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CN115947692B - 一种制备2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的方法 - Google Patents

一种制备2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的方法 Download PDF

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CN115947692B CN202211714710.1A CN202211714710A CN115947692B CN 115947692 B CN115947692 B CN 115947692B CN 202211714710 A CN202211714710 A CN 202211714710A CN 115947692 B CN115947692 B CN 115947692B
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刘永榜
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李婷
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Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑4‑(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，属于医药技术领域。从4‑氯乙酰乙酸甲酯(1)出发，与脲关环得到中间体(2)；接着中间体(2)与氯代试剂反应得到中间体(3)，最后中间体(3)脱氯得到2‑氯‑4‑(甲氧基甲基)嘧啶。本发明通过设计全新的反应路线，避免了杂质的生成，提高了产品的品质；该反应过程中副产物在最终步骤前除去，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可顺利放大到公斤级反应规模。

Description

一种制备2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法。
背景技术
2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶，英文名称:2-Chloro-4-methoxy methyl-pyrimidine，CAS：1289387-30-9，在医药化学及有机合成中具有广泛应用，尤其是对于构建嘧啶环骨架的生物活性化合物。
目前，2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的合成较为困难，文献公开报道并不充分。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法。
本发明提供的一种2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，合成路线如下：
包括以下步骤：从4-氯乙酰乙酸甲酯(1)出发，与脲关环得到中间体(2)；接着中间体(2)与氯代试剂反应得到中间体(3)，最后中间体(3)脱氯得到2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶。
进一步地，本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：
第一步：中间体(2)的合成
4-氯乙酰乙酸甲酯(1)、路易斯酸和脲在溶液中，加热反应得到6-(氯甲基)脲嘧啶，然后与甲醇钠在有机溶剂中反应得到中间体(2)。
进一步地，所述路易斯酸选自三苯基硼、三氟化硼或三(2,6-二氟苯基)硼。
进一步地，所述加热反应温度在70-90℃。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、DMF或二氧六环，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选溶剂为甲醇。
进一步地，所述4-氯乙酰乙酸甲酯(1)、路易斯酸、脲与甲醇钠摩尔比为1：1-1.2:1-3:1.2-3。
第二步：中间体(3)的合成
将中间体(2)、五氯化磷与多聚磷酸在有机溶剂中加热反应得到中间体(3)。
进一步地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯乙烷、乙腈或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲苯。
进一步地，所述加热反应温度在70-90℃。
进一步地，所述中间体(2)，五氯化磷与多聚磷酸摩尔比为1：2-3：0.2-0.5。
第三步：2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(Ⅰ)的合成
将中间体(3)、锌粉、三甲基氯硅烷和酸在有机溶剂中加热反应得到2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(Ⅰ)。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、甲醇或上述溶剂的任意组合，优选溶剂为甲醇。
进一步地，所述酸为盐酸或冰醋酸。
进一步地，所述还原剂为锌粉。
进一步地，所述中间体(3)与还原剂摩尔比为1：2-4。
本发明有益效果
1)本发明通过设计全新的反应路线，避免了杂质的生成，提高了产品的品质；
2)本发明优化了制备工艺，该反应过程中副产物在最终步骤前除去了，后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：
将4-氯乙酰乙酸甲酯(1eq)、三苯基硼(1.2eq)和脲(3eq)加入甲苯(4v)中，溶液搅拌并加热至70-90℃反应3小时，将冰水加入反应液中，搅拌后过滤所得固体加入甲醇钠(1.2eq)的甲醇(5V)溶液中，反应回流加热3小时后旋干，加入稀盐酸调PH值至7，加入乙酸乙酯萃取，旋干后得白色中间体2(收率81％)。
第二步：
将中间体2(1eq)、五氯化磷(3eq)和多聚磷酸(0.3eq)加入甲苯(5V)中，反应液在80℃下搅拌9小时，降温后将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠水溶液调节PH值至7，二氯甲烷萃取。有机层旋干得浅黄色中间体3(收率95％)。
第三步：
将中间体3(1eq)、锌粉(3eq)、三甲基氯硅烷(1eq)和冰醋酸(6eq)加入甲醇(10V)中，在70-75℃下搅拌反应16小时，降温后过滤，甲醇/水打浆得2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(收率76％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.60-8.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝6Hz,1H),4.51(s,2H),3.47(s,3H)。
实施例2
第一步：
将4-氯乙酰乙酸甲酯(1eq)、三氟化硼(1.2eq)和脲(2eq)加入二氧六环(5v)中，溶液搅拌并加热至70-90℃反应3小时，将冰水加入反应液中，搅拌后过滤所得固体加入甲醇钠(3eq)的甲醇(5V)溶液中，反应回流加热3小时后旋干，加入稀盐酸调PH值至7，加入乙酸乙酯萃取，旋干后得白色中间体2(收率82％)。
第二步：
将中间体2(1eq)、五氯化磷(2eq)和多聚磷酸(0.4eqv)加入二甲苯(5V)中，反应液在70-90℃下搅拌9小时，降温后将反应液倒入冰水中，碳酸氢钠水溶液调节PH值至7，二氯甲烷萃取。有机层旋干得浅黄色中间体3(收率94％)。
第三步：
将中间体3(1eq)、锌粉(4eq)、三甲基氯硅烷(1eq)和盐酸(2eq)加入甲醇(10V)中，在70-75℃下搅拌反应16小时，降温后过滤，甲醇/水打浆得2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(收率78％)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (6)

1.一种2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将4-氯乙酰乙酸甲酯(1)、路易斯酸和脲在溶液中，加热反应得到6-(氯甲基)脲嘧啶，然后与甲醇钠在有机溶剂A中反应得到中间体(2)；所述路易斯酸选自三苯基硼或三氟化硼；所述有机溶剂A为甲醇、DMF或二氧六环；加热反应温度在70-90℃；
第二步、将中间体(2)、五氯化磷与多聚磷酸在有机溶剂B中加热反应得到中间体(3)；
第三步、将中间体(3)、锌粉、三甲基氯硅烷和酸在有机溶剂C中加热反应得到2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶(4)。
2.根据权利要求1所述2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于：第一步中所述4-氯乙酰乙酸甲酯(1)、路易斯酸、脲与甲醇钠摩尔比为1：1-1.2：1-3：1.2-3。
3.根据权利要求1所述2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于：第二步中所述有机溶剂B选自甲苯、二甲苯、二氯乙烷、乙腈或上述溶剂的任意组合；加热反应温度在70-90℃。
4.根据权利要求1所述2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于：第二步中所述中间体(2)、五氯化磷与多聚磷酸摩尔比为1：2-3：0.2-0.5。
5.根据权利要求1所述2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于：第三步中所述有机溶剂C选自四氢呋喃、乙腈、甲醇或上述溶剂的任意组合；所述酸为盐酸或冰醋酸。
6.根据权利要求1所述2-氯-4-(甲氧基甲基)嘧啶的制备方法，其特征在于：第三步中所述中间体(3)与锌粉摩尔比为1：2-4。
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