5和表6。
表5.丹酚酸和复方丹参注射液iv对小鼠脑缺血再灌注损伤引起的记忆障碍的保护作用
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 反应时间(秒) | 训练期错误次数(秒) | 潜伏期(秒) | 重测期错误次数(秒) |
| 假手术组对照组复方丹参注射复方丹参注射复方丹参注射丹参总酚酸丹参总酚酸丹参总酚酸 | NS5020020003610 | 91091011111012 | 7.2±5.5**24.1±15.38.8±7.3*20.1±16.46.5±4.3**11.4±8.7*17.6±15.14.9±2.8*** | 2.9±1.5*6.2±3.52.7±1.4*2.8±2.2*1.4±1.3***3.7±2.53.5±3.33.4±2.6* | 249.8±99.7**91.4±114.7175.4±97.2249.8±67.3**252.8±66.7***195.5±78.3*243.9±86.2**245.3±81.1** | 0.4±1.0**2.5±1.71.3±1.00.5±0.7**0.9±0.5**0.5±0.7**0.7±1.0** |
*p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001 VS.对照组
表6.丹酚酸和复方丹参注射液iv对脑缺血再灌注小鼠耐缺氧能力的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数(只) | 呼吸持续时间(秒) |
| 假手术组对照组复方丹参注射液复方丹参注射液复方丹参注射液丹参总酚酸 | NS5020020003 | 101010101011 | 17.3±1.77*15.1±2.021.0±2.8***21.6±2.1***22.0±1.8***21.1±2.2*** |
| 丹参总酚酸丹参总酚酸 | 610 | 1212 | 21.9±2.0***21.1±2.6*** |
*p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001 VS.对照组
上述结果说明丹参总酚酸3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg可改善脑缺血再灌注小鼠的学习记忆功能障碍，显著提高其耐缺氧能力，丹酚酸10mg/kg的作用与复方丹参注射液2g/kg的作用相当。
实验例4.丹参总酚酸的毒性实验
急性毒性：小鼠静脉注射半数致死量(LD50)为1858.82mg/kg；腹腔注射半数致死量(LD50)为1994.34mg/kg。大鼠和狗的长期毒性安全剂量分别为60mg/kg和30mg/kg。可见丹参总酚酸的毒性很小。
Claims (15)
1.一种从中药丹参中提取丹参总酚酸的方法，其特征在于该方法依次包括下列步骤：
(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；
(2)合并液在30～60℃下减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；
(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应；洗脱液在30～60℃下减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值5.0～7.0后干燥，即得丹参总酚酸。
2.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法中所使用的有机溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法中减压浓缩的温度控制在40～50℃。
4.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(2)中加入乙醇至含醇量为45％～80％进行醇沉。
5.根据权利要求4所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(2)中加入乙醇至含醇量为70％进行醇沉。
6.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(3)中所使用的大孔吸附树脂为苯乙烯型。
7.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(3)中洗脱液为50％的乙醇。
8.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(3)中pH值调至5.0～6.5。
9.根据权利要求1所述的提取方法，其特征在于该方法步骤(3)中的干燥方法为冷冻干燥。
10.根据权利要求1所述的提取方法得到的丹参总酚酸。
11.一种含有权利要求10所述的丹参总酚酸粉针剂的制备方法，其特征在于丹参总酚酸与所使用的支撑剂之比为1∶0.3～1，所使用的保护剂为丹参总酚酸的2.0％～10％。
12.根据权利要求11所述的丹参总酚酸粉针剂的制备方法，其特征在于支撑剂为甘露醇，保护剂为依地酸盐。
13.根据权利要求1所述的提取方法得到的丹参总酚酸在制备防治心脑血管疾病药物中的应用。
14.根据权利要求1所述的提取方法得到的丹参总酚酸在制备防治老年痴呆症药物中的应用。
15.根据权利要求1所述的提取方法得到的丹参总酚酸在制备治疗脑缺血引起的学习记忆功能障碍药物中的应用。
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