CN119591548A - 一种5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机化合物5‑溴(氯)‑2‑甲基嘧啶的制备方法，属于有机合成技术领域。包括如下步骤：a)丙二醛钝化剂的制备(US3974159A)：先制备Vismier试剂，再在低温下Vismier试剂和异丁基乙烯基醚反应，合成丙二醛钝化剂；b)丙二醛钝化剂于低温下使用NBS(或NCS)进行卤化；c)盐酸乙脒(或醋酸乙脒)和溴代(氯代)丙二醛钝化剂环合得到粗品；再将粗品进行进行精馏得到5‑溴(氯)‑2‑甲基嘧啶。本发明原料易得，成本低廉，操作简单，易于放大生产，具备潜在的工业化放大前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法。
背景技术
5-溴(氯)-2-甲基嘧啶，CAS：7752-78-5(54198-89-9)，英文名：5-bromo-2-methylpyrimidine(5-chloro-2-methyl-pyrimidine)，一个常见的有机合成子，可以作为分子骨架参与到生物活性分子的合成修饰中；嘧啶环上的溴(氯)单元可以在适当的条件下进行Suzuki和Stille等偶联反应，在5号位置接上一个芳基基团。此外，卤原子(溴或氯)可以转化为硼单元，借助硼原子多样的反应活性(氧化、偶联、胺化等)，可以为该化合物的进一步衍生化提供更多的可能性，因此5-溴(氯)-2-甲基嘧啶在制药领域具有广阔的发展前景。
关于5-溴-2-甲基嘧啶的合成文献有1)：二甲基锌或者三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶反应(专利WO 2014/75392A1；W02014/98831A1)，但由于二甲基锌或者三甲基铝属于易制爆类化合物，在空气中极其容易自燃，并且收率较低(36％左右)，该工艺不适合规模生产。2)：2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸通过脱羧合成5-溴2-甲基嘧啶(专利W02011/130628A1)，收率61％。但是该反应原材料2-甲基-5-溴嘧啶-4-羧酸较为昂贵，原料不易得，不利于工业化生产。3)：以2-氨基-5-溴嘧啶为原料，经重氮化后，桑德迈尔反应或者席曼反应，或以2-羟基-5-溴嘧啶为原料，经过卤代试剂反应得到2-卤-5-溴嘧啶；再用羧酸二酯与2-卤-5-溴嘧啶发生取代反应得到2位取代产物；最后2-位取代产物在碱性、高温条件下反应得到2-甲基-5-溴嘧啶(专利CN113683571A)。但是该路线有重氮化反应，反应危险性高或原料2-羟基-5-溴嘧啶原料昂贵，原料不易得，不利于工业化生产。
上述方法路线存在原料昂贵，原料易燃易爆，或反应危险性高，收率低等缺点,因此有必要针对这些技术问题进行解决，来降低其生产成本，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
本发明的目的是解决现有5-溴(氯)-2-甲基嘧啶制备过程中原料成本高，原料易燃易爆，或反应危险性高，收率低等缺点；本发明以廉价易得的N,N-二甲基甲酰胺为起始原料，制备Vismier试剂，再和异丁基乙烯基醚反应合成丙二醛钝化剂；丙二醛钝化剂经进行卤化，再和乙脒环合得到5-溴(氯)-2-甲基嘧啶；该路线制备得到的5-溴(氯)-2-甲基嘧啶纯度高，收率高；本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和、收率高、易于工业化生产等特点。
本发明提供的5-溴-2-甲基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
a)：以卤代试剂作溶剂和反应试剂，加入N,N-二甲基甲酰胺制备Vismier试剂，随后和异丁基乙烯基醚反应合成丙二醛钝化剂；
b)：丙二醛钝化剂和卤代试剂在催化试剂催化下反应生成卤代丙二醛钝化剂；
c)：卤代丙二醛钝化剂和乙脒环合得到5-X(溴、氯)-2-甲基嘧啶粗品，粗品经精馏得到成品；
其反应方程式如下：
在上述技术方案步骤a)中，制备Vismier试剂所用的卤代试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷中一种，优选氯化亚砜；Vismier试剂的制备温度在0℃至108℃，优选0℃至60℃。
在上述技术方案步骤a)中，Vismier试剂制备方法使用的卤代试剂和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为5～3:1，优选3:1。
在上述技术方案步骤b)中，丙二醛钝化剂的卤化试剂为溴代琥珀酰亚胺、液溴、氯代琥珀酰亚胺中的一种，优选溴代琥珀酰亚胺和氯代琥珀酰亚胺，反应温度为-5℃至5℃。
在上述技术方案步骤b)中，丙二醛钝化剂的卤化反应使用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，优选二氯乙烷。
在上述技术方案步骤b)中，丙二醛钝化剂的卤化反应使用的催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
在上述技术方案步骤b)中，丙二醛钝化剂的卤化反应使用的卤化试剂和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为1:1。
在上述技术方案步骤b)中，丙二醛钝化剂的卤化反应使用的催化剂为AIBN，AIBN和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为0.02～0.2:1，优选0.02:1。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应选用溶剂为乙腈、甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选乙腈。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中乙脒为盐酸乙脒或醋酸乙脒，优选盐酸乙脒。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的碱为三乙胺、甲醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，优选三乙胺。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的碱和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为2.05～2.3:1，优选2.1:1。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的乙脒盐和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为1.05～1.5:1，优选1.2:1。
在上述技术方案步骤c)中，卤代丙二醛钝化剂和乙脒环合反应温度在0℃至87℃。
与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：本发明采用原料易得，避免使用易燃易爆的试剂或昂贵的原料，降低成本，化学反应为常规化学反应，无危险反应，便于工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
本实施例提供的5-溴-2-甲基嘧啶的制备方法，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
将氯化亚砜97.66g(987.26mmol，3.0eq)投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加DMF20g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌4h至6h，减压浓缩至不出馏，加入DCE20ml。继续减压浓缩至不出馏，再加入DCE20g减压浓缩至不出馏，再用油泵拉干成固体，得到35.41g Vismier试剂。
将Vismier试剂、100mlDCE投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加27.41g异丁基乙烯基醚(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌过夜，得到丙二醛钝化剂。
再将丙二醛钝化剂反应液降温至＜-5℃，加入AIBN 1g(6.09mmol，0.02eq)分批加入NBS 48.7g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜0℃，加毕于0℃保温搅拌6h，TLC检测，丙二醛钝化剂反应完，减压浓缩至不出馏，加入200ml乙腈备用。
将盐酸乙脒38.8g(410.41mmol，1.5eq)、乙腈200ml投于1000ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加TEA69.25g(684.35mmol，2.5eq)，滴加温控＜10℃，滴毕继续滴加前面制备的溴代丙二醛钝化剂的乙腈溶液，滴加温控＜10℃，滴毕于10℃搅拌20min，升温至回流保温搅拌6h，TLC检测产品纯度约70％，过滤，滤液减压浓缩，将溶剂蒸出，继续升高温度精馏得5-溴2-甲基嘧啶28.41g，HPLC检测含量98％，摩尔收率60％。
实施例2
本实施例提供的5-溴-2-甲基嘧啶的制备方法，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
将草酰氯104.2g(820.92mmol，3.0eq)投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加DMF 20g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌4h至6h，减压浓缩至不出馏，加入DCE 20ml。继续减压浓缩至不出馏，再加入DCE 20g减压浓缩至不出馏，再用油泵拉干成固体，得到35.41g Vismier试剂。
将Vismier试剂、100ml DCE投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加27.41g异丁基乙烯基醚(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌过夜，得到丙二醛钝化剂。
再将丙二醛钝化剂反应液降温至＜-5℃，加入AIBN 1g(6.09mmol，0.02eq)滴加溴素43.73g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜0℃，加毕于0℃保温搅拌6h，TLC检测，丙二醛钝化剂反应完，减压浓缩至不出馏，加入200ml乙腈备用。
将盐酸乙脒38.8g(410.41mmol，1.5eq)、乙腈200ml投于1000ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加TEA 69.25g(684.35mmol，2.5eq)，滴加温控＜10℃，滴毕继续滴加前面制备的溴代丙二醛钝化剂的乙腈溶液，滴加温控＜10℃，滴毕于10℃搅拌20min，升温至回流保温搅拌6h，TLC检测产品纯度约70％，过滤，滤液减压浓缩，将溶剂蒸出，继续升高温度精馏得5-溴2-甲基嘧啶27.46g，HPLC检测含量98％，摩尔收率58％。
实施例3
本实施例提供的5-氯-2-甲基嘧啶的制备方法，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
将氯化亚砜97.66g(987.26mmol，3.0eq)投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加DMF 20g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌4h至6h，减压浓缩至不出馏，加入DCE 20ml。继续减压浓缩至不出馏，再加入DCE20g减压浓缩至不出馏，再用油泵拉干成固体，得到35.41g Vismier试剂。
将Vismier试剂、100ml DCE投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加27.41g异丁基乙烯基醚(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌过夜，得到丙二醛钝化剂。
再将丙二醛钝化剂反应液降温至＜-5℃，加入AIBN 1g(6.09mmol，0.02eq)分批加入NCS 36.54g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜0℃，加毕于0℃保温搅拌6h，TLC检测，丙二醛钝化剂反应完，减压浓缩至不出馏，加入200ml乙腈备用。
将盐酸乙脒38.8g(410.41mmol，1.5eq)、乙腈200ml投于1000ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加TEA69.25g(684.35mmol，2.5eq)，滴加温控＜10℃，滴毕继续滴加前面制备的氯代丙二醛钝化剂的乙腈溶液，滴加温控＜10℃，滴毕于10℃搅拌20min，升温至回流保温搅拌6h，TLC检测产品纯度约70％，过滤，滤液减压浓缩，将溶剂蒸出，继续升高温度精馏得5-溴2-甲基嘧啶20.76g，HPLC检测含量98％，摩尔收率59％。
实施例4
本实施例提供的2-甲基嘧啶的制备方法，反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
将氯化亚砜97.66g(987.26mmol，3.0eq)投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加DMF 20g(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌4h至6h，减压浓缩至不出馏，加入DCE 20ml。继续减压浓缩至不出馏，再加入DCE20g减压浓缩至不出馏，再用油泵拉干成固体，得到35.41g Vismier试剂。
将Vismier试剂、100ml DCE投于500ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加27.41g异丁基乙烯基醚(273.64mmol，1.0eq)，温控＜10℃，滴毕升温至40℃保温搅拌过夜，得到丙二醛钝化剂。减压浓缩至不出馏，加入200ml乙腈备用。
将盐酸乙脒38.8g(410.41mmol，1.5eq)、乙腈200ml投于1000ml的四口瓶中，降温至＜5℃，滴加TEA69.25g(684.35mmol、2.5eq)，滴加温控＜10℃，滴毕继续滴加前面制备的丙二醛钝化剂的乙腈溶液，滴加温控＜10℃，滴毕于10℃搅拌20min，升温至回流保温搅拌6h，TLC检测产品纯度约90％，过滤，滤液减压浓缩，将溶剂蒸出，继续升高温度精馏得2-甲基嘧啶21.89g，HPLC检测含量98％，摩尔收率85％。
Claims (10)
1.5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)：以卤代试剂作溶剂和反应试剂，加入N,N-二甲基甲酰胺制备Vismier试剂，随后和异丁基乙烯基醚反应合成丙二醛钝化剂；
b)：丙二醛钝化剂和卤代试剂在催化试剂催化下反应生成卤代丙二醛钝化剂；
c)：卤代丙二醛钝化剂和乙脒环合得到5-X(溴，氯)-2-甲基嘧啶。
2.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述卤代试剂为氯化亚砜或草酰氯或三氯氧磷，Vismier试剂的制备温度在0℃至108℃；所述Vismier试剂的制备使用的卤代试剂和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为5～3:1。
3.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述丙二醛钝化剂的卤化试剂为溴代琥珀酰亚胺、液溴、氯代琥珀酰亚胺中的一种，反应温度为-5℃至5℃；所述丙二醛钝化剂的卤化反应使用的卤化试剂和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述丙二醛钝化剂的卤化反应使用的催化剂为偶氮二异丁腈(AIBN)；所述丙二醛钝化剂的卤化反应使用的催化剂和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为0.02～0.2:1。
5.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤b)中，所述丙二醛钝化剂的卤化反应使用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应选用溶剂为乙腈、甲醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
7.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中乙脒为盐酸乙脒或醋酸乙脒；所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的乙脒盐和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为1.05～1.5:1。
8.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的碱为三乙胺、甲醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
9.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒的环合反应中使用的碱和丙二醛钝化剂(或N,N-二甲基甲酰胺)的摩尔比为2.05～2.3:1。
10.根据权利要求1所述5-溴(氯)-2-甲基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤c)中，所述卤代丙二醛钝化剂和乙脒环合反应温度在0℃至87℃。
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