[go: up one dir, main page]

CN1199974C - 作为甘氨酸转运抑制剂的螺(2h－1－苯并吡喃－2,4’－哌啶)衍生物 - Google Patents

作为甘氨酸转运抑制剂的螺(2h－1－苯并吡喃－2,4’－哌啶)衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1199974C
CN1199974C CNB008157901A CN00815790A CN1199974C CN 1199974 C CN1199974 C CN 1199974C CN B008157901 A CNB008157901 A CN B008157901A CN 00815790 A CN00815790 A CN 00815790A CN 1199974 C CN1199974 C CN 1199974C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chromene
piperidines
spiral shell
phenyl
carboxymethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008157901A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1390221A (zh
Inventor
S·G·吉布森
D·J·米勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme BV
Original Assignee
Akzo Nobel NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel NV filed Critical Akzo Nobel NV
Publication of CN1390221A publication Critical patent/CN1390221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1199974C publication Critical patent/CN1199974C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式I的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物，或它们药学上可接受的盐，其中取代基R1、R2、X和Y的定义如权利要求。本发明也涉及含有所述衍生物的药物组合物以及这些螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物在治疗中、特别是CNS疾病治疗中的用途。

Description

作为甘氨酸转运抑制剂的螺 (2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)衍生物
本发明涉及螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物，涉及含有它的药物组合物，涉及这些螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物的治疗用途。
最简单的α-氨基酸甘氨酸在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中起着许多非常重要的作用。甘氨酸是脊髓索和脑干中主要的突触后抑制性递质，其与γ-氨基丁酸(GABA)一起通过配体门控离子通道发挥作用。甘氨酸和这些受体的相互作用可以被生物碱马钱子碱拮抗，因此这些受体被称为‘马钱子碱敏感的’甘氨酸受体。甘氨酸能神经传递在视觉、听觉和运动信号的处理和控制中非常重要。甘氨酸和谷氨酸一起是的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的专性的共激动剂。通过调整作为中枢神经系统的主要兴奋神经递质的谷氨酸的作用，甘氨酸因此发挥其在兴奋传递中的功能。另外氨基酸在肽和蛋白质的代谢过程中起着重要的作用，包括一碳单位的交换。
为了上述任何目的而控制甘氨酸的利用度将会潜在地影响它们的功能和提供多种疾病的治疗方法。除代谢作用之外，在敏感马钱子碱和不敏感马钱子碱的甘氨酸受体近端控制游离甘氨酸浓度的主要方法之一是提高选择性高亲合力的甘氨酸运载蛋白的作用。这些蛋白质可以主动限制甘氨酸向受体的邻近扩散，因此保持受体活性在空间和时间上的真实性。通过运载蛋白将递质迅速汇集进入神经元或神经胶质细胞也保存了甘氨酸用于未来的释放。
已经克隆出两类主要的甘氨酸运载蛋白，GlyT-1和GlyT-2，GlyT-1存在于整个脑部，在尾区检测到较高水平的mRNA并且其细胞定位主要在神经胶质。Kim等根据分化的拼接和编码序列鉴定出有三种同种型的GlyT-1，1a、1b和1c(Molecular Pharm(分子药理学)1994，45，608-617)。最近欧洲专利申请EP 951543(Allelix Neuroscience公司)公开了其它的人的同种型GlyT-1d的克隆和表达。
正如免疫化学研究所指出的，GlyT-2的分布和抑制性‘马钱子碱敏感的’的甘氨酸受体的分布密切相关，特别是在脊髓索中。
通过调节甘氨酸的突触水平，预期甘氨酸运载蛋白GlyT-1和GlyT-2可以选择性地分别影响NMDA受体和马钱子碱-敏感性甘氨酸受体的活性。
能够改变甘氨酸运载蛋白功能活性的化合物可以导致组织中甘氨酸水平的变化，从而可以用于治疗多种疾病，这些疾病包括与NMDA受体功能减弱或增强有关的疾病，即精神病、抑郁症、痴呆和其它认知障碍，例如注意力不集中。NMDA受体进一步与神经元细胞死亡和神经变性有关，例如，中风(头部外伤)、阿尔茨海默氏、帕金森氏和享廷顿氏疾病。通过抑制GlyT-2或GlyT-1活性从而增强抑制性的甘氨酸能传递可以用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进。能够提高脊椎甘氨酸的化合物也具有止痛性质。
通过Gly-T1或Gly-T2运载蛋白抑制甘氨酸转移的化合物已经在下述文献中公开，WO 97/45115(TROPHIX PHARM.公司)，WO 97/45423(TROPHIX PHARM.公司)，WO 99/34790(ALLELIX NEUROSCIENCE公司)和WO 00/07978(AKZO NOBEL N.V.)，这些化合物可用于治疗如上所述的神经病学和神经精神病学的病症。
有必要寻找另外的适于治疗精神病学和神经病学病症的化合物，特别是具有选择性药理学特性的化合物。
现在发现式I螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物或它们药学上可接受的盐，
Figure C0081579000051
式I其中
虚线代表任意的键；Y代表1-4个取代基，它们独立地选自氢、卤素、(C1-6)烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、(C1-6)烷氧基(任选被一个或多个卤素或(C3-6)环烷基取代)、(C2-6)链烯氧基、(C2-6)链炔氧基、(C3-6)环烷氧基、(C6-12)芳氧基、(C7-15)芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、SR3、NR3R4、OSO2R5和NR3SO2R4；两个Y取代基可以共同形成O-(CH2)n-O或O-(CF2)n-O，其中n为1或2；或Y代表稠合(C5-6)芳基；
X代表1到3个取代基，它们独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-4)烷氧基、SR3、NR3SO2R4和任选被卤素取代的(C1-4)烷基；
R1为氢、(C1-4)烷基或(C6-12)芳基；
R2，R3和R4独立地为氢或(C1-4)烷基；
R5为(C1-4)烷基(任选被一个或多个卤素取代)或(C6-12)芳基(任选由(C1-4)烷基取代)，
和人的GlyT-2运载蛋白相比，可以通过人的GlyT-1运载蛋白选择性地抑制甘氨酸转运，并可用于治疗或预防精神分裂症、抑郁症、痴呆及其它形式的认知障碍，或治疗或预防阿尔茨海默氏、帕金森氏和享廷顿氏疾病样的神经变性疾病，与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进。
式1定义的术语(C1-6)烷基，意思是具有1-6个碳原子的支链或直链烷基，例如己基、戊基、新戊基(2，2-二甲丙基)、丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。同样地，术语(C1-4)烷基指具有1-4个碳原子的烷基。
术语(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基意思是如上定义的分支的或未分支的烷基。(C1-6)烷氧基可以被1-3个卤素或(C3-6)环烷基取代，(C3-6)环烷基意思是具有3-6个碳原子的环，像环丙基、环丁基、环戊基或环己基。这种取代的(C1-6)烷氧基的实例为三氟甲氧基和环丙基甲氧基。
术语卤素意思是氟、氯、溴或碘，当卤素为烷基取代基时，优选氟。优选卤素取代烷基为三氟甲基。
在例如术语(C2-6)链烯氧基中的术语(C2-6)链烯基意思是，具有2到6个碳原子的分支的或直链的链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基和2-丁烯基。
在例如术语(C2-6)炔氧基中的术语(C2-6)炔基意思是具有2到6个碳原子的分支的或直链链炔基，例如炔丙基。
在例如式1定义中的术语(C6-13)芳氧基，其中的(C6-12)芳基意思是具有6到12个碳原子的芳烃，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基或联苯基。这些芳族基团可能被卤素或(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代，其中(C1-4)烷基和上述的定义相同，并可以被卤素或(C1-4)烷氧基取代。
在例如在式I定义中使用的术语(C7-15)芳基烷基，意思是具有7到15个碳原子的芳基烷基，其中烷基为(C1-6)烷基并且芳基为如上定义的(C6-12)芳基。优选的芳基烷基为苯基(C1-6)烷基，例如苄基。
在例如在术语杂芳氧基中使用的术语杂芳基意思是取代或未被取代的、包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的、具有6到12个碳原子的芳基，例如咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基和吲哚基，杂芳基可以带有芳基所列的取代基。
杂芳烷基为(7-15)芳基烷基类似物，包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
在式I定义中，Y可以代表稠和的(C5-6)芳基，意思是Y为稠合到苯环上的5或6元芳环，其中X与苯环上连接形成(C11-12)芳环体系，像萘或茚环。
除R1定义之外，在式I中，O-R1中的R1可以是任何可以(在体内)产生游离酸(R1为氢)的其它基团。这些例如酯或酰胺衍生物的酸前体或前药是本领域已知的，它们也在本发明的范围内。
式I的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物和它们的盐可以包含一个或多个手性中心，因此存在立体异构体。本发明包括这些的立体异构体和式I化合物的对映异构体和它们的盐，基本上不含另一个对映异构体即小于5％、优选小于2％、特别小于1％，任意比例的立体异构体的混合物，包括含有基本上等量的两个对映异构体形成的外消旋混合物。
优选的是式I螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物，其中虚线代表一个键，另外更加优选R1和R2两个都为氢的化合物。
特别优选的本发明的螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)衍生物和它们的盐相应于式I化合物，其中虚线为键，R1和R2为氢，并且其中Y代表对位取代基，选自氯、溴、(C1-4)烷氧基、(C1-4)链烯氧基、(C1-4)链炔氧基和NR3R4，并且1或2间位取代基，选自卤素，优选氟。特别优选的Y取代基实例为，3-氟代-4-甲基、3-氟代-4-氯代、3-氟代-4-二甲基氨基和3，5-二氟-4-二甲基氨基。特别优选的化合物为，在式I中Y代表3-氟代-4-烷氧基，特别是3-氟代-4-正丙氧基和3-氟代-4-正丁氧基，以及3，5-二氟-4-烷氧基。
使用容易购买得到或使用有机合成化学领域普通技术人员已知的合成法可以得到的式II的2’-羟苯乙酮衍生物作为起始原料，其中X的定义如上，通过一系列反应可以来制备式I的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物。如方案A所示，在甲醇溶液中，在吡咯烷存在下，将2’-羟苯乙酮衍生物II和1-甲基-4-哌啶酮[R为甲基；也可使用1-苄基-4-哌啶酮(R为苄基)作为替代物，苄基比甲基更容易移除(见C方案)]缩合，得到式III N-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮衍生物。
                     方案A
如方案B所示，接着在像四氢呋喃的适当的溶剂中，用式IV的格氏试剂处理式III螺酮衍生物，其中Y的定义如上，再用酸处理后，得到式V的4-芳基-N-甲基-或N-苄基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物。
                           方案B
另外，可以将其中R为氢、甲基或苄基的式III的螺酮衍生物转化为烯醇三氟甲磺酸(enoltriflate)衍化物III″，然后和苯基硼酸酸衍生物IV″发生Suzuki偶联反应(方案B″)，从而制备式V化合物。
Figure C0081579000092
                           方案B″
如方案C所示，在例如1，3-二氯丙烷或二氯甲烷的氯化溶剂中，使用1-氯乙基氯代甲酸酯将式V化合物N-脱烷基化，得到式VI中间体4-芳基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物，接着用HalCH2R2-COOR1进行烷基化，其中R1为(C1-4)烷基或(C3-12)芳基并且R2的定义同上，Hal为卤素，优选溴，得到式I的4-芳基-螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)衍生物，可以将酯官能团水解得到R1为氢的式I化合物。
                            方案C
式IV中需要的格氏试剂不是市场上可买到的，其可通过使用标准程序(格氏试剂手册，G.S.Silverman and P.E.Rakita编辑，1996，MarcelDekker，New York)从相应的溴代芳烃制备得到。
本发明化合物可以治疗精神分裂症、抑郁症、痴呆及其它形式的认知障碍，用于治疗或预防由中风或头部外伤引起的神经变性，用于治疗阿尔茨海默氏、帕金森氏和享廷顿氏疾病样的神经变性疾病，用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进，用于治疗或预防疼痛、情绪异常或学习障碍。
本发明化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以得到纯的立体异构体或立体异构体的混合物。得到纯的立体异构体的不对称合成方法是已知的，例如用手性诱导合成、立体选择性酶促酯水解、从旋光活性的酸和外消旋混合物得到的盐的结晶，使用手性介质或正相或反相色谱介质经色谱法分离立体异构体或对映异构体。这样的方法在手性工业(A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)这本书中有描述。
通过用无机酸或有机酸处理式I化合物的游离碱，得到式I化合物药物上可接受的盐，其中无机酸例如盐酸、磷酸、硫酸，优选盐酸，有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲基磺酸及其类似物。
可以用有机碱或像钠、钾或锂氢氧化物的无机碱处理酸或这些化合物的两性离子形式，得到R1为氢的式I化合物药物上可接受的盐。
本发明进一步提供了药物组合物，其包括通式1的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]衍生物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的助剂。
根据本发明使用的药物组合物包括通式I的螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)衍生物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的助剂，任选含有其它的治疗剂。术语“可接受的”意思是与组合物的其它成分相容，并且对被治疗者是无害的。可以按照标准技术制备组合物，例如在标准参考书Gennaro等的Remington’s Pharmaceutical Sciences(第十八版本，Mack出版公司，1990，特别是第8部分，药物制剂和它们的制备)中描述的方法。
组合物的剂型包括例如适于口服、舌下、鼻内、皮下、静脉内、肌肉、局部或直肠等给药的剂型，所有的都以单位剂型给药。
为了口服给药，活性成分可以分散的单位提出，例如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒、溶液和悬浮液。
为了肠胃外给药，本发明组合物可以单位剂量或多剂量容器的形式提供，例如在密封的小瓶和安瓿瓶中的预定量的注射液剂，也可以冻干储存，当需要时，仅需在使用前加入无菌的液体载体例如水的。
本发明化合物可以施用于人的剂量为每公斤体重0.001-50mg，优选每公斤体重0.01-20mg。
本发明进一步包括与所述的药物组合物相适合的包装材料结合的上述药物组合物，所述的包装材料包括用于以上描述用途的组合物的说明。
用以下实施例来说明本发明。
概要：所有的质谱在PE SCIEX API 150EX或PE SCIEX API 365机器上进行。熔点为未校正的，使用Leica Galen III仪器或Leica VMHBSystem Kofler测定。
实施例1
1’-羧甲基-7-甲氧基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐
步骤A：7-甲氧基-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
在干燥的氮气氛下，边搅拌边向2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(4.08g，24.58mmol)的无水甲醇(60cm3)溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(3cm3，24.58mmol)，接着加入吡咯烷(4cm3，47.92mmol)，并加热回流。7小时后，加入另外一部分1-甲基-4-哌啶酮(0.6cm3，4.76mmol)，再加热回流4.5小时。然后冷却到室温，减压去除挥发性馏分。用二氯甲烷(100cm3)处理得到的油，用水(5×100cm3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到暗色粘性油(6.33g，24.25mmol)，长时间静置后部分结晶。
步骤B：7-甲氧基-N-甲基-4-苯基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
在干燥的氮气氛下，边搅拌边向7-甲氧基-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(6.19g，23.72mmol)的无水四氢呋喃(80cm3)溶液中逐滴加入苯基溴化镁的四氢呋喃(40cm3，1.0M，40mmol)溶液，保持反应温度低于30℃，滴加完成后，继续在室温下搅拌2.5小时，反应还没有结束，但已经不存在格氏试剂。继续小心地将苯基溴化镁(13.3cm3)加入到反应体系中，并搅拌过夜。接着加入水(30cm3)和饱和氯化铵水溶液(30cm3)。真空去除挥发物，接着用乙醚(100cm3)和水(100cm3)处理产物。分离有机层，进一步用乙醚(2×100cm3)萃取水溶液部分，用水洗涤(3×100cm3)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并真空下去除乙醚，将残余物和少许乙醚研磨，抽真空过滤分离得到结晶(4.57g，12.15mmol，51％)。将固体溶于乙醇(75cm3)并用盐酸(75cm3，2N)处理，然后加热回流1.5小时，减压浓缩溶液直到有固体结晶出来，然后冷却混合物，并真空过滤分离固体，然后用水(300cm3)、饱和碳酸氢钾水溶液(50cm3)和乙醚(650cm3)的混合物来处理。分离水层，并用乙醚(2×100cm3)萃取，用水洗涤(3×250cm3)合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并真空下去除挥发物，得到目标化合物(3.91g，12.18mmol，从酮起始51％转化)。
步骤C：7-甲氧基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
边搅拌边向7-甲氧基-N-甲基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶](3.76g，11.71mmol)的无水1，2-二氯丙烷(150cm3)溶液中加入碳酸钾(4.04g，29.23mmol)，冰浴冷却得到的悬浮液，然后逐滴加入1-氯乙基氯代甲酸酯(1.58cm3，14.64mmol)。将反应混合物加热回流过夜，进一步加入1-氯乙基氯代甲酸酯(0.8cm3，7.4mmol)，然后再加热回流24小时。经冷却，通过棉绒过滤反应混合物，接着用二氯甲烷(50cm3)洗涤，并真空去除挥发物，用甲醇(200cm3)处理得到的中间体，并将混合物加热回流过夜，冷却后，真空去除挥发物，接着将得到的固体溶于二氯甲烷(150cm3)和碳酸钠水溶液(5％，30cm3)的混合物中，分离有机层，用水洗涤(2×50cm3)洗涤，并用硫酸钠干燥，并真空下去除溶剂，得到树胶样目标化合物(3.93g)。
步骤D：7-甲氧基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯向7-甲氧基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶](3.85g，12.54mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(75cm3)溶液中加入碳酸钾(4.32g，31.30mmol)，接着加入溴代乙酸乙酯(1.39cm3，12.53mmol)，并将混合物在氮气氛下加热到100℃，持续2小时。将合成的混合物倾倒入水(600cm3)中，用乙酸乙酯(3×150cm3)萃取，用水洗涤(3×300cm3)合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并真空下去除挥发物，用柱色谱法(二氧化硅，用二氯甲烷-乙酸乙酯从9∶1到4∶1的混合溶剂洗脱)纯化粗品，得到纯的乙酯(3.51g，71％)。
步骤E：将7-甲氧基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(3.38g，8.60mmol)、乙醇(250cm3)和氢氧化锂水溶液(2N，6.44cm3，12.88mmol)的混合物加热回流3.5小时，经冷却，用盐酸(5N，70cm3)处理混合物，并去除一些乙醇直到开始沉淀，然后将混合物冷却到4℃，直到结晶完全，真空过滤固体，得到白色固体的目标产物，m.p.195-230℃，阳离子ESI(M+H)+366.4。
使用合适的式II2’-羟苯乙酮衍生物(方案A)和式IV的格氏试剂(方案B)，用类似的方法制备以下化合物：
实施例2：1’-羧甲基-4-(4-氯代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]
盐酸盐：m.p.259-265℃；阳离子ESI(M+H)+370.0。
实施例3：4-(4-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]-1’-乙酸锂：
用类似于实施例1(步骤E)描述的方法制备此锂盐，除了使用1.02摩尔当量的氢氧化锂水溶液(2.0N)进行乙酯的水解，当反应完成后，真空去除挥发物。
m.p.285-291℃(分解)；阳离子ESI(M+H)+354.2。
实施例4：1’-羧甲基-4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐；m.p.247-249℃；阳离子ESI(M+H)-352.2。
实施例5：6-氟代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸
锂：p.293-298℃(分解)；阴离子ESI(M+H)+354.2。
实施例6：1’-羧甲基-6-甲基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：m.p.240-244℃；阳离子ESI(M+H)+、350.2。
实施例7：1’-羧甲基-7-氟代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：m.p.237-242℃；阳离子ESI(M+H)+354.2。
实施例8：1’-羧甲基-4-(4-氯代-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.263-274℃；阳离子ESI(M+H)+388.2。
实施例9：1’-羧甲基-4-(1-萘基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.237-252℃；阳离子ESI(M+H)+385.9。
实施例10：1’-羧甲基-4-(2-萘基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐
酸盐：m.p.253-264℃；阳离子ESI(M+H)+386.2。
实施例11：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.252-261 C；阳离子ESI(M+H)+384.2.
实施例12：1’-羧甲基-4-(4-叔丁基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+392.2。
实施例13：1’-羧甲基-4-(3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+354.4。
实施例14：4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(dioxolo))-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.260-265℃；阳离子ESI(M+H)+380.4。
实施例15：1’-羧甲基-4-(3，4-二甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.224-234℃；阳离子ESI(M-H)-361.9。
实施例16：1’-羧甲基-4-(3，4-二氯苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+404.0。
实施例17：1’-羧甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+396.2。
实施例18：1’-羧甲基-4-(3，4，5-三氟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.242-250℃；阳离子ESI(M+H)+390.1。
实施例19：1’-羧甲基-7-氟代-4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.153-163℃；阳离子ESI(M+H)+368.0。
实施例20：1’-羧甲基-4-(4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M-H)-399.6。
实施例21：1’-羧甲基-4-(3-氯代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+370.2。
实施例22：1’-羧甲基-4-(3-甲氧苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+366.4。
实施例23：1’-羧甲基-4-(3-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+350.0。
实施例24：1’-羧甲基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
根据实施例1描述的方法制备该化合物，除了在最后一步E中，用1.5当量的氢氧化钠水溶液(1M)进行水解反应，当反应完成后，去除大部分乙醇，过滤收集得到的结晶。在室温下用过量的甲醇性氯化氢处理固体1小时，真空去除甲醇，并用2-丙醇-甲醇(1∶1)处理产物，逐滴加入乙醚直到产生沉淀，过滤分离并干燥，m.p.238-250℃；阳离子ESI(M+H)+379.4。
实施例25：1’-羧甲基-4-(4-乙基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+364.4。
实施例26：4-(4-联苯基)-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+412.2。
实施例27：1’-羧甲基-4-(4-苯氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+428.2。
实施例28：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+368.2。
实施例29：1’-羧甲基-7-氯代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+370.2。
实施例30：1’-羧甲基-6-氯代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]
盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+370.2。
实施例31：1’-羧甲基-7-氯代-4-(4-乙基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+398.2。
实施例32：1’-羧甲基-7-氯代-4-(4-丙基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+412.2。
实施例33：1’-羧甲基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.248-250℃；阳离子ESI(M+H)+416.2。
实施例34：1’-羧甲基-4-(2，3，5-三氟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.206-210℃；阳离子ESI(M+H)+390.4。
实施例35：1’-羧甲基-7-氯代-4-(3-氟代-4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+402.3。
实施例36：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+402.2。
从4-溴代-2，6-二氟苯酚来制备4-溴代-2，6-二氟苯甲醚，它是制备式IV(方案B)的格氏试剂的原料。向苯酚(49.0g，234mmol)的无水丙酮(980cm3)溶液中，加入甲基碘(29.4cm3，468mmol)，然后加入碳酸钾(80.85g，585mmol)。搅拌混合物并加热回流2小时，然后冷却，然后滤出固体，并真空蒸发滤液，将残余物溶于乙醚(1000cm3)中，用水(3×300cm3)洗涤，硫酸钠干燥，并真空下去除乙醚，得到粗制品，其可用于制备所需的格氏试剂，不需要进一步地提纯(49.4g 222mmol，95％)。
实施例37：1’-羧甲基-4-(4-二甲基氨基-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.231-239℃；阳离子ESI(M+H)+397.4。
实施例38：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-二甲基氨基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.231-242℃；阳离子ESI(M+H)+415.0。
实施例39：4-(4-溴代-3-氟代苯基)-1’-羧甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+432.5。
实施例40；1’-羧甲基-4-(3-溴代4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+444.1。
实施例41：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.230-264℃；阳离子ESI(M+H)+372.2。
实施例42：
1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-乙氧苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：
步骤A：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐
将甲醚(2.35g)的乙酸(15cm3)溶液和47％的氢溴酸的混合物在120℃下搅拌40小时。冰浴冷却得到的悬浮液，然后加入水(30cm3)，过滤掉固体，用乙酸洗涤，然后用水洗涤，真空干燥。
步骤B：(3，5-二氟-4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
将1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]氢溴酸盐(1.7g，按照步骤A制备得到)悬浮在氯化氢的乙醇溶液(120cm3)中，并将混合物加热回流16小时。经冷却，真空去除挥发性原料，得到固体残渣，使其在乙酸乙酯(100cm3)和水与饱和碳酸氢钾水溶液(30cm3)的混合物之间分配，将水层用乙酸乙酯(2×50cm3)萃取，然后用水(2×50cm3)洗涤合并的萃取物，并干燥(硫酸钠)，用二氧化硅过滤粗品，使用乙酸乙酯作为洗脱液，蒸发掉溶剂后得到固体产物(1.54g)。
步骤C：(3，5-二氟-4-乙氧苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
向(3，5-二氟-4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(350mg)、碳酸铯(412mg)和碘化钠(13mg)中加入N，N-二甲基甲酰胺(9cm3)接着加入碘乙烷(1.7摩尔当量)。将反应混合物加热到65℃，并搅拌3小时，经冷却，用乙酸乙酯(90cm3)稀释反应体系，然后用水(5×35cm3)洗涤，硫酸钠干燥，通过二氧化硅板过滤粗品，并真空下去除溶剂，得到均匀的目标化合物
步骤D：根据实施例1描述的步骤，从(3，5-二氟-4-乙氧苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯来制备1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-乙氧苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+416.5。
用此方法还可制备：
实施例43；1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-正丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+430.3。
实施例44；1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-正丁氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+444.4。
实施例45：1’-羧甲基-4-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+478.0。
实施例46：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-异戊氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.211-215℃；阳离子ESI(M+H)+458.5。
实施例47：1’-羧甲基-4-(4-乙氧基-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+398.2。
实施例48：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-正丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+412.0。
实施例49：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-正丁氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+426.1。
实施例50：1’-羧甲基-4-(4-苄氧基-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+460.3。
实施例51：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-异戊氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+440.2。
实施例52：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲氧基乙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+428.2。
实施例53：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-异丁氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+425.8
实施例54：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲氧基苄氧基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；阳离子ESI(M+H)+490.0。
实施例55：4-(4-烯丙氧基-3，5-二氟代苯基)-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：
步骤A：N-苄基-4-(3，5-二氟-4-烯丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]
向N-苄基-4-(3，5-二氟-4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶](750mg，1.79mmol；根据实施例1和42所述方法制备)、碳酸铯(1.1摩尔当量)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1.5cm3)的混合物中，逐滴加入烯丙基溴(1. 1摩尔当量)，在室温下搅拌2小时后，不再有起始物质残留，将反应混合物用乙酸乙酯(50cm3)稀释，然后用水(100cm3)处理，分离水层，并用乙酸乙酯再萃取(2×25cm3)。用水(4×100cm3)洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸钠干燥，真空去除挥发性物质，得到所需的高纯度的产物(60％)。
步骤B：4-(3，5-二氟-4-烯丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]
根据实施例1步骤C来进行脱苄基化，除了以下的例外：用二氯甲烷作溶剂(它不一定必须无水)，反应不在惰性气氛下进行。当在甲醇存在下加热回流时，在某些实施例中中间体氨基甲酸酯的断裂不很有效。在这种情况下，需要加入过量的10N氢氧化钾水溶液，并加热回流过夜。
根据实施例1所描述的方法，由此胺被转换成了最终的化合物：m.p.221-225℃；阳离子ESI(M+H)+428.2。
实施例56：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-异丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.241-243℃；阳离子ESI(M+H)+430.3。
实施例57：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-炔丙基氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.211-217℃；阳离子ESI(M+H)+426.1。
实施例58：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-环丙基甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.225-231℃；阳离子ESI(M+H)+442.0。
实施例59：1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-三氟乙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.244-251℃；阳离子ESI(M+H)+470.2。
实施例60：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-异丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；m.p.＞260℃；阳离子ESI(M+H)+412.4。
实施例61：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-三氟乙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐；m.p.230-235℃；阳离子ESI(M+H)+452.2。
实施例62：1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-苯氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：m.p.160-180℃；阳离子ESI(M+H)+446.0。
实施例63：4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]-1’-乙酸锂：
m.p.280-281℃；阳离子ESI(M+H)+336.2。
实施例64：4-(4-三氟甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙酸锂：阳离子ESI(M-Li+2H)+404.4。
实施例65：4-(4-乙基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯：m.p.119-121℃；阳离子ESI(M+H)+392.3。
实施例66：4-(4-乙基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸苯
基酯：m.p.104-105℃；阳离子ESI(M+H)+440.3。
实施例67：1’-羧甲基-4-(4-异戊氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐：阳离子ESI(M+H)+422.0。
实施例68：根据实施例42的方法，用2-吡啶甲基氯化物盐酸盐来制备[4-(2-吡啶并甲氧基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸钠。根据实施例1的方法进行水解，除了使用氢氧化钠；阳离子ESI(M+H)+443.4。
实施例69：1’-羧甲基-4-[4-(4-甲基苯基磺酰氧基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
步骤A：1’-羧甲基-4-[4-(4-甲基苯基磺酰氧基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙基酯。
在-5℃下，边搅拌边向(4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(182mg，0.5mmol；根据实施例42制备)、二氯甲烷(13cm3)和吡啶(158mg，2.0cm3)的混合物中小心加入对甲苯磺酰氯(288mg，1.5mmol)的二氯甲烷(13cm3)溶液，然后将反应温度升到室温，进一步搅拌2小时，然后将溶液放置过夜。将水(7cm3)加入到混合物中，之后搅拌10分钟，蒸发溶剂得到树胶样的产物，静置固化，用小勺破碎，过滤，并用水(20cm3)洗涤，吸干滤饼至几乎干燥，然后在65℃下真空干燥，得到产物(300mg)，(M+H)+＝534.2m/z。
根据实施例1描述的步骤水解得到的酯，除了在正丁醇中进行水解：
阳离子ESI(M+H)+506.2。
实施例70：1’-羧甲基-8-氟代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
当不能从市场上购买得到所需要的起始物2’-羟苯乙酮时，可以用以下所述的方法制备：
步骤A：(2-氟代苯基)乙酸酯
在0℃下，将乙酸酐(81cm3，856mmol)逐滴加入到搅拌着的2-氟代苯酚(60.0g，535mmol)和含水的氢氧化钠(4N，214cm3，856mmol)的混合物中，搅拌反应30分钟后，从有机部分中分离水层，用二氯甲烷(150cm3)洗涤，用氢氧化钠水溶液(4N，150cm3)和盐水(100cm3)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)有机相，并真空蒸发溶剂，得到目标化合物(84.9g，＞100％)。
步骤B：2’-羟基-3’-氟代苯乙酮
将三氯化铝(32.0g，239mmol)细粉加入到(2-氟代苯基)乙酸酯(23.0g，149mmol)中，并将混合物加热到180℃，持续1小时，冷却到室温，将反应混合物小心地倾倒入冰/水混合物中，经二氯甲烷(150cm3)萃取产物，分离有机层，用盐水洗涤(150cm3)，用硫酸钠干燥，并真空下去除溶剂，用柱色谱法(硅胶，用二氯甲烷-甲醇99∶1作洗脱液)纯化反应粗品，得到目标化合物(3.1g，14％)。
根据实施例1所描述的方法，由此将苯乙酮转换成最终化合物：m.p.180-182℃；阳离子ESI(M+H)+354.0.
依据这种途径还可以制备：
实施例71：1’-羧甲基-7-氯代-6-氟代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。p.275-293 C；阳离子ESI(M+H)+387.7.
实施例72：1’-羧甲基-5-氟代-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
不能从市场上买到的起始原料2’-羟苯乙酮可用如下所述方法制备：
步骤A：2’-氟代-6’-甲氧基苯乙酮
将2-氟代-6-甲氧基苯基腈(15.94g，105.5mmol)和甲基碘化镁的乙醚溶液(3M，46.0cm3，137mmol)的混合物加热到100℃，持续18小时，冷却到室温，加入含水的盐酸(3M，94cm3)，并加热混合物回流4小时，当反应冷却到室温后，分离有机层，并用乙酸乙酯(100cm3)萃取水相。用盐水(100cm3)洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸钠干燥，并真空下去除溶剂，得到油状目标化合物(117.7g，100％)。
步骤B：2’-氟代-6’-羟基苯乙酮
在-78℃下，在25分钟内，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(69.0cm3，69.6mmol)逐滴加入到2’-氟代-6’-甲氧基苯乙酮(17.72g，105.5mmol)的二氯甲烷(150cm3)溶液中，将溶液温热到0℃，用水(100cm3)淬冷反应，并用二氯甲烷(100cm3)萃取产物，用水(100cm3)和盐水(150cm3)洗涤有机溶液，然后用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，其不需要提纯即可供下一步使用。
根据实施例1所描述的方法，由此将苯乙酮转换成最终化合物：：m.p.252-254℃；阳离子ESI(M+H)+354.2。
实施例73：1’-羧甲基-4-[4-(2-乙氧基吗啉代)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。根据实施例42描述的方法，通过用4-(2-氯代-乙基)吗啉盐酸盐烷基化合适的苯酚来制备；阳离子ESI(M+2H)+465.2。
实施例74：1’-羧甲基-6-羟基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。根据实施例1和42描述的方法制备；阳离子ESI(M+H)+352.2。
实施例75：1’-羧甲基-7-甲硫基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
步骤A：7-氟代-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
在氮气氛下，将搅拌着的4’-氟代-2’-羟苯乙酮(15.97g)、1-甲基-4-哌啶酮(12.74cm3)和吡咯烷(4.325cm3)的甲醇(250cm3)溶液加热回流，0.5小时后，再加入吡咯烷(4.33cm3)，再经过0.5小时后，将溶液冷却，减压蒸发反应混合物，得到油状物，将其溶于二氯甲烷(400cm3)，用水洗涤(3×400cm3)上述溶液，用硫酸钠干燥，并蒸发得到油状物(25.7g)，在二氧化硅上进行闪式层析(用二氯甲烷∶甲醇∶33％氨水＝380∶20∶1的混合液洗脱)，得到油状纯化产物(14.41g)。
步骤B：7-甲硫基-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)酮
在氮气氛下，边搅拌边向7-氟代-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(4.54g)的二甲基甲酰胺(20cm3)溶液中加入硫代甲醇钠(1.40g)。混合物在室温下搅拌1.25小时，在60℃搅拌4.5小时，然后冷却，并在室温下放置过夜。搅拌并加热到130℃，持续2.5小时，然后冷却，并在室温下放置过夜，然后搅拌倾入搅拌着的水(140cm3)中。滤出固态产物，用水洗涤，并溶于二氯甲烷中，用硫酸钠干燥溶液，蒸发得到树胶样产物(4.44g)。
除了以下的例外，根据实施例1描述的方法，将7-甲硫基-N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮转化为最终产物：在脱甲基过程中，需要的仲胺出人意料地转化成了极性较小的化合物，用回流下的含水的氢氧化钾(10N)甲醇溶液对其进行处理，重新生成所需要的胺；(M+H)+＝382.0。
实施例76：1’-羧甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐
步骤A：三氟甲基磺酸-4-[1’-苯基甲基-螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)]酯
在约5分钟内，向冷却(-78℃)并搅拌着的N-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮(1.54g，5mmol；如实施例1制备)的无水四氢呋喃(40cm3)溶液中逐滴加入六甲基二硅杂叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)(1M己烷溶液，7.5cm3，7.5mmol)，在此温度下搅拌1小时后，一次性加入N-苯基三氟甲基磺酰胺(2.68g，7.5mmol)，搅拌得到的反应混合物并缓慢温热过夜，用水(10cm3)淬冷反应，并用乙酸乙酯(2×50cm3)萃取，用饱和氯化铵水溶液(50cm3)、饱和氯化钠水溶液(50cm3)和水(50cm3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，用柱色谱在二氧化硅上提纯产物(3∶1庚烷和乙酸乙酯洗脱)，得到所需的物质(1.75g，80％)，其既可以立即使用也可在-20℃下惰性气氛中储存。
步骤B：N-苄基-(4-三氟甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
将{N-苄基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]}-4-(苯基-4-三氟甲磺酸酯)(1.69g，3.86mmol)、4-三氟甲氧基苯硼酸(1.25当量)、二甲氧基乙烷(40cm3)、氯化锂(2.5当量)、四(三苯基膦)钯(O)(2.5mol％)和2N碳酸钠水溶液(2当量)的混合物加热回流12小时，冷却后，用水(75cm3)和乙酸乙酯(75cm3)处理混合物，振动之后，分离有机层，用水(2×100cm3)洗涤，并用硫酸钠干燥，去除溶剂，得到所需产物(96％)，其不需要进一步提纯即可用于下一步反应。
根据实施例1描述的方法，由此将N-苄基-4-(4-三氟甲氧基苯基)螺[2H-1苯并吡喃-2，4’-哌啶]-(3H)-酮转化为最终产物；m.p.233-237℃；(M+H)+＝420.2。
实施例77：根据实施例76描述的方法制备1’-羧甲基-4-(4-甲基硫代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。；阳离子ESI(M+H)+352.2。
实施例78：1’-羧甲基-4-[4-(N-甲基-N-甲基亚磺酰氨基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
步骤A：4-(4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
向1’-羧甲基-4-(4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸酯(432mg，1mmol；根据实施例42制备)和碳酸氢钠(176mg，2.1mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(25cm3)混合溶液中加入乙基碘(0.088cm3，1.1mmol)，并将混合物加热到80℃，保持2小时，经冷却，用乙酸乙酯(100cm3)稀释，然后用水(5×100cm3)洗涤，然后用硫酸钠干燥有机溶液，并真空下去除溶剂，通过二氧化硅短垫板过滤粗品，首先用二氯甲烷(它被清除掉)然后用乙酸乙酯洗涤，去掉溶剂，得到要求的产物(194mg，51％)。
步骤B：三氟甲基磺酸-{1’-羧甲基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙基酯}
在惰性气氛下，向冷却的(-20℃)并搅拌的4-(4-羟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(158mg，4.16×10-4mol)的无水二氯甲烷(10cm3)溶液中加入三乙基胺(0.065cm3，4.6×10-4mol)，10分钟后，在约5分钟内，逐滴加入三氟甲基磺酸酐(0.077cm3，4.6×10-4mol)的二氯甲烷(7.7cm3)溶液，在接下来的20分钟内，固体物料消失，然而经薄层色谱分析后，显示反应不完全，所以再次加入一份三氟甲基磺酸酐(0.25当量)。再进行约20分钟后，用乙酸乙酯(60cm3)稀释反应混合物，然后用水(3×60cm3)洗涤，硫酸钠干燥，并真空下去除溶剂，用二氧化硅柱色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯为3∶1的混合液洗脱)纯化粗品，得到要求的产物(154mg，75％)。
步骤C：4-[4-(二苯基亚氨基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
通过修饰的Buchwald等在Tetrahedron Letters，1997，38，6367.中描述的方法，制备目标化合物。
在室温下，在干燥的氮气氛下，边搅拌边向三氟甲基磺酸-{1’-羧甲基-4-苯基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙基酯}(421mg，8.43×10-4mol)的干燥无水四氢呋喃(25cm3)溶液中加入二苯甲酮亚胺(1.2当量，0.283cm3)，接着加入乙酸钯盐(1.25mol％)，(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(3.75mol％)和碳酸铯(1.40当量，385mg)，加热回流混合物24小时，然后冷却到室温，然后用乙醚(非干燥的，250cm3)稀释，通过助滤剂垫板过滤，真空去除挥发物。用二氧化硅柱色谱(庚烷-乙酸乙酯1∶1的混合液作洗脱液)纯化残余物，得到需要的产物(547mg；被二苯甲酮亚胺污染)。
步骤D：4-(4-氨基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
通过Buchwald等在Tetrahedron Letters，1997，38，6367中描述的方法制备目标化合物，
边搅拌边向4-(4-二苯甲酮亚氨基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(542mg，1mmol)的甲醇(25cm3)溶液中加入乙酸钠(198mg，2.4mmol)，接着加入盐酸羟胺(125mg，1.8当量)。在室温下搅拌反应物30分钟，真空去除甲醇，然后在二氯甲烷(25cm3)和氢氧化钠水溶液(0.1M，25cm3)中分配残余物，分离有机层，真空去除挥发物，用柱色谱法(二氧化硅，用乙酸乙酯洗脱)纯化粗品(220mg，从三氟甲磺酸酯(triflate)计69％转化)。
步骤E：4-(甲基4-苯基氨磺酰(sulfonamide))螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
通过R.J.Sundberg等在Journal of Organic chemistry，1984，49，249中描述的方法制备目标化合物。
将含有4-(4-氨基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(214mg，0.566mmol)、吡啶(3当量，0.137cm3)和无水二氯甲烷(10cm3)混合物的烧瓶在冰/甲醇浴下搅拌，保持此温度10分钟后，在约5分钟内，逐滴加入甲磺酰氯(1.5当量，0.066cm3)的干燥二氯甲烷(0.66cm3)溶液，搅拌2小时后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钾水溶液中(10cm3)，用水(3×50cm3)洗涤有机层，并真空下去除溶剂，加入甲苯(30cm3)，然后真空下去除(重复此操作，直到没有吡啶的味道)，然后加入甲醇(30cm3)，再去除，残留物为均质的(234mg，91％)。
步骤F：4-(甲基4-苯基-N-甲基氨磺酰)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯
向4-(甲基4-苯基氨磺酰)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-1’-乙酸乙酯(108mg，0.236mmol)的甲醇(10cm3)溶液中加入三甲代甲硅烷基重氮基甲烷(2M己烷中，5cm3)，不需要搅拌，立刻可以观察到有氮气放出来，在室温下放置1小时后，真空去除挥发物，用柱色谱法(二氧化硅，用乙酸乙酯洗脱)纯化粗品，得到均质产品(74mg，67％)。
1’-羧甲基-4-(N-甲基4-苯基-N-甲基氨磺酰)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐
从这点出发，根据实施例1描述的方法进行合成；阳离子ESI(M+H)+＝443.2。
实施例80：1’-羧甲基-4-(4-氨基-3，5-二氟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]二盐酸盐。
根据Bruekelmann等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1984，2801描述的方法，制备(4-溴代-2，5-二氟苯基)-2，5-二甲基吡咯。
根据实施例1的方法，将上述化合物变为相应的格氏试剂，并与N-甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮反应，除了得到吡咯和脱保护的苯胺的未解析的混合物，如实施例1描述的方法将此混合物N-脱烷基化(伴随有苯胺官能团的脱保护)，得到4-(4-氨基-3，5-二氟苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]。然后将得到的胺用溴代乙酸乙酯烷基化，根据实施例1水解得到的酯；阳离子ESI(M+H)+387.1。
实施例81：1’-羧甲基-3，4-二氢-4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐。
步骤A：3，4-二氢-4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]-1’-乙酸乙酯。
向4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙酸乙酯(730mg，0.194mmol)的乙醇(125cm3)溶液中加入10％钯/炭，在氢气氛下(4bar)，将混合物加热到40℃，并保持7小时，然后趁热过滤，并用热乙醇(3×50cm3)冲洗滤饼，真空下去除溶剂，在乙醇中重结晶得到的化合物(67％)。根据实施例1的方法水解得到的酯；m.p.247-249℃；(M+H)+＝352.2。
还可用此方法制备：
实施例82：3，4-二氢-4-(4-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]乙酸锂：p.274-278C(分解)；阴离子ESI(M-Li)-354.40。
实施例83
测定在异源表达人的GlyT-1b运载蛋白的CHO细胞中甘氨酸摄取的方法。
A：克隆：根据Kim，K.-M.等在Mol.Pharmacol.1994，45，608-617中描述的方法，通过PCR产生cDNA，使用ALF DNA序列测定仪(Pharmacia)通过双脱氧测序法确定序列，并克隆到表达构建物pcDNA3(Invitrogen)中。
B：转染：使用Sambrook，J.等(1989)在Molecular Cloning分子克隆)：实验手册，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY中描述的标准磷酸钙技术，将hGlyT-1 b转染到CHO细胞中。
C：筛选：在包含1mg.cm-3Geneticin的生长培养基中筛选稳定的转染细胞一周，挑出单独的克隆体进行进一步的分析，按照如下所述将阳性的进行常规传代培养。
D：培养条件：能稳定表达hGlyT-1 b基因的细胞在37℃、5％CO2气氛的在含有Glutamax-1(Gibco)和Geneticin(0.5mg.cm-3，Gibco)的DMEM-NUT.MIX F12培养基中培养，并补充以10％Fetalclone II(Hyclone)。在标准80cm2装备有通风设备的烧瓶(2×10-6m过滤器，Nunc)中进行维持培养，当融合时，通过胰蛋白酶消化(Sigma)传代培养细胞。
E：分析程序：先在无Geneticin的情况下将用于摄取研究的细胞加到96孔(每个孔17 000个细胞)板上，使用前培养48小时。为了检测甘氨酸的转移，先用预温热至37℃的Hanks平衡盐溶液(HBSS)洗涤细胞两次，除去多余的液体，加入溶于0.200cm3HBSS中的测试化合物，在37℃下，将平板孵化5分钟，然后加入[3H]甘氨酸(0.050cm3，150×10-6M，248Bq.nmol-1.NEN)，并继续孵化10分钟，通过用冰冷的HBSS洗涤细胞来终止摄取，然后除去过量的液体，再在各孔中加入0.200cm3闪烁混合物。用粘膜密封培养板，摇动确保样品为匀质的，然后用培养板计数器进行闪烁计数。
F：数据分析：使用标准曲线拟合程序分析数据，得到活性化合物的pIC50值(其中pIC50为导致50％摄取抑制的试验化合物浓度的负对数)。
G：结果：与人的GlyT-2运载蛋白(Morrow J.A.等在FEBS letters1998，439，334-340描述了人GlyT-2运载蛋白的分子克隆和功能性表达)相比，本发明化合物通过人的GlyT-1b运载蛋白选择地抑制甘氨酸转运。
许多本发明化合物的plC50值列于表I。
表1：通过hGlyT-1的甘氨酸转运的抑制
  实施例                                      化合物     plC50
    2 1’-羧甲基-4-(4-氯代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.0
    4 1’-羧甲基-4-(4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]盐酸盐     6.3
    8 1’-羧甲基-4-(4-氯代-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]盐酸盐     6.3
    10 1’-羧甲基-4-(2-萘基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]盐酸盐     6.2
    11 1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.2
    12 1’-羧甲基-4-(4-叔丁基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.4
    14 4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯)-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.1
    24 1’-羧甲基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.2
    28 1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.5
    33 1’-羧甲基-4-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.2
    35 1’-羧甲基-7-氯代-4-(3-氟代-4-甲基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’哌啶]盐酸盐     6.3
    36 1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.4
    37 1’-羧甲基-4-(4-二甲基氨基-3-氟代苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.4
    38 1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-二甲基氨基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.6
    39 4-(4-溴代-3-氟代苯基)-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.1
    48 1’-羧甲基-4-(3-氟代-4-正丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.3
    49 1’-羧甲基-4-(3-氟代4-正丁氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.1
    55 4-(4-烯丙氧基-3，5-二氟代苯基)-1’-羧甲基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.6
    57 1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-炔丙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.6
    59 1’-羧甲基-4-(3，5-二氟-4-三氟乙氧基苯基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]盐酸盐     6.6

Claims (7)

1.通式I的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，或它们药学上可接受的盐，
其中
虚线代表的键存在或不存在；
Y代表1-4个取代基，它们独立地选自氢、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6-烷基、任选地被一个或多个卤素或C3-6-环烷基取代的C1-6-烷氧基、C3-6-环烷氧基、其中的C6-12-芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基或联苯基的C6-12-芳氧基，这些芳基未被取代或被卤素或C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代，其中C1-4-烷基未被取代或被卤素或C1-4-烷氧基取代、苯基C1-6-烷氧基、其中的杂芳基选自咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基的杂芳氧基，并且杂芳基未被取代或被上述所列的芳基上的取代基取代、吡啶甲基氧基、SR3、NR3R4、OSO2R5和NR3SO2R4；两个Y取代基可以共同形成O-(CH2)n-O或O-(CF2)n-O，其中n为1或2；或Y代表5或6元芳环稠合到带有X的苯环上形成的萘或茚环；
X代表1到3个取代基，它们独立地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；
R1为氢、甲基、乙基或苯基；
R2，R3和R4独立地为氢；
R5为任选被一个或多个卤素取代的C1-4-烷基或任选被C1-4-烷基取代的C6-12-芳基。
2.根据权利要求1的通式I螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，其中虚线代表一个键。
3.根据权利要求2的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，其中R1和R2为氢。
4.权利要求3的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，其中Y代表选自氯、溴、C1-4-烷氧基和NR3R4的对位取代基，和选自卤素的1或2间位取代基。
5.根据权利要求4的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，其中间位取代基为氟代。
6.根据权利要求5的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物，其中X为氢。
7.药物组合物，其包括通式1的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的助剂。
CNB008157901A 1999-11-17 2000-11-13 作为甘氨酸转运抑制剂的螺(2h－1－苯并吡喃－2,4’－哌啶)衍生物 Expired - Fee Related CN1199974C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99309137 1999-11-17
EP99309137.0 1999-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1390221A CN1390221A (zh) 2003-01-08
CN1199974C true CN1199974C (zh) 2005-05-04

Family

ID=8241739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008157901A Expired - Fee Related CN1199974C (zh) 1999-11-17 2000-11-13 作为甘氨酸转运抑制剂的螺(2h－1－苯并吡喃－2,4’－哌啶)衍生物

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6645973B1 (zh)
EP (1) EP1232160B1 (zh)
JP (1) JP4825386B2 (zh)
KR (1) KR100776226B1 (zh)
CN (1) CN1199974C (zh)
AR (1) AR026487A1 (zh)
AT (1) ATE398622T1 (zh)
AU (1) AU779518B2 (zh)
BR (1) BR0015586A (zh)
CA (1) CA2389491C (zh)
CO (1) CO5261618A1 (zh)
CY (1) CY1108339T1 (zh)
CZ (1) CZ293920B6 (zh)
DE (1) DE60039247D1 (zh)
DK (1) DK1232160T3 (zh)
ES (1) ES2307536T3 (zh)
HK (1) HK1047282B (zh)
HU (1) HUP0204162A3 (zh)
IL (2) IL149286A0 (zh)
NO (1) NO327743B1 (zh)
NZ (1) NZ518671A (zh)
PE (1) PE20010750A1 (zh)
PL (1) PL206071B1 (zh)
PT (1) PT1232160E (zh)
RU (1) RU2250211C2 (zh)
SK (1) SK287040B6 (zh)
TW (1) TWI243173B (zh)
WO (1) WO2001036423A1 (zh)
ZA (1) ZA200203320B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
FR2842804B1 (fr) * 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
KR101255074B1 (ko) * 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
RU2355690C2 (ru) * 2004-01-08 2009-05-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные диазаспиропиперидина
CN100422183C (zh) * 2004-01-08 2008-10-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸转运体1和甘氨酸转运体2抑制剂的二氮杂-螺哌啶衍生物
US20050209317A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-22 Apkarian A V Method and compositions for treatment of chronic neuropathic pain
CN101184749B (zh) * 2005-03-31 2012-12-05 阿得罗公司 螺环杂环衍生物及其使用方法
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) * 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US20090186901A1 (en) * 2006-05-05 2009-07-23 Ulrich Reiser Chemical compounds
WO2008033299A2 (en) * 2006-09-12 2008-03-20 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
KR100888468B1 (ko) * 2007-08-31 2009-03-11 한국화학연구원 항암활성을 갖는1'-알킬피페리딘-4'-스피로-2-6-(아미도)-2ｈ-벤조피란유도체
US20100317679A1 (en) * 2007-09-21 2010-12-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl-fused spirocyclic amines
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
TW201643169A (zh) * 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
US20170143681A1 (en) 2015-11-02 2017-05-25 Apkarian Technologies Llc Methods and compositions for treating pain
CN116621187B (zh) * 2023-07-24 2023-09-22 江苏泓顺硅基半导体科技有限公司 一种用于高温氯化提纯石英砂的设备

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2689509B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-03 Adir Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK78692D0 (da) 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
IL107881A0 (en) 1992-12-05 1994-04-12 Fisons Corp Furanone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU683247B2 (en) * 1993-02-12 1997-11-06 Merck & Co., Inc. Spiro (2H-1-benzopyran-2, 4' piperidine) class III antiarrhythmics
US5484923A (en) * 1993-06-10 1996-01-16 Merck & Co., Inc. Process of making spirocycles and analogs thereof
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
GB9421003D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
WO1997020553A1 (en) 1995-12-07 1997-06-12 Javitt Daniel C Treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia with glycine uptake antagonists
HUP9600928A3 (en) 1996-04-10 1999-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation
JP4424450B2 (ja) 1996-05-31 2010-03-03 エヌピーエス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 神経障害及び神経精神障害治療用医薬
JP4403212B2 (ja) 1996-05-31 2010-01-27 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 神経障害および神経心理学的障害の治療のための製剤学的薬剤
US5919653A (en) 1996-08-20 1999-07-06 Allelix Neuroscience Inc. Nucleic acids encoding a human glycine transporter
AU2030999A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Allelix Neuroscience, Inc. Glycine transport inhibitors
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
JP4033676B2 (ja) * 2000-04-27 2008-01-16 バジリア ファルマスーチカ アーゲー 抗菌剤としてのクロメニルメチルピリミジンジアミン類

Also Published As

Publication number Publication date
CA2389491A1 (en) 2001-05-25
JP4825386B2 (ja) 2011-11-30
NO20022320D0 (no) 2002-05-15
ZA200203320B (en) 2003-08-27
JP2003527340A (ja) 2003-09-16
NO20022320L (no) 2002-05-15
DK1232160T3 (da) 2008-10-06
EP1232160A1 (en) 2002-08-21
PE20010750A1 (es) 2001-07-19
US6645973B1 (en) 2003-11-11
NZ518671A (en) 2003-10-31
CA2389491C (en) 2010-11-02
CZ20021724A3 (cs) 2002-08-14
IL149286A (en) 2008-08-07
AR026487A1 (es) 2003-02-12
AU779518B2 (en) 2005-01-27
CY1108339T1 (el) 2014-02-12
PT1232160E (pt) 2008-09-30
PL355975A1 (en) 2004-05-31
ATE398622T1 (de) 2008-07-15
CZ293920B6 (cs) 2004-08-18
TWI243173B (en) 2005-11-11
NO327743B1 (no) 2009-09-14
SK287040B6 (sk) 2009-10-07
CN1390221A (zh) 2003-01-08
HK1047282A1 (en) 2003-02-14
BR0015586A (pt) 2002-07-09
WO2001036423A1 (en) 2001-05-25
HK1047282B (zh) 2008-08-29
KR20020050287A (ko) 2002-06-26
HUP0204162A3 (en) 2006-01-30
KR100776226B1 (ko) 2007-11-16
ES2307536T3 (es) 2008-12-01
US7507824B2 (en) 2009-03-24
RU2250211C2 (ru) 2005-04-20
CO5261618A1 (es) 2003-03-31
US20040029904A1 (en) 2004-02-12
IL149286A0 (en) 2002-11-10
HUP0204162A2 (hu) 2003-04-28
AU1521901A (en) 2001-05-30
SK8432002A3 (en) 2002-10-08
EP1232160B1 (en) 2008-06-18
DE60039247D1 (de) 2008-07-31
PL206071B1 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1199974C (zh) 作为甘氨酸转运抑制剂的螺(2h－1－苯并吡喃－2,4’－哌啶)衍生物
CN1036652C (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1191232C (zh) 氨甲基羧酸衍生物
CN1247567C (zh) 2－氨基－3－烷基嘧啶酮衍生物作为GSK3β抑制剂
CN1240701C (zh) 用作5HT2C激动剂的2,3,4,4a－四氢－1H－吡嗪并(1,2－a)喹喔啉－5(6H)酮衍生物
CN86106385A (zh) 取代的桥式重氮二环烷基喹诺酮羧酸
CN1118598A (zh) 吡咯并吡啶衍生物
CN1319973C (zh) 哌啶衍生物
CN1073101C (zh) 取代的1,2,3,4－四氢化萘衍生物
CN1726216A (zh) C－6修饰的吲唑基吡咯并三嗪
CN1284948A (zh) 治疗活性化合物中的儿茶酚的吲唑生物等排物置换
CN1468238A (zh) 取代的吡唑
CN1914208A (zh) 取代的8′－嘧啶基－二氢螺－[环烷基胺]－嘧啶并[1,2－a]嘧啶－6－酮衍生物
CN1784407A (zh) 取代的8－全氟烷基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN100339379C (zh) 2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－а]嘧啶－4－酮和7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－а]嘧啶－5（1H）酮衍生物
CN1474820A (zh) 作为gaba a受体调节剂的苯并二氮杂�衍生物
CN1784408A (zh) 8－取代的－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮衍生物
CN1777607A (zh) 取代的8' －吡啶基－二氢螺－[环烷基]－嘧啶并[ 1 , 2－a ]嘧啶－6－酮和8' －嘧啶基 －二氢螺－[环烷基 ]－嘧啶并[1 , 2－a ]嘧啶－6－酮衍生物
CN1890208A (zh) 类鸦片受体拮抗剂
CN1148340A (zh) 治疗与5htzb受体有关病症的方法
CN1968951A (zh) α 7烟碱乙酰胆碱受体的新颖 2 －( 1 －氮杂 －二环 [ 2 . 2 . 2 ]辛－ 3 －基 ) － 2 , 3 －二氢 －异吲哚 － 1 －酮 / 5 , 6 －二氢－呋喃并 [ 2 , 3 － C ]吡咯 －4 －酮衍生物配体
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN101052618A (zh) 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
CN1871242A (zh) 作为mch r1拮抗剂用于治疗肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑的3－(4－(氨基苯基)噻吩并嘧啶－4－酮衍生物
CN1795186A (zh) 代谢型谷氨酸受体－5的二芳基取代三唑调节剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ORGANON NV

Free format text: FORMER OWNER: AKZO NOVEL N.V. CORP.

Effective date: 20070105

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20070105

Address after: Holland

Patentee after: N.V. ORGANON

Address before: Holland Arnhem

Patentee before: AKZO NOBEL N.V.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MSD OUSI CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: ORGANON NV

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Holland

Patentee after: N.V. Organon

Address before: Holland

Patentee before: N.V. ORGANON

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP.

Free format text: FORMER OWNER: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD.

Effective date: 20131010

Owner name: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: MSD OUSI CO., LTD.

Effective date: 20131010

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20131010

Address after: Haarlem

Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V.

Address before: Haarlem

Patentee before: Organon biological science Holland Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20131010

Address after: Haarlem

Patentee after: Organon biological science Holland Co.,Ltd.

Address before: Holland

Patentee before: N.V. Organon

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050504

Termination date: 20181113