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CN119654137A - 共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途 - Google Patents

共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途 Download PDF

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CN119654137A
CN119654137A CN202380057675.7A CN202380057675A CN119654137A CN 119654137 A CN119654137 A CN 119654137A CN 202380057675 A CN202380057675 A CN 202380057675A CN 119654137 A CN119654137 A CN 119654137A
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CN
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api
tablet
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CN202380057675.7A
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D·德弗朗哥
A·埃韦特
E·加维
R·毛雷尔
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本发明涉及共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途。

Description

共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途
技术领域
本发明涉及共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途。
背景技术
与批量加工相比，连续药品制造提供潜在的灵活性、质量和经济优势(Sau L.Lee等人,J.Pharm.Innov.2015,10,191-199)。然而，连续制造中使用的设备上的进料器的数量典型地限于四至六个进料器。因此，固体药物剂型(诸如片剂)的连续制造仅限于由API和仅三至五种赋形剂组成的组合物，除非使用多种赋形剂的预混物。然而，使用预混物在经济上效率低下，因此在一定程度上抵消了连续制造的优势。因此，需要简化药物组合物，使其由尽可能少的赋形剂组成。
发明内容
本发明的发明人已经发现一种简化组合物的有效方法是引入共加工的赋形剂，其组合了多种单一赋形剂的功能。因此，一方面，本发明涉及共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途。
附图说明
图1描绘了实例1中描述的根据本发明的连续小批量直接压制方法的流程图。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
如本文所用，术语“共加工的赋形剂”涉及通过不导致共价键形成的物理共加工获得的2种或更多种赋形剂的任何组合。共加工的赋形剂具有通过样品共混无法实现的功能。共加工的赋形剂可以通过仅在组分之间产生物理相互作用的方法来制造，该方法例如共干燥、喷洒干燥、造粒、挤出和高剪切分散。共加工的赋形剂的实例包括但不限于SugarPharmaburst Microcelac SMCC、ProSolvODT、Comprecel SMCC 90、Pharmacel SMCC 90、SANAQ ML 011和SANAQ SP205。
术语是指由共结晶蔗糖(97％)和麦芽糖糊精(3％)组成的共加工的赋形剂。
术语是指由95％葡萄糖一水合物和5％低聚糖(由淀粉的酶水解产生)组成的共加工的赋形剂。
术语是指由结晶乳糖一水合物组成的赋形剂。
术语“Sugar”是指由蔗糖(90％至93％)和转化糖(7％至10％)组成的共加工的赋形剂。
术语“Pharmaburst”是指由甘露醇(75％至90％)、山梨糖醇(6％至20％)、交联聚维酮(7％至15％)和二氧化硅(0.1％至1.5％)组成的共加工的赋形剂。
术语是指由黄原胶、刺槐豆胶和右旋糖组成的共加工的赋形剂。
术语是指由93％乳糖一水合物、3.5％的K值为30的聚维酮(“30”)和3.5％的堆积密度为0.30g/mL至0.40g/mL的交联聚维酮(“CL”)组成的共加工的赋形剂。
术语是指由乳糖和玉米淀粉制成的共加工的赋形剂。
术语是指由木糖醇组成的赋形剂。
术语是指由预胶化淀粉和玉米淀粉制成的共加工的赋形剂。
术语是指由喷洒干燥的果糖和淀粉组成的共加工的赋形剂。
术语是指由84.0％至92.0％ D-甘露醇、4.0％至6.0％CL-SF、3.5％至6.0％聚乙酸乙烯酯、0.5％至2.0％水和0.25％至0.60％聚维酮组成的共加工的赋形剂。
术语“CL-SF”是指由交联聚维酮组成的赋形剂。
术语是指通过喷洒干燥75％α-乳糖一水合物和25％的纤维素粉末而获得的共加工的赋形剂。
术语是指由碳酸钙和山梨糖醇组成的共加工的赋形剂。
术语“Microcelac”是指通过喷洒干燥75％α-乳糖一水合物和25％微晶纤维素而获得的共加工的赋形剂。
术语是指通过喷洒干燥微晶纤维素和羧甲基纤维素钠而获得的共加工的赋形剂。
术语“SMCC90”是指通过喷洒干燥98％的微晶纤维素和2％胶体二氧化硅而获得的共加工的赋形剂。
术语“Easytab”是指由微晶纤维素(96％)、羟基乙酸淀粉钠(1.2％)、胶体二氧化硅(2％)和硬脂富马酸钠(0.8％)组成的共加工的赋形剂。
术语是指由70％α-乳糖一水合物、20％微晶纤维素(MCC)和10％白色天然玉米淀粉组成的共加工的赋形剂。
术语是指由淀粉组成的赋形剂。
术语“ODT”是指由D-甘露醇和交联羧甲基纤维素钠组成的共加工的赋形剂。
术语“SANAQ ML 011”是指由乳糖一水合物和微晶纤维素组成的共加工的赋形剂。
术语“SANAQ SP205”是指由微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮和聚维酮组成的共加工的赋形剂。
如本文所用，术语“API”是指活性药物成分。优选地，API是小分子，即分子量≤1000道尔顿的有机化合物。API的具体但非限制性实例为拉米隆特(ralmitaront)、alogabat和芬布替尼(fenebrutinib)。
如本文所用，术语“填充剂”是指添加到药物组合物中以增加药物组合物的重量和/或尺寸的物质。药学上可接受的填充剂在Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述，并在Sheskey等人,2017的Handbook of Pharmaceutical Excipients中列出。填充剂的非限制性实例是淀粉(例如，预胶化淀粉)、纤维素(例如，微晶纤维素)和乳糖(例如，乳糖一水合物)。填充剂的优选的但非限制性实例是纤维素和乳糖。
如本文所用，术语“崩解剂”是指添加到药物组合物中以帮助分解(崩解)(例如在施用后)并释放活性成分(例如本文所述的形式B)的物质。药学上可接受的崩解剂在Remington’s Pharmaceutical Sciences中有描述，并在Sheskey等人,2017的Handbook ofPharmaceutical Excipients中列出。崩解剂的非限制性实例是低取代羟丙基纤维素(也称为羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙甲纤维素)和交联羧甲基纤维素钠。崩解剂的一个优选但非限制性的实例为交联羧甲基纤维素钠。
如本文所用，术语“酸化剂”是指1％(w/w)水溶液的pH小于4.0的药学上可接受的赋形剂。通常添加酸化剂是为了增强味道或改善(碱性)API的溶解。酸化剂的一些实例包括柠檬酸、酒石酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、磷酸和乙酸。优选地，酸化剂选自由柠檬酸、酒石酸、富马酸、乳酸和/或苹果酸组成的组。更优选地，酸化剂为富马酸。
如本文所用，术语“润滑剂”是指添加到药物组合物中以帮助减少粉末颗粒对设备表面的粘附的物质。药学上可接受的助流剂在Remington’sPharmaceutical Sciences中有描述，并在Sheskey等人,2017的Handbook of Pharmaceutical Excipients中列出。助流剂的非限制性实例是硬脂富马酸钠和硬脂酸镁。助流剂的优选但非限制性实例是硬脂富马酸钠。
如本文所用，术语“流动剂”是指添加到药物组合物中以通过减少颗粒间摩擦来增强产品流动的物质。药学上可接受的流动剂在Remington’sPharmaceutical Sciences中有描述，并在Sheskey等人,2017的Handbook of Pharmaceutical Excipients中列出。流动剂的非限制性实例包括二氧化硅(胶体)、聚乙二醇PEG 6000、气相二氧化硅200、滑石粉等。优选的但非限制性的例子是无水胶体二氧化硅。
如本文所用，术语“交联聚维酮”是指N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物。
本文使用的“糖醇”的具体但非限制性实例包括甘露醇和异麦芽酮糖醇。
如本文所用，术语“小批量”是指批量共混过程的变体，由此减小每批的尺寸以最小化“过程中”材料的质量。将一系列离散小批量转移到常规的旋转压片机上，经由直接压制方法实现连续片剂制造。
如本文所用，术语“直接压制”是指一种片剂制造过程，其中将药物活性成分(API)和赋形剂的物理混合的粉末共混物直接压制成片剂，而不添加湿法或干法制粒步骤。
如本文所用，术语“流动性”是指散装粉末在一件设备中流动的能力。它通过适当的测试设备(例如剪切测试仪)进行量化。通常，固结应力与无侧限屈服强度之比ffc用于以数值方式表征流动性。
如本文所用，术语“堆积密度”是指一定量的散装固体的质量与其体积的比率。典型地通过将已知的样品质量轻轻地引入量筒中并小心地弄平粉末而不将其压实来测量。然后将表观未轻拍的体积读取到最接近的刻度单位。
如本文所用，术语“拉米隆特”是指5-乙基-4-甲基-N-[4-[(2S)吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。
如本文所用，术语“alogabat”是指6-[[5-甲基-3-(6-甲基-3-吡啶基)异噁唑-4-基]甲氧基]-N-四氢吡喃-4-基-哒嗪-3-甲酰胺。
如本文所用，术语“芬布替尼”是指2-[3'-(羟甲基)-1-甲基-5-([5-[(2S)-2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基]氨基)-6-氧代-1,6-二氢-3,4'-联吡啶-2'-基]-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮。
共加工的赋形剂的新用途
在第一方面，本发明提供了共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途。
在优选实施例中，所述连续制造为连续小批量直接压制。
在一个实施例中，所述固体剂型为片剂，该片剂包括：
(i)内核；以及任选地
(ii)包衣。
如上所述，连续制造中使用的设备上的进料器的数量是有限的，典型地为四到六个进料器。因此，如果要以连续方式制造药物组合物，则限制药物组合物中赋形剂的数量是重要的。
在一个实施例中，所述内核由以下项组成：
(i)API；
(ii)1至4种共加工的赋形剂；以及
(iii)1至4种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、流动剂和酸化剂的另外的赋形剂；
其中赋形剂(ii)和(iii)的总数≤5。
在一个实施例中，所述内核由以下项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；
(iii)填充剂、崩解剂或酸化剂；以及
(iv)润滑剂。
在一个实施例中，所述填充剂选自淀粉、纤维素、糖醇、磷酸钙和乳糖。
在一个实施例中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施例中，所述酸化剂为富马酸。
在一个实施例中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇和硬脂酸镁。
在一个实施例中，所述流动剂选自胶体二氧化硅、聚乙二醇PEG 6000、气相二氧化硅200和滑石粉。
在一个实施例中，所述共加工的赋形剂选自SugarPharmaburst Microcelac SMCC90、ProsolvODT、Comprecel SMCC 90、Pharmacel SMCC 90、SANAQ ML 011、和SANAQ SP205。
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自ProSolvProSolv和
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自Combilac和SMCC90。
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在优选的实施例中，所述API选自拉米隆特、alogabat和芬布替尼。
在特别优选的实施例中，所述API为拉米隆特。
在特别优选的实施例中，所述API为alogabat。
在特别优选的实施例中，所述API是芬布替尼。
新的片剂共混物
在另一方面，本发明提供了一种用于片剂内核的连续直接压制的共混物，其由以下项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；以及
(iii)1至4种选自填充剂、崩解剂、润滑剂和流动剂的另外的赋形剂。
在一个实施例中，所述共混物由以下各项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；
(iii)填充剂或崩解剂；和
(iv)润滑剂。
在一个实施例中，所述填充剂选自淀粉、纤维素、糖醇、磷酸钙和乳糖。
在一个实施例中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施例中，所述酸化剂为富马酸。
在一个实施例中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇和硬脂酸镁。
在一个实施例中，所述流动剂选自胶体二氧化硅、聚乙二醇PEG 6000、气相二氧化硅200和滑石粉。
在一个实施例中，所述共加工的赋形剂选自SugarPharmaburst Microcelac SMCC90、ProsolvODT、Comprecel SMCC 90、Pharmacel SMCC 90、SANAQ ML 011、和SANAQ SP205。
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自ProSolvProSolv和
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自Combilac和SMCC90。
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在优选的实施例中，所述API选自拉米隆特、alogabat和芬布替尼。
在特别优选的实施例中，所述API为拉米隆特。
在特别优选的实施例中，所述API为alogabat。
在特别优选的实施例中，所述API是芬布替尼。
已发现，为了促进可通过重力方式进料到压片机上的自由流动材料并确保稳健的片剂压制过程，片剂共混物的流动性>FFc 4-5非常重要。因此，在优选的实施例中，根据本发明的共混物具有>FFc 4-5的流动性。
此外，发现堆积密度>0.4g/mL的共混物提高了片剂压制过程的可靠性。因此，在优选的实施例中，根据本发明的共混物具有>0.4g/mL的堆积密度。
已发现，即使具有高载药量，根据本发明的共混物也能以连续方式可靠地压制成片剂。在一个实施例中，根据本发明的共混物具有1％wt/wt至30％wt/wt、优选2％wt/wt至25％wt/wt、更优选2％wt/wt至20％wt/wt的载药量。
在特别优选的实施例中，API(i)为拉米隆特；共加工的赋形剂(ii)为ProSolvSMCC 90；另外的赋形剂(iii)为崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠；并且润滑剂(iv)为硬脂富马酸钠(参见实例2)。
在特别优选的实施例中，API(i)为alogabat；共加工的赋形剂(ii)为ProSolvSMCC 90；另外的赋形剂(iii)为崩解剂，其为交联羧甲基纤维素钠；并且润滑剂(iv)为硬脂富马酸钠(参见实例3)。
在特别优选的实施例中，API(i)为芬布替尼；共加工的赋形剂(ii)为combilac；另外的赋形剂(iii)为酸化剂，其为富马酸；并且润滑剂(iv)为硬脂酸镁(参见实例4)。
新压片方法
在另一方面，本发明提供了一种用于制造片剂的小批量方式的连续方法，包括以下步骤：
(i)将API、共加工的赋形剂和1至4种另外的赋形剂从单独的螺旋进料器各自进料至小批量搅拌器中；
(ii)在小批量搅拌器中对步骤(i)的组分进行共混；
(iii)将在步骤(i)和(ii)中制备的小批量排放到压片机中；
(iv)将来自步骤(iii)的共混物压制成片剂内核；
(v)根据需要重复步骤(i)至(iv)以制造所需的批量大小；以及
(vi)任选地将薄膜包衣悬浮液喷洒到来自步骤(iv)的片剂内核上。
在一个实施例中，所述1至4种另外的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂和流动剂。
在一个实施例中，所述填充剂选自淀粉、纤维素、糖醇、磷酸钙和乳糖。
在一个实施例中，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施例中，所述酸化剂为富马酸。
在一个实施例中，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇和硬脂酸镁。
在一个实施例中，所述流动剂选自胶体二氧化硅、聚乙二醇PEG 6000、气相二氧化硅200和滑石粉。
在一个实施例中，所述共加工的赋形剂选自SugarPharmaburst Microcelac SMCC90、ProsolvODT、Comprecel SMCC 90、Pharmacel SMCC 90、SANAQ ML 011、和SANAQ SP205。
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自ProSolvProSolv和
在优选的实施例中，所述共加工的赋形剂选自Combilac和SMCC90。
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是ProSolv
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在特别优选的实施例中，所述共加工的赋形剂是
在优选的实施例中，所述API选自拉米隆特、alogabat和芬布替尼。
在特别优选的实施例中，所述API为拉米隆特。
在特别优选的实施例中，所述API为alogabat。
在特别优选的实施例中，所述API是芬布替尼。
在一个实施例中，根据本发明的方法的速率为每小时≤30kg、优选地≤25kg、更优选地≤20kg、更优选地≤15kg、最优选地≤10kg片剂内核。
在根据本发明的方法的一个实施例中，小批量搅拌器为高剪切搅拌器。
在根据本发明的方法的一个实施例中，步骤(iv)中的压制为直接压制。
一方面，本发明提供了一种片剂，其具有由如本文上述的共混物组成的内核(当从根据本发明的方法获得时)。
一方面，本发明提供了如本文上述的共混物在根据本发明的方法中的用途。
实例
提供以下实例用于说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为其代表。
实例1–连续小批量直接压制方法
设备
处理
1.将赋形剂(i)从大型进料器；并且将API、赋形剂(ii)和赋形剂(iii)从三个小型进料器进料到小批量搅拌器中。
2.在小批量搅拌器中混合小批量。
3.将在步骤1和2中制备的小批量排放到压片机中。
4.压制片芯。对片芯的单片重量、硬度、厚度、脆碎度和崩解时间进行IPC。
5.根据需要重复步骤1至4，以制造所需的批量大小。
6.任选地制备薄膜包衣悬浮液并将薄膜包衣喷洒到从步骤4获得的片芯上。
对薄膜包衣片的平均重量、厚度和崩解时间进行IPC。
该方法的示意图提供于图1中。
实例2–拉米隆特150mg片剂配方
a)SMCC90是一种市售赋形剂，由硅化微晶纤维素组成。
配方中使用的所有赋形剂均为药典(欧洲药典和/或USP/NF)级。
片剂可以根据实例1中描述的连续方法来制造。
实例3–alogabat 20mg片剂配方
a)ProSolv SMCC 90是一种市售赋形剂，由硅化微晶纤维素组成。
配方中使用的所有赋形剂均为药典(欧洲药典和/或USP/NF)级。
片剂可以根据实例1中描述的连续方法来制造。
实例4–芬布替尼200mg片剂配方I
a)Combilac是一种市售赋形剂，其由微晶纤维素、玉米淀粉和乳糖一水合物组成。
配方中使用的所有赋形剂均为药典(欧洲药典和/或USP/NF)级。
片剂可以根据实例1中描述的连续方法来制造。

Claims (25)

1.共加工的赋形剂在固体剂型的连续制造中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述固体剂型为片剂，所述片剂包括：
(i)内核；以及任选地
(ii)包衣。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述内核由以下项组成：
(i)API；
(ii)1至4种共加工的赋形剂；以及
(iii)1至4种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、流动剂和酸化剂的另外的赋形剂；
其中赋形剂(ii)和(iii)的总数≤5。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述内核由以下项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；
(iii)填充剂、崩解剂或酸化剂；以及
(iv)润滑剂。
5.一种用于片剂内核的连续直接压制的共混物，其由以下项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；以及
(iii)1至4种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、流动剂和酸化剂的另外的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的共混物，其由以下项组成：
(i)API；
(ii)共加工的赋形剂；
(iii)填充剂、崩解剂或酸化剂；以及
(iv)润滑剂。
7.根据权利要求3或4所述的用途，或根据权利要求5或6所述的共混物，其中所述填充剂选自淀粉、纤维素、糖醇、磷酸钙和乳糖。
8.根据权利要求3、4和7中任一项所述的用途，或根据权利要求5、6和7中任一项所述的共混物，其中所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求3、4、7和8中任一项所述的用途，或根据权利要求5、6、7和8中任一项所述的共混物，其中所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇和硬脂酸镁。
10.根据权利要求3和7至9中任一项所述的用途，或根据权利要求5和7至9中任一项所述的共混物，其中所述流动剂选自胶体二氧化硅、聚乙二醇PEG 6000、气相二氧化硅200和滑石粉。
11.根据权利要求3、4和7至10中任一项所述的用途，或根据权利要求5至10中任一项所述的共混物，其中所述酸化剂为富马酸。
12.根据权利要求1至4和7至11中任一项所述的用途，或根据权利要求5至11中任一项所述的共混物，其中所述共加工的赋形剂选自 SugarPharmaburst
MicrocelacSMCC90、Prosolv ODT、Comprecel SMCC 90、Pharmacel SMCC 90、SANAQ ML 011和SANAQSP205。
13.根据权利要求12所述的用途或共混物，其中所述共加工的赋形剂选自ProSolvProSolv和
14.根据权利要求13所述的用途或共混物，其中所述共加工的赋形剂选自Combilac和SMCC90。
15.根据权利要求3、4和7至14中任一项所述的用途，或根据权利要求5至14中任一项所述的共混物，其中所述API选自拉米隆特、alogabat和芬布替尼。
16.一种用于制造片剂的小批量方式的连续方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将API、共加工的赋形剂和1至4种另外的赋形剂从单独的螺旋进料器各自进料至小批量搅拌器中；
(ii)在所述小批量搅拌器中对步骤(i)的组分进行共混；
(iii)将在步骤(i)和(ii)中制备的小批量排放到压片机中；
(iv)将来自步骤(iii)的共混物压制成片剂内核；
(v)根据需要重复步骤(i)至(iv)以制造所需的批量大小；以及
(vi)任选地将薄膜包衣悬浮液喷洒到来自步骤(iv)的所述片剂内核上。
17.根据权利要求16所述的连续方法，其中所述方法的速率为每小时≤30kg、优选地≤25kg、更优选地≤20kg、更优选地≤15kg、最优选地≤10kg片剂内核。
18.根据权利要求16或17所述的连续方法，其中所述小批量搅拌器为高剪切搅拌器。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的连续方法，其中步骤(iv)中的所述压制为直接压制。
20.一种片剂，其具有由根据权利要求5至15中任一项所述的共混物组成的内核，所述片剂由根据权利要求16至19中任一项所述的方法获得。
21.根据权利要求5至14中任一项所述的共混物在根据权利要求16至19中任一项所述的方法中的用途。
22.根据权利要求5至15中任一项所述的共混物，其具有>FFc 4-5的流动性。
23.根据权利要求5至15和22中任一项所述的共混物，其具有>0.4g/mL的堆积密度。
24.根据权利要求5至15、22和23中任一项所述的共混物，其具有1％wt/wt至30％wt/wt、优选地2％wt/wt至25％wt/wt、更优选地2％wt/wt至20％wt/wt的载药量。
25.如前所述的本发明。
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