CN119569811A - 吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其制备方法及用途。所述吡唑并齐墩果酸还原醇化合物具有下式I所示的结构。本发明的化合物具有确切的抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性，因此具备开发成用于治疗炎症及破骨细胞活性异常相关疾病的药物的前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类吡唑并齐墩果酸还原醇类衍生物，及其药学上可接受的盐及水合物，其制备方法及它们在治疗炎症及破骨细胞活性异常相关疾病中的用途。
背景技术
炎症(inflammation)，是指机体组织对外界刺激所发生的防御性反应，是辅助保护身体免受感染和损伤的正常和重要的反应机制(Nat Rev Drug Discov.2016,15:551.)。然而，异常或不受控制的炎性反应可以导致急性或慢性炎症障碍和病症的发展。慢性炎症会导致如类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、牛皮癣和特发性肺纤维化等一系列疾病的发生。病毒和细菌感染或其他损害(如毒素、化学物质等)可导致无法控制的急性炎症反应和损伤，如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等(Nat Rev DisPrimers.2019,5:18.)。随着全球人口的老龄化，如类风湿性关节炎等炎症相关疾病的发病率不断增加。
在急性炎症反应阶段，机体组织损伤后会释放一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE)、血小板活化因子(PAF)、缓激肽等炎症介质因子等激活免疫系统。进入慢性阶段后，组织将释放大量的炎症因子如IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8、IL-12、IFN-γ和IL-18等，进一步加剧免疫反应，严重时可引起机体出现感染性休克、全身性炎症反应、多器官功能衰竭甚至死亡。通过抑制这些炎症因子等产生，能够明显改善相关疾病的病理学症状(Front Endocrinol(Lausanne).2011,2:62.)。
齐墩果酸(Oleanolic acid,OA)属于天然的五环三萜类齐墩果烷型化合物，广泛分布于许多中药中，如油橄榄、女贞子、连翘、三七、夏枯草、白花蛇舌草和青叶胆全草等(Phytochemistry,2012,77:10.)，具有保肝、抗骨质疏松、抗糖尿病、抗氧化、抗炎和抗癌(Int J Mol Sci,2017,18:643.)等药理活性，并且齐墩果酸在中国作为非处方(OTC)药物用于治疗肝炎已有数十年。由于齐墩果酸固有的药理活性、资源可及性和成本可承受性，被认为是可供进一步修饰的优质起始原料。但齐墩果酸自身具有水溶性差、活性弱以及生物利用度低等缺陷。因此，研究者们以齐墩果酸为起始分子，进行适当的结构修饰，以提高其特定的生物活性及成药性，是当前齐墩果酸类活性分子研发的一个有效策略。
发明内容
本发明人经过长期而深入的研究，提供了一类吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，所述化合物可以抑制炎症和破骨细胞的活性，从而用于与炎症及破骨细胞活性失衡有关的疾病。基于上述发现，发明人完成了本发明。
本发明的目的是提供一种新的具有抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性的吡唑并齐墩果酸还原醇类衍生物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述化合物或上述药物组合物在制备具有抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性的药物中的用途。
本发明的第一方面，提供了一种如以下通式I中所示的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物：
其中，
R1选自H、-S(＝O)2R11或-C(＝O)R11，
其中，R11各自独立地选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C3-
C6环烷基，取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的具有1-3个选自O、N、S的杂原子的5至6元杂芳基，或-NR12R13，其中，R12和R13各自独立地选自H或C1-C10烷基；
R2选自H、衍生自α或β或γ氨基酸的基团、-C(＝O)R21、-C(＝O)CH2-R21、；-S(＝O)2R22，其中，R21各自独立地选自取代或未取代的C3-C6环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环烷基，以及
R22为-NR12R13，其中R12和R13各自独立地选自H或C1-C10烷基；
上述取代是指被选自卤素、羟基、CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基的取代基所取代，其中，所述C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C1-C10烷氧基可任选地进一步被卤素或氨基所取代。
在具体实施方式中，R1与R2可同时为H。
在具体实施方式中，当R1为H时，R2不为H。
在具体实施方式中，当R1不为H时，R2为H。
在具体实施方式中，所述通式I的化合物可由下式I-1表示：
在式I-1中，R111选自卤素、羟基、CN、未取代或被卤素取代的C1-C10烷基、未取代或被卤素取代的C2-C10烯基、未取代或被卤素取代的C2-C10炔基、未取代或被卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或被卤素取代的C1-C10烷氧基，n为1-5的整数，R2的定义如上所述，优选地，R2为H。
在具体实施方式中，R1选自：H、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的C3-C6环烷基酰基、取代或未取代的C5-C10芳基酰基、取代或未取代的5至6元杂芳基酰基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰基、取代或未取代的C3-C6环烷基磺酰基、取代或未取代的C5-C10芳基酰基、或取代或未取代的5至6元杂芳基磺酰基，其中，上述基团在被取代情况下的取代基如上所定义。
在具体实施方式中，R2选自：H、取代或未取代的α或β或γ氨基酸、取代或未取代的氨基磺酰基、取代或未取代的C1-C10烷基酰基、取代或未取代的C3-C6环烷基酰基、取代或未取代的5至6元杂环烷基酰基、或取代或未取代的5至6元杂环烷基亚甲基酰基，其中，上述基团在被取代情况下的取代基如上所定义。
在具体实施方式中，R2为衍生自α或β或γ氨基酸的基团。
在具体实施方式中，R2为氨基磺酰基或被C-C10烷基取代的氨基磺酰基。
在具体实施方式中中，所述通式I的化合物可选自以下各具体化合物：
在具体实施方式中，所述药学可接受的盐包括有机酸盐和无机酸盐，包括但不限于马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物制备方法，所述方法可选自以下路线一、路线二以及路线三：
(a)路线一：
在通式I中，当R2为H时，通式I的化合物可通过路线一制备：
在有机溶剂中，化合物A在特定溶剂中，在还原剂的作用下，将羧基还原为羟甲基，得到化合物B。
优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯。所述还原剂为氢化铝锂、硼烷络合物，
其中，在路线一中，化合物A和B中的取代基R1定义如上所述。
(b)路线二：
在通式I中，当R2不为H时，通式I的化合物可通过路线二制备：
在有机溶剂中，在碱存在下，化合物B与亲电试剂反应生成目标化合物P；或者
在有机溶剂中，在缩合剂和碱存在下，化合物B与对应的羧酸反应生成目标化合物P，
其中，在路线二中，化合物B和P中的取代基R1和R2定义如上文所述。
优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；所述亲电试剂为磺酰氯、酰氯、酸酐；所述碱为三乙胺、N,N-二乙基异丙胺、醋酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶；所述缩合剂为常见的二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)。
(c)路线三：
在通式I中，当R1不为H时，通式I的化合物可通过路线三制备：
在有机溶剂中，在碱存在下，化合物C与亲电试剂反应生成目标化合物P；或者
在有机溶剂中，在缩合剂和碱存在下，化合物C与对应的羧酸反应生成目标化合物P，
其中，在路线三中，化合物C和P中的取代基R1和R2定义如上文所述。
优选地，所述溶剂为非质子极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；亲电试剂为磺酰氯、酰氯、酸酐；所述碱为三乙胺、N,N-二乙基异丙胺、醋酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶；所述缩合剂为常见的二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如本发明第一方面所述的化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及任选地包含药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，或如本发明第三方面所述的药物组合物在制备预防和/或治疗炎症及/或破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。
在具体实施方式中，所述炎症及/或破骨细胞活性异常导致的疾病包括但不限于类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、牛皮癣、特发性肺纤维化、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌症骨转移造成的骨破坏等。
本发明的第五方面，提供了一种抑制破骨细胞活性的方法，所述方法包括以下步骤：给需要的对象施用安全有效量的如本发明第一方面中所述的化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物或如本发明第三方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的货优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
有益效果
本发明开发了一类通式I的化合物吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，经药理实验证实，其具有确切的抗炎活性和抑制破骨细胞分化活性，因此具备开发成用于治疗炎症及破骨细胞活性异常相关疾病的药物的前景。
具体实施方式
术语
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基可进一步被卤素所取代。
除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
术语“C1-C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C2-C10烯基”指具有2～10个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或类似基团。
术语“C2-C10炔基”指具有2～10个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似基团。
术语“C3-C6环烷基”指具有3～6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
术语“C1-C10烷氧基”指具有1～10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语卤素指F、Cl、Br和I。
术语“5或6元杂环基”指取代或未取代的含氧或氮或硫的五元或六元杂环基。
术语“5或6元杂芳环基”指取代或未取代的含氧或氮或硫的不饱和五元或六元杂芳环基。
在下文中，通过具体实施例来详细地描述本发明以使本领域的技术人员更好地理解本发明，然而这些实施例不用于限制本发明的范围。
以下所有实施例中，起始化合物齐墩果酸与相关试剂购于韶远科技(上海)有限公司、北京百灵威科技有限公司、上海泰坦科技有限公司。除特殊说明外，其他起始材料、溶剂、材料均来源于国药试剂公司。1H NMR由BrucherAM-400或GEMINI-400型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示。质谱由Agilent1200-6110型单四级杆液相色谱质谱联用仪记录。分离用200-300目硅胶由青岛海洋化工厂提供。其中英文缩写所代表的化学试剂如下：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DCC：二环己基碳二亚胺
Tr：三苯基甲基
化合物的制备与合成
化合物1-18的合成路线
反应条件：(a)戴斯马丁氧化剂，CH2Cl2，rt，1h；(b)HCOOEt，MeONa，THF，室温，过夜；(c)NH2NH2·2HCl，EtOH，回流，4h；(d)BH3，THF，N2，70℃，回流，过夜；(e)取代磺酰氯，Et3N，CH2Cl2，室温，过夜；(f)2-环丙基乙酸，HOBT，EDCI，Et3N，CH2Cl2，室温，过夜，
在此反应路线中，R的定义同上文R1的定义，前提是排除R1为H或-C(＝O)R11的选项。
中间体o1的制备
将齐墩果酸(20g,43.79mmol)溶于二氯甲烷(250mL)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(24g,56.93mmol)，反应体系在室温下反应1.5小时。薄层色谱(Thin layerchromatography,TLC)监测齐墩果酸反应完全后，向反应体系中倒入混有硫代硫酸钠(100g)的饱和碳酸氢钠溶液(300mL)，在室温下搅拌15分钟，加入二氯甲烷(300mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂得粗产物o1，黄色粉末，收率97％。ESI-MS：453.6(M-1)。
中间体o2的制备
在氮气保护条件下，将化合物o1(19.5g,42.88mmol)和新制的甲醇钠(11.6g,214.4mmol)溶于无水四氢呋喃中。0℃下将甲酸乙酯(17.2mL,214.4mmol)缓慢加入反应混合物中，在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将水(200mL)倒入反应体系中，滴加1M稀盐酸调节体系pH至3～5，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂得粗产物o2，淡黄色固体，收率93％。
中间体o3的制备
将化合物o2(19.2g,39.77mmol)溶于无水乙醇(200mL)中，加入二盐酸肼(4.3g,41.36mmol)，反应体系加热至82℃反应4小时。TLC监测反应完全后，反应液冷却至室温，真空浓缩除去有机溶剂，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80：1至30：1)得化合物o3，黄色固体，收率72％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.19(s,1H),5.36(s,1H),2.93–2.85(m,1H),2.55(d,J＝14.8Hz,1H),2.07-1.91(m,4H),1.83–1.71(m,3H),1.69–1.54(m,4H),1.52–1.30(m,5H),1.28(s,3H),1.25(s,1H),1.21–1.19(m,1H),1.17(s,6H),1.12(s,1H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.83(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ183.01,150.47,144.04,132.00,122.44,113.02,53.44,46.68,46.32,46.20,42.01,41.44,39.49,38.55,36.28,34.09,33.51,33.27,32.65,32.21,31.38,30.88,27.93,25.91,24.20,23.76,23.50,23.30,19.35,16.78,15.26.MS(ESI)m/z C31H47N2O2[M+H]+计算值479.7,实测值479.5.
实施例1：化合物1的合成
在氮气保护下，将o3(1.5g,3.13mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，0℃下缓慢滴加硼烷·四氢呋喃络合物(3.07mL,31.3mmol)，反应体系在70℃下回流5小时。TLC监测反应完全后，冷却至0℃，向反应体系中滴加4.0M盐酸甲醇溶液，回流30分钟。反应液冷却至室温，真空浓缩除去有机溶剂，硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：1至50：1)得目标产物1，白色固体，收率80％。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.32(s,1H),5.26(t,J＝3.7Hz,1H),3.58(d,J＝10.9Hz,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),2.58(d,J＝14.9Hz,1H),2.06–1.98(m,3H),1.98–1.87(m,2H),1.80–1.70(m,3H),1.66–1.58(m,2H),1.58–1.50(m,2H),1.50–1.36(m,2H),1.34(s,3H),1.33–1.28(m,3H),1.24(s,3H),1.23–1.21(m,1H),1.20(s,3H),1.13–1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ150.41,144.27,122.51,113.11,69.81,53.38,46.65,46.22,42.60,42.08,40.00,38.48,37.14,36.38,34.25,33.51,33.32,32.09,31.36,31.18,31.11,25.88,25.71,24.16,23.73,23.66,22.22,19.33,16.63,15.49.HRMS(ESI)m/z C31H49N2O[M+H]+计算值465.3839,实测值465.3835.
化合物2-17的合成
将化合物1(66mg，0.14mmol，1.0eq)、三乙胺(60μL，0.42mmol，3.0eq)及相对应的磺酰氯化合物(0.63mmol，1.5eq)依次溶于二氯甲烷溶液中，反应室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至1:1梯度洗脱)得目标产物2-17。
实施例2：化合物2的合成
白色固体(产率95％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.89–7.85(m,2H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),5.24(t,J＝3.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.56(d,J＝11.0Hz,1H),3.23(d,J＝11.0Hz,1H),2.60(d,J＝15.2Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.98–1.96(m,1H),1.95–1.85(m,3H),1.77–1.73(m,1H),1.72–1.66(m,2H),1.61–1.51(m,4H),1.48–1.33(m,4H),1.32–1.27(m,2H),1.26(s,4H),1.25–1.23(m,1H),1.22–1.19(m,2H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.08–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.45,163.93,144.34,130.07,129.45,128.41,122.32,118.75,114.31,69.78,55.80,53.28,46.60,45.97,42.57,42.05,39.90,37.93,37.10,36.31,34.73,34.21,33.31,32.01,31.40,31.12,31.09,25.81,25.63,24.65,23.71,23.61,22.17,19.47,16.55,15.43.HRMS(ESI)m/z C38H55N2O4S[M+H]+计算值635.3883,实测值635.3884.
实施例3：化合物3的合成
白色固体(产率92％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.43(t,J＝2.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.61(d,J＝15.3Hz,1H),2.03–1.98(m,1H),1.98–1.93(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.76–1.67(m,3H),1.61–1.51(m,3H),1.47(td,J＝12.3,4.0Hz,1H),1.43–1.39(m,1H),1.38–1.32(m,2H),1.30(d,J＝4.1Hz,1H),1.27(s,3H),1.20(s,4H),1.19–1.17(m,1H),1.16(s,3H),1.10–1.06(m,1H),1.06–1.02(m,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.82,159.85,144.36,139.12,130.09,128.72,122.29,120.88,119.74,119.18,111.83,69.77,55.85,53.26,46.61,45.98,42.57,42.05,39.91,37.93,37.11,36.30,34.78,34.22,33.30,32.00,31.42,31.13,31.09,25.80,25.64,24.68,23.71,23.61,22.18,19.48,16.55,15.43.HRMS(ESI)m/zC38H55N2O4S[M+H]+计算值635.3877,实测值635.3872.
实施例4：化合物4的合成
白色固体(产率88％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.72(d,J＝8.3Hz,2H),5.25(t,J＝3.7Hz,1H),3.58(d,J＝10.9Hz,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),2.64(d,J＝15.2Hz,1H),2.04–1.95(m,3H),1.94–1.86(m,2H),1.77–1.68(m,4H),1.61–1.51(m,4H),1.49–1.39(m,3H),1.39–1.34(m,2H),1.34–1.30(m,2H),1.26(s,4H),1.17(s,3H),1.11–1.07(m,1H),1.06–1.02(m,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.81(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.56,161.82,144.33,130.36,128.93,127.96,122.34,118.44,116.21,69.87,53.32,46.61,46.02,42.59,42.07,39.93,37.92,37.12,36.30,34.82,34.21,33.31,32.00,31.30,31.15,31.11,25.83,25.65,24.60,23.72,23.64,22.18,19.48,16.57,15.49.HRMS(ESI)m/z C37H53N2O4S[M+H]+计算值621.3721,实测值621.3728.
实施例5：化合物5的合成
白色固体(产率93％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.99–7.94(m,2H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.18–7.13(m,2H),5.24(t,J＝3.6Hz,1H),3.56(d,J＝11.0Hz,1H),3.23(d,J＝11.0Hz,1H),2.61(d,J＝15.3Hz,1H),2.03–1.98(m,1H),1.98–1.93(m,2H),1.92–1.86(m,2H),1.77–1.67(m,4H),1.60–1.51(m,3H),1.49–1.39(m,2H),1.38–1.29(m,3H),1.25(s,3H),1.24–1.22(m,1H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),1.08(ddd,J＝13.4,4.7,2.5Hz,1H),1.04(ddd,J＝13.8,4.5,2.6Hz,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.86(d,J＝256.9Hz),165.16,144.38,133.91(d,J＝2.9Hz),130.67(d,J＝9.7Hz),128.61,122.24,119.31,116.48(d,J＝22.8Hz),69.75,53.20,46.60,45.95,42.55,42.04,39.89,37.90,37.09,36.26,34.76,34.20,33.30,31.97,31.38,31.11,31.08,25.79,25.62,24.65,23.70,23.59,22.15,19.45,16.53,15.42.HRMS(ESI)m/z C37H52FN2O3S[M+H]+计算值623.3683,实测值623.3691.
实施例6：化合物6的合成
白色固体(产率96％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.47(td,J＝8.1,5.2Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),5.24(t,J＝4.2Hz,1H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.23(d,J＝11.0Hz,1H),2.62(d,J＝15.2Hz,1H),2.05–1.96(m,2H),1.95–1.84(m,3H),1.78–1.66(m,3H),1.57–1.45(m,3H),1.45–1.36(m,3H),1.35–1.29(m,2H),1.26(s,4H),1.21(s,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.11–1.04(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.45,162.20(d,J＝252.1Hz),144.38,139.77(d,J＝7.3Hz),130.94(d,J＝7.7Hz),128.81,123.52(d,J＝3.2Hz),122.26,121.25(d,J＝21.2Hz),119.61,115.10(d,J＝25.0Hz),69.79,53.22,46.61,45.96,42.57,42.06,39.91,37.92,37.11,36.27,34.80,34.21,33.31,31.98,31.39,31.13,31.10,25.81,25.64,24.67,23.71,23.61,22.17,19.47,16.55,15.43.HRMS(ESI)m/z C37H52FN2O3S[M+H]+计算值623.3677,实测值623.3683.
实施例7：化合物7的合成
白色固体(产率93％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.90–7.85(m,2H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.61(d,J＝15.2Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.98–1.93(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.77–1.67(m,3H),1.59–1.48(m,4H),1.48–1.39(m,3H),1.39–1.35(m,1H),1.35–1.32(m,1H),1.32–1.29(m,1H),1.25(s,3H),1.23–1.20(m,2H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.11–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.29,144.40,140.70,136.42,129.49,129.21,128.62,122.28,119.44,69.80,53.24,46.63,45.99,42.59,42.08,39.93,37.94,37.13,36.30,34.81,34.23,33.32,32.01,31.42,31.14,31.11,25.82,25.66,24.70,23.72,23.63,22.20,19.48,16.56,15.47.HRMS(ESI)m/zC37H52ClN2O3S[M+H]+计算值639.3382,实测值639.3389.
实施例8：化合物8的合成
白色固体(产率94％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.55(d,J＝10.9Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.61(d,J＝15.4Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.98–1.93(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.77–1.66(m,3H),1.56–1.51(m,2H),1.50–1.39(m,2H),1.38–1.35(m,1H),1.33(s,1H),1.26(s,7H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.12–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.71,144.42,141.40,135.53,128.77,128.32,126.30(q,J＝3.4Hz),123.15,122.23,119.80,69.78,53.19,46.63,45.98,42.58,42.07,39.92,37.92,37.12,36.27,34.83,34.22,33.31,31.98,31.40,31.13,31.10,25.81,25.65,24.71,23.72,23.62,22.19,19.46,16.56,15.46.HRMS(ESI)m/z C38H52F3N2O3S[M+H]+计算值673.3645,实测值673.3639.
实施例9：化合物9的合成
白色固体(产率91％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.07–8.04(m,2H),7.79–7.76(m,2H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.55(d,J＝11.0Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.62(d,J＝15.4Hz,1H),2.04–1.99(m,1H),1.98–1.92(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.77–1.66(m,3H),1.61–1.51(m,4H),1.50–1.46(m,1H),1.45–1.39(m,2H),1.38–1.35(m,1H),1.35–1.32(m,1H),1.32–1.29(m,1H),1.24(s,3H),1.18(s,3H),1.16(s,3H),1.11–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.05,144.45,141.88,132.89,128.79,128.40,122.19,120.05,117.68,117.12,69.78,53.18,46.63,45.98,42.58,42.08,39.92,37.92,37.12,36.25,34.84,34.21,33.31,31.97,31.42,31.12,31.11,25.81,25.65,24.72,23.72,23.62,22.18,19.46,16.55,15.48.HRMS(ESI)m/zC38H52N3O3S[M+H]+计算值630.3724,实测值630.3742.
实施例10：化合物10的合成
白色固体(产率90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02–7.97(m,2H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),5.24(t,J＝3.7Hz,1H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.61(d,J＝15.3Hz,1H),2.04–1.85(m,5H),1.78–1.66(m,3H),1.62–1.46(m,4H),1.45–1.29(m,5H),1.26(s,3H),1.21(d,J＝4.5Hz,1H),1.19(s,3H),1.16(s,3H),1.12–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.78(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.44,153.09,144.41,136.08,130.06,128.72,122.25,120.78,119.56,69.78,53.22,46.63,45.98,42.58,42.07,39.92,37.93,37.12,36.28,34.80,34.22,33.31,31.99,31.39,31.13,31.10,25.81,25.65,24.68,23.71,23.62,22.19,19.47,16.55,15.42.HRMS(ESI)m/zC38H52F3N2O4S[M+H]+计算值689.3594,实测值689.3611.
实施例11：化合物11的合成
白色固体(产率88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83–7.72(m,2H),7.63(s,1H),7.33–7.28(m,1H),5.24(t,J＝3.6Hz,1H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.23(d,J＝10.9Hz,1H),2.62(d,J＝15.3Hz,1H),2.04–1.84(m,5H),1.79–1.65(m,3H),1.63–1.39(m,7H),1.39–1.36(m,1H),1.35–1.33(m,1H),1.32–1.29(m,1H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),1.12–1.01(m,2H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.79(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.63,153.98(dd,J＝259.4,12.4Hz),150.08(dd,J＝255.4,13.4Hz),144.41,134.52(d,J＝8.6Hz),128.68,125.15(dd,J＝7.6,3.9Hz),122.23,119.69,118.31(d,J＝18.6Hz),117.86(d,J＝20.3Hz),69.77,53.21,46.62,45.98,42.57,42.06,39.92,37.92,37.11,36.26,34.82,34.21,33.30,31.98,31.41,31.13,31.09,25.80,25.64,24.70,23.71,23.61,22.18,19.46,16.55,15.46.HRMS(ESI)m/z C37H51F2N2O3S[M+H]+641.3583,实测值641.3592.
实施例12：化合物12的合成
白色固体(产率84％)。1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.86(d,J＝1.4Hz,1H),5.25(t,J＝3.7Hz,1H),3.53(d,J＝11.0Hz,1H),3.13(d,J＝11.1Hz,1H),2.72(s,0.5H),2.69(s,3.5H),2.37(s,3H),2.07–1.96(m,4H),1.89(dd,J＝13.4,4.0Hz,1H),1.85–1.75(m,3H),1.67–1.60(m,2H),1.58–1.50(m,2H),1.49–1.43(m,1H),1.40–1.28(m,5H),1.27(s,3H),1.24–1.22(m,1H),1.20(s,3H),1.20(s,3H),1.17–1.15(m,1H),1.10–1.07(m,1H),1.04(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.84(s,3H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ176.98,166.14,159.04,145.67,129.74,123.37,120.65,115.65,69.73,54.41,47.87,47.18,43.87,43.05,41.03,38.94,38.16,37.03,35.72,35.28,33.75,33.03,32.26,31.86,31.69,26.62,26.31,24.98,24.58,24.04,23.02,20.49,16.99,15.81,12.92,10.90.HRMS(ESI)m/z C36H54N3O4S[M+H]+计算值624.3830,实测值624.3819.
实施例13：化合物13的合成
白色固体(产率86％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.43(s,1H),5.26(t,J＝3.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.57(d,J＝11.0Hz,1H),3.23(d,J＝11.0Hz,1H),2.64(d,J＝15.1Hz,1H),2.04–1.95(m,3H),1.90(td,J＝14.2,4.5Hz,2H),1.78–1.67(m,3H),1.61–1.58(m,1H),1.56–1.53(m,1H),1.53–1.46(m,2H),1.46–1.39(m,2H),1.37(t,J＝3.3Hz,1H),1.36–1.33(m,1H),1.31(d,J＝4.0Hz,1H),1.26(s,3H),1.25–1.23(m,1H),1.19(s,3H),1.18(s,3H),1.12–1.07(m,1H),1.07–1.02(m,1H),0.99(s,3H),0.89(s,3H),0.89(s,3H),0.83(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.34,144.25,139.47,138.03,129.32,126.26,122.42,118.22,69.81,53.39,46.59,45.99,42.59,42.06,39.91,37.94,37.12,36.36,34.79,34.37,34.23,33.31,32.04,31.43,31.15,31.10,25.82,25.66,24.67,23.71,23.62,22.18,19.50,16.57,15.48.HRMS(ESI)m/z C35H53N4O3S[M+H]+计算值609.3833,实测值609.3819.
实施例14：化合物14的合成
白色固体(产率54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.4Hz,1H),5.26(t,J＝3.6Hz,1H),3.57(d,J＝11.0Hz,1H),3.41(q,J＝7.4Hz,2H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),2.65(d,J＝15.3Hz,1H),2.06–1.99(m,3H),1.98–1.86(m,3H),1.80–1.70(m,3H),1.63–1.50(m,5H),1.49–1.44(m,1H),1.44–1.40(m,1H),1.40–1.37(m,1H),1.34(s,4H),1.26(s,3H),1.22–1.18(m,6H),1.13–1.06(m,2H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.26,144.39,128.84,122.34,117.68,69.82,53.41,48.54,46.64,46.04,42.60,42.10,39.96,38.04,37.14,36.30,34.80,34.24,33.32,32.06,31.54,31.15,31.12,25.86,25.68,24.67,23.73,23.66,22.22,19.55,16.60,15.48,7.75.HRMS(ESI)m/zC33H53N2O3S[M+H]+计算值557.3771,实测值557.3777.
实施例15：化合物15的合成
白色固体(产率43％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.57(s,1H),5.27(t,J＝3.7Hz,1H),3.57(d,J＝10.9Hz,1H),3.24(d,J＝10.9Hz,1H),2.65(d,J＝15.3Hz,1H),2.08–1.99(m,3H),1.99–1.85(m,3H),1.80–1.70(m,3H),1.68–1.59(m,3H),1.57–1.48(m,2H),1.48–1.42(m,2H),1.41–1.37(m,3H),1.36(s,3H),1.27(s,3H),1.20(s,5H),1.13–1.10(m,1H),1.09–1.05(m,3H),1.02(s,3H),0.89(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.92,144.38,128.27,122.34,117.94,69.79,53.42,46.63,46.05,42.60,42.09,39.96,38.02,37.13,36.34,34.80,34.23,33.32,32.06,31.46,31.28,31.14,31.11,25.85,25.67,24.65,23.72,23.66,22.20,19.54,16.59,15.49,6.63,6.61.HRMS(ESI)m/z C34H53N2O3S[M+H]+计算值569.3771,实测值569.3774.
实施例16：化合物16的合成
白色固体(产率32％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.63(s,1H),5.27(s,1H),3.62–3.53(m,3H),3.25(d,J＝10.6Hz,1H),2.67(d,J＝15.2Hz,1H),2.55–2.44(m,2H),2.07–2.00(m,3H),2.00–1.86(m,3H),1.80–1.70(m,3H),1.67–1.51(m,6H),1.51–1.43(m,2H),1.34(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,4H),1.13–1.04(m,2H),1.02(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.18,144.42,128.60,125.10(d,J＝276.4Hz),122.22,118.70,69.80,53.27,47.07,46.62,46.00,42.58,42.08,39.94,37.99,37.11,36.22,34.82,34.21,33.30,32.00,31.43,31.15,31.09,25.83,25.66,24.62,23.71,23.64,22.19,19.51,16.59,15.47.MS(ESI)m/z C34H51F3N2NaO3S[M+Na]+计算值647.8,实测值647.4.
实施例17：化合物17的合成
白色固体(产率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),5.26(t,J＝2.7Hz,1H),3.57(d,J＝11.0Hz,1H),3.24(d,J＝10.9Hz,1H),2.86(s,6H),2.83(d,J＝9.7Hz,1H),2.63(d,J＝15.1Hz,1H),2.06–1.86(m,5H),1.81–1.70(m,3H),
1.66–1.47(m,5H),1.46–1.36(m,2H),1.33(s,3H),1.33–1.30(m,1H),1.25(s,3H),1.23–1.21(m,1H),1.20(s,3H),1.13–1.03(m,2H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ162.28,144.34,129.08,122.39,116.12,69.82,53.37,46.62,46.05,42.59,42.08,39.95,38.98,38.11,37.13,36.26,34.64,34.23,33.33,32.07,31.45,31.15,31.11,25.85,25.68,24.55,23.72,23.66,22.19,19.56,16.60,15.48.HRMS(ESI)m/z C33H54N3O3S[M+H]+计算值572.3880,实测值572.3882.
实施例18：化合物18的合成
将化合物1(66mg，0.14mmol，1.0eq)、环丙乙酸(16μL，0.17mmol，1.2eq)、HOBT(23mg，0.17mmol，1.2eq)、EDCI(33mg，0.17mmol，1.2eq)及三乙胺(22μL，0.16mmol，1.1eq)依次加入二氯甲烷(10mL)中，反应室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应混合物缓慢倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(90mL)萃取三次，合并有机层，用水(30mL)反萃一次后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至1:1梯度洗脱)得目标产物18，白色固体，收率85％。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),5.26(t,J＝3.7Hz,1H),3.58(d,J＝11.0Hz,1H),3.24(d,J＝11.0Hz,1H),3.02–2.92(m,2H),2.66(d,J＝15.2Hz,1H),2.04–1.99(m,3H),1.98–1.94(m,1H),1.91(td,J＝13.8,12.8,3.5Hz,1H),1.78–1.74(m,2H),1.74–1.72(m,1H),1.65–1.59(m,2H),1.59–1.52(m,2H),1.50(dd,J＝12.1,3.0Hz,1H),1.47–1.41(m,2H),1.38(t,J＝3.7Hz,1H),1.36–1.33(m,1H),1.32(s,3H),1.29(d,J＝3.1Hz,1H),1.24(s,3H),1.22–1.21(m,1H),1.20(s,3H),1.12–1.04(m,2H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,3H),0.59–0.54(m,2H),0.27(dt,J＝6.1,4.6Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.00,162.61,144.30,124.86,122.45,119.11,69.84,53.42,46.63,46.03,42.61,42.10,39.97,39.00,38.08,37.14,36.58,34.63,34.25,33.32,32.09,31.58,31.17,31.12,25.87,25.70,24.76,23.73,23.68,22.23,19.59,16.60,15.53,7.05,4.57.HRMS(ESI)m/zC36H55N2O2[M+H]+计算值547.4258,实测值547.4271.
化合物19-33的合成路线
反应条件：(a)三苯基氯甲基烷，Et3N，CH2Cl2，室温，3h；(b)对应羧酸，DCC，DMAP，CH2Cl2，室温，3h；(c)4.0M盐酸二氧六环溶液，室温，1h；(d)氨基磺酰吡啶盐，CH2Cl2，N2，室温，过夜；(e)碘甲烷，碳酸铯，DMF，室温，1h，
在以上反应式中，R的定义与上文中R2除H以外的选项定义相对应(也即R2除H以外的各选项中除C(＝O)外的剩余部分基团)。
化合物o4的制备
将化合物1(1.0g,2.15mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(0.9mL,6.45mmol)和三苯基氯甲烷(0.90g,3.23mmol)，反应体系在室温下反应3小时。TLC监测反应完全后，加入水(20mL)，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25：1至10：1)得化合物o4，白色固体，收率80％。
化合物o5的制备
将化合物o4(500mg,0.71mmol)、相应的羧酸(0.11mmol)、DCC(208mg,0.1mmol)以及DMAP(87mg,0.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，反应体系在室温下反应3小时。TLC监测反应完全后，加入水(20mL)，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝25：1至10：1)得化合物o5。
目标产物19-31的合成
将化合物o5(100mg)溶于4.0M盐酸二氧六环溶液(6mL)中，反应体系在室温下搅拌1小时。TLC监测反应完全后，真空浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH至碱性，二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝80：1至50：1)得目标产物19-31。
实施例19：化合物19的合成
白色固体(收率78％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.27(t,J＝3.7Hz,1H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.79(d,J＝10.9Hz,1H),3.45(s,2H),2.57(d,J＝14.7Hz,1H),2.10–1.91(m,5H),1.78–1.66(m,3H),1.63–1.47(m,4H),1.45–1.40(m,1H),1.36–1.31(m,1H),1.31(s,3H),1.30–1.28(m,1H),1.27–1.24(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.18–1.16(m,1H),1.16–1.03(m,3H),1.01(s,3H),0.89(s,3H),0.88(d,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ174.54,143.47,123.21,112.61,71.24,53.46,46.37,46.20,42.73,41.96,39.97,38.46,36.54,36.12,34.07,33.48,33.24,32.07,31.50,31.44,31.02,25.91,25.72,24.22,23.67,22.44,19.32,16.58,15.46.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C33H52N3O2,计算值522.4054；实测值522.4051.
实施例20：化合物20的合成
白色固体(收率80％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.23(s,1H),5.81–5.73(m,1H),5.27(t,J＝3.6Hz,1H),5.14–5.11(m,1H),5.09(s,1H),4.14(d,J＝11.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.65(dd,J＝7.4,4.8Hz,1H),3.15(d,J＝7.2Hz,2H),2.87(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),2.70(dd,J＝13.4,7.4Hz,1H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.09–2.05(m,1H),2.04–1.90(m,4H),1.79–1.67(m,3H),1.62–1.46(m,4H),1.43–1.32(m,2H),1.30(s,3H),1.29–1.26(m,1H),1.21(s,3H),1.18(s,4H),1.16–1.09(m,2H),1.07–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ174.24,143.35,134.08,123.27,117.65,112.42,71.65,54.26,53.47,46.27,46.17,42.71,41.91,39.94,38.44,36.54,36.08,36.02,35.27,34.05,33.44,33.22,32.03,31.66,31.40,30.98,25.91,25.69,24.14,23.70,23.64,22.46,19.28,16.54,15.42.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H58N3O2S,计算值608.4244；实测值608.4240.
实施例21：化合物21的合成
白色固体(收率72％).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.28(t,J＝3.6Hz,1H),4.16(d,J＝11.0Hz,1H),3.78–3.73(m,2H),3.33–3.30(m,2H),3.11(dd,J＝13.7,4.8Hz,1H),2.94(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),2.57(d,J＝14.8Hz,1H),2.26(t,J＝2.6Hz,1H),2.11–1.91(m,5H),1.80–1.68(m,3H),1.63–1.47(m,4H),1.45–1.35(m,2H),1.31(s,3H),1.28–1.23(m,1H),1.21(s,3H),1.19(s,4H),1.17–1.12(m,1H),1.11–1.02(m,2H),1.01(s,3H),0.89(s,3H),0.88(d,J＝2.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ174.13,143.39,123.31,112.65,79.76,71.79,71.70,54.42,53.48,46.31,46.21,42.76,41.97,39.99,38.47,36.75,36.55,36.14,34.08,33.50,33.25,32.06,31.70,31.45,31.03,25.94,25.74,24.23,23.74,23.68,22.51,20.04,19.33,16.59,15.46.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H56N3O2S,计算值606.4088；实测值606.4086.
实施例22：化合物22的合成
白色固体(收率81％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.23(s,1H),5.25(t,J＝3.6Hz,1H),4.04(d,J＝11.0Hz,1H),3.84(d,J＝11.0Hz,1H),3.78(dd,J＝8.6,5.7Hz,1H),3.11–3.06(m,1H),2.93–2.88(m,1H),2.56(d,J＝14.7Hz,1H),2.18–2.11(m,1H),2.07(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.04–1.90(m,4H),1.88–1.67(m,6H),1.62–1.45(m,4H),1.43–1.39(m,1H),1.35–1.31(m,1H),1.30(s,3H),1.28(s,1H),1.27–1.23(m,1H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.17–1.13(m,2H),1.12–1.08(m,1H),1.06–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,6H).13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ175.60,143.44,123.15,112.39,71.20,59.93,53.46,47.04,46.32,46.18,42.70,41.92,39.93,38.45,36.55,36.18,34.07,33.43,33.24,32.04,31.51,31.40,31.00,30.61,25.89,25.69,25.60,24.15,23.65,23.63,22.43,19.29,16.55,15.44.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C36H56N3O2,计算值562.4367；实测值562.4371.
实施例23：化合物23的合成
白色固体(收率74％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),7.23(s,1H),6.82(s,1H),5.27(t,J＝3.6Hz,1H),4.13(d,J＝10.9Hz,1H),3.81(dd,J＝7.9,4.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.0Hz,1H),3.11(dd,J＝14.8,4.3Hz,1H),2.89(dd,J＝14.8,7.9Hz,1H),2.57(d,J＝14.8Hz,1H),2.09–1.90(m,5H),1.78–1.71(m,2H),1.69–1.54(m,3H),1.53–1.46(m,2H),1.43–1.38(m,1H),1.37–1.31(m,2H),1.30(s,3H),1.27–1.23(m,1H),1.20(s,3H),1.18(s,3H),1.16–1.09(m,2H),1.06–1.01(m,1H),0.98(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ174.98,143.40,135.09,123.25,112.56,71.67,54.65,53.47,46.30,46.18,42.77,41.95,39.95,38.46,36.56,36.11,34.06,33.52,33.23,32.06,31.64,31.48,31.01,25.91,25.69,24.29,23.69,22.43,19.34,16.56,15.47.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H56N5O2,计算值602.4429；实测值602.4434.
实施例24：化合物24的合成
白色固体(收率77％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.26(t,J＝3.6Hz,1H),4.03(d,J＝11.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.1Hz,1H),2.73(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),2.62(dd,J＝12.9,6.7Hz,1H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.36(dd,J＝14.6,7.2Hz,1H),2.30(dd,J＝14.6,6.0Hz,1H),2.09(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.04–1.90(m,5H),1.79–1.66(m,3H),1.65–1.57(m,3H),1.56–1.47(m,2H),1.45–1.39(m,1H),1.37–1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.29–1.21(m,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.16–1.14(m,1H),1.13–1.08(m,2H),1.07–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.89(d,J＝2.9Hz,4H),0.89–0.88(m,6H),0.87(d,J＝1.7Hz,4H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ173.64,143.57,123.12,112.55,70.88,53.46,46.37,46.21,45.62,42.72,41.95,41.49,39.95,38.46,37.47,36.54,36.09,35.91,34.14,33.47,33.26,32.09,31.65,31.44,31.03,25.91,25.74,25.32,24.21,23.67,22.99,22.78,22.56,19.32,16.60,15.46.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C39H64N3O2,计算值606.4993；实测值606.4995.
实施例25：化合物25的合成
白色固体(收率80％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.28(t,J＝3.6Hz,1H),4.98–4.94(m,1H),4.19(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(d,J＝11.0Hz,1H),2.64–2.52(m,4H),2.35–2.30(m,1H),2.08(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.05–1.99(m,2H),1.98–1.92(m,2H),1.79–1.73(m,2H),1.71–1.65(m,1H),1.63–1.55(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.44–1.40(m,1H),1.36–1.31(m,2H),1.31(s,3H),1.28–1.24(m,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.17–1.10(m,2H),1.10–1.06(m,1H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.89(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ176.09,170.10,143.23,123.42,112.73,76.12,72.29,53.42,46.26,46.17,42.68,41.95,39.97,38.45,36.52,36.24,34.01,33.50,33.23,32.04,31.53,31.44,31.00,29.84,26.94,26.20,25.94,25.67,24.24,23.68,23.62,22.44,19.31,16.60,15.47.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C36H53N2O4,计算值577.4000；实测值577.4006.
实施例26：化合物26的合成
白色固体(收率85％).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.27(t,J＝3.6Hz,1H),4.11(d,J＝10.9Hz,1H),3.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.17–3.10(m,2H),3.03–2.95(m,2H),2.67(p,J＝6.1Hz,1H),2.57(d,J＝14.8Hz,1H),2.41(d,J＝6.5Hz,2H),2.38(d,J＝6.6Hz,2H),2.09–2.05(m,1H),2.04–1.93(m,4H),1.79–1.69(m,2H),1.67–1.58(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.35–1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.29–1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.15–1.12(m,1H),1.11–1.03(m,2H),0.99(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ172.57,143.23,123.39,112.53,71.66,53.43,49.94,46.22,46.15,42.76,41.94,39.93,39.33,38.44,36.52,36.16,34.00,33.47,33.21,32.03,31.70,31.41,31.00,26.51,26.49,25.92,25.67,24.19,23.64,22.56,19.28,16.59,15.45.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H57N2O4S,计算值625.4034；实测值625.4034.
实施例27：化合物27的合成
白色固体(收率62％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.19(s,1H),5.27(t,J＝3.6Hz,1H),4.13(d,J＝11.0Hz,1H),3.71(d,J＝11.0Hz,1H),3.47–3.37(m,2H),3.09–3.01(m,2H),2.64–2.58(m,1H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.24–2.14(m,2H),2.08–1.98(m,5H),1.97–1.91(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.68–1.58(m,3H),1.57–1.46(m,3H),1.44–1.39(m,1H),1.37–1.34(m,1H),1.31(s,3H),1.29–1.28(m,1H),1.25(s,2H),1.22(s,2H),1.19(s,3H),1.13–1.08(m,2H),1.07–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,6H).13CNMR(126MHz,氯仿-d)δ172.73,143.41,123.24,71.43,53.41,46.28,46.19,42.94,42.76,41.96,39.95,38.58,38.46,36.51,36.17,34.03,33.48,33.24,32.08,31.75,31.45,31.02,29.83,25.94,25.64,25.09,24.90,24.28,23.68,22.47,19.37,16.59,15.49.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H58N3O2,计算值576.4524；实测值576.4535.
实施例28：化合物28的合成
白色固体(收率85％).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.27(t,J＝3.6Hz,1H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.14(d,J＝6.0Hz,4H),3.10(d,J＝6.2Hz,4H),2.57(d,J＝14.7Hz,1H),2.09–2.04(m,1H),2.04–1.93(m,4H),1.79–1.67(m,3H),1.66–1.57(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.36–1.33(m,1H),1.30(s,3H),1.29–1.22(m,2H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.16–1.11(m,2H),1.08–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.89(s,3H),0.87(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ170.11,143.29,123.31,112.53,71.40,58.40,53.42,51.71,50.79,46.28,46.15,42.70,41.93,39.94,38.44,36.51,36.06,34.02,33.46,33.19,32.03,31.61,31.40,30.99,25.89,25.65,24.17,23.64,22.49,19.29,16.59,15.44.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H58N3O4S,计算值640.4143；实测值640.4145.
实施例29：化合物29的合成
白色固体(收率82％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),5.26(t,J＝3.6Hz,1H),4.10(d,J＝11.0Hz,1H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.75(t,J＝4.7Hz,4H),3.26–3.19(m,2H),2.62–2.59(m,4H),2.56(s,1H),2.08(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),2.04–1.92(m,4H),1.78–1.68(m,3H),1.62–1.55(m,2H),1.54–1.45(m,2H),1.35–1.31(m,2H),1.30(s,3H),1.30–1.28(m,1H),1.28–1.24(m,1H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.16–1.09(m,3H),1.06–1.02(m,1H),1.00(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ170.41,143.44,123.21,112.63,70.97,66.95,59.73,53.44,46.36,46.19,42.69,41.94,39.96,38.45,36.52,36.07,34.10,33.48,33.25,32.07,31.54,31.43,31.02,25.91,25.69,24.21,23.66,22.52,19.31,16.60,15.46.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H58N3O3,计算值592.4473；实测值592.4481.
实施例30：化合物30的合成
白色固体(收率47％).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.26(t,J＝3.6Hz,1H),4.10(d,J＝11.0Hz,1H),3.79(d,J＝11.0Hz,1H),3.24(d,J＝2.3Hz,2H),3.08–3.03(m,4H),2.70–2.64(m,4H),2.56(d,J＝14.8Hz,1H),2.07(dd,J＝13.7,4.6Hz,1H),2.04–1.89(m,4H),1.79–1.65(m,3H),1.63–1.46(m,4H),1.44–1.33(m,2H),1.30(s,3H),1.28(s,1H),1.25(s,1H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),1.16–1.11(m,2H),1.10–1.02(m,2H),1.00(s,3H),0.89(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ170.24,143.34,123.06,112.57,70.87,59.48,53.31,52.68,46.24,46.07,45.03,42.58,41.83,39.84,38.33,36.39,35.96,33.96,33.36,33.12,31.93,31.43,31.32,30.90,29.71,25.79,25.57,24.12,23.55,22.38,19.19,16.48,15.35.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C37H59N4O2,计算值591.4633；实测值591.4638.
实施例31：化合物31的合成
白色固体(收率84％).1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.27(t,J＝3.7Hz,1H),4.02(d,J＝11.0Hz,1H),3.74(d,J＝11.1Hz,1H),2.62(d,J＝15.5Hz,1H),2.57(d,J＝14.9Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.11–2.06(m,1H),2.05–1.98(m,4H),1.97–1.85(m,4H),1.83–1.67(m,4H),1.62–1.55(m,2H),1.55–1.50(m,1H),1.49–1.46(m,1H),1.45–1.41(m,2H),1.36–1.31(m,2H),1.30(s,3H),1.26–1.25(m,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.16–1.03(m,3H),1.01(s,3H),0.97–0.93(m,1H),0.89(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ176.03,143.62,123.08,112.76,70.45,53.46,48.23,46.40,46.24,43.84,42.76,41.97,39.97,38.46,36.54,36.21,34.17,33.50,33.31,32.08,31.60,31.46,31.06,30.79,29.92,29.85,28.82,25.94,25.72,24.26,23.69,22.56,19.34,16.60,15.48.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C39H62N3O2,计算值604.4837；实测值604.4839.
实施例32：化合物32的制备
在氮气保护下，将叔丁醇(1.0mL,11mmol)溶于无水甲苯(17mL,163mmol)中，0℃下加入氯磺酰异氰酸酯(0.87mL,10mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，再加入吡啶(1.8mL,22mmol)，反应体系在室温下反应4小时。TLC监测反应完全后，过滤得Boc保护的氨基磺酰吡啶盐。
在氮气保护下，将o4(1.0g,1.41mmol)和氨基磺酰吡啶盐(0.728g,2.82mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，反应混合物在室温下反应过夜。TLC监测反应完全后，加入水(20mL)，二氯甲烷(60mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1至10：1)得化合物o6，白色固体，收率24％。
将化合物o6(100mg)溶于4.0M盐酸二氧六环溶液(6mL)中，反应体系在室温下反应1小时。TLC监测反应完全后，真空浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH至碱性，二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1至10：1)得白色目标产物32(46％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.22(s,1H),5.28(t,J＝3.7Hz,1H),4.20(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(d,J＝9.3Hz,1H),2.57(d,J＝14.8Hz,1H),2.06–2.00(m,2H),1.99–1.92(m,2H),1.80–1.72(m,3H),1.64–1.52(m,3H),1.51–1.41(m,3H),1.33–1.31(m,1H),1.30(s,3H),1.28–1.24(m,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.18–1.05(m,3H),1.02(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,6H).13C NMR(126MHz,氯仿-d)δ143.22,123.48,112.70,77.68,53.40,46.24,46.15,42.52,41.93,40.03,38.44,36.50,36.37,33.92,33.50,33.21,31.98,31.46,31.41,30.99,25.94,25.55,24.26,23.70,23.67,21.86,19.30,16.54,15.48.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C31H50N3O3S,计算值544.3567；实测值544.3566.
实施例33：化合物33的合成
将化合物o6(200mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入碳酸铯(143mg,0.44mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，加入碘甲烷(27μL,0.44mmol)，反应体系在室温下反应2小时。TLC监测反应完全后，加入水(10mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15：1至10：1)得化合物o7，白色固体，收率98％。
将化合物o7溶于4.0M盐酸二氧六环溶液(6mL)中，反应体系在室温下反应1小时。TLC监测反应完全后，真空浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)调节pH至碱性，二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，真空浓缩除去有机溶剂。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1至20：1)得目标产物33，白色固体，收率70％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.23(s,1H),5.28(t,J＝3.6Hz,1H),4.11(d,J＝9.4Hz,1H),3.67(d,J＝9.2Hz,1H),2.79(s,3H),2.57(d,J＝14.8Hz,1H),2.06–1.99(m,2H),1.98–1.91(m,2H),1.80–1.71(m,3H),1.64–1.52(m,3H),1.51–1.40(m,3H),1.38–1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.29–1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.18–1.06(m,3H),1.01(s,3H),0.90(s,3H),0.88(d,J＝2.4Hz,6H).13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ143.10,123.32,76.84,53.29,46.11,46.03,42.40,41.79,39.89,38.33,36.38,36.31,33.81,33.08,31.88,31.32,30.86,29.73,25.81,25.41,24.09,23.57,23.54,21.82,19.18,16.37,15.34.ESI-HRMS(m/z)[M+H]+C32H52N3O3S,计算值558.3724；实测值558.3730.
生物活性测试实验
1.ELISA法测定化合物抑制脂多糖(LPS)诱导RAW 264.7细胞分泌炎症细胞因子的作用。
实验材料：RAW264.7细胞购自美国模式培养物集存库(ATTC，美国弗吉尼亚州马纳萨斯)，LPS购自Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易斯)。
实验原理：
活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使四甲基偶氮噻唑蓝(MTT)还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)，而死细胞无此功能。用DMSO溶解甲臜后在570nm波长处测定其吸光度值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。可用于细胞毒性分析。
革兰氏阴性菌细胞壁成分内毒素LPS是一种重要的生物性致炎因子，其可通过激活NF-κB从而诱导炎症因子的大量释放，如IL-1β、IL-6、TNF-α，因此，由LPS诱导的RAW264.7细胞经典炎症模型也在小分子化合物抗炎活性的评价中得到了广泛的应用。
RAW 264.7细胞以1×105个细胞/孔一式三份预先接种于96孔中，使其贴壁12小时。然后加入10μg/mL脂多糖、设6个浓度：200.000,66.667,22.222,7.407,2.469,0.823μM，另设相应的细胞对照和空白对照的情况下在37℃，5％ CO2培养箱中培养培养48小时。收集上清液用ELISA法测定IL-1β的含量，计算IC50值，结果如下表1中所示。选择指数SI＝CC50/IC50，判断样品是否具有生物学意义的活性作用，SI大于2以上被认为具有生物学效应。所有各项指标检查结果经Excel 2019和Graphpad Prism 8软件处理。根据实验结果绘制剂量-反应曲线，计算出CC50值(50％ Cytotoxic concentration)，即对50％的细胞致死毒性浓度，以及IC50值(50％inhibitory concentration)，即指具有50％抑制效应时的化合物浓度。
表1
“-”表示未测试，“/”表示无意义。
从表1的结果可以看出，该系列部分化合物，如化合物1，15，24，27，31和32相比于齐墩果酸和已上市药物双醋瑞因(IL-1β抑制剂)对IL-1β因子的抑制活性有显著增强，尤其是化合物1，体现出该系列化合物有较好的抗炎活性，且化合物选择指数有明显提高。
2.TRAP染色检测化合物对骨髓来源巨噬细胞(Bone marrow-derivedmacrophages,BMM)向破骨分化的影响
用RPMI 1640培养基冲洗6-8周龄雌性BALB/c小鼠的股骨和胫骨获得骨髓细胞，在BMM细胞培养基过夜。收集非贴壁细胞并在BMM细胞培养基中培养以进行增殖，培养4天后，用新鲜BMM细胞培养基再更换3天。BMM细胞的贴壁细胞用PBS洗涤3次，然后用EDTA-PBS(2mM)在4℃下消毒15分钟。将BMM细胞离心并用DMEM培养基培养用于后续试验。BMM细胞以8×104个细胞/孔一式三份接种在96孔板中，使其粘附过夜。然后加入30ng/mL M-CSF、50ng/mL RANKL、设6个浓度：200.000,66.667,22.222,7.407,2.469,0.823μM，另设相应的细胞对照和空白对照的情况下在37℃，5％CO2培养箱中培养11天，每隔3天换培养基。培养终点对细胞进行TRAP染色，显微镜下计数阳性染色细胞数，计算IC50值，结果如下表2中所示。选择指数SI＝CC50/IC50，判断样品是否具有生物学意义的活性作用，SI大于2以上被认为具有生物学效应。所有各项指标检查结果经Excel 2019和Graphpad Prism 8软件处理。根据实验结果绘制剂量-反应曲线，计算出CC50值(50％ Cytotoxic concentration)，即对50％的细胞致死毒性浓度，以及IC50值(50％inhibitory concentration)，即指具有50％抑制效应时的化合物浓度，部分化合物活性未经测试。
表2
从表2的结果可以看出，该系列部分化合物，如化合物1，27，29，31和33相比于齐墩果酸和已上市药物双醋瑞因对破骨细胞的分化抑制活性有了较大的提升，且选择指数也有明显提高，显示出潜在的骨相关疾病治疗用途，且具有较好的安全性。
Claims (10)
1.如以下通式I中所示的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物：
其中，
R1选自H、-S(＝O)2R11或-C(＝O)R11，
其中，R11各自独立地选自取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的具有1-3个选自O、
N、S的杂原子的5至6元杂芳基，或-NR12R13，其中，R12和R13各自独立地选自H或C1-C10烷基；
R2选自H、衍生自α或β或γ氨基酸的基团、-C(＝O)R21、-C(＝O)CH2-R21、；-S(＝O)2R22，其中，R21各自独立地选自取代或未取代的C3-C6环烷基、含有1-3个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂环烷基，以及
R22为-NR12R13，其中R12和R13各自独立地选自H或C1-C10烷基；
上述取代是指被选自卤素、羟基、CN、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6环烷基、C1-C10烷氧基的取代基所取代，其中，所述C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C1-C10烷氧基可任选地进一步被卤素或氨基所取代。
2.根据权利要求1所述的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中，R1与R2均为H。
3.根据权利要求1所述的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，
其中，当R1为H时，R2不为H，或者
当R1不为H时，R2为H。
4.根据权利要求1所述的吡唑并齐墩果酸还原醇化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中，所述通式I的化合物由下式I-1表示：
在上式I-1中，R111选自卤素、羟基、CN、未取代或被卤素取代的C1-C10烷基、未取代或被卤素取代的C2-C10烯基、未取代或被卤素取代的C2-C10炔基、未取代或被卤素取代的C3-C6环烷基、未取代或被卤素取代的C1-C10烷氧基，n为1-5的整数，R2的定义如权利要求1中所述。
5.根据权利要求1所述的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中，所述通式I的化合物选自以下各具体化合物：
6.根据权利要求1所述的吡唑并齐墩果酸还原醇衍生物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，其中，所述药学可接受的盐包括马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
7.一种如权利要求1至6中任一项所述的化合物的制备方法，所述方法选自以下路线一、路线二以及路线三：
(a)路线一：
在通式I中，当R2为H时，通式I的化合物通过路线一制备：
在溶剂中，化合物A在溶剂中，在还原剂的作用下，将羧基还原为羟甲基，得到化合物B，
其中，在该路线一中，所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯；所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷络合物，
其中，化合物A和B中的取代基R1定义如权利要求1中所述；
(b)路线二：
在通式I中，当R2不为H时，通式I的化合物通过路线二制备：
在溶剂中，在碱存在下，化合物B与亲电试剂反应生成目标化合物P；或者
在溶剂中，在缩合剂和碱存在下，化合物B与对应的羧酸反应生成目标化合物P，
其中，在路线二中，化合物B和P中的取代基R1和R2定义如权利要求1中所述；
(c)路线三：
在通式I中，当R1不为H时，通式I的化合物通过路线三制备：
在有机溶剂中，在碱存在下，化合物C与亲电试剂反应生成目标化合物P；或者
在有机溶剂中，在缩合剂和碱存在下，化合物C与对应的羧酸反应生成目标化合物P，
其中，在路线三中，化合物C和P中的取代基R1和R2定义如权利要求1中所述，
其中，在路线二和三中，所述溶剂为非质子极性溶剂，其选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；
所述亲电试剂选自磺酰氯、酰氯、酸酐；
所述碱选自三乙胺、N,N-二乙基异丙胺、醋酸钠、碳酸钾、4-二甲氨基吡啶；以及
所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(HATU)。
8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，以及任选地包含药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物或水合物，或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症及/或破骨细胞活性异常导致的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述炎症及/或破骨细胞活性异常导致的疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、牛皮癣、特发性肺纤维化、骨关节炎、骨质疏松症、牙周炎、牙齿脱落、Paget’s骨病、佝偻病、骨巨细胞瘤、骨髓瘤骨病以及癌症骨转移造成的骨破坏。
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