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CN119562807A - 用于递送核酸的复合物 - Google Patents

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CN119562807A
CN119562807A CN202380054236.0A CN202380054236A CN119562807A CN 119562807 A CN119562807 A CN 119562807A CN 202380054236 A CN202380054236 A CN 202380054236A CN 119562807 A CN119562807 A CN 119562807A
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nucleic acid
lipid
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alkylene
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J·莫雷诺·赫雷罗
I·弗拉特科维奇
H·哈斯
S·埃尔巴尔
E·J·雅各布斯·安布鲁迪
L·齐默尔曼
卡塔林·考里科
J·凯勒
M·L·卡西切多
H·赫费沙
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Debiotech SA
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Debiotech SA
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Abstract

本公开提供了包含免疫调节剂、RNA和阳离子脂质或阳离子聚合物的核酸颗粒，其中本文所述的核酸颗粒减少炎症反应和/或增加与先前制剂相关的蛋白质或抗原表达。

Description

用于递送核酸的复合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年5月30日提交的PCT申请号PCT/EP22/64542的优先权，其全部内容以引用方式并入。
背景技术
核酸颗粒是可用于向患者递送核酸疗法的复合物。通常，核酸颗粒包含脂质(例如，脂质纳米颗粒(LNP)、脂质体和脂质复合物)和/或阳离子聚合物(例如，聚复合物(polyplex))以及核酸，例如，核糖核酸(RNA)。
发明内容
在向患者施用时，核酸疗法面临特定挑战。为了有效，核酸分子需要到达靶组织并产生特定感兴趣的蛋白质。然而，核酸可能不稳定，在施用后易降解，并且单独进入靶组织的能力有限。因此，需要包封核酸并方便递送至患者和患者体内感兴趣的靶标的核酸颗粒递送技术。特别地，包含脂质(例如，脂质纳米颗粒(LNP)、脂质体和脂质复合物)的核酸颗粒以及包含聚合物(例如，聚复合物)的核酸颗粒已成为促进核酸递送至感兴趣的靶标的媒介物。
包含阳离子脂质和/或阳离子聚合物的颗粒是仔细构建的媒介物，其可依靠不同组分的相互作用来为核酸货物提供安全的通过方式。例如，脂质纳米颗粒(LNP)包含阳离子脂质和稳定颗粒的特定辅助化合物，以确保LNP能够在正确的时间和位置释放货物。某些颗粒，诸如包含脂质的颗粒，包括LNP，虽然被广泛认为用于递送核酸疗法是安全和有效的，并且确实在全球商业产品中使用，但在施用后仍会引起免疫系统的炎症反应。例如，已经注意到皮内和肌内施用LNP会引发“特征在于白细胞浸润、不同炎症途径的激活以及多种炎症细胞因子和趋化因子的分泌的炎症”。Ndeupen等人,iScience,24,103479(Dec.17,2021)。这些反应可表征为疼痛、肿胀、发烧等。
本公开涵盖以下见解：包含特定剂作为核酸颗粒(诸如基于脂质的颗粒(例如，LNP、脂质复合物和脂质体)以及基于聚合物的颗粒(例如，聚复合物))的一部分在施用时减少炎症反应，并且此外，在一些实施方案中，可增加翻译。不受理论的束缚，假设提供的核酸颗粒不仅保留将核酸递送至靶标的稳定性，还进一步减少患者的炎症反应，从而避免特定副作用诸如疼痛、发烧等。本文所述的核酸颗粒将这些剂掺入颗粒本身的结构中。此外，本文所述的核酸颗粒还令人惊奇地表现出由所述颗粒递送的核酸编码的蛋白质或抗原的改善的表达。
减少所述副作用的其他努力集中在修饰纳米颗粒的某些组分，包括例如，修饰阳离子脂质以掺入某些类固醇结构特征。相比之下，本公开将免疫调节化合物(例如，TLR抑制剂和/或炎症小体(inflammasome)抑制剂)作为离散剂直接掺入到颗粒的结构中。
此外，其他人已经尝试使用地塞米松以在施用包含核酸(例如，RNA)的制剂后减少炎症。参见例如Chen等人,J.of Controlled Release,286:46-54(2018)；Zhang等人,J.Biomed.Mater.Res.2022；1-8；I.Vlatkovic,Biomedicines,9:520(2021))。申请人已经发现了解决施用核酸颗粒后的炎症反应问题的替代剂。
在一些实施方案中，本公开提供了包含RNA、免疫调节剂和阳离子脂质或阳离子聚合物的核酸颗粒。在一些实施方案中，免疫调节剂不是地塞米松。
在一些实施方案中，核酸颗粒包含免疫调节剂、阳离子脂质和RNA。在一些实施方案中，核酸颗粒是脂质纳米颗粒形式。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒还包含辅助脂质和聚合物缀合脂质中的一种或多种。
在一些实施方案中，核酸颗粒包含免疫调节剂、阳离子聚合物和RNA。
在一些实施方案中，本公开提供了一种增加受试者中的靶标中的RNA表达或导致其增加的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的核酸颗粒。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的核酸颗粒。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所述的核酸颗粒，其用作药物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所述的核酸颗粒，其用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
附图说明
图1是示出每5x105个活细胞转染3μg或0.3μg配制的modRNA之后本文所述的制剂1至16的人PBMC(hPBMC)中的细胞因子概况浓度的热图。
图2是显示每2.5x104个细胞转染0.1μg配制的modRNA之后肝细胞中的荧光素酶活性的热图。
图3是一系列图，提供了在制剂1至4的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂1至4的XTT测定结果。
图4是一系列图，显示了提供的制剂1至4在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图5是一系列图，提供了在制剂5至8的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂5至8的XTT测定结果。
图6是一系列图，显示了提供的制剂5至8在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图7是一系列图，提供了在制剂13至16的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂13至16的XTT测定结果。
图8是一系列图，显示了提供的制剂13至16在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图9是一系列图，提供了在制剂9至12的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂9至12的XTT测定结果。
图10是一系列图，提供了在制剂13至16的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂17至20的XTT测定结果。
图11是一系列图，显示了提供的制剂17至20在第1、3和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
具体实施方式
本公开尤其提供了可用于递送核酸(例如，RNA)的核酸颗粒(例如，基于阳离子脂质的颗粒(诸如脂质纳米颗粒(LNP)、脂质体、脂质复合物)和基于阳离子聚合物的颗粒(诸如聚复合物))及其用途。本公开还尤其提供了避免与先前已知的核酸颗粒相关的问题(包括施用之后的炎症反应或可引起疼痛、发烧和其他不良反应的细胞因子或白介素水平升高)的复合物。如本文所述，本公开提供了一种核酸颗粒(和组合物，例如包含所述核酸颗粒的药物组合物)，其包含RNA、免疫调节剂和阳离子脂质或阳离子聚合物。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒可用于治疗多种疾病。在一些实施方案中，此类核酸颗粒可通过全身、静脉内或鼻内方式施用。
定义
本公开的化合物包括上文大体上描述的那些，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所用，除非另有说明，否则应应用以下定义。出于本公开的目的，根据Periodic Table of Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第75版来鉴定化学元素。此外，有机化学的一般原则描述于“Organic Chemistry”,ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999和“March's Advanced OrganicChemistry”,第5版,编辑:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全部内容以引用方式特此并入。
除非另有说明，否则本文描绘的结构意在包括所述结构的所有立体异构(例如，对映异构或非对映异构)形式，以及所述结构的所有几何或构象异构形式。例如，每个立构中心的R和S构型被认为是本公开的一部分。因此，提供的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)异构体混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则提供的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文描绘的结构意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开结构(包括氢被氘或氚代替或碳被13C或14C富集碳替代)的化合物在本公开的范围内。
约或大约：如本文所用，在应用于一个或多个感兴趣的值时，术语“大约”或“约”是指与所述参考值类似的值。一般来说，熟悉上下文的本领域技术人员将理解在该上下文中“约”或“大约”所涵盖的相关变化程度。例如，在一些实施方案中，术语“大约”或“约”可涵盖在所引用值的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内(即，±)的值的范围。
施用：如本文所用，术语“施用(administering)”或“施用(administerion)”通常是指向受试者施用组合物(例如，药物组合物)以实现将为组合物的剂或组合物中包含的剂递送至靶位点或待治疗的位点。本领域普通技术人员将意识到在适当的情况下可用于向受试者(例如人)施用的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是眼部施用、口服施用、肠胃外施用、局部施用等。在某些特定实施方案中，施用可以是支气管施用(例如，通过支气管滴注)、颊施用、真皮施用(可以是或者包括例如局部至真皮、皮内、皮间、透皮等中的一种或多种)、肠内施用、动脉内施用、皮内施用、胃内施用、髓内施用、肌内施用、鼻内施用、腹膜内施用、鞘内施用、静脉内施用、心室内施用、特定器官内施用(例如，肝内施用)、粘膜施用、鼻腔施用、口服施用、直肠施用、皮下施用、舌下施用、局部施用、气管施用(例如，通过气管内滴注)、阴道施用、玻璃体施用等。在一些实施方案中，施用可以是肠胃外施用。在一些实施方案中，施用可以是口服施用。在一些特定实施方案中，施用可以是静脉内施用。在一些特定实施方案中，施用可以是皮下施用。在一些实施方案中，施用可仅涉及单剂量。在一些实施方案中，施用可涉及应用固定数量的剂量。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性(例如，在时间上分开的多个剂量)和/或周期性(例如，由常见的时间段分开的单独剂量)给药的给药。在一些实施方案中，施用可涉及连续给药(例如，灌注)至少一个选定的时间段。在一些实施方案中，施用可包括初免和加强方案。初免和加强方案可包括施用第一剂量的药物组合物(例如，免疫原性组合物，例如，疫苗)，然后在一定时间间隔之后施用第二剂量或后续剂量的药物组合物(例如，免疫原性组合物，例如，疫苗)。在免疫原性组合物的情况下，初免和加强方案可导致患者的免疫反应增加。
激动剂：如本文所用，术语“激动剂”通常是指与观察到不存在剂(或与不同水平的剂)相比，其存在或水平与靶标的水平或活性升高相关的剂。在一些实施方案中，激动剂是其存在或水平与靶水平或活性相关的激动剂，所述靶水平或活性与特定参考水平或活性(例如，在适当的参考条件(诸如存在已知激动剂，例如阳性对照)下观察到的)相当或大于特定参考水平或活性。在一些实施方案中，激动剂可以是直接激动剂，因为其直接对靶标发挥其影响(例如，直接与靶标相互作用)；在一些实施方案中，激动剂可以是间接激动剂，因为其间接发挥其影响(例如，通过作用于，诸如与靶标的调节剂或与一些其他组分或实体相互作用)。
脂肪族：术语“脂肪族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也称为“脂环族”)，其与分子的其余部分具有单个或多于一个连接点。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-12个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子(例如，C1-6)。在一些实施方案中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子(例如，C1-5)。在其他实施方案中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子(例如，C1-4)。在仍其他实施方案中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子(例如，C1-3)，并且在又其他实施方案中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子(例如，C1-2)。合适的脂肪族基团包括但不限于线性或支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔基及其杂交体。优选的脂肪族基团是C1-6烷基。
烷基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有(除非另外指明)1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子(例如，C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3或C1-2)的饱和的、任选取代的直链或支链烃基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基。
亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”是二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n是正整数，例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。任选取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子任选地被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文对于取代的脂肪族基团描述的那些，并且还包括本文说明书中描述的那些。应理解，亚烷基的两个取代基可合在一起形成环系统。在某些实施方案中，两个取代基可合在一起形成3至7元环。取代基可在相同或不同的原子上。后缀“-ene”或“-enyl”在附加到本文的某些基团时旨在指所述基团的双官能部分。例如，“-ene”或“-enyl”在附加到“cyclopropyl”时变为“cyclopropylene”或“cyclopropylenyl”，并且旨在指双官能环丙基，例如
烯基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键并且具有(除非另有说明)2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子(例如，C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选取代的直链或支链或环状烃基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有约3至约10个碳原子的任选取代的非芳族单环或多环环系统。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
炔基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键并且具有(除非另有说明)2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子(例如，C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选取代的直链或支链烃基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和庚炔基。
拮抗剂：如本领域技术人员应理解，术语“拮抗剂”通常是指与观察到不存在剂(或与不同水平的剂)相比，其存在或水平与靶标的水平或活性降低相关的剂。在一些实施方案中，拮抗剂是其存在或水平与靶水平或活性相关的拮抗剂，所述靶水平或活性与特定参考水平或活性(例如，在适当的参考条件(诸如存在已知拮抗剂，例如阳性对照)下观察到的)相当或小于特定参考水平或活性。在一些实施方案中，拮抗剂可以是直接拮抗剂，因为其直接对靶标发挥其影响(例如，直接与靶标相互作用)；在一些实施方案中，拮抗剂可以是间接拮抗剂，因为其间接发挥其影响(例如，通过作用于，诸如与靶标的调节剂或与一些其他组分或实体相互作用)。
芳基：术语“芳基”是指具有总共六至十四个环成员(例如，C6-C14)的单环和双环环系统，其中系统中的至少一个环是芳族并且其中系统中的每个环含有三至七个环成员。在一些实施方案中，“芳基”含有六至十二个之间的总环成员(例如，C6-C12)。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。除非另有说明，否则“芳基”是烃。在一些实施方案中，“芳基”环系统是与非芳族环(例如，环烷基)稠合的芳族环(例如，苯基)。稠合的芳基环的实例包括
生物样品：如本文所用，术语“生物样品”通常是指获得自或衍生于感兴趣的生物来源(例如，组织或生物体或细胞培养物)的样品，如本文所述。在一些实施方案中，感兴趣的来源包括生物体，诸如动物或人。在一些实施方案中，生物样品是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可以是或包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针穿刺活检样品；含细胞的体液；游离漂浮核酸；痰；唾液；尿液；脑脊液、腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科液体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤液或灌洗液，诸如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；抽吸物；刮屑；骨髓样本；组织活检样本；手术样本；粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其中的细胞等。在一些实施方案中，生物样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中，获得的细胞是或包括来自获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的方式直接从感兴趣的来源获得的“原始样品”。例如，在一些实施方案中，原始生物样品是通过选自由以下组成的组的方法获得的：活检(例如，细针穿刺抽吸或组织活检)、手术、体液(例如，血液、淋巴、粪便等)的收集等。在一些实施方案中，从上下文中可清楚地看出，术语“样品”是指通过加工原始样品(例如，通过去除原始样品的一种或多种组分和/或向原始样品中添加一种或多种剂)获得的制剂。例如，使用半透膜过滤。此类“经加工的样品”可包括例如从样品中提取的核酸或蛋白质或者通过使原始样品经历技术(诸如mRNA的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等)而获得的核酸或蛋白质。
载剂：如本文所用，术语“载剂”是指施用组合物时所用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载剂可包括无菌液体，例如像水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如像花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载剂是或包括一种或多种固体组分。
组合疗法：如本文所用，术语“组合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如，两种或更多种治疗剂或方式)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可同时施用；在一些实施方案中，此类方案可顺序施用(例如，第一方案的所有“剂量”在施用第二方案的任何剂量之前施用)；在一些实施方案中，此类剂以重叠给药方案施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及向受试者施用一种或多种剂或方式，所述受试者正接受组合中的一种或多种其他剂或方式。为清楚起见，组合疗法不要求单独的剂在单一组合物中一起施用(或甚至必须同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可在组合组合物中或甚至在组合化合物中(例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分)一起施用。
可比较的：如本文所用，术语“可比较的”是指两种或更多种剂、实体、情形、条件组等，它们可能彼此不相同但足够类似以允许在其之间进行比较，使得本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或类似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的条件、情况、个体或群体的集合的特征在于多个基本相同的特征和一个或少量不同的特征。本领域普通技术人员将理解，在上下文中，在任何给定情况下，两种或更多种此类剂、实体、情况、条件组等需要何种程度的同一性才被认为是可比较的。例如，本领域的普通技术人员将理解，当环境、个体或群体的集合的特征在于保证得出以下合理结论的足够数目和类型的基本上相同的特征时，彼此是可比较的：在不同的环境、个体或群体的集合下获得的结果或观察到的现象的差异由那些不同特征的变化引起或指示。
组合物：本领域技术人员应当理解，术语“组合物”可用来指包含一种或多种指定组分的离散物理实体。一般来说，除非另有说明，否则组合物可以是任何形式，例如，气体、凝胶、液体、固体等。
脂环族：如本文所用，术语“脂环族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳族、与分子的其余部分具有单个或多于一个连接点的单环C3-8烃或二环C6-10烃。
环烷基：如本文所用，术语“环烷基”是指约3至约10个环碳原子的任选取代的饱和环单环或多环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
剂型或单位剂型：本领域技术人员应理解，术语“剂型”可用于指用于向受试者施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单元。通常，每个此类单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此量是适合根据给药方案施用的单位剂量量(或其整个部分)，所述给药方案已被确定为与向相关群体施用时期望的或有益的结果(即，与治疗给药方案)相关。
给药方案或治疗方案：本领域技术人员应理解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指单独向受试者施用的一组单位剂量(通常多于一个)，通常以时间段间隔。在一些实施方案中，给定的治疗剂具有推荐的给药方案，其可能涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量分开。在一些实施方案中，各个剂量相互分开相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开单个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都是相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，然后是不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，然后是与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个另外的剂量。在一些实施方案中，给药方案与在相关群体中施用时期望的或有益的结果(即，与治疗给药方案)相关。
赋形剂：如本文所用，术语“赋形剂”是指可包含在药物组合物中的非治疗剂，例如用于提供或促成期望的一致性或稳定效果。合适的药用赋形剂实例包括例如葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、丙三醇、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
杂脂肪族：如本文所用，术语“杂脂肪族”或“杂脂肪族基团”表示具有除碳原子外一至五个杂原子的任选取代的烃部分，其可以是直链的(即，无支链)、支链的或环状的(“杂环的”)，并且可以是完全饱和的，或者可含有一个或多个不饱和但不是芳族的单元。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。术语“氮”还包括取代的氮。除非另有说明，否则杂脂肪族基团含有1-10个碳原子，其中1-3个碳原子任选地且独立地被选自氧、氮和硫的杂原子置换。在一些实施方案中，杂脂肪族基团含有1-4个碳原子，其中1-2个碳原子任选地且独立地被选自氧、氮和硫的杂原子替代。在其他实施方案中，杂脂肪族基团含有1-3个碳原子，其中1个碳原子任选地且独立地被选自氧、氮和硫的杂原子替代。合适的杂脂肪族基团包括但不限于线性或支链的杂烷基、杂烯基和杂炔基。例如，1至10个原子的杂脂肪族基团包括以下示例性基团：-O-CH3、-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3等。
杂芳基：单独使用或作为较大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)”是指具有5至10个环原子(例如，5至6元单环杂芳基或9至10元双环杂芳基)；具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子；并且具有除碳原子之外一至五个杂原子的单环或双环基团。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基和苯并异噁唑基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接原子团或连接点在杂芳族环上(即，具有1至3个杂原子的双环杂芳基环)。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯和苯并异噁唑基。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地被取代的环。
杂原子：如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。
杂环：如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指稳定的3至8元单环、6至10元双环或10至16元多环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子之外具有一个或多个(诸如一至四个)如上文所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子可被任选地取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂基、氧氮杂基、硫氮杂基、吗啉基和硫杂吗啉基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。双环杂环还包括其中杂环与一个或多个芳基环稠合的基团。示例性双环杂环基团包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基和四氢喹啉基。双环杂环也可以是螺环系统(例如，7至11元螺环稠合杂环，其除碳原子之外还具有一个或多个如上文所定义的杂原子(例如，一个、两个、三个或四个杂原子))。双环杂环也可以是桥环系统(例如，7至11元桥接杂环，其具有一个、两个或三个桥接原子)。
脂质：如本文所用，术语“脂质”是指包含一个或多个疏水部分或基团并且任选还包含一个或多个亲水部分或基团的分子。包含疏水部分和亲水部分的分子也经常表示为两亲物。脂质通常难溶于水。在水性环境中，两亲性质使分子能自组装成有组织的结构和不同的相。这些相中的一者由脂质双层组成，它们存在于水性环境中的囊泡、多层/单层脂质体或膜中。疏水性可通过包含无极性基团而赋予，所述无极性基团包括但不限于长链饱和和不饱和脂族烃基以及被一个或多个芳族、脂环族或杂环基团取代的此类基团。在一些实施方案中，亲水基团可包括极性和/或带电基团，并且包括碳水化合物、磷酸根、羧酸、硫酸根、氨基、巯基、硝基、羟基和其他类似基团。
调节剂：如本文所用，术语“调节剂”是指可改变另一种分子(例如，蛋白质)的活性的化合物(例如，小分子)。例如，在一些实施方案中，与不存在调节剂的情况下的活性强度相比，调节剂可引起一类分子的某种活性强度增加或减少。例如，调节剂可以是特定靶标的激动剂或拮抗剂，那些术语如本文所定义。例如，在一些实施方案中，调节剂是激动剂。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。
口服：如本文所用，短语“口服施用(oral administration)”和“经口服施用(administered orally)”具有其本领域所理解的含义，是指通过口腔施用化合物或组合物。
肠胃外：如本文所用，短语“肠胃外施用(parenteral administration)”和“经肠胃外施用(administered parenterally)”具有其本领域所理解的含义，是指除肠内和局部施用之外的施用方式，通常是注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
部分不饱和：如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳族(例如，芳基或杂芳基)部分。
患者或受试者：如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的向其施用或可向其施用提供的组合物的任何生物体。典型的患者或受试者包括动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，患者或受试者患有或易患一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者表现出病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者或受试者已被诊断患有一种或多种病症或疾患。在一些实施方案中，患者或受试者正在接受或已经接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。
药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载剂一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂以适于以治疗或给药方案施用的单位剂量量存在，当施用于相关群体时，其显示出实现预定治疗效果的统计学上显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可专门配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于以下的药物组合物：口服施用，例如，灌药(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对颊部、舌下和全身吸收的那些)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、用于敷于舌头的糊剂；肠胃外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射例如无菌溶液或悬浮液，或缓释制剂；局部应用，例如，作为乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂应用于皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫；舌下；眼部；透皮；或经鼻、肺部和其他粘膜表面。
药学上可接受的：如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的盐：如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指适合在药学背景下使用的此类化合物的盐，即，在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。
多肽：如本文所用，术语“多肽”通常具有至少三个氨基酸或更多的聚合物的其领域公认的含义。本领域普通技术人员将理解，术语“多肽”旨在足够通用，以便不仅涵盖具有本文所述的具有完整序列的多肽，而且还涵盖表示此类完整多肽的功能性、生物活性或特征性片段、部分或结构域(例如，保留至少一种活性的片段、部分或结构域)的多肽。在一些实施方案中，多肽可含有L-氨基酸、D-氨基酸或两者和/或可含有本领域已知的多种氨基酸修饰或类似物中的任一种。可用修饰包括例如末端乙酰化、酰胺化、甲基化等。在一些实施方案中，多肽可包含天然氨基酸、非天然氨基酸、合成氨基酸及其组合(例如，可以是或包含拟肽)。
聚合物：如本文所用，术语“聚合物”是指包含一个或多个分子的组合物，所述分子包含一个或多个单体的重复单元。如本文所用，“聚合物”和“聚合物组合物”可互换使用，并且除非另有说明，否则是指聚合物分子的组合物。本领域技术人员应理解，聚合物组合物包含具有不同长度的分子的聚合物分子(例如，包含不同量的单体)。本文所述的聚合物组合物通过数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)和/或多分散指数(PDI)中的一个或多个来表征。本文所述的聚合物还可通过聚合度(DP)来表征，所述聚合度是指聚合物中的单体单元的数量。本文所述的聚合物可以是均聚物、杂聚物或嵌段共聚物。如本文所用，“均聚物”是指具有在整个聚合物链中重复的单一类型单体的聚合物，例如-A-A-A-A-。如本文所用，“杂聚物”是指具有整个聚合物链中存在的多于一种类型(例如，两种或更多种类型)的单体的聚合物，例如-A-B-A-B-A-。如本文所用，“嵌段共聚物”是指具有聚合单体的嵌段排列的聚合物，例如，-A-A-A-A-B-B-B-B-(二嵌段聚合物)或-A-A-A-A-B-B-B-B-A-A-A-(三嵌段聚合物)。本文所述的聚合物可以是线性的或支链的。
预防(prevent)或预防(prevention)：如本文所用，当与疾病、病症和/或疾患的发生相关联时，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”是指降低患上疾病、病症和/或疾患的风险和/或延迟疾病、病症或疾患的一个或多个特征或症状的发作。当疾病、病症或疾患的发作已延迟预定时间段时，可认为预防是完全的。
核糖核苷酸：如本文所用，术语“核糖核苷酸”涵盖未修饰的核糖核苷酸和修饰的核糖核苷酸。例如，未修饰的核糖核苷酸包括嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)以及嘧啶碱基胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。修饰的核糖核苷酸可包含一种或多种修饰，包括但不限于例如(a)末端修饰，例如5'末端修饰(例如，磷酸化、去磷酸化、缀合、反向键联等)、3'末端修饰(例如，缀合、反向键联等)，(b)碱基修饰，例如，用修饰的碱基、稳定化碱基、去稳定化碱基或与扩展的配偶体库(repertoire)碱基配对的碱基或缀合碱基替代，(c)糖修饰(例如，在2'位置或4'位置处)或糖的替代，以及(d)核苷间键联修饰，包括磷酸二酯键联的修饰或替代。术语“核糖核苷酸”还涵盖核糖核苷酸三磷酸酯，包括修饰的和未修饰的核糖核苷酸三磷酸酯。
核糖核酸(RNA)：如本文所用，术语“RNA”是指核糖核苷酸的聚合物。在一些实施方案中，RNA是单链的。在一些实施方案中，RNA是双链的。在一些实施方案中，RNA包含单链部分和双链部分两者。在一些实施方案中，RNA可包含如上文“核酸/多核苷酸”的定义中描述的主链结构。RNA可以是调节RNA(例如，siRNA、微小RNA等)或信使RNA(mRNA)。在一些实施方案中，其中RNA是mRNA。在其中RNA为mRNA的一些实施方案中，RNA通常在其3'端包含poly(A)区域。在其中RNA为mRNA的一些实施方案中，RNA通常在其5'端包含本领域公认的帽结构，例如用于识别mRNA并将其连接至核糖体以开始翻译。在一些实施方案中，RNA是合成RNA。合成RNA包括体外合成的RNA(例如，通过酶合成方法和/或通过化学合成方法)。如本文所用，“单体RNA”也称为“单分子RNA”，是指不是RNA的聚集体、二聚物、三聚物或低聚物的单独RNA分子。
样品：如本文所用，术语“样品”通常是指获得自或衍生于感兴趣的来源的材料的等分试样。在一些实施方案中，感兴趣的来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，感兴趣的来源可以是或包括细胞、组织或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如，人)。在一些实施方案中，感兴趣的来源是或包括生物组织或流体。在一些实施方案中，感兴趣的来源可以是或包括在生产运行中生成的制剂。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的方式直接从感兴趣的来源获得的“原始样品”。在一些实施方案中，从上下文中将清楚地看出，术语“样品”是指通过加工原始样品(例如，通过去除原始样品的一种或多种组分和/或通过向原始样品中添加一种或多种剂)获得的制剂。
取代的或任选取代的：如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。一般来说，无论前面是否有术语“任选地”，术语“取代的”都意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。“取代的”适用于结构显式或隐式的一个或多个氢(例如，至少是指并且至少是指 )。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置具有适合的取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可被多于一个选自指定组的取代基取代时，每个位置处的取代基可相同或不同。由本发明设想的取代基组合优选为使得形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“稳定”是指当经受允许化合物产生、检测和在某些实施方案中其回收、纯化和用于本文提供的一个或多个目的时基本未改变的化合物。描述为“取代的”的基团优选具有1至4个之间的取代基，更优选1或2个取代基。描述为“任选取代的”的基团可以是未取代的或如上所述“取代的”。
“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被Ro取代；-CH＝CHPh，其可被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、(CH2)0-4OC(O)NRo 2；C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；(CH2)0-4S(O)Ro；N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；P(O)Ro 2；OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管上文定义，但两个独立出现的Ro连同其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下文所定义被取代。
Ro(或通过两个独立出现的Ro连同其中间原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·未被取代或在前面加“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O(“氧代”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适取代基包括卤素、-R·、(卤代R·)、OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或在前面加“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括 或其中每个独立地为氢、可如下文所定义被取代的C1-6脂肪族、未取代的-OPh，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管上文定义，但两个独立出现的连同其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基团上的合适取代基独立地为卤素、-R·、(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或NO2，其中每个R·未被取代或在前面加“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或者具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
小分子：如本文所用，术语“小分子”意指低分子量的有机和/或无机化合物。一般来说，“小分子”是大小小于约5千道尔顿(kD)的分子。在一些实施方案中，小分子小于约4kD、3kD、约2kD或约1kD。在一些实施方案中，小分子小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施方案中，小分子小于约2000g/mol、小于约1500g/mol、小于约1000g/mol、小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施方案中，小分子不是聚合物。
在一些实施方案中，小分子不包含聚合部分。在一些实施方案中，小分子不是和/或不包括蛋白质或多肽(例如，不是寡肽或肽)。在一些实施方案中，小分子不是和/或不包括多核苷酸(例如，不是寡核苷酸)。在一些实施方案中，小分子不是和/或不包括多糖；例如，在一些实施方案中，小分子不是糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等。在一些实施方案中，小分子不是脂质。
在一些实施方案中，小分子是调节剂(例如，是抑制剂或激活剂)。在一些实施方案中，小分子具有生物活性。在一些实施方案中，小分子是可检测的(例如，包含至少一个可检测部分)。在一些实施方案中，小分子是治疗剂。
本领域的普通技术人员在阅读本公开后应理解，本文所述的某些小分子化合物可以多种形式提供和/或利用，例如像晶体形式(例如，多晶型物、溶剂化物等)、盐形式、受保护形式、前药形式、酯形式、异构体形式(例如，光学和/或结构异构体)、同位素形式等。
本领域普通技术人员应理解，某些小分子化合物具有可以一种或多种立体异构形式存在的结构。在一些实施方案中，此类小分子可根据本公开以单独的对映体、非对映体或几何异构体的形式使用，或者可以立体异构体的混合物的形式使用；在一些实施方案中，此类小分子可根据本公开以外消旋混合物形式使用。
本领域技术人员应理解，某些小分子化合物具有可以一种或多种互变异构形式存在的结构。在一些实施方案中，此类小分子可根据本公开以单独互变异构体的形式使用，或以在互变异构形式之间相互转化的形式使用。
本领域技术人员应理解，某些小分子化合物具有允许同位素取代的结构(例如，2H或3H取代H；11C、13C或14C取代12C；13N或15N取代14N；17O或18O取代16O；36Cl取代35Cl或37Cl；18F取代19F；131I取代127I；等等)。在一些实施方案中，可根据本公开以一种或多种同位素修饰形式或其混合物使用此种小分子。
在一些实施方案中，提及特定小分子化合物可能涉及此化合物的特定形式。在一些实施方案中，特定的小分子化合物可以盐形式提供和/或利用(例如，以酸加成盐或碱加成盐的形式，取决于化合物)；在一些此类实施方案中，盐形式可以是药学上可接受的盐形式。
在一些实施方案中，当小分子化合物是自然界中存在或发现的化合物时，此化合物可根据本公开以与其存在或自然界中发现的形式不同的形式提供和/或使用。本领域的普通技术人员应理解，在一些实施方案中，含有绝对量或相对量的化合物或其特定形式的特定小分子化合物的制剂不同于如存在于参考制剂或来源的化合物，所述绝对量或相对量不同于存在于感兴趣的参考制剂中(例如，来自感兴趣的来源诸如生物或环境来源的原始样品中)的化合物或形式的绝对量或相对量(相对于制剂的另一种组分，包括例如化合物的另一种形式)。因此，在一些实施方案中，例如，小分子化合物的单一立体异构体的制剂可被认为是与化合物的外消旋混合物不同的化合物形式；小分子化合物的特定盐可被认为是与化合物的另一种盐形式不同的形式；仅含有一种含有双键构象异构体((Z)或(E))的化合物形式的制剂可被认为是与含有另一种双键构象异构体((E)或(Z))的化合物不同的化合物形式；其中一个或多个原子是与参考制剂中存在的同位素不同的同位素的制剂可被认为是不同的形式；等等。
本领域技术人员还应理解，在小分子结构中，如本文所用，符号是指两个原子之间的连接点。另外或可替代地，符号是指以螺环方式连接的环的点。
治疗剂：如本文所用，短语“治疗剂”通常是指当向生物体施用时引起所需药理作用的任何剂。在一些实施方案中，如果某种剂在适当的群体中表现出统计学上显著的效果，则所述剂被认为是治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可以是模式生物群体。在一些实施方案中，适当的群体可通过各种标准来定义，诸如某个年龄组、性别、遗传背景、先前存在的临床疾患等。在一些实施方案中，治疗剂是可用于缓解、改善、减轻、抑制、预防疾病、病症和/或疾患，延迟其发作，减轻其严重程度和/或降低其一种或多种症状或特征的发生率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”是已经或需要获得政府机构批准才能上市用于施用于人的剂。在一些实施方案中，“治疗剂”是需要医生处方才能施用于人的剂。
治疗：如本文所用，术语“治疗(treat、treatment或treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症和/或疾患，延迟其一种或多种症状或特征的发作，降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可向未表现出疾病、病症和/或疾患的体征的受试者施用治疗。在一些实施方案中，可向仅表现出疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者施用治疗，例如出于降低发展与疾病、病症和/或疾患相关的病理的风险的目的。
用于核酸递送的复合物
本公开提供了核酸颗粒(包括包含所述核酸颗粒的组合物)，其中核酸颗粒包含核酸(例如，RNA)、免疫调节剂和阳离子脂质或阳离子聚合物。本公开尤其涵盖以下令人惊奇的见解：可将特定剂(诸如免疫调节剂)添加到本文所述的核酸颗粒中，并引起先前颗粒所见的炎症反应的减少。此外，本文所述的核酸颗粒还令人惊奇地表现出由所述颗粒递送的核酸编码的蛋白质或抗原的改善的表达。
“核酸颗粒”(例如，核糖核酸颗粒)是指涵盖或含有核酸的颗粒，并且作为包含多个核酸颗粒的组合物(例如，药物组合物)的一部分用于将核酸递送至感兴趣的靶位点(例如，细胞、组织、器官等)。如本文所述，核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)可由i)至少一种阳离子或阳离子可离子化脂质或脂质样材料，ii)至少一种阳离子聚合物(诸如聚乙烯亚胺、鱼精蛋白)，或其混合物(即，i)和ii)的混合物)，以及iii)核酸形成。核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)包括脂质纳米颗粒(LNP)、脂质复合物、脂质体和聚复合物。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒不包含低聚糖。
在一些实施方案中，如本文所述的用于核酸递送的颗粒是脂质纳米颗粒，其包含i)核酸，(ii)至少一种阳离子或阳离子可离子化脂质，和(iii)免疫调节剂。在一些实施方案中，用于核酸递送的颗粒包含(i)核酸(诸如DNA或RNA，例如，mRNA)；(ii)至少一种如本文所公开的阳离子或阳离子可离子化脂质；(iii)免疫调节剂，和(iv)至少一种如本文所述的另外的脂质(例如，类固醇、辅助脂质(也称为“中性脂质”)、聚合物缀合脂质，或其组合)。
带正电的分子(诸如阳离子聚合物和阳离子脂质)与带负电的核酸之间的静电相互作用参与颗粒形成。这导致核酸颗粒的络合和自发形成。
不受任何理论的束缚，据信阳离子或阳离子可离子化脂质或脂质样材料和/或阳离子聚合物与核酸组合在一起以形成聚集体，并且这种聚集产生胶体稳定的颗粒。在一些实施方案中，颗粒包含两亲脂质，特别是阳离子或阳离子可离子化两亲脂质，和如本文所述的核酸(诸如DNA或RNA，例如mRNA)。在一些实施方案中，颗粒包含以下或由以下组成：阳离子/阳离子可离子化脂质(例如，本文所述的式的阳离子可离子化脂质)；和至少一种另外的脂质，诸如中性脂质(诸如磷脂)、免疫调节剂、聚合物缀合脂质、任选的类固醇(诸如胆固醇)及其组合。在一些实施方案中，颗粒包含阳离子聚合物和核酸。
在一些实施方案中，核酸颗粒(例如，核糖酸性颗粒)包含多于一种类型的核酸分子，其中所述核酸分子的分子参数可彼此类似或不同，如关于摩尔质量或基本结构元件，诸如分子结构、加帽、编码区或其他特征。
在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒是纳米颗粒。如在本公开中所用，“纳米颗粒”是指具有适用于肠胃外施用的平均直径的颗粒并且直径小于1000nm。在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物可具有约30nm至约150nm、约40nm至约150nm、约50nm至约150nm、约60nm至约130nm、约70nm至约110nm、约70nm至约100nm、约70nm至约90nm或约70nm至约80nm的平均纳米颗粒大小(例如，平均直径)。在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物可具有约50nm至约100nm的平均纳米颗粒大小(例如，平均直径)。在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物可具有约50nm至约150nm的平均纳米颗粒大小(例如，平均直径)。在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物可具有约60nm至约120nm的平均纳米颗粒大小(例如，平均直径)。在一些实施方案中，包含纳米颗粒的组合物可具有约30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm或150nm的平均纳米颗粒大小(例如，平均直径)。
包含本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)的组合物可表现出所述纳米颗粒的小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3或约0.2或更小的多分散性指数。举例来说，包含本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)的组合物可表现出约0.1至约0.3或约0.2至约0.3范围内的多分散指数。
本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)可通过“N/P比”来表征，其是阳离子聚合物中的阳离子(氮)基团(N/P中的“N”)与RNA中的阴离子(磷酸根)基团(N/P中的“P”)的摩尔比。应理解，阳离子基团是阳离子形式(例如，N+)的基团或可离子化成为阳离子的基团。在N/P比中使用单个数字(例如，N/P比是约5)旨在指此数字超过1，例如，N/P比是约4旨在意指约4:1。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)具有大于或等于4的N/P比。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)具有约4至约12的N/P比。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)具有约4、5、6、7、8、9、10、11或12的N/P比。在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)的N/P比是约6。
本文所述的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)可使用多种方法来制备，所述方法可涉及从至少一种阳离子或阳离子可离子化脂质或脂质样材料和/或至少一种阳离子聚合物获得胶体，并将胶体与核酸混合以获得核酸颗粒。如本文所用，“可离子化”脂质，例如“阳离子可离子化”脂质或“可离子化”聚合物，例如“阳离子可离子化”聚合物，是在一些实施方案中在生理pH下可以是中性但在中性pH下能够变为阳离子(即，变为带正电)的脂质或聚合物。
术语“平均直径(average diameter)”或“平均直径(mean diameter)”是指通过动态激光散射(DLS)测量的颗粒的平均流体动力学直径，使用所谓的累积量算法进行数据分析，所述算法提供具有长度量纲的所谓Z-平均和无量纲的多分散指数(PDI)作为结果(Koppel,D.,J.Chem.Phys.57,1972,第4814-4820页,ISO 13321)。此处，颗粒的“平均直径(average diameter)”、“平均直径(mean diameter)”、“直径”或“大小”与Z-平均的值同义使用。
“多分散指数”优选基于动态光散射测量通过所谓的累积量分析来计算，如“平均直径”的定义中所提到的。在某些先决条件下，其可作为核糖核酸纳米颗粒(例如，核糖核酸纳米颗粒)整体的大小分布的量度。
先前已经描述了适合用于以颗粒形式递送核酸的不同类型的核酸颗粒(例如Kaczmarek,J.C.等人,2017,Genome Medicine 9,60)。对于非病毒核酸递送媒介物，核酸的纳米颗粒包封从物理上保护核酸免遭降解，并且根据具体的化学性质，可帮助细胞摄取和内体逃逸。
本公开描述了包含核酸、至少一种阳离子或阳离子可离子化脂质或脂质样材料和/或至少一种阳离子聚合物的颗粒，所述阳离子聚合物与核酸缔合以形成核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)和包含此类颗粒的组合物。核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)可包含通过非共价相互作用以不同形式与颗粒复合的核酸。在一些实施方案中，本文所述的颗粒不是病毒颗粒，特别地，它们不是感染性病毒颗粒，即，它们不能病毒感染细胞。
本文所述的一些实施方案涉及涉及多于一种(例如，2、3、4、5、6种或甚至更多种)核酸种类的组合物、方法和用途。
在核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)组合物中，有可能将每种核酸种类分别配制为单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂。在这种情况下，每个单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂将包含一种核酸种类。单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂可作为独立的实体存在，例如在独立的容器中。此类制剂可通过分别提供每种核酸种类(通常各自以含有核酸的溶液的形式)与颗粒形成剂，从而允许颗粒形成来获得。相应颗粒将仅含有在颗粒形成时提供的特定核酸种类(单独的颗粒制剂)。
在一些实施方案中，组合物(诸如药物组合物)包含多于一种单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂。相应药物组合物被称为“混合颗粒制剂”。根据本发明的混合颗粒制剂可通过分别形成如上所述的单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂，然后混合单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂的步骤来获得。通过混合的步骤，可获得包含含有核酸的颗粒的混合群体的制剂。单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)群体可一起在一个容器中，所述容器包括单独的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，核糖核酸纳米颗粒)制剂的混合群体。
可替代地，可能将不同的核酸种类一起配制为“组合颗粒制剂”。此类制剂可通过提供不同核酸种类与颗粒形成剂一起的组合制剂(通常为组合溶液)从而允许颗粒形成来获得。与“混合颗粒制剂”相对，“组合颗粒制剂”将通常包含包含多于一种核酸种类的颗粒。在组合颗粒组合物中，不同的核酸种类通常一起存在于单个颗粒中。
在某些实施方案中，当核酸存在于所提供的核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒，例如，脂质纳米颗粒、脂质体、脂质复合物、聚复合物)中时，核酸在水溶液中对核酸酶降解有抗性。
脂质纳米颗粒
在一些实施方案中，核酸颗粒(例如，核糖核酸颗粒)是脂质纳米颗粒。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒是阳离子脂质纳米颗粒，其包含一种或多种阳离子脂质(例如，本文所述的阳离子脂质)、核酸(例如，RNA)和免疫调节剂。在一些实施方案中，阳离子脂质纳米颗粒可包含至少一种阳离子脂质、免疫调节剂、至少一种聚合物缀合脂质和至少一种辅助脂质。脂质纳米颗粒(LNP)已被证明可用于将核酸货物递送至感兴趣的组织。例如，LNP用于某些治疗COVID-19的商业疫苗中。然而，一些LNP制剂引起体内炎症反应，诸如细胞因子和白介素增加。这种炎症反应与疼痛、肿胀、发烧等相关。然而，本公开的LNP并不受与之前的制剂相关的相同缺陷困扰。
本公开的LNP包含i)阳离子脂质；ii)辅助脂质；iii)聚合物缀合脂质(例如，聚乙二醇结合脂质“PEG脂质”)；和iv)免疫调节剂。在一些实施方案中，本文所述的LNP还可包含另外的添加剂，如本文所述。本公开的LNP可用于多种情况。例如，包含本文所述的核酸(例如，RNA)的LNP可用于将所述核酸递送至受试者的细胞中。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸(例如，RNA)的LNP可用于引起受试者体内蛋白质表达增加。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸(例如，RNA)的LNP可用于引起由受试者体内蛋白质表达诱导的药理作用。本文所述的脂质纳米颗粒通过脂质纳米颗粒中组分的摩尔百分比(mol％)表征。提及脂质纳米颗粒的脂质组分时使用的mol％是相对于脂质纳米颗粒中总其他脂质组分而言的。
阳离子脂质
如本文所述，本公开的LNP包含阳离子脂质。如本文所述，阳离子脂质是带正电荷或可离子化的脂质，使得阳离子脂质在经历特定生理条件(例如，约7.4或更低的pH)时将变为带正电荷，并且可促进脂质聚集。在一些实施方案中，阳离子脂质是包含一个或多个胺基团的脂质，所述胺基团带有或能够带有(即，可离子化)正电荷。
在一些实施方案中，阳离子脂质选自1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(DMEPC)；2-二肉豆蔻酰基-3-三甲基铵丙烷(DMTAP)；二油酰基醚磷脂酰胆碱(DOEPC)；N,N-二油酰基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)；N-(2,3-二油酰基氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)；N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)；N-(2,3二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)；3-(N-(N',N'二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)、N-(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)N-2-(精胺甲酰胺基)乙基)-N,N-二甲基三氟乙酸铵(DOSPA)、双十八烷基酰氨基甘氨酰羧基精胺(DOGS)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵丙烷(DODAP)、N,N-二甲基-2,3-二油酰氧基)丙胺(DODMA)和N-(1,2-二肉豆蔻基氧基丙-3-基)-N,N-二甲基-N-羟乙基溴化铵(DMRIE)。
在一些实施方案中，阳离子脂质是WO2012/016184中提供的阳离子脂质，其以引用方式整体并入本文。例如，在一些实施方案中，阳离子脂质选自1,2-二亚油酰氧基-3-(二甲氨基)乙酰氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亚油酰氧基-3-吗啉代丙烷(DLin-MA)、1,2-二亚油酰基-3-二甲氨基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亚油基硫代-3-二甲氨基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亚油酰基-2-亚油基氧基-3二甲氨基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亚油基氧基-3-三甲氨基丙烷氯化物盐(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亚油酰基-3-三甲氨基丙烷氯化物盐(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亚油基氧基-3-(N-甲基哌嗪并)丙烷(DLin-MPZ)、3-(N,N二亚油基氨基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基氨基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亚油基氧代-3-(2-N,N-二甲氨基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)和2,2-二亚油基-4-二甲氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)。
在一些实施方案中，阳离子脂质选自N,N-二甲基-2,3-二油酰氧基丙胺(DODMA)、1,2-二-O-十八烯基-3-三甲基铵丙烷(DOTMA)、3-(N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)、二甲基双十八烷基铵(DDAB)；1,2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)；1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)；1,2-二酰氧基-3-二甲基铵丙烷；1,2-二烷氧基-3-二甲基铵丙烷；双十八烷基二甲基氯化铵(DODAC)、1,2-二硬脂酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DSDMA)、2,3-二(十四烷氧基)丙基-(2-羟乙基)-二甲基氮鎓(DMRIE)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(DMEPC)、l,2-二肉豆蔻酰基-3-三甲基铵丙烷(DMTAP)、1,2-二油基氧基丙基-3-二甲基-羟乙基溴化铵(DORIE)和2,3-二油酰氧基-N-[2(精胺甲酰胺)乙基]-N,N-二甲基-1-丙铵三氟乙酸盐(DOSPA)、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚麻基氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLenDMA)、双十八烷基酰氨基甘氨酰精胺(DOGS)、3-二甲基氨基-2-(胆固醇-5-烯-3-β-氧基丁烷-4-氧基)-1-(顺,顺-9,12-十八碳二烯氧基)丙烷(CLinDMA)、2-[5'-(胆固醇-5-烯-3-β-氧基)-3'-氧杂戊氧基)-3-二甲基-1-(顺,顺-9',12'-十八碳二烯氧基)丙烷(CpLinDMA)、N,N-二甲基-3,4-二油基氧基苄胺(DMOBA)、1,2-N,N'-二油基氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DOcarbDAP)、2,3-二亚油酰氧基-N,N-二甲基丙胺(DLinDAP)、1,2-N,N'-二亚油基氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DLincarbDAP)、1,2-二亚油酰氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DLinCDAP)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-XTC2-DMA)、2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧戊环(DLin-KC2-DMA)、七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基-4-(二甲基氨基)丁酸酯(DLin-MC3-DMA)、N-(2-羟乙基)-N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)-1-溴化丙铵(DMRIE)、(±)-N-(3-氨基丙基)-N,N-二甲基-2,3-双(顺-9-十四烯基氧基)-1-溴化丙胺(GAP-DMORIE)、(±)-N-(3-氨基丙基)-N,N-二甲基-2,3-双(十二烷氧基)-1-溴化丙胺(GAP-DLRIE)、(±)-N-(3-氨基丙基)-N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)-1-溴化丙铵(GAP-DMRIE)、N-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)-1-溴化丙铵(βAE-DMRIE)、N-(4-羧基苄基)-N,N-二甲基-2,3-双(油酰氧基)丙烷-1-胺(DOBAQ)、2-({8-[(3β)-胆固醇-5-烯-3-基氧基]辛基}氧基)-N,N-二甲基-3-[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基氧基]丙烷-1-胺(辛基-CLinDMA)、1,2-二肉豆蔻酰基-3-二甲基铵-丙烷(DMDAP)、1,2-二棕榈酰基-3-二甲基铵-丙烷(DPDAP)、N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰氨基)乙基]-3,4-二[油基氧基]-苯甲酰胺(MVL5)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-乙基磷酸胆碱(DOEPC)、2,3-双(十二烷氧基)-N-(2-羟乙基)-N,N-二甲基丙烷-1-溴化铵(DLRIE)、N-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)丙烷-1-溴化铵(DMORIE)、二((Z)-壬-2-烯-1-基)8,8'-((((2(二甲基氨基)乙基)硫代)羰基)氮杂二基)二辛酸酯(ATX)、N,N-二甲基-2,3-双(十二烷氧基)丙烷-1-胺(DLDMA)、N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)丙烷-1-胺(DMDMA)、二((Z)-壬-2-烯-1-基)-9-((4-(二甲基氨基丁酰基)氧基)十七烷二酸酯(L319)、N-十二烷基-3-((2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-{2-[(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-2-{(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-[2-(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基氨基)-乙基]-氨基}-乙基-氨基)丙酰胺(类脂98N12-5)、1-[2-[双(2-羟基十二烷基)氨基]乙基-[2-[4-[2-[双(2羟基十二烷基)氨基]乙基]哌嗪-1-基]乙基]氨基]十二烷-2-醇(类脂C12-200)，以及以下结构(XV-1)至(XV-6)：
在一些实施方案中，阳离子脂质是WO2021/026358、WO2020/219941、WO2017/075531、WO2016/118725、WO2016/118724、WO2016/176330、WO2017/049245、美国专利号9,670,152中提供的阳离子脂质，其每一个以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，阳离子脂质是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1或L2之一是-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(O)S-、SC(O)-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)NRa-或-NRaC(O)O-，并且L1或L2中的另一个是-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(O)S-、SC(O)-、-NRaC(O)-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)NRa-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-或直接键；
G1和G2各自独立地是未取代的C1-C12亚烷基或C1-C12亚烯基；
G3是C1-C24亚烷基、C1-C24亚烯基、C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基；
Ra是H或C1-C12烷基；
R1和R2各自独立地是C6-C24烷基或C6-C24烯基；
R3是H、OR5、CN、-C(O)OR4、-OC(O)R4或-R5C(O)R4；
R4是C1-C12烷基；
R5是H或C1-C6烷基；并且
x是0、1或2。
在一些实施方案中，L1或L2之一是-OC(O)-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L1和L2中的每一者都是-OC(O)-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，G1是C1-C12亚烷基。在一些实施方案中，G2是C1-C12亚烷基。在一些实施方案中，G1和G2各自独立地是C1-C12亚烷基。在一些实施方案中，G1和G2各自独立地是C5-C12亚烷基。
在一些实施方案中，G3是C1-C24亚烷基。在一些实施方案中，G3是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：
在一些实施方案中，R3是OH。
在一些实施方案中，L1和L2中的每一个都是-OC(O)-，G1和G2各自独立地是C5-C12亚烷基，G3是C1-C6亚烷基，R3是OH，并且R1和R2各自独立地选自：
在一些实施方案中，阳离子脂质是式Ia或Ib的化合物
或其药学上可接受的盐，其中n是1至15的整数，A是C3-C8脂环族，每个R6独立地选自H、OH和C1-C24脂族，并且其中R1、R2、R3、L1、L2、G1和G2如在本文的类别和子类中单独和组合所述。
在一些实施方案中，根据本公开可能有用的阳离子脂质是氨基脂质，其包含通过酯键连接到至少两个饱和烷基链的可滴定的叔氨基头基，所述酯键可容易地水解以促进快速降解和/或通过肾脏途径排泄。在一些实施方案中，此类氨基脂质具有约6.0-6.5的表观pKa(例如，在一个实施方案中，表观pKa是大约6.25)，从而导致在酸性pH(例如，pH 5)下基本上完全带正电荷的分子。在一些实施方案中，此类氨基脂质在掺入LNP中时可赋予调节颗粒形成、细胞摄取、融合性和/或RNA的内体释放的独特的物理化学特性。在一些实施方案中，将水性RNA溶液引入到包含此类氨基脂质的pH 4.0下的脂质混合物中可导致带负电荷的RNA骨架与带正电荷的阳离子脂质之间发生静电相互作用。不受任何特定理论的束缚，此类静电相互作用导致颗粒形成与RNA药物物质的有效包封同时发生。RNA包封后，将所得LNP周围的介质的pH调整为更中性的pH(例如pH 7.4)导致中和LNP的表面电荷。当所有其他变量保持不变时，与被网状内皮系统快速清除的带电颗粒相比，此类电中性颗粒显示出更长的体内循环寿命和更好地递送至肝细胞。在内体吸收时，内体的低pH使得包含此类氨基脂质的LNP具有融合性，并且允许RNA释放到靶细胞的细胞溶胶中。
如本文所述，LNP包含至少一种阳离子脂质。在一些实施方案中，阳离子脂质选自表1：
表1
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供的化合物以盐形式(例如，药学上可接受的盐形式)提供和/或使用。除非另有说明，否则提及本文提供的化合物应理解为包括提及其盐。
在一些实施方案中，阳离子脂质选自表2：
表2
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供的化合物以盐形式(例如，药学上可接受的盐形式)提供和/或使用。除非另有说明，否则提及本文提供的化合物应理解为包括提及其盐。
在一些实施方案中，阳离子脂质选自表1和/或表2。
在一些实施方案中，阳离子脂质选自DODMA、HY-501、ALC-0315、ALC366和SM-102。在一些实施方案中，阳离子脂质选自ALC-0315和ALC366。在一些实施方案中，阳离子脂质是ALC-0315。在一些实施方案中，阳离子脂质是ALC366。在一些实施方案中，阳离子脂质是SM-102。在一些实施方案中，阳离子脂质是DODMA。在一些实施方案中，阳离子脂质是HY-501。
在一些实施方案中，本公开的LNP包含相对于LNP中的总脂质约30至约70mol％的阳离子脂质。在一些实施方案中，LNP包含约35至约65mol％的阳离子脂质。在一些实施方案中，LNP包含约40至约60mol％的阳离子脂质。在一些实施方案中，LNP包含约41至约49mol％的阳离子脂质。在一些实施方案中，LNP包含约48mol％的阳离子脂质。在一些实施方案中，LNP包含约50mol％的阳离子脂质。
在一些实施方案中，阳离子可离子化脂质具有式(X)的结构
或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中：
L10和L20之一是-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)x'-、-S-S-、-C(＝O)S-、SC(＝O)-、-NRa'C(＝O)-、-C(＝O)NRa'-、NRa'C(＝O)NRa'-、-OC(＝O)NRa'-或-NRa'C(＝O)O-，并且L10和L20中的另一个是-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)x-、-S-S-、-C(＝O)S-、SC(＝O)-、-NRa'C(＝O)-、-C(＝O)NRa'-、NRa'C(＝O)NRa'-、-OC(＝O)NRa'-或-NRa'C(＝O)O-或直接键；
G1'和G2'各自独立地是未取代的C1-C12亚烷基或C2-12亚烯基；
G3'是C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-8亚环烷基或C3-8亚环烯基；
Ra'是H或C1-12烷基；
R35和R36各自独立地是C6-24烷基或C6-24烯基；
R37是H、OR50、CN、-C(＝O)OR40、-OC(＝O)R40或-NR50C(＝O)R40；
R40是C1-12烷基；
R50是H或C1-6烷基；并且
x'是0、1或2。
在式(X)的一些前述实施方案中，脂质具有以下结构(XA)或(XB)之一：
其中R35、L10、G1'、G2'、L20、R36、R37和R60如在本文的类别和子类中单独和组合所述；
A是3至8元环烷基或亚环烷基；
R60在每次出现时独立地是H、OH或C1-C24烷基；并且
n1'是1至15范围内的整数。
在式(X)的一些前述实施方案中，脂质具有结构(XA)，并且在其他实施方案中，脂质具有结构(XB)。
在式(X)的其他实施方案中，脂质具有以下结构(XC)或(XD)之一：
其中R35、L10、G1'、G2'、L20、R36、R37和R60如在本文的类别和子类中单独和组合所述，并且y'和z'各自独立地是1至12范围内的整数。
在式(X)的任何前述实施方案中，L10和L20之一是-O(C＝O)-。例如，在一些实施方案中，L10和L20中的每一个都是-O(C＝O)-。在任何前述的一些不同实施方案中，L10和L20各自独立地是-(C＝O)O-或-O(C＝O)-。例如，在一些实施方案中，L10和L20中的每一个都是-(C＝O)O-。
在式(X)的一些实施方案中，脂质具有以下结构(XE)或(XF)之一：
其中R35、R36、R37、G1'、G2'和G3'如在本文的类别和子类中单独和组合所定义。
在式(X)的一些前述实施方案中，脂质具有以下结构(XG)、(XH)、(XJ)或(XK)之一：
其中R35、R36、R37、R60、y'、z'、n1'和A如在本文的类别和子类中单独和组合所定义。
在式(X)的一些前述实施方案中，n1'是2至12范围内的整数，例如2至8或2至4。例如，在一些实施方案中，n1'是3、4、5或6。在一些实施方案中，n1'是3。在一些实施方案中，n1'是4。在一些实施方案中，n1'是5。在一些实施方案中，n1'是6。
在式(X)的一些其他前述实施方案中，y'和z'各自独立地是2至10范围内的整数。例如，在一些实施方案中，y'和z'各自独立地是4至9或4至6范围内的整数。
在式(X)的一些前述实施方案中，R60是H。在其他前述实施方案中，R60是C1-C24烷基。在其他实施方案中，R60是OH。
在式(X)的一些实施方案中，G3'是未取代的。在其他实施方案中，G3'是取代的。在各种不同的实施方案中，G3'是线性C1-C24亚烷基或线性C2-C24亚烯基。
在式(X)的一些其他前述实施方案中，R35或R36或两者是C6-C24烯基。例如，在一些实施方案中，R35和R36各自独立地具有以下结构：
其中：
R7a和R7b在每次出现时独立地是H或C1-C12烷基；并且
a是2至12的整数，
其中各自选择R7a、R7b和a使得R35和R36各自独立地包含6至20个碳原子。例如，在一些实施方案中，a是5至9或8至12范围内的整数。
在式(X)的一些前述实施方案中，R7a的至少一次出现是H。例如，在一些实施方案中，R7a在每次出现时都是H。在前述的其他不同实施方案中，R7b的至少一次出现是C1-C8烷基。例如，在一些实施方案中，C1-C8烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基或正辛基。
在式(X)的不同实施方案中，R35或R36或两者具有以下结构之一：
在式(X)的一些前述实施方案中，R37是OH、CN、-C(＝O)OR40、-OC(＝O)R40或-NHC(＝O)R40。在一些实施方案中，R40是甲基或乙基。
在各种不同的实施方案中，式(X)的阳离子脂质具有下文列出的结构之一。
在各种不同的实施方案中，阳离子可离子化脂质具有下表中列出的结构之一。
在一些实施方案中，阳离子可离子化脂质具有式(XI)的结构：
其中
R1”和R2””中的每一个独立地是R5”或-G1”-L1”-R6”，其中R1”和R2”中的至少一个是-G1”-L1”-R6”；
R3”和R4”中的每一个独立地选自由C1-6烷基、C2-6烯基、芳基和C3-10环烷基组成的组；
R5”和R6”中的每一个独立地是具有至少10个碳原子的非环状烃基；
G1”和G2”中的每一个独立地是未取代的C1-12亚烷基或C2-12亚烯基；
L1”和L2”中的每一个独立地选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)x”-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-、-C(＝O)NRa”-、-NRa”C(＝O)NRa”-、-OC(＝O)NRa”-和-NRa”C(＝O)O--组成的组；
Ra”是H或C1-12烷基；
m”是0、1、2、3或4；并且
x”是0、1或2。
在式(XI)的一些前述实施方案中，G1”独立地是未取代的C1-C12亚烷基或未取代的C2-12亚烯基，例如未取代的直链C1-12亚烷基或未取代的直链C2-12亚烯基。在一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的C6-12亚烷基或未取代的C6-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或未取代的直链C6-12亚烯基。在一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的C8-12亚烷基或未取代的C8-12亚烯基，例如未取代的直链C8-12亚烷基或未取代的直链C8-12亚烯基。在一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的C6-10亚烷基或未取代的C6-10亚烯基，例如未取代的直链C6-10亚烷基或未取代的直链C6-10亚烯基。在一些实施方案中，每个G1”独立地是具有8、9或10个碳原子的未取代的亚烷基，例如具有8、9或10个碳原子的未取代的直链亚烷基。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的G1”可与R2”的G1”不同。例如，在这些实施方案的一些中，R1”的G1”是未取代的直链C1-12亚烷基，而R2”的G1”是未取代的直链C2-12亚烯基；或R1”的G1”是未取代的直链C1-12亚烷基，而R2”的G1”是不同的未取代的直链C1-12亚烷基。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的G1”可与R2”的G1”相同。例如，在这些实施方案的一些中，每个G1”都是相同的未取代的直链C8-12亚烷基，诸如未取代的直链C8-10亚烷基，或每个G1”都是相同的未取代的直链C6-12亚烯基。
在式(XI)的一些前述实施方案中，每个L1”独立地选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-和-C(＝O)NRa”-组成的组。在一些实施方案中，L1”的Ra”是H或C1-12烷基。在一些实施方案中，L1”的Ra”是H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基。在一些实施方案中，L1”的Ra”是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，每个L1”独立地选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-和-SC(＝O)-组成的组。在一些实施方案中，每个L1”独立地是-O(C＝O)-或-(C＝O)O-。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的L1”可与R2”的L1”不同。例如，在这些实施方案的一些中，R1”的L1”是选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-和-C(＝O)NRa”-组成的组中的一个部分(例如R1”的L1”是-O(C＝O)-)，并且R2”的L1”是选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-和-C(＝O)NRa”-组成的组的不同部分(例如R2”的L1”是-(C＝O)O-)。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的L1”可与R2”的L1”相同。例如，在这些实施方案的一些中，每个L1”都是选自由-O(C＝O)、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-和-C(＝O)NRa”-组成的组中的相同部分，例如每个L1”都是-O(C＝O)-或每个L1”都是-(C＝O)O-。
在式(XI)的一些前述实施方案中，每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的非环状烃基，例如具有至少10个碳原子的直链烃基。在一些实施方案中，每个R6”独立地具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烃基，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烃基。在一些实施方案中，每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在一些实施方案中，每个R6”独立地具有至多30个碳原子(诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子)，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的非环状烃基，例如具有至少10个碳原子的直链烃基，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烃基，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烃基，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在一些实施方案中，R6”的烃基是烷基或烯基，例如C10-30烷基或烯基。因此，在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的非环状烷基或具有至少10个碳原子的非环状烯基，例如具有至少10个碳原子的直链烷基或具有至少10个碳原子的直链烯基。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烷基或具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烯基，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烷基或具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烯基。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有11至19个碳原子(诸如11、13、15、17或17个碳原子)的非环状烷基，例如具有11至19个碳原子(诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烷基。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烷基或具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烯基，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烷基或具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烯基，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在一些实施方案中，每个R6”独立地是具有11至19个碳原子(诸如11、13、15、17或17个碳原子)的非环状烷基，例如具有11至19个碳原子(诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烷基，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。表达“内部碳原子”意指R6”连接至L1”的R6”的碳原子直接键合至R6”的至少2个其他碳原子。例如，对于以下C11烷基，位置2、3、4、5和7中的任一个处的每个碳原子均符合根据本公开的“内部碳原子”的标准，而位置1、6、8、9、10和11处的碳原子不符合标准。
因此，R6”是通过R6”的内部碳连接至L1”的C11烷基，包括以下基团：
其中表示R6”结合至L1”的键。此外，对于直链烷基，例如直链C11烷基，除直链烷基的第一个和最后一个碳原子之外(即，除直链C11烷基的位置1和11上的碳原子之外)的每个碳原子均符合“内部碳原子”的标准。因此，在一些实施方案中，R6”是具有p个碳原子的直链烷基并且通过R6”的内部碳原子连接至L1”意指R6”通过R6”的碳原子在位置2至(p-1)中的任一个(从而排除位置1和p处的末端C原子)处连接至L1”。在一些实施方案中，当R6”是具有p'个碳原子(其中p'是偶数)并通过R6”的内部碳原子连接至L1”的直连烷基时，R6”通过R6”的位置(p'/2-1)、(p'/2)和(p'/2+1)中的任一个处的碳连接至L1”(例如，如果p'是10，则R6”通过R6”的位置4、5和6中的任一个处的碳原子连接至L1”)。在一些实施方案中，当R6”是具有p'个碳原子(其中p'是奇数)并通过R6”的内部碳原子连接至L1”的直连烷基时，R6”通过R6”的位置(p”-1)/2和(p”+1)/2中的任一个处的碳原子连接至L1”(例如，如果p'是11，则R6”通过R6”的位置5和6中的任一个处的碳连接至L1”)。通常，应理解，如果R1”和R2”都是-G1”-L1”-R6”并且每个R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”，则R1”的R6”通过R1”的R6”的内部碳原子连接至R1”的L1”(而不是连接至R2”的L1”)，并且R2”的R6”通过R2”的R6”的内部碳原子连接至R2”的L1”(而不是连接至R1”的L1”)。在一些实施方案中，每个R6”独立地选自由以下组成的组：
其中表示R6”结合至L1”的键。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的R6”可与R2”的R6”不同。例如，在这些实施方案的一些中，R1”中的R6”可以是具有至少10个碳原子的非环状(优选直链)烃基(例如，R1”的R6”是)，并且R2”的R6”可以是不同的具有至少10个碳原子的非环状(优选直链)烃基(例如，R2”的R6”是)。在一些实施方案中，当R1”和R2”均独立地是-G1”-L1”-R6”时，R1”的R6”可与R2”的R6”相同。例如，在这些实施方案的一些中，每个R6”都是相同的具有至少10个碳原子的非环状(优选直链)烃基(例如，每个R6”都是)。
在式(XI)的一些前述实施方案中，R5”是具有至少10个碳原子的非环状烃基，例如具有至少10个碳原子的直链烃基。在一些实施方案中，R5”是具有至少12个碳原子诸如至少14、至少16或至少18个碳原子的非环状烃基，例如具有至少12、至少14、至少16或至少18个碳原子的直链烃基。在一些实施方案中，R5”具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在一些实施方案中，R5”是非环状烃基，例如直链烃基，其中每个烃基具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22、10至20个碳原子，或12至30、12至28、12至26、12至24、12至22、12至20个碳原子，或14至30、14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)。在一些实施方案中，R5”的烃基是烷基或烯基，例如C10-30烷基或烯基。因此，在一些实施方案中，R5”是具有至少10个碳原子(诸如至少12、至少14、至少16或至少18个碳原子)的非环状烷基或具有至少10个碳原子(诸如至少12、至少14、至少16或至少18个碳原子)的非环状烯基，例如具有至少10个碳原子(诸如至少12、至少14、至少16或至少18个碳原子)的直链烷基或具有至少10个碳原子(诸如至少12、至少14、至少16或至少18个碳原子)的直链烯基。在一些实施方案中，R5”是非环状烷基或非环状烯基，例如直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22、10至20个碳原子，或12至30、12至28、12至26、12至24、12至22、12至20个碳原子，或14至30、14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)。在一些实施方案中，烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键，诸如2个碳-碳双键。在一些实施方案中，烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，例如1、2或3个，诸如2个顺式构型的碳-碳双键。因此，在一些实施方案中，R5”是非环状烷基或非环状烯基，例如直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22、10至20个碳原子，或12至30、12至28、12至26、12至24、12至22、12至20个碳原子，或14至30、14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键。在一些实施方案中，R5”是非环状烷基或非环状烯基，例如直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22、10至20个碳原子，或12至30、12至28、12至26、12至24、12至22、12至20个碳原子，或14至30、14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，诸如1、2或3个碳-碳双键。在一些实施方案中，R5”具有以下结构：其中表示R5”结合至化合物的其余部分的键。
在式(XI)的一些前述实施方案中，L2”选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-、-C(＝O)NRa”-、-NRa”C(＝O)NRa”、-OC(＝O)NRa”-和-NRa”C(＝O)O-组成的组。在一些实施方案中，L2”选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRa”C(＝O)-和-C(＝O)NRa”-组成的组。在一些实施方案中，L2”的Ra”是H或C1-12烷基。在一些实施方案中，L2”的Ra”是H或C1-6烷基，例如H或C1-3烷基。在一些实施方案中，L2”的Ra”是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，L2”选自由-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-和-SC(＝O)组成的组。在一些实施方案中，L2”是-O(C＝O)-或-(C＝O)O-。
在式(XI)的一些前述实施方案中，G2”是未取代的C1-12亚烷基或未取代的C2-12亚烯基，例如未取代的直链C1-12亚烷基或未取代的直链C2-12亚烯基。在一些实施方案中，G2”是未取代的C2-10亚烷基或未取代的C2-10亚烯基，例如未取代的直链C2-10亚烷基或未取代的直链C2-10亚烯基。在一些实施方案中，G2”是未取代的C2-6亚烷基或未取代的C2-6亚烯基，例如未取代的直链C2-6亚烷基或未取代的直链C2-6亚烯基。在一些实施方案中，G2”是未取代的C2-4亚烷基或未取代的C2-4亚烯基，例如未取代的直链C2-4亚烷基或未取代的直链C2-4亚烯基。在一些实施方案中，G2”是亚乙基或三亚甲基。
在式(XI)的一些前述实施方案中，R3”和R4”中的每一个独立地是C1-6烷基或C2-6烯基。在一些实施方案中，R3”和R4”中的每一个独立地是C1-4烷基或C2-4烯基。在一些实施方案中，R3”和R4”中的每一个独立地是C1-3烷基。在一些实施方案中，R3”和R4”中的每一个独立地是甲基或乙基。在一些实施方案中，R3”和R4”中的每一个是甲基。
在式(XI)的一些前述实施方案中，m”是0、1、2或3。在一些实施方案中，m”是0或2。在一些实施方案中，m”是0。在一些实施方案中，m”是2。
在式(XI)的一些前述实施方案中，阳离子可离子化脂质具有式(XIIa)或(XIIb)的结构：
其中
R3”和R4”中的每一个独立地是C1-C6烷基或C2-6烯基；
R5”是具有至少14个碳原子(诸如至少16个碳原子)的直链烃基，其中所述烃基优选具有至少2个碳-碳双键；
每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的直链烃基(例如，直链烷基)和/或每个R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”，优选每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的直链烃基(例如，直链烷基)，并且每个R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”；
每个G1”独立地是未取代的直链C4-12亚烷基或C4-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基，诸如未取代的直链C8-12亚烷基或未取代的直链C8-12亚烯基；
G2”是未取代的C2-C10亚烷基或C2-10亚烯基，优选未取代的C2-C6亚烷基或C2-6亚烯基；
L1”和L2”中的每一个独立地是-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；并且
m”是0、1、2或3，优选0或2。
在式(XIIa)的一些前述实施方案中，R5”具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是具有14至30个碳原子(诸如14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)的直链烃基。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是具有14至30个碳原子(诸如14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)的直链烷基或烯基。在式(XIIa)的一些实施方案中，烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键，诸如2个碳-碳双键。在一些实施方案中，烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，例如1、2或3个，诸如2个顺式构型的碳-碳双键。因此，在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有14至30个碳原子(诸如14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有14至30个碳原子(诸如14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，诸如1、2或3个碳-碳双键。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有14至30个碳原子(诸如14至28、14至26、14至24、14至22、14至20个碳原子，或16至30、16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有2或3个碳-碳双键，其中至少1个碳-碳双键，诸如1、2或3个碳-碳双键是顺式构型。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”具有以下结构：
其中表示R5”与化合物的其余部分结合的键。在式(XIIa)的一些实施方案中，R6”具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIa)的一些实施方案中，R6”是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烃基(例如，非环状烷基)，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)。在式(XIIa)的一些实施方案中，R6”是具有至少10个碳原子的直链烃基(例如，直链烷基)，并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIa)的一些实施方案中，R6”是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的非环状烃基(例如，非环状烷基)，例如具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基),并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIa)的一些实施方案中，G1”独立地是未取代的直链C4-12亚烷基或C4-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基。在式(XIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烃基，例如具有至少14个碳原子(诸如14至30个碳原子)和2或3个碳-碳双键的直链烯基；R6”是具有至少10个碳原子(例如，具有10至30个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”；并且G1”独立地是未取代的直链C4-12亚烷基或C4-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基。
在式(XIIb)的一些前述实施方案中，每个R6”独立地具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子，或11至19个碳原子，诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子，或11至19个碳原子，诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地选自由以下组成的组：
其中表示R6”结合至L1”的键。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的直链C8-12亚烷基或C8-12亚烯基。在式(XIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地是具有至少10个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子，或11至19个碳原子，诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且均通过R6”的内部碳原子连接至L1”；并且每个G1”独立地是未取代的直链C8-12亚烷基或C8-12亚烯基。
在式(XI)的一些前述实施方案中，阳离子可离子化脂质具有式(XIIIa)或(XIIIb)的结构：
其中
R3”和R4”中的每一个独立地是C1-4烷基或C2-4烯基，更优选C1-3烷基，诸如甲基或乙基；
R5”是具有至少16个碳原子的直链烷基或烯基，其中烯基优选具有至少2个碳-碳双键；
每个R6”独立地是具有至少10个碳原子的直链烃基，其中R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”；
每个G1”独立地是未取代的直链C6-12亚烷基或未取代的直链C6-12亚烯基，例如未取代的直链C8-12亚烷基或未取代的直链C8-12亚烯基，诸如未取代的直链C8-10亚烷基或未取代的直链C8-10亚烯基，诸如未取代的直链C8亚烷基；
G2”是未取代的C2-6亚烷基或C2-6亚烯基，优选未取代的C2-4亚烷基或C2-4亚烯基，诸如亚乙基或三亚甲基；
L1”和L2”中的每一个独立地是-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；并且
M”是0、1、2或3，优选0或2。
在式(XIIIa)的一些前述实施方案中，R5”具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”是具有16至30个碳原子(诸如16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)的直链烷基或烯基。在式(XIIIa)的一些实施方案中，烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键，诸如2个碳-碳双键。在一些实施方案中，烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，例如1、2或3个，诸如2个顺式构型的碳-碳双键。因此，在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有16至30个碳原子(诸如16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少2个碳-碳双键，例如2或3个碳-碳双键。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有16至30个碳原子(诸如16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有至少1个顺式构型的碳-碳双键，诸如1、2或3个碳-碳双键。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烷基或直链烯基，其中烷基和烯基中的每一个都独立地具有16至30个碳原子(诸如16至28、16至26、16至24、16至22、16至20个碳原子，或18至30、18至28、18至26、18至24、18至22或18至20个碳原子)，并且烯基具有2或3个碳-碳双键，其中至少1个碳-碳双键，诸如1、2或3个碳-碳双键是顺式构型。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”具有以下结构：其中表示R5”结合至化合物的其余部分的键。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R6”具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R6”是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R6”是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子)的直链烷基，并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIIa)的一些实施方案中，G1”独立地是未取代的直链C4-12亚烷基或C4-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基。在式(XIIIa)的一些实施方案中，R5”是直链烃基，例如具有至少16个碳原子(诸如16至30个碳原子)和2或3个碳-碳双键的直链烯基；R6”是具有至少10个碳原子(例如，具有10至30个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”；并且G1”独立地是未取代的直链C4-12亚烷基或C4-12亚烯基，例如未取代的直链C6-12亚烷基或C6-12亚烯基。
在式(XIIIb)的一些前述实施方案中，每个R6”独立地具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22或至多20个碳原子。在式(XIIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地是具有10至30个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子，或11至19个碳原子，诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且每个R6”均通过R6”的内部碳原子连接至L1”。在式(XIIIb)的一些实施方案中，每个R6”通过R6”的内部碳原子连接至L1”，并且独立地选自由以下组成的组：
其中表示R6”结合至L1”的键。在式(XIIIb)的一些实施方案中，每个G1”独立地是未取代的直链C8-12亚烷基或C8-12亚烯基，例如未取代的直链C8-10亚烷基或C8-10亚烯基。在式(XIIIb)的一些实施方案中，每个R6”独立地是具有至少10个碳原子(诸如10至28、10至26、10至24、10至22或10至20个碳原子，或11至19个碳原子，诸如11、13、15、17或17个碳原子)的直链烃基(例如，直链烷基)，并且均通过R6”的内部碳原子连接至L1”；并且每个G1”独立地是未取代的直链C8-12亚烷基或C8-12亚烯基，例如未取代的直链C8-10亚烷基或C8-10亚烯基。
在式(XI)的一些前述实施方案中，阳离子可离子化脂质具有以下式(XIV-1)、(XIV-2)和(XIV-3)之一：
在一些实施方案中，阳离子可离子化脂质是(6Z,16Z)-12-((Z)-癸-4-烯-1-基)二十二碳-6,16-二烯-11-基5-(二甲氨基)戊酸酯(3D-P-DMA)。3D-P-DMA的结构可如下表示：
在各种不同的实施方案中，阳离子可离子化脂质选自由以下组成的组：N,N-二甲基-2,3-二油基氧基丙胺(DODMA)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)、十七碳-6,9,28,31-四烯-19-基-4-(二甲氨基)丁酸酯(DLin-MC3-DMA)和4-((二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氨基)氧基)-N,N-二甲基-4-氧代丁-1-胺(DPL-14)。
阳离子可离子化脂质的其他实例包括但不限于3-(N-(N',N'-二甲基氨基乙烷)-氨基甲酰基)胆固醇(DC-Chol)、1,2-二油酰基-3-二甲基铵-丙烷(DODAP)；1,2-二酰氧基-3-二甲基铵丙烷；1,2-二烷氧基-3-二甲基铵丙烷、1,2-二硬脂酰氧基-N,N-二甲基-3-氨基丙烷(DSDMA)、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLinDMA)、1,2-二亚麻基氧基-N,N-二甲氨基丙烷(DLenDMA)、双十八烷基酰氨基甘氨酰精胺(DOGS)、3-二甲基氨基-2-(胆固醇-5-烯-3-β-氧基丁烷-4-氧基)-1-(顺,顺-9,12-十八碳二烯氧基)丙烷(CLinDMA)、2-[5'-(胆固醇-5-烯-3-β-氧基)-3'-氧杂戊氧基)-3-二甲基-1-(顺,顺-9',12'-十八碳二烯氧基)丙烷(CpLinDMA)、N,N-二甲基-3,4-二油基氧基苄胺(DMOBA)、1,2-N,N'-二油基氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DOcarbDAP)、2,3-二亚油酰氧基-N,N-二甲基丙胺(DLinDAP)、1,2-N,N'-二亚油基氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DLincarbDAP)、1,2-二亚油酰氨甲酰基-3-二甲氨基丙烷(DLinCDAP)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-XTC2-DMA)、2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧戊环(DLin-KC2-DMA)、七碳六烯酸-6,9,28,31-四烯-19-基-4-(二甲基氨基)丁酸酯(DLin-MC3-DMA)、2-({8-[(3β)-胆固醇-5-烯-3-基氧基]辛基}氧基)-N,N-二甲基-3-[(9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯-1-基氧基]丙烷-1-胺(辛基-CLinDMA)、1,2-二肉豆蔻酰基-3-二甲基铵-丙烷(DMDAP)、1,2-二棕榈酰基-3-二甲基铵-丙烷(DPDAP)、N1-[2-((1S)-1-[(3-氨基丙基)氨基]-4-[二(3-氨基-丙基)氨基]丁基甲酰氨基)乙基]-3,4-二[油基氧基]-苯甲酰胺(MVL5)、二((Z)-壬-2-烯-1-基)8,8'-((((2(二甲基氨基)乙基)硫代)羰基)氮杂二基)二辛酸酯(ATX)、N,N-二甲基-2,3-双(十二烷氧基)丙烷-1-胺(DLDMA)、N,N-二甲基-2,3-双(十四烷氧基)丙烷-1-胺(DMDMA)、二((Z)-壬-2-烯-1-基)-9-((4-(二甲基氨基丁酰基)氧基)十七烷二酸酯(L319)、N-十二烷基-3-((2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-{2-[(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-2-{(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基)-[2-(2-十二烷基氨基甲酰基-乙基氨基)-乙基]-氨基}-乙基氨基)丙酰胺(类脂98N12-5)、1-[2-[双(2-羟基十二烷基)氨基]乙基-[2-[4-[2-[双(2羟基十二烷基)氨基]乙基]哌嗪-1-基]乙基]氨基]十二烷-2-醇(类脂C12-200)。
在某些实施方案中，阳离子可离子化脂质是或包括X-3。
在某些实施方案中，阳离子可离子化脂质是或包括X-45。
在一些实施方案中，用于本文的阳离子脂质是或包括DPL-14。如本文所用，“DPL-14”是包括以下通式的脂质：
在一些实施方案中，用于本文的阳离子脂质是或包括EA-2。如本文所用，“EA-2”是包括以下通式的脂质：
应理解，对本文公开的阳离子或阳离子可离子化脂质的任何提及还包括其盐(特别是药学上可接受的盐)、互变异构体、立体异构体、溶剂化物(例如，水合物)和同位素标记形式。
在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质可组成组合物/颗粒中存在的总脂质的约10mol％至约100mol％、约20mol％至约100mol％、约30mol％至约100mol％、约40mol％至约100mol％或约50mol％至约100mol％。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质组成组合物/颗粒中存在的总脂质的约40mol％至约75mol％，优选约40mol％至约70mol％，更优选约45mol％至约65mol％。
在一些实施方案中，其中本文所述的核酸组合物(特别是DNA或RNA组合物)包含阳离子或阳离子可离子化脂质和一种或多种另外的脂质，阳离子或阳离子可离子化脂质组成组合物中存在的总脂质的约10mol％至约80mol％、约20mol％至约75mol％、约20mol％至约70mol％、约20mol％至约60mol％、约25mol％至约55mol％、约30mol％至约50mol％、约35mol％至约45mol％或约40mol％至约55mol％。
在本文所述的核酸(诸如DNA或RNA)组合物(尤其是mRNA组合物)的一些实施方案中，其中(i)核酸和(ii)阳离子或阳离子可离子化脂质的至少一部分形成颗粒(例如，LNP)，阳离子或阳离子可离子化脂质可组成颗粒中存在的总脂质的约10mol％至约80mol％、约20mol％至约75mol％、约20mol％至约70mol％、约20mol％至约60mol％、约25mol％至约55mol％、约30mol％至约50mol％、约35mol％至约45mol％或约40mol％至约55mol％。
辅助脂质
如本文所述，本公开的LNP包含辅助脂质。在一些实施方案中，辅助脂质是磷脂。在一些实施方案中，辅助脂质是或包括1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)、磷脂酰乙醇胺诸如1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)、鞘磷脂(SM)、1,2-二酰基甘油-3-O-4'-(N,N,N-三甲基)-高丝氨酸(DGTS)、神经酰胺、胆固醇、类固醇诸如固醇及其衍生物。
在一些实施方案中，辅助脂质是或包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸或鞘磷脂。在一些实施方案中，辅助脂质是或包括二酰基磷脂酰胆碱，诸如二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)、二(十五酰基)磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生四烯酰基磷脂酰胆碱(DAPC)、二山嵛酰基磷脂酰胆碱(DBPC)、二(二十三酰基)磷脂酰胆碱(DTPC)、二(二十四酰基)磷脂酰胆碱(DLPC)、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0二醚PC)、1-油酰基-2-胆固醇半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 LysoPC)，和磷脂酰乙醇胺，包括例如二酰基磷脂酰乙醇胺，诸如二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基-磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二植酰基磷脂酰乙醇胺(DPyPE)、1,2-二-(9Z-十八烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(DPPG)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(POPE)、N-棕榈酰基-D-赤型-鞘氨醇磷酸胆碱(SM)。在一些实施方案中，辅助脂质选自由DSPC、DOPC、DMPC、DPPC、POPC、DOPE、DOPG、DPPG、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SM组成的组。在一些实施方案中，中性脂质选自由DSPC、DPPC、DMPC、DOPC、POPC、DOPE和SM组成的组。在一些实施方案中，中性脂质是DSPC。
辅助脂质可以是合成的或天然衍生的。WO2021/026358、WO 2017/075531和WO2018/081480中描述了适合用于脂质纳米颗粒的其他辅助脂质，其每一个的全部内容以引用方式整体并入本文。
在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约5至约15mol％的磷脂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约8至约12mol％的磷脂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约10mol％的磷脂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约5至约15mol％的DSPC。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约8至约12mol％的DSPC。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约10mol％的DSPC。
聚合物缀合脂质
如本文所述，本公开的LNP包含聚合物缀合脂质。在一些实施方案中，聚合物缀合脂质是缀合至聚乙二醇的脂质(PEG-脂质)。在一些实施方案中，PEG脂质选自聚乙二醇化二酰基甘油(PEG-DAG)诸如l-(单甲氧基-聚乙二醇)-2,3-二肉豆蔻酰基甘油(PEG-DMG)(例如，1,2-二肉豆蔻酰基-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇-2000(PEG2000-DMG))、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、PEG琥珀酸二酰基甘油(PEG-S-DAG)诸如4-O-(2',3'-二(十四烷酰氧基)丙基-1-O-(ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯(PEG-S-DMG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000胺)、聚乙二醇化神经酰胺(PEG-cer)或PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯诸如ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基-N-(2,3-二(十四烷氧基)丙基)氨基甲酸酯和2,3-二(十四烷氧基)丙基-N-(ω甲氧基(聚乙氧基)乙基)氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG2000-DMG：
在一些实施方案中，PEG-脂质是DMG-PEG。
在一些实施方案中，WO2021/026358、WO 2017/075531或WO 2018/081480中提供了PEG-脂质，其每一个以引用方式整体并入。
在一些实施方案中，PEG脂质是式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R8和R9各自独立地是C10-C30脂肪族，任选地被一个或多个酯键中断，并且w是30至60的整数。
如本文所述，R8和R9各自独立地是C10-C30脂肪族，任选地被一个或多个酯键中断。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地是C10-C30脂肪族。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地选自C12-C16脂肪族。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地选自C12-C16烷基。在一些实施方案中，R8和R9各自独立地选自直链C12-C16烷基。在一些实施方案中，w是40至50的整数。在一些实施方案中，w是45至47。在一些实施方案中，w是45。
在一些实施方案中，式II的化合物是2-[(聚乙二醇)-2000]-N,N-二(十四烷基)乙酰胺(ALC-0159)。在一些实施方案中，式II的化合物是：
或其药学上可接受的盐，其中n'是约45至约50的整数。
在一些实施方案中，PEG-脂质具有以下结构：
其中n的平均值范围是30至60，诸如约50。在一个实施方案中，PEG缀合脂质(聚乙二醇化脂质)是PEG2000-C-DMA，其优选是指3-N-[(ω-甲氧基聚(乙二醇)2000)氨基甲酰基]-1,2-二肉豆蔻氧基-丙胺(MPEG-(2kDa)-C-DMA)或甲氧基-聚乙二醇-2,3-双(十四烷氧基)丙基氨基甲酸酯(2000)。
在一些实施方案中，PEG-脂质选自PEG-DAG、PEG-PE、PEG-S-DAG、PEG2000-DMG、PEG-S-DMG、PEG-cer、PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯(例如，ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基-N-(2,3-二(十四烷氧基)丙基)氨基甲酸酯或2,3-二(十四烷氧基)丙基-N-(ω甲氧基(聚乙氧基)乙基)氨基甲酸酯)、ALC-0159及其组合。在一些实施方案中，PEG-脂质是ALC-0159或PEG2000-DMG。在一些实施方案中，PEG-脂质是ALC-0159。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG2000-DMG。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG-DAG。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG-PE。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG-S-DAG。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG-cer。在一些实施方案中，PEG-脂质是PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，作为PEG-脂质的一部分的PEG基团在包含一个或多个PEG-脂质分子的组合物中平均具有约2000g/mol的数均分子量(Mn)。
在一些实施方案中，聚合物缀合脂质是聚肌氨酸缀合脂质，在本文中也称为肌氨酸化脂质或pSar-脂质。术语“肌氨酸化脂质”是指包含脂质部分和聚肌氨酸(聚(N-甲基甘氨酸)部分的分子。
在一些实施方案中，聚合物缀合脂质是聚噁唑啉(POX)缀合脂质和/或聚噁嗪(POZ)缀合脂质，在本文中也称为POX和/或POZ聚合物与一个或多个疏水链的缀合物或噁唑啉化和/或噁嗪化脂质或POX-脂质和/或POZ-脂质。术语“噁唑啉化脂质”或“POX-脂质”是指包含脂质部分和聚噁唑啉部分的分子。术语“噁嗪化脂质”或“POZ-脂质”是指包含脂质部分和聚噁嗪部分的分子。术语“噁唑啉化/噁嗪化脂质”或“POX/POZ-脂质”或“POXZ-脂质”是指包含脂质部分和聚噁唑啉与聚噁嗪的共聚物部分的分子。
在一些实施方案中，本文所述的LNP可包含肌氨酸化脂质。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含肌氨酸化脂质，并且基本上不含聚乙二醇化脂质(或不含聚乙二醇化脂质)。
在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质和肌氨酸化脂质(pSAR缀合脂质)。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)还可包含中性脂质(例如，磷脂、胆固醇或其衍生物)或中性脂质的组合(例如，磷脂和胆固醇或其衍生物)。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质、肌氨酸化脂质、中性脂质(例如，磷脂)和胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，磷脂是DSPC。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是式(X)的阳离子可离子化脂质(诸如式(X-3)或(X-45)的阳离子可离子化脂质)。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是式(XI)的阳离子可离子化脂质(诸如式(XIV-1)、(XIV-2)或(XIV-3)的阳离子可离子化脂质)。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是DPL14、EA-2或3D-P-DMA。
在包含肌氨酸化脂质的本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)的一些实施方案中，所述组合物基本上不含聚乙二醇化脂质(或不含聚乙二醇化脂质)。
在一些实施方案中，肌氨酸化脂质包含2至200个之间的肌氨酸单元，诸如5至100个之间的肌氨酸单元、10至50个之间的肌氨酸单元、15至40个之间的肌氨酸单元，例如约23个肌氨酸单元。
在一些实施方案中，肌氨酸化脂质包括以下通式(XVII)的结构：
其中s是肌氨酸单元的数量。
在一些实施方案中，肌氨酸化脂质包括以下通式(XVIII)的结构：
其中R21和R22之一包含疏水基团，而另一个是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且x是肌氨酸单元的数量。
在式(XVIII)的一些实施方案中，R21是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且R22包含一个或两个直链烷基或烯基，每个具有至少12个碳原子，诸如至少14个碳原子。在一些实施方案中，直链烷基和烯基中的每一个具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22、至多20或至多18个碳原子。在一些实施方案中，R22包含一个或两个直链烷基或烯基，每个具有12至30个碳原子(诸如12至28个碳原子、12至26个碳原子、12至24个碳原子、12至22个碳原子、12至20个碳原子或12至18个碳原子)。
在一些实施方案中，肌氨酸化脂质具有以下通式(IXX)的结构：
其中R是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且s是肌氨酸单元的数量。
在一些实施方案中，肌氨酸化脂质具有以下式(IXX-1)的结构：
其中s1是23。式(IXX-1)的肌氨酸化脂质在本文中也称为“C14pSar23”。
在一些实施方案中，本文的LNP可包含噁唑啉化和/或噁嗪化脂质。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含噁唑啉化和/或噁嗪化脂质，并且基本上不含聚乙二醇化脂质(或不含聚乙二醇化脂质)。
在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质和噁唑啉化和/或噁嗪化脂质(POX和/或POZ-缀合脂质)。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)还可包含中性脂质(例如，磷脂、胆固醇或其衍生物)或中性脂质的组合(例如，磷脂和胆固醇或其衍生物)。在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质、噁唑啉化和/或噁嗪化脂质、中性脂质(例如，磷脂)和胆固醇或其衍生物。在一些实施方案中，磷脂是DSPC。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是式(X)的阳离子可离子化脂质(诸如式(X-3)或(X-45)的阳离子可离子化脂质)。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是式(XI)的阳离子可离子化脂质(诸如式(XIV-1)、(XIV-2)或(XIV-3)的阳离子可离子化脂质)。在一些实施方案中，阳离子/阳离子可离子化脂质是DPL14、EA-2或3D-P-DMA。在包含噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)的一些实施方案中，所述组合物基本上不含聚乙二醇化脂质(或不含聚乙二醇化脂质)。
在一些实施方案中，在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质(即，包含(i)POX和/或POZ聚合物和(ii)一个或多个疏水链的缀合物)中，组分(i)和(ii)通过包含至少一个官能部分的接头相互连接。在一些实施方案中，所述接头包含被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分。在一些实施方案中，所述接头包含亚烷基和二价官能部分，其中二价官能部分将亚烷基连接至一个或多个疏水链，并且亚烷基连接至POX和/或POZ聚合物。在一些实施方案中，所述接头包含亚烷基和二价官能部分，其中二价官能部分将亚烷基连接至一个或多个疏水链，亚烷基被至少一个单价官能部分取代，并且亚烷基连接至POX和/或POZ聚合物。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，每个单价官能部分独立地选自羟基、醚、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氨基、铵、酯、羧基、硫醇(硫烷基)、二硫烷基、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺(sulfurous diamide)、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯(carbamimidate)、碳酰亚胺酯(carbonimidate)、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯(carbonodithioimidate)、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺部分。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺部分。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质包括以下结构之一(特别是，如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如本文式(XXI)所示)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式之一(特别是如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如本文下文式(XXI)所示)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分被一个或多个(诸如1至结合至亚烷基部分的氢原子的最大数量，例如1、2、3、4、5或6，诸如1至5之间、1至4之间，或1至3之间，或1或2之间)独立选择的单价官能部分取代。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，亚烷基部分是C1-6亚烷基，诸如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
在一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的C端(即，末端C原子)，例如如本文式(XXI')所示的那些实施方案)中，接头包含至少一个双官能部分，一个或多个疏水链通过所述双官能部分连接至POX和/或POZ聚合物。在一些实施方案中，接头可另外包含亚烷基部分(诸如C1-6亚烷基部分，例如C1-3亚烷基部分)、亚环烷基部分(优选C3-8-亚环烷基，诸如C3-6-亚环烷基部分)，或亚环烯基部分(优选C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基部分)，其每一个将双官能部分连接至POX和/或POZ聚合物(直接连接至POX和/或POZ聚合物的末端，或优选通过另一个双官能部分)。例如，一条疏水链可通过一个双官能部分(直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或通过带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的末端；两条疏水链可通过两个双官能部分(其反过来优选连接至亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或连接至带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的末端；或者两条疏水链可通过相同的双官能部分(其然后是三官能部分，并且可直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分连接到POX和/或POZ聚合物的末端，或者连接到带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的末端。在一些实施方案中，每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺部分。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，亚环烷基部分是C3-8-亚环烷基，诸如C3-6亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基，其中亚环烷基部分任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基(例如，独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基)取代。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，亚环烯基部分是C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基，例如亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基，其中亚环烯基部分任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基(例如，独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基)取代。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，亚烷基部分是C1-6-亚烷基，诸如C1-3-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基，或C2-3亚烷基。
在一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的C端(即，末端C原子)，例如如本文下文式(XXI')所示的那些实施方案)中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质包含以下结构之一(并且可具有通式(XXI'))：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
在一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的C端(即，末端C原子)，例如如本文下文式(XXI')所示的那些实施方案)中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式之一(并且可以是通式(XXI'))：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-(端基)
POX和/或POZ聚合物可包含中性端基(诸如H、烷基、烷氧基、酯或酰胺端基)或官能化端基(例如，羟基、硫醇、氰基、叠氮基或氨基端基)。在核酸-脂质颗粒的情况下，POX和/或POZ聚合物缀合至(优选共价结合至)一个或多个疏水链。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的某些实施方案中，POX和/或POZ聚合物的端基可用一个或多个赋予某些特性(诸如正电荷或负电荷)的分子部分或将颗粒引导至特定细胞类型、细胞集合或组织的靶向剂进行官能化。
本领域已知多种合适的靶向剂。靶向剂的非限制性实例包括肽、蛋白质、酶、核酸、脂肪酸、激素、抗体、碳水化合物、单糖、寡糖或多糖、肽聚糖、糖肽等。在一些实施方案中，靶向剂包括靶向对，例如以下对：抗原-对所述抗原具有特异性的抗体；亲和素-链霉亲和素；叶酸-叶酸受体；转铁蛋白-转铁蛋白受体；适体-适体对其具有特异性的分子(例如，哌加他尼钠(pegaptanib)-VEGF受体)；精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽-αvβ3整合素；天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR)肽-氨基肽酶N；半乳糖-去唾液酸糖蛋白受体。例如，可采用多种结合至靶细胞表面上的抗原的不同材料中的任一种。针对靶细胞表面抗原的抗体将通常表现出对于所述靶标的必要特异性。除了抗体之外，还可采用合适的免疫反应片段，诸如Fab、Fab'、F(ab')2或scFv片段或单结构域抗体(例如，骆驼科VHH片段)。本领域已存在许多适合用于形成靶向机制的抗体片段。类似地，靶细胞表面上的任何受体的配体都可合适地用作靶向剂。这些包括任何天然或合成的小分子或生物分子，其特异性结合至所需靶细胞表面存在的细胞表面受体、蛋白质或糖蛋白。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的某些实施方案中，POX和/或POZ聚合物包含2至200个之间、2至190个之间、2至180个之间、2至170个之间、2至160个之间、2至150个之间、2至140个之间、2至130个之间、2至120个之间、2至110个之间、2至100个之间、2至90个之间、2至80个之间、2至70个之间、5至200个之间、5至190个之间、5至180个之间、5至170个之间、5至160个之间、5至150个之间、5至140个之间、5至130个之间、5至120个之间、5至110个之间、5至100个之间、5至90个之间、5至80个之间、5至70个之间、10至200个之间、10至190个之间、10至180个之间、10至170个之间、10至160个之间、10至150个之间、10至140个之间、10至130个之间、10至120个之间、10至110个之间、10至100个之间、10至90个之间、10至80个之间或10至70个之间的POX和/或POZ重复单元。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质中的POX和/或POZ聚合物包括以下通式(XX)：
其中a是1至2之间的整数；R11是烷基，特别是C1-3烷基，诸如甲基、乙基、异丙基或正丙基，并且对于每个重复单元是独立选择的；并且m是指POX和/或POZ重复单元的数量。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，POX和/或POZ聚合物是POX的聚合物，并且包含以下通式(XXa)重复单元：
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，POX和/或POZ聚合物是POZ的聚合物，并且包含以下通式(XXb)重复单元：
在式(XX)、(XXa)和(XXb)的任何上文实施方案中，m(即，聚合物中式(XXa)或式(XXb)重复单元的数量)优选是2至190之间，诸如2至180之间、2至170之间、2至160之间、2至150之间、2至140之间、2至130之间、2至120之间、2至110之间、2至100之间、2至90之间、2至80之间、2至70之间、5至200之间、5至190之间、5至180之间、5至170之间、5至160之间、5至150之间、5至140之间、5至130之间、5至120之间、5至110之间、5至100之间、5至90之间、5至80之间、5至70之间、10至200之间、10至190之间、10至180之间、10至170之间、10至160之间、10至150之间、10至140之间、10至130之间、10至120之间、10至110之间、10至100之间、10至90之间、10至80之间或10至70之间。在式(XX)、(XXa)和(XXb)的任何上文实施方案的某些实施方案中，m是2至180，诸如4至160、6至140、8至120或10至100，例如20至80、30至70或40至50。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，POX和/或POZ聚合物是包含以下通式(XXa)和(XXb)重复单元的聚合物：
其中共聚物中式(XXa)重复单元的数量是1至199；共聚物中式(XXb)重复单元的数量是1至199；并且共聚物中式(XXa)重复单元的数量与式(XXb)重复单元的数量的总和是2至200。
在噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的一些实施方案中，共聚物中式(XXa)重复单元的数量是1至179，诸如1至159、1至139、1至119或1至99；共聚物中式(XXb)重复单元的数量是1至179，诸如1至159、1至139、1至119或1至99；并且共聚物中式(XXa)重复单元的数量和式(XXb)重复单元的数量的总和是2至180，诸如4至160、6至140、8至120或10至100，例如20至80、30至70或40至50。
在式(XX)、(XXa)和(XXb)的一些上文实施方案中，R11在每次出现时(即，在每个重复单元中)可以是相同的烷基(例如，R11在每个重复单元中可以是甲基)。在式(XX)、(XXa)和(XXb)的一些替代实施方案中，至少一个重复单元中的R11与另一重复单元中的R11不同(例如，对于至少一个重复单元，R11是一个特定烷基(诸如乙基)，并且对于至少一个不同的重复单元，R11是不同的特定烷基(诸如甲基))。例如，每个R11可选自两个不同的烷基(诸如甲基和乙基)，并且并非所有R11都是相同的烷基。
在式(XX)、(XXa)和(XXb)的任何上文实施方案中，R11优选是甲基或乙基，更优选是甲基。因此，在式(XX)、(XXa)和(XXb)的一些实施方案中，每个R11都是甲基或每个R11都是乙基。在式(XX)、(XXa)和(XXb)的一些替代实施方案中，对于每个重复单元，R11独立地选自甲基和乙基，其中在至少一个重复单元中，R11是甲基，并且在至少一个重复单元中，R11是乙基。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXI)或(XXI')：
其中：
a是1至2之间的整数；
R11是烷基，特别是C1-3烷基，诸如甲基、乙基、异丙基或正丙基，并且对于每个重复单元都是独立选择的；
m是2至200；
R12是R14或-L11(R14)p，其中每个R14独立地是烃基；L11是接头；并且p是1或2；并且
R13选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6炔基、-OR20、-SR20、卤素、-CN、-N3、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；R20选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和3至6元杂环基，其中C1-3烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；R21选自由C1-6烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-6烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员。在式(XXI)中，R12连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，并且R13连接至POX和/或POZ聚合物的C端(即，末端C原子)，而在式(XXI')中，R12连接至POX和/或POZ聚合物的C端(即，末端C原子)，并且R13连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)。
在一些实施方案(特别是式(XXI)和(XXI')的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，靶向对选自以下对：抗原-对所述抗原具有特异性的抗体；亲和素-链霉亲和素；叶酸-叶酸受体；转铁蛋白-转铁蛋白受体；适体-适体对其具有特异性的分子；精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽-αvβ3整合素；天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR)肽-氨基肽酶N；半乳糖-去唾液酸糖蛋白受体。因此，在一些实施方案中，靶向对的成员包括以下之一：抗原、抗体、亲和素、链霉亲和素、叶酸、转铁蛋白、适体；RGD肽；NGR肽；和半乳糖。
在式(XXI)的一些实施方案中，a是1，即，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXIa)或(XXIa')：
在式(XXI)的一些实施方案中，a是2，即，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXIb)或(XXIb')：
在式(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的任何上文实施方案中，R11、R12、R13和m如对于式(XXI)/(XXI')所定义。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些上文实施方案中，R11在每次出现时(即，在每个重复单元中)可以是相同的烷基(例如，R11在每个重复单元中可以是甲基)。在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些替代实施方案中，至少一个重复单元中的R11与另一重复单元中的R11不同(例如，对于至少一个重复单元，R11是一个特定烷基(诸如乙基)，并且对于至少一个不同的重复单元，R11是不同的特定烷基(诸如甲基))。例如，每个R11可选自两个不同的烷基(诸如甲基和乙基)，并且并非所有R11都是相同的烷基。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的任何上文实施方案中，R11优选是甲基或乙基，更优选是甲基。因此，在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些实施方案中，每个R11都是甲基或每个R11都是乙基。在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些替代实施方案中，对于每个重复单元，R11独立地选自甲基和乙基，其中在至少一个重复单元中，R11是甲基，并且在至少一个重复单元中，R11是乙基。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的任何上文实施方案中，m优选是2至190之间，诸如2至180之间、2至170之间、2至160之间、2至150之间、2至140之间、2至130之间、2至120之间、2至110之间、2至100之间、2至90之间、2至80之间、2至70之间、5至200之间、5至190之间、5至180之间、5至170之间、5至160之间、5至150之间、5至140之间、5至130之间、5至120之间、5至110之间、5至100之间、5至90之间、5至80之间、5至70之间、10至200之间、10至190之间、10至180之间、10至170之间、10至160之间、10至150之间、10至140之间、10至130之间、10至120之间、10至110之间、10至100之间、10至90之间、10至80之间或10至70之间。在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的某些实施方案中，m是2至180，诸如4至160、6至140、8至120或10至100，例如20至80、30至70或40至50。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些实施方案中，L11包含至少一个官能部分，诸如被至少一个单价官能部分取代和/或在亚烷基与R14连接的末端连接至二价官能部分的亚烷基部分，其中优选每个单价官能部分独立地选自羟基、醚、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氨基、铵、酯、羧基、硫醇(硫烷基)、二硫烷基、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺(sulfurous diamide)、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺；和/或每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些实施方案中，L11包含被至少一个如上所指定的单价官能部分取代的亚烷基部分。因此，在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质可包括以下结构(特别是，如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如式(XXI)所示)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)，
其中“疏水链”表示R14；“被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分”表示L11；并且“POX和/或POZ聚合物”表示式(XX)中指定的聚合物。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXIc)(特别是，如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如式(XXI)所示)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13
在一些实施方案(特别是式(XXIc)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，至少一个单价官能部分可以是本文指定的单价官能部分中的任一个，例如选自由以下组成的组：羟基、醚、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氨基、铵、酯、羧基、硫醇(硫烷基)、二硫烷基、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺。
在一些实施方案(特别是式(XXIc)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分是C1-6-亚烷基，诸如C1-3-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
在一些实施方案(特别是式(XXIc)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分被一个或多个(诸如1至结合至亚烷基部分的氢原子的最大数量，例如1、2、3、4、5或6，诸如1至5之间、1至4之间，或1至3之间，或1或2之间)独立选择的单价官能部分取代。
在一些实施方案(特别是式(XXIc)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分是C1-6-亚烷基，诸如C1-3-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基，并且被一个或多个(诸如1至结合至亚烷基部分的氢原子的最大数量，例如1、2、3、4、5或6，诸如1至5之间、1至4之间，或1至3之间，或1或2之间)独立选择的单价官能部分取代。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)和(XXIb')的一些实施方案中，L11包含连接至如上所指定的二价官能部分的亚烷基部分，所述亚烷基通过末端连接至R14。因此，在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质可包括以下结构(特别是，如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如式(XXI)所示)：
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)，
其中“疏水链”表示R14；“-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)”表示L11；并且“POX和/或POZ聚合物”表示式(XX)中指定的聚合物。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXId)(特别是，如果一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如式(XXI)所示)：
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13
在一些实施方案(特别是式(XXId)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，二价官能部分可以是本文指定的二价官能部分中的任一个，例如选自由以下组成的组：醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺。在一些实施方案中，接头包含至少一个二价官能部分，其选自由以下组成的组：酯、硫化物、二硫化物、砜、原酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、缩酮、氨基和酰胺部分。在一些实施方案中，接头包含至少一个二价官能部分，其选自由以下组成的组：酯、硫化物、砜、氨基和酰胺部分。
在一些实施方案(特别是式(XXId)的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的实施方案)中，亚烷基部分是C1-6亚烷基，诸如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc和(XXId)的一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)，例如如式(XXI)中所示的那些实施方案)中，L11包含至少一个酯、硫化物、二硫化物、砜、原酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、缩酮或酰胺部分。在某些实施方案中，L11选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-6-亚烷基)、[*-C(O)NH]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]p-(C1-6-亚烷基)-、[*-S]p(C1-6-亚烷基)-、[*-SS]p(C1-6-亚烷基)-、[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-、[(*-O)rC(OR25)3-r](C1-6-亚烷基)-、[*-C(OR25)2O]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(R25)(＝N-N(R26)C(O)-)]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)(N(R26)-N＝)C(R25)-]p(C1-6-亚烷基)-、[*＝C(＝N-N(R26)C(O)(R25))]p(C1-6-亚烷基)-、[*N(R26)N(R26)]p(C1-6-亚烷基)-、[*＝C(＝N(OH))]p(C1-6-亚烷基)-和[*-OC(R25)(R26)O]p(C1-6-亚烷基)-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-6-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；R25选自由C1-6烷基、芳基和芳基-(C1-6烷基)组成的组；R26选自由H、C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；并且r是1至2之间的整数。例如，L11可选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)NH]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-S]p(C1-3-亚烷基)-、[*-SS]p(C1-3-亚烷基)-、[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-、[(*-O)rC(OR25)3-r](C1-3-亚烷基)-、[*-C(OR25)2O]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(R25)(＝N-N(R26)C(O)-)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)(N(R26)-N＝)C(R25)-]p(C1-3-亚烷基)-、[*＝C(＝N-N(R26)C(O)(R25))]p(C1-3-亚烷基)-、[*N(R26)N(R26)]p(C1-3-亚烷基)-、[*＝C(＝N(OH))]p(C1-3-亚烷基)-和[*-OC(R25)(R26)O]p(C1-3-亚烷基)-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；R25选自由C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；R26选自由H、C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；并且r是1至2之间的整数。
在一些实施方案中，R25选自由C1-3烷基、苯基和苯基(C1-3烷基)组成的组，诸如选自由甲基、乙基、苯基、苄基和苯乙基组成的组。
在一些实施方案中，R26选自由H、C1-3烷基、苯基和苯基(C13烷基)组成的组，诸如选自由H、甲基、乙基、苯基、苄基和苯乙基组成的组。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)(如例如式(XXI)中所示)的那些实施方案)中，L11选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)NH]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]p(C1-6-亚烷基)-、[*-S]p(C1-6-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-，优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]p(C1-6-亚烷基)-、[*-S]p(C1-6-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-，更优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-6-亚烷基)-和[*-C(O)O]p(C1-6-亚烷基)-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；并且C1-6-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)(如例如式(XXI)中所示)的那些实施方案)中，L11选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)NH]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-S]p(C1-3-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-，优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]p(C1-3-亚烷基)-、[*-S]p(C1-3-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-，更优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]p(C1-3-亚烷基)-和[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；并且C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案(特别是其中一个或多个疏水链连接至POX和/或POZ聚合物的N端(即，末端N原子)(如例如式(XXI)中所示)的那些实施方案)中，L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、-(CH2)-CH(OC(O)-*)-(CH2OC(O)-*)、-(CH2)-CH(S-*)2、-(CH2)-CH(S-*)-CH2(S-*)、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-，其中*表示与R14的连接点。因此，R12可选自由以下组成的组：R14、-L11R14、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)2和-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14)；并且L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-，优选L11是*-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-，其中*表示与R14的连接点。
在式(XXI)、(XXIa)和(XXIb)的一些实施方案中，R12是-L11(R14)p，即，POX和/或POZ聚合物通过接头L11缀合至一个或多个疏水链(即，R14)。
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，接头包含至少一个双官能部分，一个或多个疏水链(R14)通过所述双官能部分连接至POX和/或POZ聚合物的C端。在一些实施方案中，接头可另外包含亚烷基部分(诸如C1-6亚烷基部分，例如C1-3亚烷基部分)、亚环烷基部分(优选C3-8-亚环烷基，诸如C3-6-亚环烷基部分)，或亚环烯基部分(优选C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基部分)，其每一个将双官能部分连接至POX和/或POZ聚合物的C端(直接连接至C端，或优选通过另一个双官能部分)。例如，一条疏水链(R14)可通过一个双官能部分(直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或通过带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的C端；两条疏水链(R14)可通过两个双官能部分(其反过来优选连接至亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或连接至带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的C端；或者两条疏水链(R14)可通过相同的双官能部分(其然后是三官能部分，并且可直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分连接到POX和/或POZ聚合物的C端，或者连接到带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POX和/或POZ聚合物的C端。在一些实施方案中，每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺部分。在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些优选实施方案中，接头包含至少一个选自由酰胺、硫化物、砜和氨基部分组成的组的二价官能部分。
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，亚环烷基部分是C3-8-亚环烷基，诸如C3-6-亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基，其中亚环烷基部分任选地被取代，诸如任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基。
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，亚环烯基部分是C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基，例如亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基，其中亚环烯基部分任选地被取代，诸如任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基(例如，独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基)取代。
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，亚烷基部分是C1-6亚烷基，诸如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基，或C2-3亚烷基。
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质包括以下结构之一：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
在式(XXI')、(XXIa')和(XXIb')的一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下结构(XXIe')至(XXIj')之一：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIe')
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIf')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIg')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIh')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIi')
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)-R13(XXIj')
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，L11选自由以下组成的组：[*-Z]p(C1-6-亚烷基)-Z-、*-Z-(C3-8-亚环烷基)-Z-、*-Z-(C3-8-亚环烯基)-Z-、(*＝N)(C1-6-亚烷基)-Z-、*-Z-(C1-6-亚烷基)-和*-Z-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-8-亚环烷基和C3-8-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-3-亚烷基)NH-、-NH(C1-3-亚烷基)OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NR22-，其中R22选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。例如，接头可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]p(C1-6-亚烷基)-Z-、(*-NH)(C1-6-亚烷基)-Z-、(*＝N)(C1-6-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-6-亚烷基)-Z-、(*-C(O)NH(C1-6-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-6-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-6-亚烷基)-、(*-NH)C(O)-、*-C(O)NH-、*-Z-(C3-8-亚环烯基)-Z-、-S-和-S(O)2-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-6-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-8-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且Z选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-3-亚烷基)NH-、-NH(C1-3-亚烷基)OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，L11选自由以下组成的组：[*-Z]p(C1-3-亚烷基)-Z-、*-Z-(C3-6-亚环烷基)-Z-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z-、*-Z(C1-3-亚烷基)-和*-Z-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-6-亚环烷基和C3-6-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(C1-3-烷基)-和-NH-。例如，接头可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-、(*-NH)C(O)-、*-C(O)NH-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、-S-和-S(O)2-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且Z选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-2-亚烷基)NH-、-NH(C1-2-亚烷基)OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，L11选自由以下组成的组：[*-Z]p(C1-3-亚烷基)-Z-、*-Z-(C3-6-亚环烷基)-Z-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z-、*-Z(C1-3-亚烷基)-和*-Z-，其中*表示与R14的连接；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-6-亚环烷基和C3-6-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(C1-3-烷基)-和-NH-。例如，接头可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]p(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-Z-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-、(*-NH)C(O)-、*-C(O)NH-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、-S-和-S(O)2-，其中*表示与R14的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果p是1)或三价(如果p是2)；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且Z选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，L11选自由以下组成的组：(*-C(O)O)(CH(OC(O)-*))(CH2)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、(*-Z)(C1-3-亚烷基)-Z-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-和*-Z-，其中*表示与R14的连接点；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。例如，接头可选自由以下组成的组：(*-C(O)O)(CH(OC(O)-*))(CH2)-Z-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、*-C(O)NH-、(*-NH)C(O)-、*-Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、-S-和-S(O)2-，其中*表示与R14的连接点；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且Z选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，R12选自由以下组成的组：(R14C(O)O)(CH(OC(O)R14))(CH2)-Z-、(R14)2N(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、R14Z(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-和R14Z-，其中C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。例如，接头可选自由以下组成的组：(R14C(O)O)(CH(OC(O)R14))(CH2)-Z-、(R14)2N(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、R14NH(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、R14C(O)NH-、(R14NH)C(O)-、R14Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-、R14S-和R14S(O)2-，其中C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且Z选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-OC(O)NH、-NHC(O)O-、-O-、-S-、-S(O)2-和-NH-。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，R12是-L11(R14)p，即，POX和/或POZ聚合物通过接头L11缀合至一个或多个疏水链(即，R14)。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的任何上文实施方案中，每个R14优选独立地是非环状，更优选是直链烃基。例如，每个R14独立地是具有至少8个碳原子(诸如至少10个碳原子，优选多至30个碳原子，诸如多至28、26、24、22或20个碳原子，或多至16个碳原子，诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子)的烃基。在一些实施方案中，每个R14是具有10至16个碳原子(诸如10至15个或10至14个碳原子)的烃基。在一些实施方案中，每个R14是具有10至16个碳原子(诸如10至15个或10至14个碳原子)的直链烃基。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的任何上文实施方案中，每个R14可优选是具有10至18个碳原子的烃基，诸如具有10至18个碳原子的直链烷基或具有10至18个碳原子的直链烯基。例如，直链烷基可具有10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子；和/或直链烯基可具有10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子以及1、2或3个碳-碳双键。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OR20、-N3、C2-6炔基、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员；R20选自由H、C1-3烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-3烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；R21选自由C1-3烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-6烷基和3至6元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，或R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成杂环基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和靶向对的成员。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OR20、-N3、C2-6炔基、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员；R20选自由H和C1-3烷基组成的组；R21是C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基中的每一个任选地被一个或多个(诸如1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和靶向对的成员，或者R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成5或6元杂环基。
在式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如1或2个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在式(XXI)、(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案中，R13选自由以下组成的组：H、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXI)、(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案中，R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXI)、(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案中，R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXI)、(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)和(XXId)的一些实施方案中，R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH。
在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。在式(XXI')、(XXIa')、(XXIb')、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')和(XXIj')的一些实施方案中，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在某些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXII)或(XXII')：
其中：
a是1至2之间的整数；
R11是甲基或乙基，并且对于每个重复单元是独立选择的；
m是10至100(优选20至80、30至70或40至50)；
对于式(XXII)，R12选自由以下组成的组：-L11R14、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)2，和-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14)，其中每个R14独立地是具有至少10个碳原子(优选具有10至16个碳原子)的直链烃基；并且L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-(优选地，L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-和*-C(O)NH-(CH2)2-，诸如*-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-)，其中*表示与R14的连接点；或对于式(XXII')，R12选自由以下组成的组：(R14C(O)O)(CH(OC(O)R14))(CH2)-Z-、(R14)2N(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-和R14Z-，其中C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-；并且
R13选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在式(XXII)或(XXII')的一些实施方案中，a是1，即，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXIIa)或(XXIIa')：
在式(XXII)或(XXII')的一些实施方案中，a是2，即，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式(XXIIb)或(XXIIb')：
在式(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)和(XXIIb')的任何上文实施方案中，R11、R12、R13和m如对于式(XXII)/(XXII')所定义。
在式(XXII)、(XXII')、(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)和(XXIIb')的一些实施方案中，每个R11都是甲基或每个R11都是乙基。在式(XXII)、(XXII')、(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)和(XXIIb')的一些替代实施方案中，对于每个重复单元，R11独立地选自甲基和乙基，其中在至少一个重复单元中，R11是甲基，并且在至少一个重复单元中，R11是乙基。
在式(XXII)、(XXIIa)和(XXIIb)的一些实施方案中，R12选自由以下组成的组：R14-NHC(O)-(CH2)-、R14-NHC(O)-(CH2)2-、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14)、R14S-(CH2)3-、R14S(O)2-(CH2)3-和R14-OC(O)-(CH2)-；和/或R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员(例如，R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH)。
在式(XXII')、(XXIIa')和(XXIIb')的一些实施方案中，R12选自由以下组成的组：R14C(O)NH-、R14S-、R14S(O)2-和R14NH-(3,4-二氧代环丁-1-烯-1,2-二基)-NH-；和/或R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员(例如，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代)。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式或(XXIII)：
R15-POXZ-R16
其中：
R15是R17或-L12(R17)q，其中每个R17独立地是烃基；L12是接头；并且q是1或2；
POXZ是含有以下通式(XXa)和(XXb)重复单元的共聚物：
其中R11中的每一个独立地是烷基，特别是C1-3烷基，诸如甲基、乙基、异丙基或正丙基，并且对于每个重复单元是独立选择的；共聚物中式(XXa)重复单元的数量是1至199；共聚物中式(XXb)重复单元的数量是1至199；共聚物中式(XXa)重复单元的数量与式(XXb)重复单元的数量的总和是2至200；并且式(XXa)和(XXb)重复单元以随机、周期性、交替或逐段方式排列；并且
R16选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6炔基、-OR20、-SR20、卤素、-CN、-N3、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；R20选自由以下组成的组：H、C1-3烷基和3至6元杂环基，其中C1-3烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；R21选自由C1-6烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-6烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或者R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2'、糖、氨基酸、肽和靶向对的成员。
在式(XXIII)的一些实施方案中，靶向对选自以下对：抗原-对所述抗原具有特异性的抗体；亲和素-链霉亲和素；叶酸-叶酸受体；转铁蛋白-转铁蛋白受体；适体-适体对其具有特异性的分子；精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽-αvβ3整合素；天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸(NGR)肽-氨基肽酶N；半乳糖-去唾液酸糖蛋白受体。因此，在式(XXIII)的一些实施方案中，靶向对的成员包括以下之一：抗原、抗体、亲和素、链霉亲和素、叶酸、转铁蛋白、适体；RGD肽；NGR肽；和半乳糖。
在式(XXIII)的一些上文实施方案中，R11在每次出现时(即，在每个重复单元中)可以是相同的烷基(例如，R11在每个重复单元中可以是甲基)。在式(XXIII)的一些替代实施方案中，至少一个重复单元中的R11与另一重复单元中的R11不同(例如，对于至少一个重复单元，R11是一个特定烷基(诸如乙基)，并且对于至少一个不同的重复单元，R11是不同的特定烷基(诸如甲基))。例如，每个R11可选自两个不同的烷基(诸如甲基和乙基)，并且并非所有R1都是相同的烷基。
在式(XXIII)的一些实施方案中，R11中的每一个独立地是甲基或乙基，优选是甲基。因此，在式(XXIII)的一些实施方案中，每个R11都是甲基或每个R11都是乙基。在式(XXIII)的一些替代实施方案中，对于每个重复单元，R11独立地选自甲基和乙基，其中在至少一个重复单元中，R11是甲基，并且在至少一个重复单元中，R11是乙基。
在式(XXIII)的一些实施方案中，共聚物中式(XXa)重复单元的数量与式(XXb)重复单元的数量的总和优选是2至190之间，诸如2至180之间、2至170之间、2至160之间、2至150之间、2至140之间、2至130之间、2至120之间、2至110之间、2至100之间、2至90之间、2至80之间、2至70之间、4至200之间、4至190之间、4至180之间、4至170之间、4至160之间、4至150之间、4至140之间、4至130之间、4至120之间、4至110之间、4至100之间、4至90之间、4至80之间、4至70之间、10至200之间、10至190之间、10至180之间、10至170之间、10至160之间、10至150之间、10至140之间、10至130之间、10至120之间、10至110之间、10至100之间、10至90之间、10至80之间或10至70之间。在式(XXIII)的某些实施方案中，共聚物中式(XXa)重复单元的数量与式(XXb)重复单元的数量的总和是2至180，诸如4至160、6至140、8至120或10至100，例如20至80、30至70或40至50。
因此，在式(XXIII)的一些实施方案中，共聚物中式(XXa)重复单元的数量是1至179，诸如1至159、1至139、1至119或1至99；共聚物中式(XXb)重复单元的数量是1至179，诸如1至159、1至139、1至119或1至99；并且共聚物中式(XXa)重复单元的数量和式(XXb)重复单元的数量的总和是2至180，诸如4至160、6至140、8至120或10至100。
在式(XXIII)的一些实施方案中，L12包含至少一个官能部分，诸如被至少一个单价官能部分取代和/或在亚烷基与R17连接的末端连接至二价官能部分的亚烷基部分，其中优选每个单价官能部分独立地选自羟基、醚、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氨基、铵、酯、羧基、硫醇(硫烷基)、二硫烷基、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺(sulfurous diamide)、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺；和/或每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺。
在式(XXIII)的一些实施方案中，R15连接至POXZ共聚物的N端(即，末端N原子)，并且R16连接至POXZ共聚物的C端(即，末端C原子)。在式(XXIII)的一些替代实施方案中，R15连接至POXZ共聚物的C端(即，末端C原子)，并且R16连接至POXZ共聚物的N端(即，末端N原子)。式(XXIII)的后续替代实施方案(即，在R15连接至POXZ共聚物的C端(即，末端C原子)并且R16连接至POXZ共聚物的N端(即，末端N原子)的情况下)在本文中指定为式(XXIII')。
在式(XXIII)的一些实施方案中，L12包含被至少一个如上所指定的单价官能部分取代的亚烷基部分。因此，在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质可包括以下结构(任选地，R16连接至POXZ共聚物的末端C原子)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POXZ共聚物)，
其中“疏水链”表示R17；“被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分”表示L12；并且“POXZ共聚物”表示式(XXIII)中指定的共聚物。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXIIIa)(任选地，R16连接至POXZ共聚物的末端C原子)：
(疏水链)1-2-(被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分)-(POXZ共聚物)-R16
在式(XXIII)和(XXIIIa)的一些实施方案中，至少一个单价官能部分可以是本文指定的单价官能部分中的任一个，例如选自由以下组成的组：羟基、醚、卤素、氰基、叠氮基、硝基、氨基、铵、酯、羧基、硫醇(硫烷基)、二硫烷基、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、酰亚胺和酰胺。
在式(XXIII)和(XXIIIa)的一些实施方案中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分是C1-6-亚烷基，诸如C1-3-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
在式(XXIII)和(XXIIIa)的一些实施方案中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分被一个或多个(诸如1至结合至亚烷基部分的氢原子的最大数量，例如1、2、3、4、5或6，诸如1至5之间、1至4之间，或1至3之间，或1或2之间)独立选择的单价官能部分取代。
在一些实施方案中，被至少一个单价官能部分取代的亚烷基部分是C1-6-亚烷基，诸如C1-3-亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基，并且被一个或多个(诸如1至结合至亚烷基部分的氢原子的最大数量，例如1、2、3、4、5或6，诸如1至5之间、1至4之间，或1至3之间，或1或2之间)独立选择的单价官能部分取代。
在式(XXIII)的一些实施方案(特别是其中R16连接至POXZ共聚物的末端C原子的那些实施方案)中，L12包含连接至如上所指定的二价官能部分的亚烷基部分，所述亚烷基通过末端连接至R17。因此，在一些实施方案(特别是其中R16连接至POXZ共聚物的末端C原子的那些实施方案)中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质可包括以下结构：
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POXZ共聚物)，
其中“疏水链”表示R17；“-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)”表示L12；并且“POXZ共聚物”表示式(XXIII)中指定的共聚物。
在一些实施方案(特别是其中R16连接至POXZ共聚物的末端C原子的那些实施方案)中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXIIIb)：
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(POXZ共聚物)-R16
在式(XXIII)和(XXIIIb)的一些实施方案中，二价官能部分可以是本文指定的二价官能部分中的任一个，例如选自由以下组成的组：醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺。
在式(XXIII)和(XXIIIb)的一些实施方案中，亚烷基部分是C1-6亚烷基，诸如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基。
在式(XXIII)的一些实施方案中，其中R16连接至POXZ共聚物的末端N原子(即，在式(XXIII')的实施方案中)，L12包含至少一个双官能部分，一个或多个疏水链(R17)通过所述双官能部分连接至POXZ共聚物。在一些实施方案中，L12可另外包含亚烷基部分(诸如C1-6亚烷基部分，例如C1-3亚烷基部分)、亚环烷基部分(优选C3-8-亚环烷基，诸如C3-6-亚环烷基部分)，或亚环烯基部分(优选C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基部分)，其每一个将双官能部分连接至POXZ共聚物(直接连接至POXZ共聚物的末端，或优选通过另一个双官能部分)。例如，一条疏水链可通过一个双官能部分(直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或通过带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POXZ共聚物的末端；两条疏水链可通过两个双官能部分(其反过来优选连接至亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分或连接至带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POXZ共聚物的末端；或者两条疏水链可通过相同的双官能部分(其然后是三官能部分，并且可直接或通过亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分连接到POXZ共聚物的末端，或者连接到带有另一个双官能部分的亚烷基、亚环烷基或亚环烯基部分)连接至POXZ共聚物的末端。在一些实施方案中，每个二价官能部分独立地选自醚、氨基、酯、硫化物、二硫化物、亚砜、砜、亚硫酸酯、硫酸酯、磷酸酯、亚磺酰胺、磺酰胺、氨基磺酸酯、二硒化物、亚硫酸二酰胺、硫酸二酰胺、尿素、硫脲、羰基、硫代羰基、原酸酯、硫代酸酯、二硫代酸酯、亚氨酸酯、亚氨基、亚氨基硫代酸酯、亚硫酰氨基、碳酸酯、硫代碳酸酯、二硫代碳酸酯、三硫代碳酸酯、胍基(亚胺基)、氨基甲酰亚胺酯、碳酰亚胺酯、氨基甲酸酯、二硫代氨基甲酸酯、碳二硫代亚胺酯、氨基甲酰亚胺硫代酸酯、硫代氨基甲酸酯、碳酰亚胺硫代酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、半缩醛、缩酮、半缩酮、亚胺、酰亚胺和酰胺部分。
在式(XXIII')的一些实施方案中，亚环烷基部分是C3-8-亚环烷基，诸如C3-6亚环烷基，例如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基，其中亚环烷基部分任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基(例如，独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基)取代。
在式(XXIII')的一些实施方案中，亚环烯基部分是C3-8-亚环烯基，诸如C3-6-亚环烯基，例如亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基，其中亚环烯基部分任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基(例如，独立地选自由以下组成的组：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基)取代。
在式(XXIII')的一些实施方案中，亚烷基部分是C1-6亚烷基，诸如C1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基或三亚甲基，或C2-3亚烷基。
在式(XXIII')的一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质包括以下结构之一：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POX和/或POZ聚合物)
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POX和/或POZ聚合物)
在式(XXIII')的一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXIIIc')至(XXIIIh')之一：
(疏水链)-(二价官能部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIIc')
[(疏水链)-(二价官能部分)]1-2-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIId')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烷基部分)-(二价官能部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIIe')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚环烯基部分)-(二价官能部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIIf')
(疏水链)-(二价官能部分)-(亚烷基部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIIg')
[(疏水链)2-(三价官能部分)]-(亚烷基部分)-(二价官能部分)-(POXZ共聚物)-R16(XXIIIh')
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，L12包含至少一个酯、硫化物、二硫化物、砜、原酸酯、酰腙、肼、肟、缩醛、缩酮或酰胺部分。在一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)NH]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-S]q(C1-6-亚烷基)-、[*-SS]q(C1-6-亚烷基)-、[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-、[(*-O)sC(OR25)3-s](C1-6-亚烷基)-、[*-C(OR25)2O]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(R25)(＝N-N(R26)C(O)-)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)(N(R26)-N＝)C(R25)-]q(C1-3-亚烷基)-、[*＝C(＝N-N(R26)C(O)(R25))]q(C1-3-亚烷基)-、[*N(R26)N(R26)]q-(C1-6-亚烷基)-、[*＝C(＝N(OH))]q(C1-6-亚烷基)-和[*-OC(R25)(R26)O]q(C1-6-亚烷基)-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-6-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；R25选自由C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；R26选自由H、C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；并且s是1至2之间的整数。例如，L12可选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)NH]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-S]q(C1-3-亚烷基)-、[*-SS]q(C1-3-亚烷基)-、[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-、[(*-O)sC(OR25)3-s](C1-3-亚烷基)-、[*-C(OR25)2O]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(R25)(＝N-N(R26)C(O)-)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)(N(R26)-N＝)C(R25)-]q(C1-3-亚烷基)-、[*＝C(＝N-N(R26)C(O)(R25))]q(C1-3-亚烷基)-、[*N(R26)N(R26)]q-(C1-3-亚烷基)-、[*＝C(＝N(OH))]q(C1-3-亚烷基)-和[*-OC(R25)(R26)O]q(C1-3-亚烷基)-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；R25选自由C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；R26选自由H、C1-6烷基、芳基和芳基(C1-6烷基)组成的组；并且s是1至2之间的整数。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R25选自由C1-3烷基、苯基和苯基(C1-3烷基)组成的组，诸如选自由甲基、乙基、苯基、苄基和苯乙基组成的组。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R26选自由H、C1-3烷基、苯基和苯基(C13烷基)组成的组，诸如选自由H、甲基、乙基、苯基、苄基和苯乙基组成的组。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)NH]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-S]q(C1-6-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-，优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-6-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-6-亚烷基)-、[*-S]q(C1-6-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-6-亚烷基)-，更优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-6-亚烷基)-和[*-C(O)O]q(C1-6-亚烷基)-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；并且C1-6-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)NH]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-S]q(C1-3-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-，优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-、[*-OC(O)]q(C1-3-亚烷基)-、[*-S]q(C1-3-亚烷基)-和[*-S(O)2]p(C1-3-亚烷基)-，更优选选自由以下组成的组：[*-NHC(O)]q(C1-3-亚烷基)-和[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；并且C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、-(CH2)-CH(OC(O)-*)(CH2OC(O)-*)、-(CH2)-CH(S-*)2、-(CH2)-CH(S-*)-CH2(S-*)、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-，其中*表示与R17的连接点。因此，R15可选自由以下组成的组：R17、-L12R17、-(CH2)-CH(OC(O)R17)(CH2OC(O)R17)、-(CH2)-CH(SR17)2和-(CH2)-CH(SR17)-CH2(SR17)；并且L12选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-，优选L12选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-和*-C(O)NH-(CH2)2-，诸如-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-，其中*表示与R17的连接点。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R15是-L12(R15)q，即，POXZ共聚物通过接头L12缀合至一个或多个疏水链(即，R17)。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-Z1]q(C1-6-亚烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-8-亚环烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-8-亚环烯基)-Z1-、(*＝N)(C1-6-亚烷基)-Z1-、*-Z1(C1-6-亚烷基)-和*-Z1-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-6-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；C3-8-亚环烷基和C3-8-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-3-亚烷基)NH-、-NH(C1-3-亚烷基)OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NR22。例如，L12可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]q(C1-6-亚烷基)-Z1-、(*-NH)(C1-6-亚烷基)-Z1-、(*＝N)(C1-6-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-6-亚烷基)-Z1-、(*-C(O)NH(C1-6-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-6-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-6-亚烷基)-、*-Z1-(C3-8-亚环烯基)-Z1-、*-S-、*-S(O)2-、(*-NH)C(O)-和*-C(O)NH-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-6-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；并且Z1选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-3-亚烷基)NH-、-NH(C1-3-亚烷基)OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-Z1]q(C1-3-亚烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-6-亚环烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z1-、*-Z1(C1-3-亚烷基)-和*-Z1-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；C3-6-亚环烷基和C3-6-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-2-亚烷基)NH-、-NH(C1-2-亚烷基)OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NR22。例如，L12可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、*-S-、*-S(O)2-、(*-NH)C(O)-和*-C(O)NH-，其中*表示与R17的连接点；q是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；并且Z1选自由以下组成的组：-OP(O)2O(C1-2-亚烷基)NH-、-NH(C1-2-亚烷基)OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：[*-Z1]q(C1-3-亚烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-6-亚环烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z1-、*-Z1(C1-3-亚烷基)-和*-Z1-，其中*表示与R17的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；C3-6-亚环烷基和C3-6-亚环烯基中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-、-N(C1-3-烷基)-和-NH-。例如，L12可选自由以下组成的组：[*-C(O)O]q(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-Z1-、(*-NH)C(O)(C1-3-亚烷基)-、(*-C(O)NH(C1-3-亚烷基)-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、*-S-、*-S(O)2-、(*-NH)C(O)-和*-C(O)NH-，其中*表示与R17的连接点；p是1或2；C1-3-亚烷基是二价(如果q是1)或三价(如果q是2)；并且Z1选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，L12选自由以下组成的组：(*-C(O)O)(CH(OC(O)-*))(CH2)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、(*-Z1(C1-3-亚烷基)-Z1-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-和*-Z1-，其中*表示与R17的连接点；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2-NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。例如，L12可选自由以下组成的组：(*-C(O)O)(CH(OC(O)-*))(CH2)-Z1-、(*＝N)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、(*-NH)(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、*-Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、*-S-、*-S(O)2-和*-C(O)NH-，其中*表示与R17的连接点；并且Z1选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2-O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-S-和-NH-。在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，R15选自由以下组成的组：(R17C(O)O)(CH(OC(O)R17))(CH2)-Z1-、(R17)2N(C1-3-亚烷基)-Z1-、R17Z1(C1-3-亚烷基)-Z1-、R17Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-和R17Z1-，其中C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。例如，R15可选自由以下组成的组：(R17C(O)O)(CH(OC(O)R17))(CH2)-Z1-、(R17)2N(C1-3-亚烷基)-NHC(O)-、R17NH(C1-3-亚烷基)NHC(O)-、R17Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-、R17S-、R17S(O)2-和R17C(O)NH-，其中Z1选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，R15是-L12(R15)q，即，POXZ共聚物通过接头L12缀合至一个或多个疏水链(即，R17)。
在式(XXIII)、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的任何上文实施方案中，R17优选独立地是非环状，更优选是直链烃基。例如，每个R17优选独立地是具有至少8个碳原子(诸如至少10个碳原子，优选多至30个碳原子，诸如多至28、26、24、22或20个碳原子，或多至16个碳原子，诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子)的烃基。在一些实施方案中，每个R17是具有10至16个碳原子(诸如10至15个或10至14个碳原子)的烃基。在一些实施方案中，每个R17是具有10至16个碳原子(诸如10至15个或10至14个碳原子)的直链烃基。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的任何上文实施方案中，每个R17可优选是具有10至18个碳原子的烃基，诸如具有10至18个碳原子的直链烷基或具有10至18个碳原子的直链烯基。例如，直链烯基可具有10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子以及1、2或3个碳-碳双键。
在式(XXIII)、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的任何上文实施方案中，R16优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OR20、-N3、C2-6炔基、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员；R20选自由H、C1-3烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-3烷基和3至6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；R21选自由C1-3烷基和3至6元杂环基组成的组，其中C1-6烷基和3至6元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，或R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成杂环基，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2和靶向对的成员。
在式(XXIII)、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的任何上文实施方案中，R16优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OR20、-N3、C2-6炔基、-OC(O)R21、-C(O)R21、-NR22R23、-COOH、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NR22R23、-NR22C(O)R21和靶向对的成员；R20选自由H和C1-3烷基组成的组；R21是C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NR22R23和靶向对的成员；并且R22和R23中的每一个独立地选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、SH、卤素、-CN、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NH(C13烷基)、-N(C1-3烷基)2和靶向对的成员，或者R22和R23可与它们所连接的氮原子接合在一起以形成5或6元杂环基。
在式(XXIII)、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的任何上文实施方案中，R16优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R16选自由以下组成的组：H、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R16选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R16选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员。在式(XXIII)、(XXIIIa)和(XXIIIb)的一些实施方案中，R16选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH。
在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，R16是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。在式(XXIII')、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')和(XXIIIh')的一些实施方案中，R16是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在某些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下通式或(XXIV)：
R15-POXZ-R16
其中：
当连接至POXZ共聚物的N端时，R15选自由以下组成的组：-L12R17、-(CH2)-CH(OC(O)R17)(CH2OC(O)R17)、-(CH2)-CH(SR17)2，和-(CH2)-CH(SR17)-CH2(SR17)，其中每个R17独立地是具有至少10个碳原子(优选具有10至15个碳原子)的直链烃基；并且L12选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-(优选地，L12选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-和*-C(O)NH-(CH2)2-，诸如*-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-)，其中*表示与R17的连接点，或当连接至POXZ共聚物的C端时，R15选自由以下组成的组：(R17C(O)O)(CH(OC(O)R17))(CH2)-Z1-、(R17)2N(C1-3-亚烷基)-Z1-、R17Z1(C1-3-亚烷基)-Z1-、R17Z1-(C3-6-亚环烯基)-Z1-和R17Z1-，其中C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z1独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-；
POXZ是含有以下通式(XXa)和(XXb)重复单元的共聚物：
其中R11中的每一个独立地是甲基或乙基，并且对于每个重复单元是独立选择的；共聚物中式(XXa)重复单元的数量是1至99(优选1至79、1至69或1至49)；共聚物中式(XXb)重复单元的数量是1至99(优选1至79、1至69或1至49)；共聚物中式(XXa)重复单元的数量与式(XXb)重复单元的数量的总和是10至100(优选20至80、30至70或40至50)；并且式(XXa)和(XXb)重复单元以随机、周期性、交替或逐段方式排列；并且
R16选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在R15连接至POXZ共聚物的C端(即，末端C原子)并且R16连接至POXZ共聚物的N端(即，末端N原子)的情况下，式(XXIV)的这些实施方案在本文中指定为式(XXIV')。
在式(XXIV)或(XXIV')的一些实施方案中，每个R11都是甲基或每个R11都是乙基。在式(XXIV)或(XXIV')的一些替代实施方案中，对于每个重复单元，R11独立地选自甲基和乙基，其中在至少一个重复单元中，R11是甲基，并且在至少一个重复单元中，R11是乙基。
在式(XXIV)的一些实施方案中，其中R15连接至POXZ共聚物的N端，R15选自由以下组成的组：R17-NHC(O)-(CH2)-、R17-NHC(O)-(CH2)2-、-(CH2)-CH(OC(O)R17)(CH2OC(O)R17)、-(CH2)-CH(SR17)-CH2(SR17)、R17S-(CH2)3-、R17S(O)2-(CH2)3-和R17-OC(O)-(CH2)-；和/或R16选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员(例如，R16选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH)。
在式(XXIV')的一些实施方案(即，R15连接至POXZ共聚物的C端)中，R15选自由以下组成的组：R17C(O)NH-、R17S-、R17S(O)2-和R17NH-(3,4-二氧代环丁-1-烯-1,2-二基)-NH-；和/或R16是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员(例如，R16是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代)。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXV)、(XXV')、(XXVI)或(XXVI')之一：
其中R12、R13和m如上所指定，特别是对于式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')、(XXIj')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)和(XXIIa')中的任一个而言。
在式(XXV)、(XXV')、(XXVI)和(XXVI')的任何上文实施方案中，m优选是10至100，诸如20至80、30至70，或40至50，例如20至25或45至50。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXVa)、(XXVa')、(XXVIa)或(XXVIa')之一：
其中m是20至25或45至50；并且R12和R13如上所指定，特别是对于式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')、(XXIj')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)和(XXIIa')中的任一个而言。
在式(XXV)、(XXVa)、(XXVI)和(XXVIa)的任何上文实施方案中，R12优选选自由以下组成的组：-L11R14、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)2，和-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14),其中每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至14个碳原子)的直链烃基；并且L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-(优选地，L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-和*-C(O)NH-(CH2)2-，诸如*-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-)，其中*表示与R14的连接点。因此，在式(XXV)、(XXVa)、(XXVI)和(XXVIa)的任何上文实施方案中，R12可选自由以下组成的组：R14-NHC(O)-(CH2)-、R14-NHC(O)-(CH2)2-、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14)、R14S-(CH2)3-、R14S(O)2-(CH2)3-和R14-OC(O)-(CH2)-。
在式(XXV')、(XXVa')、(XXVI')和(XXVIa')的任何上文实施方案中，R12优选选自由以下组成的组：(R14C(O)O)(CH(OC(O)R14))(CH2)-Z-、(R14)2N(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-和R14Z-，其中每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至14个碳原子)的直链烃基；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-。因此，在式(XXV')、(XXVa')、(XXVI')和(XXVIa')的任何上文实施方案中，R12可选自由以下组成的组：R14C(O)NH-、R14S-、R14S(O)2-和R14NH-(3,4-二氧代环丁-1-烯-1,2-二基)-NH-。
在式(XXV)、(XXV')、(XXVa)、(XXVa')、(XXVI)、(XXVI')、(XXVIa)和(XXVIa')的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在式(XXV)、(XXVa)、(XXVI)和(XXVIa)的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，诸如选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH。
在式(XXV')、(XXVa')、(XXVI')和(XXVIa')的任何上文实施方案中，R13优选是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员，更优选地，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在式(XXV)、(XXVa)、(XXVI)和(XXVIa)的任何上文实施方案中，优选的是：
R12选自由以下组成的组：-L11R14、-(CH2)-CH(OC(O)R14)(CH2OC(O)R14)、-(CH2)-CH(SR14)2和-(CH2)-CH(SR14)-CH2(SR14),其中每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，或多至16个碳原子，诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基；并且L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-、*-C(O)NH-(CH2)2-、*-S-(CH2)3-、*-S(O)2-(CH2)3-和*-OC(O)-(CH2)-(优选地，L11选自由以下组成的组：*-NHC(O)-(CH2)-、*-NHC(O)-(CH2)2-、*-C(O)NH-(CH2)-和*-C(O)NH-(CH2)2-，诸如*-NHC(O)-(CH2)-或*-NHC(O)-(CH2)2-)，其中*表示与R14的连接点；并且
R13选自由以下组成的组：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，诸如选自由以下组成的组：-OH、-N3、-NH2、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NH(CH2CH3)和-OC(O)(CH2)2COOH。
在式(XXV')、(XXVa')、(XXVI')和(XXVIa')的任何上文实施方案中，优选的是：
R12选自由以下组成的组：(R14C(O)O)(CH(OC(O)R14))(CH2)-Z-、(R14)2N(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z(C1-3-亚烷基)-Z-、R14Z-(C3-6-亚环烯基)-Z-和R14Z-，其中每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至14个碳原子)的直链烃基；C3-6-亚环烯基任选地被一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、＝O、-SH、卤素、-CN、-N3和C1-3-烷基；并且每个Z独立地选自由以下组成的组：-OP(O)2O(CH2)2NH-、-NH(CH2)2OP(O)2O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-O-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-、-S(O)2-和-NH-；并且
R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员，优选地，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXVII)、(XXVII')、(XXVIII)或(XXVIII')之一：
其中R13、R14和m如上所指定，特别是对于式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)和(XXIIa')中的任一个而言。在式(XXVII)或(XXVII')的一些实施方案中，R14是具有至少10个碳和多至16个碳原子(诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基。在式(XXVIII)或(XXVIII')的一些实施方案中，R14独立地是具有至少10个碳和多至30个碳原子(诸如多至24、22或20个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基。
在式(XXVII)、(XXVII')、(XXVIII)或(XXVIII')的任何上文实施方案中，m优选是10至100，诸如20至80、30至70，或40至50，例如20至25或45至50。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有以下式(XXVIIa)或(XXVIIIa)之一：
其中R13、R14和m如上所指定，特别是对于式(XXI)、(XXI')、(XXIa)、(XXIa')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)和(XXIIa')中的任一个而言。
在式(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')和(XXVIIIa)的任何上文实施方案中，每个R14优选独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至16个碳原子)的直链烃基。在式(XXVII)、(XXVII')和(XXVIIa)的一些实施方案中，R14是具有至少10个碳和多至16个碳原子(诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基。在式(XXVIII)、(XXVIII')和(XXVIIIa)的一些实施方案中，R14独立地是具有至少10个碳和多至30个碳原子(诸如多至24、22或20个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基。
在式(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')和(XXVIIIa)的任何上文实施方案中，R13优选选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在式(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')和(XXVIIIa)的任何上文实施方案中，优选的是：
每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至14个碳原子)的直链烃基；并且
R13选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在这方面，对于式(XXVII')和(XXVIII')，优选的是R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员，更优选地，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在式(XXVII)、(XXVII')和(XXVIIa)的任何上文实施方案中，优选的是：
每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至16个碳原子，诸如多至15、14、13、12、11或10个碳原子，例如具有10至16个碳原子，诸如10至15或10至14个碳原子)的直链烃基；并且
R13选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在这方面，对于式(XXVII')，优选的是R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员，更优选地，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
在式(XXVIII)、(XXVIII')和(XXVIIIa)的任何上文实施方案中，优选的是：
每个R14独立地是具有至少10个碳原子(并且优选多至30个碳原子，诸如多至24个碳原子，例如具有10至15个碳原子)的直链烃基；并且
R13选自由以下组成的组：H、C1-3烷基、-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-NHC(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)(CH2)2COOH、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-OC(O)(CH2)2COOH和靶向对的成员，其中C1-3烷基任选地被一个或多个(诸如一个或两个)独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员。
在这方面，对于式(XXVIII')，优选的是R13是C1-3烷基，其任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：-OH、-N3、C2-6炔基、-COOH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH(CH2)2NH2和靶向对的成员，更优选地，R13是C1-3烷基，其任选地被一个选自由-COOH和-C(O)NH(CH2)2NH2组成的组的取代基取代。
噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的具体实例是以下化合物(XXI-1)至(XXI-34)和(XXI'-35)至(XXI'-48)：
其中在每种情况下，C14H29是指部分-(CH2)13CH3，并且在每种情况下C13H27是指部分-(CH2)12CH3。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质选自式(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')、(XXIj')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)、(XXIIb')、(XXIII)、(XXIII')、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')、(XXIIIh')、(XXIV)、(XXIV')、(XXV)、(XXV')、(XXVa)、(XXVa')、(XXVI)、(XXVI')、(XXVIa)、(XXVIa')、(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')、(XXVIIIa)、(XXI-1)、(XXI-2)、(XXI-3)、(XXI-4)、(XXI-5)、(XXI-6)、(XXI-7)、(XXI-8)、(XXI-9)、(XXI-10)、(XXI-11)、(XXI-12)、(XXI-13)、(XXI-14)、(XXI-15)、(XXI-16)、(XXI-17)、(XXI-18)、(XXI-19)、(XXI-20)、(XXI-21)、(XXI-22)、(XXI-23)、(XXI-24)、(XXI-25)、(XXI-26)、(XXI-27)、(XXI-28)、(XXI-29)、(XXI-30)、(XXI-31)、(XXI-32)、(XXI-33)、(XXI-34)、(XXI'-35)、(XXI'-36)、(XXI'-37)、(XXI'-38)、(XXI'-39)、(XXI'-40)、(XXI'-41)、(XXI'-42)、(XXI'-43)、(XXI'-44)、(XXI'-45)、(XXI'-46)、(XXI'-47)和(XXI'-48)中的任一个。
在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)可包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质(例如，式(I)、(X)或(XI)的阳离子可离子化脂质)、如本文所述的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质、如本文所述的磷脂和胆固醇，其中所述噁唑啉化和/或噁嗪化脂质优选是或包括以下中的任一个：式(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')、(XXIj')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)、(XXIIb')、(XXIII)、(XXIII')、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')、(XXIIIh')、(XXIV)、(XXIV')、(XXV)、(XXV')、(XXVa)、(XXVa')、(XXVI)、(XXVI')、(XXVIa)、(XXVIa')、(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')、(XXVIIIa)、(XXI-1)、(XXI-2)、(XXI-3)、(XXI-4)、(XXI-5)、(XXI-6)、(XXI-7)、(XXI-8)、(XXI-9)、(XXI-10)、(XXI-11)、(XXI-12)、(XXI-13)、(XXI-14)、(XXI-15)、(XXI-16)、(XXI-17)、(XXI-18)、(XXI-19)、(XXI-20)、(XXI-21)、(XXI-22)、(XXI-23)、(XXI-24)、(XXI-25)、(XXI-26)、(XXI-27)、(XXI-28)、(XXI-29)、(XXI-30)、(XXI-31)、(XXI-32)、(XXI-33)、(XXI-34)、(XXI'-35)、(XXI'-36)、(XXI'-37)、(XXI'-38)、(XXI'-39)、(XXI'-40)、(XXI'-41)、(XXI'-42)、(XXI'-43)、(XXI'-44)、(XXI'-45)、(XXI'-46)、(XXI'-47)和(XXI'-48)。
在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质组成本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)中存在的总脂质的约0.1mol％至约10mol％，诸如约0.2mol％至约9mol％、约0.5mol％至约8mol％、约1mol％至约7.5mol％、约1.5mol％至约7mol％、约2mol％至约6.5mol％、约2.5mol％至约6mol％或约3mol％至约5mol％。
在一些实施方案中，其中(i)核酸(诸如DNA或RNA，尤其是mRNA)，(ii)阳离子/阳离子可离子化脂质和(iii)噁唑啉化和/或噁嗪化脂质的至少一部分形成颗粒(例如，纳米颗粒，诸如LNP)，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质可组成颗粒中存在的总脂质的约0.1mol％至约10mol％，诸如约0.2mol％至约9mol％、约0.5mol％至约8mol％、约1mol％至约7.5mol％、约1.5mol％至约7mol％、约2mol％至约6.5mol％、约2.5mol％至约6mol％或约3mol％至约5mol％。
在一些实施方案中，本文所述的核酸组合物(诸如DNA或RNA组合物，尤其是mRNA组合物)可包含如本文所述的阳离子/阳离子可离子化脂质(例如，式(X)或(XI)阳离子可离子化脂质)、如本文所述的噁唑啉化和/或噁嗪化脂质、磷脂和胆固醇，其中阳离子/阳离子可离子化脂质组成组合物中存在的总脂质的约40mol％至约50mol％，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质组成组合物中存在的总脂质的约0.5mol％至约10mol％(诸如约2mol％至约5mol％)，磷脂组成组合物中存在的总脂质的约5mol％至约15mol％，并且胆固醇组成组合物中存在的总脂质的约30mol％至约50mol％。在一些实施方案中，噁唑啉化和/或噁嗪化脂质具有式(XXIa)、(XXIa')、(XXIb)、(XXIb')、(XXIc)、(XXId)、(XXIe')、(XXIf')、(XXIg')、(XXIh')、(XXIi')、(XXIj')、(XXII)、(XXII')、(XXIIa)、(XXIIa')、(XXIIb)、(XXIIb')、(XXIII)、(XXIII')、(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIIIc')、(XXIIId')、(XXIIIe')、(XXIIIf')、(XXIIIg')、(XXIIIh')、(XXIV)、(XXIV')、(XXV)、(XXV')、(XXVa)、(XXVa')、(XXVI)、(XXVI')、(XXVIa)、(XXVIa')、(XXVII)、(XXVII')、(XXVIIa)、(XXVIII)、(XXVIII')、(XXVIIIa)、(XXI-1)、(XXI-2)、(XXI-3)、(XXI-4)、(XXI-5)、(XXI-6)、(XXI-7)、(XXI-8)、(XXI-9)、(XXI-10)、(XXI-11)、(XXI-12)、(XXI-13)、(XXI-14)、(XXI-15)、(XXI-16)、(XXI-17)、(XXI-18)、(XXI-19)、(XXI-20)、(XXI-21)、(XXI-22)、(XXI-23)、(XXI-24)、(XXI-25)、(XXI-26)、(XXI-27)、(XXI-28)、(XXI-29)、(XXI-30)、(XXI-31)、(XXI-32)、(XXI-33)、(XXI-34)、(XXI'-35)、(XXI'-36)、(XXI'-37)、(XXI'-38)、(XXI'-39)、(XXI'-40)、(XXI'-41)、(XXI'-42)、(XXI'-43)、(XXI'-44)、(XXI'-45)、(XXI'-46)、(XXI'-47)和(XXI'-48)中的任一个。
在一些实施方案中，聚合物缀合脂质相对于LNP中的总脂质为约0.5至约5mol％。在一些实施方案中，LNP包含约1.0至约2.5mol％的聚合物缀合脂质。在一些实施方案中，LNP包含约1.5至约2.0mol％的聚合物缀合脂质。在一些实施方案中，LNP包含约1.5至约1.8mol％的聚合物缀合脂质。
在一些实施方案中，总阳离子脂质与总聚合物缀合脂质(例如，PEG缀合脂质)的摩尔比是约100:1至约20:1。在一些实施方案中，总阳离子脂质与总聚合物缀合脂质(例如，PEG缀合脂质)的摩尔比是约50:1至约20:1。在一些实施方案中，总阳离子脂质与总聚合物缀合脂质(例如，PEG缀合脂质)的摩尔比是约40:1至约20:1。在一些实施方案中，总阳离子脂质与总聚合物缀合脂质(例如，PEG缀合脂质)的摩尔比是约35:1至约25:1。
免疫调节剂
如本文所述，脂质纳米颗粒包含免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是为Toll样受体(例如，TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10)或模式识别受体(PRR)的激动剂或拮抗剂的剂(例如，小分子)。在一些实施方案中，免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。在一些实施方案中，免疫调节剂是NF-κβ的小分子下游抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。在一些实施方案中，免疫调节剂是炎症小体抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒不包含地塞米松或地塞米松前药(例如，缀合至可生物降解接头的地塞米松)。
在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR抑制剂。在一些实施方案中，TLR抑制剂是TLR2、TLR4和/或TLR6的抑制剂。在一些实施方案中，TLR抑制剂是TLR2的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR6的抑制剂。在一些实施方案中，TLR4的抑制剂是TAK-242：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是萜类(terpenoid)。在一些实施方案中，萜类是三萜。在一些实施方案中，免疫调节剂是三萜类化合物。在一些实施方案中，三萜类化合物是香树脂醇、白桦脂酸、齐墩果酸、固醇、角鲨烯或熊果酸的合成或天然衍生物。
在一些实施方案中，免疫调节剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素选自：地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松、布地奈德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松龙或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是氟替卡松或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是丙酸盐或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是布地奈德或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是炎症小体抑制剂。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是NLRP3炎症小体抑制剂、AIM2炎症小体抑制剂、caspase-1抑制剂或泛casase(pan-casase)抑制剂。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂选自优降糖(glyburide)(即，格列本脲(glibenclamide))、5氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(即，16673-34-0)、JC124、FC11A-2、小白菊内酯、VX-740、VX-765、BAY 11-7082、BHB、MCC950、MNS、CY-09、曲尼司特、OLT1177和冬凌草甲素。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是优降糖(即，格列本脲)。
格列本脲
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(即，16673-34-0)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是JC124。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是FC11A-2。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是小白菊内酯。
小白菊内酯
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是VX-740。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是VX-765。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是BAY 11-7082。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是β羟基丁酸(BHB)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是MCC950。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(MNS)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是CY-09。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是曲尼司特。
曲尼司特
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是OLT1177。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是冬凌草甲素。
冬凌草甲素
在一些实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒包含多于一种免疫调节剂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含免疫调节剂和一种或多种另外的免疫调节剂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含萜类(例如，皮质类固醇或糖皮质激素，诸如地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松，或布地奈德，或炎症小体抑制剂)和一种或多种另外的免疫调节剂(例如，另一种皮质类固醇或糖皮质激素，诸如地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松或布地奈德，或TLR或PRR激动剂或拮抗剂，或炎症小体抑制剂，如本文所述)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含为萜类(包括本文所述的任何亚类)和TLR或PRR的小分子激动剂或拮抗剂(包括本文所述的任何亚类，例如像TAK-242)的免疫调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的脂质纳米颗粒包含阳离子脂质和免疫调节剂，其中免疫调节剂是TLR抑制剂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含阳离子脂质和免疫调节剂，其中免疫调节剂是炎症小体抑制剂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含阳离子脂质、RNA和选自TAK-242、MCC950和BAY 11-7082的免疫调节剂。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含阳离子脂质、RNA和TAK-242。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含阳离子脂质、RNA和MCC950。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含阳离子脂质、RNA和和BAY 11-7082。
在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约0.1至约50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约1至约50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30至约50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30至约50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30至约35mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约35至约45mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约40至约50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mol％的免疫调节剂(相对于脂质和免疫调节剂的总量)。
在一些实施方案中，核酸颗粒包含i)约30至约50mol％的阳离子脂质；ii)约1至约5mol％的聚合物缀合脂质；iii)约5至约15mol％的辅助脂质，和iv)免疫调节剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约30至约50mol％的ALC-0315；ii)约1至约5mol％的ALC-0159；iii)约5至约15mol％的DSPC，和iv)免疫调节剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约30至约50mol％的ALC366；ii)约1至约5mol％的ALC-0159；iii)约5至约15mol％的DSPC，和iv)免疫调节剂。.
在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约47.5mol％的ALC-0315；ii)约1.8mol％的ALC-0159；和iii)约10mol％的DSPC。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约47.5mol％的ALC366；ii)约1.8mol％的ALC-0159；和iii)约10mol％的DSPC。
在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约30至约50mol％的SM-102；ii)约1至约5mol％的PEG2000-DMG；iii)约5至约15mol％的DSPC；和iv)免疫调节剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约50mol％的SM-102；ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；iii)约10mol％的DSPC；和iv)免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是TAK-242、MCC950或BAY 11-7082。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约50mol％的SM-102；ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；iii)约10mol％的DSPC；和iv)TAK-242。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约50mol％的SM-102；ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；iii)约10mol％的DSPC；和iv)MCC950。在一些实施方案中，核酸颗粒包含：i)约50mol％的SM-102；ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；iii)约10mol％的DSPC；和iv)BAY 11-7082。
萜类
如本文所述，在一些实施方案中，核酸颗粒还包含萜类。在一些实施方案中，萜类是三萜。在一些实施方案中，萜类是类固醇。在一些实施方案中，类固醇是固醇。在一些实施方案中，固醇是β-谷固醇、豆固醇、胆固醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、卡泊三醇(calcipotriol)、肉毒杆菌毒素(botulin)、羽扇豆醇(lupeol)、熊果酸、齐墩果酸、环阿屯醇(cycloartenol)、羊毛固醇或α-生育酚。在一些实施方案中，固醇是β-谷固醇。在一些实施方案中，固醇是豆固醇。在一些实施方案中，固醇是胆固醇。在一些实施方案中，固醇是胆钙化醇。在一些实施方案中，固醇是麦角钙化醇。在一些实施方案中，固醇是卡泊三醇。在一些实施方案中，固醇是肉毒杆菌毒素。在一些实施方案中，固醇是羽扇豆醇。在一些实施方案中，固醇是熊果酸。在一些实施方案中，固醇是齐墩果酸。在一些实施方案中，固醇是环阿屯醇。在一些实施方案中，固醇是羊毛固醇。在一些实施方案中，固醇是α-生育酚。
在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30至约50mol％的类固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约35至约45mol％的类固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约38至约40mol％的类固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约38.5mol％的类固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约40mol％的类固醇。
在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约30至约50mol％的胆固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约35至约45mol％的胆固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约38至约41mol％的胆固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约38.5mol％的胆固醇。在一些实施方案中，脂质纳米颗粒包含约40.7mol％的胆固醇。
制备脂质纳米颗粒的方法
包含核酸的脂质和脂质纳米颗粒及其制备方法是本领域中已知的，包括例如如美国专利号8,569,256、5,965,542和美国专利公开号2016/0199485、2016/0009637、2015/0273068、2015/0265708、2015/0203446、2015/0005363、2014/0308304、2014/0200257、2013/086373、2013/0338210、2013/0323269、2013/0245107、2013/0195920、2013/0123338、2013/0022649、2013/0017223、2012/0295832、2012/0183581、2012/0172411、2012/0027803、2012/0058188、2011/0311583、2011/0311582、2011/0262527、2011/0216622、2011/0117125、2011/0091525、2011/0076335、2011/0060032、2010/0130588、2007/0042031、2006/0240093、2006/0083780、2006/0008910、2005/0175682、2005/017054、2005/0118253、2005/0064595、2004/0142025、2007/0042031、1999/009076和PCT公开号WO 99/39741、WO 2018/081480、WO 2017/004143、WO 2017/075531、WO 2015/199952、WO 2014/008334、WO 2013/086373、WO 2013/086322、WO 2013/016058、WO 2013/086373、W02011/141705和WO 2001/07548中所述，其完整公开内容出于本文所述的目的以引用方式整体并入本文。
例如，在一些实施方案中，阳离子脂质、辅助脂质和免疫调节剂以预定的重量或摩尔比/百分比(例如，本文所述的那些)溶解在乙醇中。在一些实施方案中，以大约10:1至30:1的总脂质与RNA重量比来制备脂质纳米颗粒(LNP)。在一些实施方案中，可将此类RNA在乙酸盐缓冲液中稀释至0.2mg/mL。
在一些实施方案中，使用乙醇注射技术，可如下形成包含RNA的胶体脂质分散体：将包含脂质(诸如阳离子脂质、辅助脂质、免疫调节剂和聚合物缀合脂质)的乙醇溶液注射到包含RNA(例如，本文所述的那些)的水溶液中。
在一些实施方案中，可在室温下通过将每种溶液(例如，包含阳离子脂质、辅助脂质、免疫调节剂和任何其他添加剂的脂质溶液)以受控的流速泵入到混合单元中(例如，使用活塞泵)来混合脂质和RNA溶液。在一些实施方案中，脂质溶液和RNA溶液进入混合单元的流速保持在1:3的比率。混合后，在用水性RNA稀释乙醇脂质溶液时，形成核酸-脂质颗粒。脂质溶解度降低，同时带正电荷的阳离子脂质与带负电荷的RNA相互作用。
在一些实施方案中，可通过浓度调节、缓冲液交换、配制和/或过滤中的一个或多个来加工包含包封RNA的脂质纳米颗粒的溶液。
基于聚合物的颗粒
在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和免疫调节剂。适用于RNA递送的核酸颗粒的实例描述于PCT申请公开号WO 2021/001417中，其以引用方式整体并入本文。如上文通常所述，本文所述的复合物包含阳离子聚合物。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚阳离子聚合物，例如具有一个或多个阳离子或可离子化基团的聚合物。如本文所述，“阳离子”基团是具有净正电荷的基团。如本文所用，“可离子化”基团是在某个pH下可具有中性电荷但在不同pH下可变为带电荷(例如，阳离子)的基团。例如，在一些实施方案中，可离子化基团在生理pH(例如，约7.4的pH)下变为阳离子(即，带正电荷)。因此，应理解，提及阳离子聚合物是指中性形式和带电(即，离子)形式。本领域技术人员还应理解，本文所述的阳离子基团还可作为包含阳离子基团和一种或多种合适的抗衡离子的盐(例如，药学上可接受的盐)存在。例如，在一些实施方案中，本文所述的阳离子基团包括氯化铵。合适的抗衡离子包括卤素(例如，Br-、Cl-、I-、F-)、乙酸根(例如，C(O)O-)等。对于另外的实例，参见本文所述的药学上可接受的盐的定义。
在一些实施方案中，一个或多个阳离子或可离子化基团包含氮原子。可用于制备本文所述的复合物的阳离子聚合物可以是均聚物、杂聚物或嵌段共聚物。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是均聚物。在一些实施方案中，阳离子聚合物是均聚物，其选自聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。
应理解，本文所述的阳离子聚合物可以是线性的或支链的。在一些实施方案中，阳离子聚合物是线性的。在一些实施方案中，阳离子聚合物是线性聚合物，其选自聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物是支链聚合物，其选自聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物是线性聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(丙烯亚胺)。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚凝胺。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚烯丙胺。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚乙烯胺。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚酰胺胺。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚-L-赖氨酸。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚-L-精氨酸。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚-L-组氨酸。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是杂聚物，其包含以下中的一种或多种的共聚物：聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物是包含聚(乙烯亚胺)和聚(丙烯亚胺)的杂聚物。在一些实施方案中，阳离子聚合物是线性杂聚物，其包含以下中的一种或多种的共聚物：聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物是包含聚(乙烯亚胺)和聚(丙烯亚胺)的杂聚物。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是嵌段共聚物，其包含选自以下的聚合物的嵌段：聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)和聚(丙烯亚胺)的嵌段共聚物(即，聚(乙烯亚胺)-嵌段-聚(丙烯亚胺))。在一些实施方案中，阳离子聚合物是线性嵌段共聚物，其包含选自以下的聚合物的嵌段：聚(乙烯亚胺)、聚(丙烯亚胺)、聚凝胺、聚烯丙胺、聚乙烯胺、聚酰胺胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-L-组氨酸和聚(甲基丙烯酸2-氨基乙酯)。在一些实施方案中，阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)和聚(丙烯亚胺)的线性嵌段共聚物(即，聚(乙烯亚胺)-嵌段-聚(丙烯亚胺))。
在一些实施方案中，阳离子聚合物具有250至2000个之间的重复单体单元。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有500至2000个之间的重复单体单元。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有1000至2000个之间的重复单体单元。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有1500至2000个之间的重复单体单元。在一些实施方案中，阳离子聚合物包含约250、约300、约350、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900或约2000个单体单元。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是包含式I和/或II的嵌段的聚合物或共聚物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-C(O)-任选取代的C1-C6脂肪族、任选取代的C1-C6脂肪族或G；
每个R2独立地是H、任选取代的C1-C6脂肪族或G；
X1和X3各自独立地是C1-C6脂肪族；
X2是键或任选取代的C1-C6脂肪族；
m是2至2000之间的整数；
n是2至2000之间的整数；
每个G独立地是：
R1'是H、-C(O)-任选取代的C1-C6脂肪族、任选取代的C1-C6脂肪族或G'；
每个R2'独立地是H、任选取代的C1-C6脂肪族或G'；
X1'和X3'各自独立地是任选取代的C1-C6脂肪族；
X2'是键或任选取代的C1-C6脂肪族；
n'是2至2000之间的整数；
m'是2至2000之间的整数；
每个G'独立地是：
R1”是H、-C(O)-任选取代的C1-C6脂肪族或任选取代的C1-C6脂肪族；
每个R2”独立地是H或C1-C6脂肪族；
X1”和X3”各自独立地是任选取代的C1-C6脂肪族；
X2”是键或任选取代的C1-C6脂肪族；
n”是2至2000之间的整数；并且
m”是2至2000之间的整数。
在一些实施方案中，阳离子聚合物是本文所述的聚合物，其具有约600道尔顿(Da)至约400,000Da的数均分子量(Mn)。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有约1,000Da至约300,000Da的Mn。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有约10,000至约250,000Da的Mn。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有约10,000至约120,000Da的Mn。在一些实施方案中，阳离子聚合物具有约20,000至约120,000Da的Mn。
在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA、免疫调节剂和任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA、次级聚合物和免疫调节剂。在一些实施方案中，次级聚合物是聚肌氨酸。
如本文所述，本文所述的核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA、任选的次级聚合物和免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫刺激剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是为Toll样受体(例如，TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10)或模式识别受体(PRR)的激动剂或拮抗剂的剂(例如，小分子)。在一些实施方案中，免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。在一些实施方案中，免疫调节剂是NF-κβ的小分子下游抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。在一些实施方案中，免疫调节剂是炎症小体抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒不包含地塞米松。
在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR抑制剂。在一些实施方案中，TLR抑制剂是TLR2、TLR4和/或TLR6的抑制剂。在一些实施方案中，TLR抑制剂是TLR2的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是TLR6的抑制剂。在一些实施方案中，TLR4的抑制剂是TAK-242：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是萜类(terpenoid)。在一些实施方案中，萜类是三萜。在一些实施方案中，免疫调节剂是三萜类化合物。在一些实施方案中，三萜类化合物是香树脂醇、白桦脂酸、齐墩果酸、固醇、角鲨烯或熊果酸的合成或天然衍生物。
在一些实施方案中，免疫调节剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是糖皮质激素。在一些实施方案中，糖皮质激素选自：地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松、布地奈德或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是泼尼松龙或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是氟替卡松或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是丙酸盐或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，糖皮质激素是布地奈德或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，免疫调节剂是炎症小体抑制剂。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是NLRP3炎症小体抑制剂、AIM2炎症小体抑制剂、caspase-1抑制剂或泛casase抑制剂。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂选自优降糖(即，格列本脲)、5氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(即，16673-34-0)、JC124、FC11A-2、小白菊内酯、VX-740、VX-765、Bay 11-7082、BHB、MCC950、MNS、CY-09、曲尼司特、OLT1177和冬凌草甲素。在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是优降糖(即，格列本脲)。
格列本脲
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是5-氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(即，16673-34-0)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是JC124。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是FC11A-2。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是小白菊内酯。
小白菊内酯
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是VX-740。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是VX-765。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是BAY 11-7082。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是β羟基丁酸(BHB)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是MCC950。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(MNS)。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是CY-09。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是曲尼司特。
曲尼司特
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是OLT1177。
在一些实施方案中，炎症小体抑制剂是冬凌草甲素。
冬凌草甲素
在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和免疫调节剂，其中免疫调节剂是TLR抑制剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和免疫调节剂，其中免疫调节剂是炎症小体抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的包含阳离子聚合物、RNA、次级聚合物、免疫调节剂和任选的次级聚合物的核酸颗粒包含多于一种免疫调节剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA、免疫调节剂、任选的次级聚合物和一种或多种另外的免疫调节剂。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA、萜类(例如，皮质类固醇或糖皮质激素，诸如地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松，或布地奈德，或炎症小体抑制剂)和一种或多种另外的免疫调节剂(例如，另一种皮质类固醇或糖皮质激素，诸如地塞米松、泼尼松龙、丙酸氟替卡松或布地奈德，或TLR或PRR激动剂或拮抗剂，或炎症小体抑制剂，如本文所述)，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为萜类(包括本文所述的任何亚类)和TLR或PRR的小分子激动剂或拮抗剂(包括本文所述的任何亚类，例如像TAK-242)的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为NLRP3炎症小体抑制剂的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为MCC850或BAY 11-7082的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为NLRP3炎症小体抑制剂的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为MCC850的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为NLRP3炎症小体抑制剂的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。在一些实施方案中，核酸颗粒包含阳离子聚合物、RNA和为BAY 11-7082的免疫调节剂，以及任选的次级聚合物。
在一些实施方案中，次级聚合物是聚肌氨酸聚合物。在一些实施方案中，聚肌氨酸包含2至200个之间的肌氨酸单元，诸如5至100个之间的肌氨酸单元、10至50个之间的肌氨酸单元、15至40个之间的肌氨酸单元，例如约23个肌氨酸单元。在一些实施方案中，次级聚合物是聚谷氨酸/聚肌氨酸聚合物。在一些实施方案中，次级聚合物是聚谷氨酸/聚肌氨酸聚合物，其谷氨酸单元:肌氨酸单元的摩尔比是约1:99至约99:1。在一些实施方案中，次级聚合物是聚谷氨酸/聚肌氨酸聚合物，其谷氨酸单元:肌氨酸单元的摩尔比是约25:75至约75:25。在一些实施方案中，次级聚合物是聚谷氨酸/聚肌氨酸聚合物，其谷氨酸单元:肌氨酸单元的摩尔比是约50:50。
在一些实施方案中，聚肌氨酸聚合物包括以下通式(XVII)的结构：
其中s是肌氨酸单元的数量。
在一些实施方案中，聚肌氨酸聚合物包括以下通式(XVIII)的结构：
其中R21和R22之一包含疏水基团，而另一个是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且x是肌氨酸单元的数量。
在式(XVIII)的一些实施方案中，R21是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且R22包含一个或两个直链烷基或烯基，每个具有至少12个碳原子，诸如至少14个碳原子。在一些实施方案中，直链烷基和烯基中的每一个具有至多30个碳原子，诸如至多28、至多26、至多24、至多22、至多20或至多18个碳原子。在一些实施方案中，R22包含一个或两个直链烷基或烯基，每个具有12至30个碳原子(诸如12至28个碳原子、12至26个碳原子、12至24个碳原子、12至22个碳原子、12至20个碳原子或12至18个碳原子)。
在一些实施方案中，聚肌氨酸聚合物具有以下通式(IXX)的结构：
其中R是H、亲水基团或任选地包含靶向部分的官能团；并且s是肌氨酸单元的数量。
在一些实施方案中，聚肌氨酸聚合物具有以下式(IXX-1)的结构：
其中s1是23。式(IXX-1)的聚肌氨酸聚合物在本文中也称为“C14pSar23”。
如本文所述，在一些实施方案中，提供的化合物以盐形式(例如，药学上可接受的盐形式)提供和/或使用。除非另有说明，否则提及本文提供的化合物应理解为包括提及其盐。
货物
在一些实施方案中，本文所述的复合物还包含货物。在一些实施方案中，货物是治疗剂，例如小分子、肽、核酸或其组合。在一些实施方案中，货物是小分子。在一些实施方案中，货物是肽。在一些实施方案中，货物是核酸。
核酸
本文所述的核酸颗粒包含一种或多种核酸。在一些实施方案中，核酸是RNA。
在一些实施方案中，适合本文所述技术的RNA是单链RNA。在一些实施方案中，本文公开的RNA是线性RNA。在一些实施方案中，单链RNA是非编码RNA，因为其核苷酸序列不包含开放阅读框(或其互补序列)。在一些实施方案中，单链RNA具有编码本公开的一种或多种多肽(例如，表位)的核苷酸序列(或为编码所述多肽的序列的互补序列)。
在一些实施方案中，RNA是或包括siRNA、miRNA或其他非编码RNA。
在许多实施方案中，相关RNA包含至少一个开放阅读框(ORF)(例如，为mRNA)；在一些实施方案中，相关RNA包含单个ORF；在一些实施方案中，相关RNA包含多于一个ORF。
在一些实施方案中，RNA包含ORF，例如，编码感兴趣的多肽或编码多个感兴趣的多肽。在一些实施方案中，根据本文提供的技术产生的RNA包含多个ORF(例如，编码多个多肽)。在一些实施方案中，根据本文的技术产生的RNA包含编码多个多肽的单个ORF。在一些此类实施方案中，多肽是或包括抗原或其表位(例如，相关抗原)。
在一些实施方案中，根据本公开使用的ORF编码包含信号序列的多肽，例如在哺乳动物细胞中发挥功能的信号序列，诸如内在信号序列或异源信号序列。在一些实施方案中，信号序列指导编码的多肽的分泌，在一些实施方案中，信号序列指导编码的多肽运输到限定的细胞隔室中，优选细胞表面、内质网(ER)或内体-溶酶体隔室。
在一些实施方案中，ORF编码包含多聚化元件(例如，内在或异源多聚化元件)的多肽。在一些实施方案中，编码表面多肽(例如，包含指导表面定位的信号序列)的ORF包含多聚化元件。
在一些实施方案中，ORF编码包含跨膜元件或结构域的多肽。
在一些实施方案中，ORF被密码子优化以在特定宿主(例如，哺乳动物宿主，例如人)的细胞中表达。
在一些实施方案中，RNA包含未修饰的尿苷残基；仅包含未修饰的尿苷残基的RNA可称为“uRNA”。在一些实施方案中，RNA包含一个或多个修饰的尿苷残基；在一些实施方案中，此RNA(例如，包含完全修饰的尿苷残基的RNA)被称为“modRNA”。在一些实施方案中，RNA可以是自扩增RNA(saRNA)。在一些实施方案中，RNA可以是反式扩增RNA(taRNA)(参见例如，WO2017/162461)。在一些实施方案中，RNA可以是形成共价闭合连续环(circRNA)的共价闭合RNA分子。
在一些实施方案中，相关RNA包含一个多肽编码部分或多个多肽编码部分。在一些特定实施方案中，此一个或多个部分可编码一种或多种多肽，所述多肽是或包括生物活性多肽或其部分(例如，酶或细胞因子或治疗性蛋白质，诸如替代性蛋白质或抗体或其部分)。在一些特定实施方案中，此一个或多个部分可编码一种或多种多肽，所述多肽是或包括抗原(或其表位)、细胞因子、酶等。在一些实施方案中，编码的一种或多种多肽可以是或包括与肿瘤相关的一种或多种新抗原或新表位。在一些实施方案中，编码的一种或多种多肽可以是或包括传染原(例如，细菌、真菌、病毒等)的一种或多种抗原(或其表位)。在某些实施方案中，编码的多肽可以是野生型多肽的变体。
在一些实施方案中，单链RNA(例如，mRNA)可包含分泌信号编码区(例如，允许编码的一种或多种靶实体在被细胞翻译时分泌的分泌信号编码区)。在一些实施方案中，此分泌信号编码区可以是或包括非人分泌信号。在一些实施方案中，此分泌信号编码区可以是或包括人分泌信号。
在一些实施方案中，单链RNA(例如，mRNA)可包含至少一个非编码元件(例如，以增强RNA稳定性和/或翻译效率)。非编码元件的实例包括但不限于3'非翻译区(UTR)、5'UTR、帽结构(例如，在一些实施方案中，酶促添加的帽；在一些实施方案中，共转录帽)、聚腺嘌呤(polyA)尾(例如，在一些实施方案中，可以是或包含100个A残基或更多，和/或在一些实施方案中可包含一个或多个“中断”[即，非A]序列元件)及其任何组合。此类非编码元件的示例性实施方案可见于例如WO2011015347、WO2017053297、US10519189、US10494399、WO2007024708、WO2007036366、WO2017060314、WO2016005324、WO2005038030、WO2017036889、WO2017162266和WO2017162461中，其每一个均以引用方式整体并入本文。
已开发至少四种可用于RNA药物组合物(例如，免疫原性组合物或疫苗)的形式，即未修饰的含尿苷mRNA(uRNA)、核苷修饰的mRNA(modRNA)、自扩增mRNA(saRNA)和反式扩增RNA。
未修饰尿苷平台的特征可包括例如一种或多种内在佐剂作用、良好的耐受性和安全性，以及强抗体和T细胞反应。
修饰尿苷(例如，假尿苷)平台的特征可包括降低的佐剂作用、减弱的免疫先天免疫传感器激活能力和因此增加的抗原表达、良好的耐受性和安全性，以及强抗体和CD4-T细胞反应。如本文所述，本公开提供了以下见解：此类强抗体和CD4 T细胞反应可能对疫苗接种特别有用。
自扩增平台的特征可包括例如长持续时间的多肽(例如，蛋白质)表达、良好的耐受性和安全性、以非常低的疫苗剂量实现功效的更高可能性。
在一些实施方案中，自扩增平台(例如，RNA)包含两个核酸分子，其中一个核酸分子编码复制酶(例如，病毒复制酶)，而另一个核酸分子能够被所述复制酶反式(反式复制系统)复制(例如，复制子)。在一些实施方案中，自扩增平台(例如，RNA)包含多个核酸分子，其中所述核酸编码多个复制酶和/或复制子。
在一些实施方案中，反式复制系统包括两种核酸分子在单个宿主细胞中的存在。
在一些此类实施方案中，编码复制酶(例如，病毒复制酶)的核酸不能在靶细胞和/或靶生物体中进行自我复制。在一些此类实施方案中，编码复制酶(例如，病毒复制酶)的核酸缺少至少一个对于基于(+)链模板的(-)链合成和/或基于(-)链模板的(+)链合成很重要的保守序列元件。
在一些实施方案中，自扩增RNA包含5'-帽；在一些反式复制系统中，至少一种编码复制酶的RNA是加帽的。不希望受到任一理论束缚，已发现5'-帽对于感兴趣的基因的反式高水平表达可以是重要的。
在一些实施方案中，自扩增平台不需要病毒颗粒的繁殖(例如，与不需要的病毒颗粒形成无关)。在一些实施方案中，自扩增平台不能形成病毒颗粒。
在一些实施方案中，RNA可包含内部核糖体进入位点(IRES)元件。在一些实施方案中，RNA不包含IRES位点；特别地，在一些实施方案中，saRNA不包含IRES位点。在一些此类实施方案中，感兴趣的基因和/或复制酶的翻译不是由IRES元件驱动的。在一些实施方案中，IRES元件被5'-帽取代。在一些此类实施方案中，5'-帽的取代不会影响RNA编码的多肽的序列。
在一些实施方案中，本文所述的核酸颗粒包含modRNA、circRNA、saRNA、taRNA或uRNA。在一些实施方案中，核酸颗粒包含modRNA。在一些实施方案中，核酸颗粒包含saRNA。在一些实施方案中，核酸颗粒包含taRNA。在一些实施方案中，核酸颗粒包含uRNA。
在一些实施方案中，核酸颗粒包含选自modRNA、circRNA、saRNA、taRNA和uRNA的两种或更多种RNA。
使用方法
本文所述的核酸颗粒(和包含所述核酸颗粒的组合物)可用于在受试者中治疗和预防本文所述的疾病、病症和疾患。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用包含本文所述的核酸颗粒的复合物。在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是传染病、癌症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所述的核酸颗粒，其用作药物。
在一些实施方案中，本公开提供了如本文所述的核酸颗粒，其用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
在一些实施方案中，传染病由病毒病原体引起或与其相关。在一些实施方案中，病毒病原体属于选自以下的家族：痘病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、肝脱氧核糖核酸病毒科、冠状病毒科、杯状病毒科、小核糖核酸病毒科、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科和正粘病毒科。在一些实施方案中，传染病由选自以下的病毒引起或与其相关：SARS-CoV-2、流感、克里米亚-刚果出血热(Crimean-Congo Hemorhhagic Fever，CCHF)、埃博拉病毒(Ebola virus)、拉沙病毒(Lassa virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)、HIV、尼帕病毒(Nipah virus)和MERS-CoV。
在一些实施方案中，传染病由细菌病原体引起或与其相关。在一些实施方案中，细菌病原体属于选自以下的物种：衣氏放线菌(Actinomyces israelii)、炭疽杆菌(bacillusantracis)、脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、伽氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)、犬布鲁氏菌、羊布鲁氏菌、猪布鲁氏菌、空肠弯曲杆菌(Campolobacter jejuni)、肺炎衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、肉毒杆菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、白喉杆菌(Corynebacterium idphteriae)、犬埃立克体、查菲埃立克体(Ehrlichiachaffeensis)、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、土拉弗朗西斯氏菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、肺炎克雷伯菌、嗜肺军团菌、钩端螺旋体、单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌、肺炎支原体、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、铜绿假单胞菌、星形诺奴菌(Nocardia asteroids)、立克次氏立克次体(Rickettsiaricektssii)、伤寒沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、宋内氏志贺菌(Shigella sonnei)、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌和鼠疫杆菌。
在一些实施方案中，传染病由寄生虫引起或与其相关。在一些实施方案中，寄生虫属于选自以下的家族：疟原虫、利什曼原虫(Leishmania)、隐孢子虫、内阿米巴(Entamoeba)、锥体虫(Trypanosomas)、血吸虫、蛔虫、棘球绦虫和带科绦虫。
在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是癌症。在一些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、口腔/口咽癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌和子宫癌。
在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是遗传性病症。在一些实施方案中，遗传性病症与功能获得性突变或功能丧失性突变相关。
在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自艾迪生病(addison disease)、乳糜泻、类风湿性关节炎、狼疮、炎性肠病、皮肌炎、多发性硬化症、糖尿病、格林-巴利综合征(guillain-barre syndrome)、慢性炎性脱髓鞘性周围神经病、牛皮癣、恶性贫血、格雷夫斯病(Graves'disease)、桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、重症肌无力和血管炎干燥综合征(vasculitissyndrome)。
在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是罕见疾病。如本文所述，罕见疾病是指发病率较低(例如，小于1/2000人)的危及生命或慢性衰弱性疾病的疾病，需要特殊的共同努力才能解决。
在一些实施方案中，罕见疾病选自遗传性血管性水肿、血友病B、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、转甲状腺素蛋白相关遗传性淀粉样变性、家族性淀粉样多发性神经病、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症、苯丙酮尿症、原发性高草酸尿症1型、威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、半乳糖血症、甲基丙二酸血症、糖原贮积病、杜氏肌营养不良症(Duchennemuscular dystrophy)、脊髓性肌萎缩、囊性纤维化、血友病A、肌强直性营养不良症1型、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、亨廷顿舞蹈症(Huntington's disease)、脊髓小脑性共济失调、线粒体神经胃肠脑肌病、夏科-马里-图斯病(Charcot-Marie-Tooth Disease)、斯塔加特病(Stargardt Disease)、莱伯氏先天性黑蒙(Leber congenital amaurosis)、乌谢尔综合征(Usher Syndrome)、杂合或纯合家族性高胆固醇血症、戈谢病(Gaucher disease)、法布里病(Fabry disease)、丙酸血症、精氨基琥珀酸尿症、枫糖尿病、瓜氨酸血症I型。
在一些实施方案中，本公开提供了可选择性地靶向体内特定系统的复合物。如本文所用，提及“靶向”特定系统是指导致所需系统的复合物中衍生于货物的RNA表达增加。例如，在一些实施方案中，本文所述的复合物可选择性地靶向肺、肝、脾、心脏、脑、淋巴结、膀胱、肾和胰腺。如本文所述，当单个靶标表达的mRNA量比施用后其他器官中的表达量高65％或更多时，复合物“选择性地靶向”一个器官(例如，整个身体中65％或更多的mRNA由单个器官表达，其余35％分布在一个或多个不同的器官中)。在一些实施方案中，本文所述的复合物选择性靶向肺。在一些实施方案中，本文所述的复合物选择性靶向肝。在一些实施方案中，本文所述的复合物选择性靶向脾。在一些实施方案中，本文所述的复合物选择性靶向心脏。
在一些实施方案中，本公开提供了一种增加受试者中的靶标中的RNA表达或导致其增加的方法，其包括向受试者施用如本文所述的复合物。在一些实施方案中，靶标选自肺、肝、脾、心脏、脑、淋巴结、膀胱、肾和胰腺。
递送方法
本公开尤其提供了待向受试者施用的核酸颗粒(例如，在如本文所提及的药物组合物或药物制剂中)。例如，在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的组合物作为单一疗法施用。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的组合物作为组合疗法的一部分施用。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物中的总RNA浓度(例如，所有一种或多种RNA分子的总浓度)是约0.01mg/mL至约0.5mg/mL，或约0.05mg/mL至约0.1mg/mL。
药物组合物可另外包含药学上可接受的赋形剂，其如本文所用包括任何和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，如适合于所需的特定剂型。Remington的TheScience and Practice of Pharmacy,第21版,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD,2006；以引用方式整体并入本文)公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其已知的制备技术。除非在任何常规赋形剂介质与一种物质或其衍生物不相容时，诸如通过产生任何不合需要的生物学效应或以有害的方式与药物组合物的任何其它组分相互作用，否则其使用被涵盖在本公开的范围内。
在一些实施方案中，赋形剂被批准用于人和兽医用途。在一些实施方案中，赋形剂被美国食品及药品监督管理局批准。在一些实施方案中，赋形剂是药用级的。在一些实施方案中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或国际药典的标准。
用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘结剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。此类赋形剂可任选地包含在药物制剂中。根据配方师的判断，赋形剂诸如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂可存在于组合物中。
例如，可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005(以引用方式整体并入本文)中找到药剂的配制和/或制造的一般考虑因素。
在一些实施方案中，本文提供的药物组合物可根据常规技术与一种或多种药学上可接受的载剂或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂一起配制，所述常规技术诸如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005(其以引用方式全部并入本文)中公开的那些。
本文所述的药物复合物和组合物可通过本领域已知的适当方法施用。本领域技术人员应理解，施用的途径和/或模式可取决于许多因素，包括例如但不限于本文所述的药物组合物的稳定性和/或药代动力学和/或药效动力学。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于肠胃外施用，其包括除肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，药学上可接受的可用于静脉内施用的载剂包括无菌水溶液或分散剂以及用于制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。
在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的药物组合物通过肌内、皮下、皮内或静脉内施用。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的药物组合物被配制用于皮下(s.c)施用。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的药物组合物被配制用于肌内(i.m)施用。在一些实施方案中，包含本文所述的核酸颗粒的药物组合物被配制用于静脉内(i.v.)施用。
治疗组合物通常必须是无菌的并且在制造和储存条件下稳定。组合物可被配制为适合于高药物浓度的溶液、分散体、粉末(例如，冻干粉末)、微乳、脂质纳米颗粒或其他有序结构。载剂可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适合的混合物。例如，通过使用的包衣诸如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的颗粒大小，和通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。在很多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖类、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。在一些实施方案中，可通过在组合物中包含延长吸收的剂例如单硬脂酸盐和明胶来实现可注射组合物的延长吸收。
无菌注射溶液可通过将所需量的活性化合物与上文列举的成分中的一种或组合(根据需要)并入适当的溶剂中，然后灭菌微滤来制备。
在一些实施方案中，通过将活性化合物并入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和上文列举的所需要的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从其先前无菌过滤溶液中得到活性成分和任何另外的期望的成分的粉末。
本文所述的药物组合物中可采用的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)，以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，可通过使用涂覆材料(诸如卵磷脂)、通过维持所需的粒度(在分散体的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物也可含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过灭菌程序以及通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的存在。也可能期望在本文所述的药物组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
可以通过药理学领域中已知或今后开发的任何方法来制备本文所述的药物组合物的制剂。一般来说，此类制备方法包括以下步骤：将活性成分与稀释剂或另一种赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分混合，然后，如果必要和/或需要的话，使产品成型和/或将产品包装成所需的单剂量或多剂量单位。
根据本公开的药物组合物可散装、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量来制备、包装和/或出售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的至少一种使用本文所述的系统和/或方法产生的RNA产品的药物组合物的离散量。
在一些实施方案中，可包含在本文所述的药物组合物中的活性剂是或包括在本文所述的组合疗法中施用的治疗剂。本文所述的药物组合物可在组合疗法中施用，即与其他剂组合。在一些实施方案中，此类治疗剂可包括导致调节性T细胞消耗或功能失活的剂。例如，在一些实施方案中，组合疗法可包括提供的具有至少一种免疫检查点抑制剂的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可与放射疗法和/或自体外周干细胞或骨髓移植联合施用。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可被冷冻以允许长期储存。
尽管本文提供的药物组合物的描述主要涉及适合施用于人的药物组合物，但是本领域技术人员将理解，此类组合物通常适合施用于所有种类的动物。为了使组合物适合施用于各种动物，对适合施用于人的药物组合物进行修改是很好理解的，并且本领域普通的兽医药理学家可仅利用普通的实验(如果有的话)来设计和/或进行。
示例性实施方案
本公开提供以下非限制性的编号的实施方案：
实施方案1.一种核酸颗粒，所述核酸颗粒包含RNA、免疫调节剂和阳离子脂质或阳离子聚合物。
实施方案2.如实施方案1所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂不是地塞米松或地塞米松前药。
实施方案3.如实施方案1或2所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是所述核酸颗粒中的脂质或聚合物和免疫调节剂的总量的约0.001至约50mol％。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是所述核酸颗粒中的脂质或聚合物和免疫调节剂的总量的约0.01至约0.9mol％。
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是TLR或PRR受体的小分子激动剂或拮抗剂。
实施方案6.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是NF-κβ的小分子下游抑制剂。
实施方案7.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。
实施方案8.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是TLR抑制剂。
实施方案9.如实施方案8所述的核酸颗粒，其中所述TLR抑制剂是TLR2、TLR4和/或TLR6的抑制剂。
实施方案10.如实施方案9所述的核酸颗粒，其中所述TLR抑制剂是TLR4的抑制剂。
实施方案11.如实施方案10所述的核酸颗粒，其中所述TLR4的抑制剂是TAK-242。
实施方案12.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是萜类。
实施方案13.如实施方案12所述的核酸颗粒，其中所述萜类是三萜。
实施方案14.如实施方案13所述的核酸颗粒，其中所述三萜是香树脂醇、白桦脂酸、齐墩果酸、固醇、角鲨烯或熊果酸的合成或天然衍生物。
实施方案15.如实施方案14所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是固醇。
实施方案16.如实施方案15所述的核酸颗粒，其中所述固醇是皮质类固醇。
实施方案17.如实施方案16所述的核酸颗粒，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。
实施方案18.如实施方案17所述的核酸颗粒，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙、丙酸氟替卡松、布地奈德或其药学上可接受的盐。
实施方案19.如实施方案1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是炎症小体抑制剂。
实施方案20.如实施方案19所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂是NLRP3炎症小体抑制剂、AIM2炎症小体抑制剂、caspase-1抑制剂或泛casase抑制剂。
实施方案21.如实施方案20所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂选自优降糖(例如，格列本脲)、5氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(例如，16673-34-0)、JC124、FC11A-2、小白菊内酯、VX-740、VX-765、BAY 11-7082、BHB、MCC950、MNS、CY-09、曲尼司特、OLT1177和冬凌草甲素。
实施方案22.如实施方案20或21所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂是MCC950或BAY 11-7082。
实施方案23.如实施方案1-22中任一项所述的核酸颗粒，其中脂质纳米颗粒还包含一种或多种另外的免疫调节剂。
实施方案24.如实施方案23所述的核酸颗粒，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是或包括TLR或PRR受体的小分子激动剂或拮抗剂。
实施方案25.如实施方案23所述的核酸颗粒，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是或包括炎症小体抑制剂。
实施方案26.如实施方案1-25中任一项所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒包含所述免疫调节剂、阳离子脂质和RNA。
实施方案27.如实施方案26所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒是脂质纳米颗粒的形式。
实施方案28.如实施方案1-27中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是包含一个或多个在生理pH(例如，约7.4)下为阳离子或可离子化的氮原子的脂质。
实施方案29.如实施方案1-28中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质选自表1和/或表2。
实施方案30.如实施方案29所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是ALC-0315、SM-102、ALC366、DODMA或HY-501。
实施方案31.如实施方案27-30中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是所述脂质纳米颗粒中的脂质和免疫调节剂的总量的约30至约50mol％。
实施方案32.如实施方案27-31中任一项所述的核酸颗粒，其还包含辅助脂质。
实施方案33.如实施方案32所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质是磷脂。
实施方案34.如实施方案33所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，更优选地选自由以下组成的组：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二(十五酰)磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)、二(二十三酰)磷脂酰胆碱(DTPC)、二(二十四酰)磷脂酰胆碱(DLPC)、棕榈酰油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0二醚PC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16Lyso PC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基-磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二植酰基-磷脂酰乙醇胺(DPyPE)及其组合。
实施方案35.如实施方案34所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质是DSPC。
实施方案36.如实施方案32-34中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含相对于脂质和免疫调节剂的总量约5至约15mol％的所述辅助脂质。
实施方案37.如实施方案27-36中任一项所述的核酸颗粒，其还包含聚合物缀合脂质。
实施方案38.如实施方案37所述的核酸颗粒，其中所述聚合物缀合脂质是PEG-脂质，其选自PEG-DAG、PEG-PE、PEG-S-DAG、PEG2000-DMG、PEG-cer、PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯、ALC-0159及其组合。
实施方案39.如实施方案38所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是ALC-0159或PEG2000-DMG。
实施方案40.如实施方案39所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是ALC-0159。
实施方案41.如实施方案39所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是PEG2000-DMG。
实施方案42.如实施方案38-41中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含相对于脂质和免疫调节剂的总量约1至约5mol％的所述PEG-脂质。
实施方案43.如实施方案27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是ALC-0315，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质和为ALC-0159的PEG-脂质。
实施方案44.如实施方案27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是SM-102，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质和为PEG2000-DMG的PEG-脂质。
实施方案45.如实施方案27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是HY-501，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质。
实施方案46.如实施方案27-44中任一项所述的核酸颗粒，其还包含另外的萜类。
实施方案47.如实施方案46所述的核酸颗粒，其中所述另外的萜类是三萜。
实施方案48.如实施方案47所述的核酸颗粒，其中所述三萜是固醇。
实施方案49.如实施方案48所述的核酸颗粒，其中所述固醇选自β-谷固醇、豆固醇、胆固醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、卡泊三醇、肉毒杆菌毒素、羽扇豆醇、熊果酸、齐墩果酸、环阿屯醇、羊毛固醇或α-生育酚。
实施方案50.如实施方案27-49中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒还包含表面活性剂，所述表面活性剂是或包括聚山梨酯、泊洛沙姆和/或包含选自聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)、聚(2-噁唑啉)、聚(2-噁嗪)、聚肌氨酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的两亲部分的化合物，其中所述两亲部分与一个或多个C12-C20脂肪族基团键合。
实施方案51.如实施方案50所述的核酸颗粒，其中所述表面活性剂是或包括选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80及其组合的聚山梨酯。
实施方案52.如实施方案27所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的所述阳离子脂质；
ii)约1至约5mol％的PEG-脂质；和
iii)约5至约15mol％的辅助脂质。
实施方案53.如实施方案52所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的ALC-0315；
ii)约1至约5％mol％的ALC-0159；和
iii)约5至约15％mol％的DSPC。
实施方案54.如实施方案53所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约47.5mol％的ALC-0315；
ii)约1.8mol％的ALC-0159；和
iii)约10mol％的DSPC。
实施方案55.如实施方案27所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的SM-102；
ii)约1至约5mol％的PEG2000-DMG；和
iii)约5至约15mol％的DSPC。
实施方案56.如实施方案55所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约50mol％的SM-102；
ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；和
iii)约10mol％的DSPC。
实施方案57.如实施方案27-56中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的特征在于约4:1至约12:1的N/P比。
实施方案58.如实施方案57所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的特征在于约6:1的N/P比。
实施方案59.如实施方案27-58中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒具有约50nm至约150nm的直径。
实施方案60.如实施方案1-25所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒包含所述免疫调节剂、所述阳离子聚合物和RNA。
实施方案61.如实施方案60所述的核酸颗粒，其中所述阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)或聚(丙烯亚胺)。
实施方案62.如实施方案60或61所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒还包含次级聚合物。
实施方案63.如实施方案62所述的核酸颗粒，其中所述次级聚合物是聚肌氨酸。
实施方案64.如实施方案1-63中任一项所述的核酸颗粒，其中所述RNA是mRNA。
实施方案65.如实施方案64所述的核酸颗粒，其中所述RNA是modRNA、circRNA、saRNA、taRNA或uRNA。
实施方案66.一种增加受试者中的靶标中的RNA表达或导致其增加的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1-65中任一项所述的核酸颗粒。
实施方案67.如实施方案66所述的方法，其中所述靶标选自肺、肝、脾、心脏、脑、淋巴结、膀胱、肾和胰腺。
实施方案68.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案1-65中任一项所述的核酸颗粒。
实施方案69.如实施方案68所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
实施方案70.如实施方案66-69中任一项所述的方法，其中所述核酸颗粒通过肠胃外施用或鼻内施用。
实施方案71.如实施方案70所述的方法，其中所述核酸颗粒通过肌内、皮下、皮内或静脉内施用。
实施方案72.如实施方案1-65中任一项所述的核酸颗粒，其用作药物。
实施方案73.如实施方案1-65中任一项所述的核酸颗粒，其用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
实施例
如以下实施例中所述，在某些示例性实施方案中，组合物根据以下一般程序制备。应理解，尽管一般方法描绘了本公开的某些组合物的合成，但以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可应用于如本文所述的所有组合物和这些组合物中每一个的子类和种类。
缩写表
分析方法
大小测定
使用DynaPro读板器II(Wyatt,Dernbach,Germany)通过动态光散射(DLS)测定粒度。在96孔板中进行测量，将LNP样品在1x PBS(pH7.4)中稀释至0.005mg/mL(RNA浓度)，并在23℃下至少一式两份测量。将1.33的折射率、1.019的分散剂粘度和10次采集的运行用作测量的设置。使用动力学软件7.8.1.3(Wyatt Technology,Santa Barbara,CA,USA)获得表示为多分散指数(PDI)的平均大小和大小分布。
ζ电位测定
使用380DLS/ZLS系统(Anasysta e.k.,Mülheim,Germany)通过光子相关光谱法评估颗粒的表面电荷。使用0.1x PBS(pH 7.4)在一次性塑料比色杯中将LNP稀释至0.002mg/mL(RNA浓度)。在23℃下以4V/cm的电场强度持续180秒进行测量。
包封率和RNA含量测定
使用InvitrogenTM Quant-iT RiboGreen测定(Fisher Scientific GmbH,Schwerte,Germany)对LNP中mRNA的包封率进行定量。将0.05mg/mL(RNA浓度)的样品在1xTris-HCl-EDTA缓冲液(TE缓冲液20x，Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)中稀释100倍以测定RNA可及性和/或游离RNA，并在含有0.5％ Triton X-100的1X TE缓冲液(Merck Chemicals GmbH/Millipore,Darmstadt,Germany)中稀释以测定LNP中的总RNA。还在1x TE缓冲液和0.5％ Triton X-100中制备RNA标准品(0.1至1.5μg/mL)以解释荧光的任何变化。将样品装入黑色96孔板中，并将RiboGreen试剂添加到所有样品以及标准品中。在黑暗中孵育5min后，使用微板读数器(Tecan Infinite F200PRO,Maennedorf,Switzerland)在485nm的激发光和528nm的发射光下测量荧光信号。
RNA完整性
通过片段分析仪装置(FA)测量包封的mRNA的完整性，所述装置是一种平行毛细管电泳仪(Agilent,California,USA)。将10ul LNP样品(0.05mg/mL RNA浓度)与20ul在30％EtOH中的20％ Triton混合。将混合的样品在30℃下以600rpm孵育20min。接下来，将2ul样品与18ul高灵敏度RNA试剂盒(Agilent,California,USA)混合，并放入96孔板中。通过在70℃下孵育2min使样品变性。将板在冰上冷却5min，然后放在FA装置上。将裸mRNA测量为对照。将RNA完整性报告为针对裸mRNA进行归一化的值(％)。
实施例1-包含TLR/PRR抑制剂的LNP
在本实施例中，测试了不同的TLR和/或PRR抑制剂的影响以进行基准化分析。所述基准LNP包含摩尔比为47.5:40.5:10:2的阳离子脂质(例如，来自表1或表2的阳离子脂质)、胆固醇、DSPC和PEG-DMG。TLR/PRR抑制剂中的每一种可能抑制以下一种或多种：TLR、RLR、CDS&STING、CLR和AhR。通过将相应抑制剂加入到制造LNP所需的乙醇中的脂质混合物中，用基准LNP单独测试不同的TLR/PRR抑制剂。LNP是根据本领域技术人员已知的方法(如本公开中引用的)制备的。
TLR/PRR抑制剂的浓度计算为与阳离子脂质的摩尔比。阳离子脂质与抑制剂的合适摩尔比在1:1至1:0.01之间。本实施例的LNP是在hepes缓冲蔗糖(HBS，hepes 10mM，10％重量/体积蔗糖)中按照本领域技术人员已知并在本文中引用的标准LNP产生方法产生的。简而言之，LNP是以脂质混合物(任选地包含TLR/PRR抑制剂)在乙醇中的混合比率生产的，乙醇与在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的modRNA以3:1的比率混合，并且速度为12mL/min。然后将LNP透析3小时，最后交换至HBS。
在以每孔0.01至3μg LNP-mRNA的剂量转染0.5e5个人PMBC24小时后测量IL-6、TNF-α、IL1-β、IFN-γ、MIP1-、IP-10和MCP-1分泌。将使用MSD V-Plex试剂盒标准方案对上清液中的所述细胞进行评价。用可在每孔0.01至1μg LNP-mRNA(总体积70μl)之间变化的剂量的modRNA转染原代人肝细胞，并在多至7天的时间内评估荧光素酶表达。用动态光散射评估LNP流体动力学直径，并通过RNA的UV/Vis吸收测量RNA浓度。
使用静脉内(i.v.)单次和每周重复四次注射LNP-mRNA(具有/没有抑制剂)在小鼠中进行体内研究。在单次注射后6小时或每次重复注射后6小时评估血清中的细胞因子/趋化因子表达(IL-6、TNFa、MCP-1和MIP1b)。在单次注射后第1天、第3天和第7天以及第四次重复注射后第7天，使用定量蛋白质印记(Jess)和OTC酶活性(比色测定)评价肝脏中的OTCmRNA表达。单次和重复注射的应用剂量范围包括以下剂量：每只小鼠5μg、10μg、20μg和60μgLNP-mRNA。
实施例2-包含TLR/PRR抑制剂或萜类和胆固醇的LNP
在本实施例中，通过逐渐取代实施例LNP中的胆固醇部分来测试不同TLR/PRR抑制剂或萜类作为免疫调节剂的影响。实施例LNP包含摩尔比为47.5:40.5:10:2的阳离子脂质(例如，表1或表2中的阳离子脂质)、胆固醇、DSPC和PEG-DMG。免疫调节剂中的每一种可能调节(激活或抑制)TLR、RLR、CDS&STING、CLR、AhR、NLRP3/AIM2传感器、JAK1/JAK2、TBK1/IKKε、PI3K、IκB-α、MAPK或MEK1/MEK2中的一种或多种。在制造LNP时，通过在乙醇中的脂质混合物中用相应的免疫调节剂取代胆固醇，用实施例LNP单独测试不同的免疫调节剂。免疫调节剂的浓度由胆固醇分数计算得出，所述浓度表示为总量的摩尔分数的百分比。浓度可以是47.5:40.4:10:2:0.1至47.5:0:10:2:40.5(阳离子脂质:胆固醇:DSPC:PEG-DMG:免疫调节剂)范围内的任意值。
LNP制剂是在hepes缓冲蔗糖(HBS，hepes 10mM，10％重量/体积蔗糖)中按照文献中广泛描述的标准LNP产生方法产生的。简而言之，LNP是以脂质混合物(任选地包含免疫调节剂)在乙醇中的混合比率生产的，乙醇与在柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)中的modRNA以3:1的比率混合，并且速度为12mL/min。然后将LNP透析3小时，最后交换至HBS。
在转染0.5e5个人PMBC 24小时后测量IL-6、TNF-α、IL1-β、IFN-γ、MIP1-、IP-10和MCP-1分泌。将使用MSD试剂盒标准方案对上清液中的所述细胞进行评价。用可在每孔0.01至1μg(总体积70μl)之间变化的剂量的modRNA转染原代人肝细胞，并在多至7天的时间内评估荧光素酶表达。用动态光散射评估LNP流体动力学直径，并通过RNA的UV/Vis吸收测量RNA浓度。
使用i.v.单次和每周重复四次注射LNP-mRNA(具有/没有抑制剂)在小鼠中进行体内研究。在单次注射后6小时或每次重复注射后6小时评估血清中的细胞因子/趋化因子表达(IL-6、TNFa、MCP-1和MIP1b)。在单次注射后第1天、第3天和第7天以及第四次重复注射后第7天，使用定量蛋白质印记(Jess)和OTC酶活性(比色测定)评价肝脏中的OTC mRNA表达。单次和重复注射的应用剂量范围包括以下剂量：每只小鼠5μg、10μg、20μg和60μg LNP-mRNA。
实施例3-制备颗粒的方法
本实施例描述了制备具有和没有免疫调节剂的脂质纳米颗粒(LNP)和聚复合物颗粒的方法。使用可离子化阳离子脂质或可离子化阳离子聚合物的乙醇脂质混合物将纯化的RNA配制成脂质纳米颗粒或聚复合物颗粒，并通过渗滤转移到水性缓冲系统中以得到脂质纳米颗粒组合物或聚复合物颗粒组合物。为了制备包含免疫调节剂的颗粒，将免疫调节剂溶解在DMSO中至50mM，然后在无菌条件下与上述颗粒混合至0.5mol％颗粒(即，没有免疫调节剂的颗粒)，或使用MES缓冲葡萄糖缓冲液将包含免疫调节剂的颗粒的浓度稀释至0.15-0.20mg/ml的最终RNA浓度。最终免疫调节剂浓度是约0.99(μmol/颗粒的ml)。RNA完整性的范围是约100％至约110％。
下表中的制剂包含掺入表3中所述颗粒的修饰的荧光素酶RNA：
表3
表4是与对应于图1至图11的图例
实施例4-hPBMC中的细胞因子和趋化因子概况
本实施例中使用的颗粒是根据实施例3制备的。来自健康个体的人白膜层(buffycoat)获得自Faculty of Medicine of Johannes Gutenberg University,Mainz，并且用于通过Ficoll-PaqueTMPLUS(Cytiva,Marlborough,MA,USA)密度梯度分离外周血单核细胞(PBMC)。对于mRNA转染，将冷冻保存的PBMC解冻并以每孔5×105个细胞的密度接种到在补充有1％非必需氨基酸(NEAA)、1％丙酮酸钠和10％胎牛血清(Merck,Germany)的180μLRPMI中的96孔板中。将细胞保持在37℃、5％CO2下，直到用表3和表4中报告的0.01、0.04、0.1、0.3、1和3μg/孔的颗粒进行转染以提供添加到细胞中的最终体积是20μl的转染混合物，导致每孔总体积是200μL。将复合的RNA一式三份添加到每个孔中，并收集上清液用于测量转染后24小时的细胞因子和趋化因子分泌情况概况。
为了确定所选细胞因子和趋化因子的产生，根据制造商的说明，使用Meso ScaleDiscovery V-PLEX定制人生物标志物促炎和趋化因子面板(Meso Scale Diagnostics-MSD,Rockville,MD,USA)对来自用LNP-RNA转染的人PBMC上清液进行细胞因子/趋化因子概况分析。每次实验中均使用1:5＝上清液:MSD稀释剂的样品稀释度。在mRNA转染24小时后定量TNF-α(肿瘤坏死因子α)、IFN-γ(干扰素γ)、IL-6(白介素6)、IL-1β(白介素1β)、MIP-1β(巨噬细胞炎性蛋白1β)、MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)和IP-10(干扰素γ诱导蛋白10)的水平。为了测定细胞活力，根据制造商的建议使用了细胞增殖试剂盒II(XTT),Roche。简而言之，收集上清液用于细胞因子定量后，将50μl培养基和50μl XTT标记混合物添加到细胞中，并在37℃和5％ CO2下孵育24h。使用Tecan或CLARIOstar读数器在550-670nm上测量比色测定。
图1是示出每5x105个活细胞转染3μg或0.3μg配制的modRNA之后本文所述的制剂1至16的人PBMC(hPBMC)中的细胞因子概况浓度的热图。
图3是一系列图，提供了在制剂1至4的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂1至4的XTT测定结果。
图5是一系列图，提供了在制剂5至8的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂5至8的XTT测定结果。
图7是一系列图，提供了在制剂13至16的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂13至16的XTT测定结果。
图9是一系列图，提供了在制剂9至12的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂9至12的XTT测定结果。
图10是一系列图，提供了在制剂17至20的多种浓度(0.01至3μg/孔)下的细胞因子概况和制剂17至20的XTT测定结果。
实施例5-原代人肝细胞培养和转染
本实施例评价了表3中报告的颗粒的翻译，进行了使用原代人肝细胞的体外转染实验。根据制造商的说明培养了男性人可冷冻肝细胞。将细胞储存在液氮中，并且解冻后转移到5mL含有TorpedoTM抗生素混合物的InVitroGROTMCP培养基中。通过使用CASY细胞计数器测定总细胞计数。将每孔25,000个细胞铺板在96孔胶原蛋白I多孔微孔板上，并且在37℃和5％ CO2下生长2-4h后，清除培养基并用具有TorpedoTM抗生素混合物的新鲜InVitroGROTMCP培养基替换。
通过将颗粒稀释在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，然后以每孔70μL的体积重悬浮在具有TorpedoTM抗生素混合物的InVitroGRO HI培养基中来制备表3中的颗粒的剂量范围为：0.01、0.04、0.1、0.3和1μg/孔。将原代人肝细胞培养24h，清除培养基，并使用制备的颗粒与培养基的混合物转染细胞，一式三份。在剂量反应实验中，遵循包括第1天、第2天或第3天和第7天的时间过程。在超过4天的实验中，在第四天用20μL新鲜的具有TorpedoTM抗生素混合物的InVitroGRO HI培养基喂养细胞。在选定的时间点，清除培养基并将细胞裂解在100μL/孔的荧光素酶测定系统-Cat E1501，Promega裂解缓冲液中。然后将样品在裂解缓冲液中1:2稀释，并根据制造商的说明用LUC底物进行制备。为了检测萤火虫荧光素酶活性，使用Tecan Infinite 200 Pro(Tecan Trading AG,Switzerland)或使用CLARIOstar读数器测量光子发光发射。
图2是显示每2.5x104个细胞转染0.1μg配制的modRNA之后肝细胞中的荧光素酶活性的热图。
图4是一系列图，显示了提供的制剂1至4在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图6是一系列图，显示了提供的制剂5至8在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图8是一系列图，显示了提供的制剂13至16在第1、2和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
图11是一系列图，显示了提供的制剂17至20在第1、3和7天的荧光素酶活性(测量为RLU)。
上述公开的实施方案仅是示例性的，本领域技术人员将清楚许多变化和修改。所有此类变化和修改均应属于如任何所附权利要求中定义的本发明的范围之内。

Claims (73)

1.一种核酸颗粒，所述核酸颗粒包含RNA、免疫调节剂和阳离子脂质或阳离子聚合物。
2.如权利要求1所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂不是地塞米松或地塞米松前药。
3.如权利要求1或2所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是所述核酸颗粒中的脂质或聚合物和免疫调节剂的总量的约0.001至约50mol％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是所述核酸颗粒中的脂质或聚合物和免疫调节剂的总量的约0.01至约0.9mol％。
5.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是TLR或PRR受体的小分子激动剂或拮抗剂。
6.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是NF-κβ的小分子下游抑制剂。
7.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是sp2-亚胺糖糖脂。
8.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是TLR抑制剂。
9.如权利要求8所述的核酸颗粒，其中所述TLR抑制剂是TLR2、TLR4和/或TLR6的抑制剂。
10.如权利要求9所述的核酸颗粒，其中所述TLR抑制剂是TLR4的抑制剂。
11.如权利要求10所述的核酸颗粒，其中所述TLR4的抑制剂是TAK-242。
12.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是萜类。
13.如权利要求12所述的核酸颗粒，其中所述萜类是三萜。
14.如权利要求13所述的核酸颗粒，其中所述三萜是香树脂醇、白桦脂酸、齐墩果酸、固醇、角鲨烯或熊果酸的合成或天然衍生物。
15.如权利要求14所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是固醇。
16.如权利要求15所述的核酸颗粒，其中所述固醇是皮质类固醇。
17.如权利要求16所述的核酸颗粒，其中所述皮质类固醇是糖皮质激素。
18.如权利要求17所述的核酸颗粒，其中所述糖皮质激素是泼尼松龙、丙酸氟替卡松、布地奈德或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1-4中任一项所述的核酸颗粒，其中所述免疫调节剂是炎症小体抑制剂。
20.如权利要求19所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂是NLRP3炎症小体抑制剂、AIM2炎症小体抑制剂、caspase-1抑制剂或泛casase抑制剂。
21.如权利要求20所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂选自优降糖(例如，格列本脲)、5氯-2-甲氧基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)-乙基]-苯甲酰胺(例如，16673-34-0)、JC124、FC11A-2、小白菊内酯、VX-740、VX-765、BAY 11-7082、BHB、MCC950、MNS、CY-09、曲尼司特、OLT1177和冬凌草甲素。
22.如权利要求20或21所述的核酸颗粒，其中所述炎症小体抑制剂是MCC950或BAY 11-7082。
23.如权利要求1-22中任一项所述的核酸颗粒，其中脂质纳米颗粒还包含一种或多种另外的免疫调节剂。
24.如权利要求23所述的核酸颗粒，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是或包括TLR或PRR受体的小分子激动剂或拮抗剂。
25.如权利要求23所述的核酸颗粒，其中所述一种或多种另外的免疫调节剂是或包括炎症小体抑制剂。
26.如权利要求1-25中任一项所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒包含所述免疫调节剂、阳离子脂质和RNA。
27.如权利要求26所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒是脂质纳米颗粒的形式。
28.如权利要求1-27中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是包含一个或多个在生理pH(例如，约7.4)下为阳离子或可离子化的氮原子的脂质。
29.如权利要求1-28中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质选自表1和/或表2。
30.如权利要求29所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是ALC-0315、SM-102、ALC366、DODMA或HY-501。
31.如权利要求27-30中任一项所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是所述脂质纳米颗粒中的脂质和免疫调节剂的总量的约30至约50mol％。
32.如权利要求27-31中任一项所述的核酸颗粒，其还包含辅助脂质。
33.如权利要求32所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质是磷脂。
34.如权利要求33所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，更优选地选自由以下组成的组：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二(十五酰)磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二花生酰磷脂酰胆碱(DAPC)、二山嵛酰磷脂酰胆碱(DBPC)、二(二十三酰)磷脂酰胆碱(DTPC)、二(二十四酰)磷脂酰胆碱(DLPC)、棕榈酰油酰基-磷脂酰胆碱(POPC)、1,2-二-O-十八烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(18:0二醚PC)、1-油酰基-2-胆固醇基半琥珀酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(OChemsPC)、1-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(C16 Lyso PC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰基-磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰基-磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基-磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基-磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二植酰基-磷脂酰乙醇胺(DPyPE)及其组合。
35.如权利要求34所述的核酸颗粒，其中所述辅助脂质是DSPC。
36.如权利要求32-34中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含相对于脂质和免疫调节剂的总量约5至约15mol％的所述辅助脂质。
37.如权利要求27-36中任一项所述的核酸颗粒，其还包含聚合物缀合脂质。
38.如权利要求37所述的核酸颗粒，其中所述聚合物缀合脂质是PEG-脂质，其选自PEG-DAG、PEG-PE、PEG-S-DAG、PEG2000-DMG、PEG-cer、PEG二烷氧基丙基氨基甲酸酯、ALC-0159及其组合。
39.如权利要求38所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是ALC-0159或PEG2000-DMG。
40.如权利要求39所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是ALC-0159。
41.如权利要求39所述的核酸颗粒，其中所述PEG-脂质是PEG2000-DMG。
42.如权利要求38-41中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含相对于脂质和免疫调节剂的总量约1至约5mol％的所述PEG-脂质。
43.如权利要求27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是ALC-0315，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质和为ALC-0159的PEG-脂质。
44.如权利要求27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是SM-102，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质和为PEG2000-DMG的PEG-脂质。
45.如权利要求27所述的核酸颗粒，其中所述阳离子脂质是HY-501，并且所述脂质纳米颗粒还包含为DSPC的辅助脂质。
46.如权利要求27-45中任一项所述的核酸颗粒，其还包含另外的萜类。
47.如权利要求46所述的核酸颗粒，其中所述另外的萜类是三萜。
48.如权利要求47所述的核酸颗粒，其中所述三萜是固醇。
49.如权利要求48所述的核酸颗粒，其中所述固醇选自β-谷固醇、豆固醇、胆固醇、胆钙化醇、麦角钙化醇、卡泊三醇、肉毒杆菌毒素、羽扇豆醇、熊果酸、齐墩果酸、环阿屯醇、羊毛固醇或α-生育酚。
50.如权利要求27-49中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒还包含表面活性剂，所述表面活性剂是或包括聚山梨酯、泊洛沙姆和/或包含选自聚亚烷基二醇(例如，聚乙二醇)、聚(2-噁唑啉)、聚(2-噁嗪)、聚肌氨酸、聚乙烯吡咯烷酮和聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的两亲部分的化合物，其中所述两亲部分与一个或多个C12-C20脂肪族基团键合。
51.如权利要求50所述的核酸颗粒，其中所述表面活性剂是或包括选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80及其组合的聚山梨酯。
52.如权利要求27所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的所述阳离子脂质；
ii)约1至约5mol％的PEG-脂质；和
iii)约5至约15mol％的辅助脂质。
53.如权利要求52所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的ALC-0315；
ii)约1至约5％mol％的ALC-0159；和
iii)约5至约15％mol％的DSPC。
54.如权利要求53所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约47.5mol％的ALC-0315；
ii)约1.8mol％的ALC-0159；和
iii)约10mol％的DSPC。
55.如权利要求27所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约30至约50mol％的SM-102；
ii)约1至约5mol％的PEG2000-DMG；和
iii)约5至约15mol％的DSPC。
56.如权利要求55所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒包含：
i)约50mol％的SM-102；
ii)约1.5mol％的PEG2000-DMG；和
iii)约10mol％的DSPC。
57.如权利要求27-56中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的特征在于约4:1至约12:1的N/P比。
58.如权利要求57所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒的特征在于约6:1的N/P比。
59.如权利要求27-58中任一项所述的核酸颗粒，其中所述脂质纳米颗粒具有约50nm至约150nm的直径。
60.如权利要求1-25所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒包含所述免疫调节剂、所述阳离子聚合物和RNA。
61.如权利要求60所述的核酸颗粒，其中所述阳离子聚合物是聚(乙烯亚胺)或聚(丙烯亚胺)。
62.如权利要求60或61所述的核酸颗粒，其中所述核酸颗粒还包含次级聚合物。
63.如权利要求62所述的核酸颗粒，其中所述次级聚合物是聚肌氨酸。
64.如权利要求1-63中任一项所述的核酸颗粒，其中所述RNA是mRNA。
65.如权利要求64所述的核酸颗粒，其中所述RNA是modRNA、circRNA、saRNA、taRNA或uRNA。
66.一种增加受试者中的靶标中的RNA表达或导致其增加的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-65中任一项所述的核酸颗粒。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述靶标选自肺、肝、脾、心脏、脑、淋巴结、膀胱、肾和胰腺。
68.一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1-65中任一项所述的核酸颗粒。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
70.如权利要求66-69中任一项所述的方法，其中所述核酸颗粒通过肠胃外施用或鼻内施用。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述核酸颗粒通过肌内、皮下、皮内或静脉内施用。
72.如权利要求1-65中任一项所述的核酸颗粒，其用作药物。
73.如权利要求1-65中任一项所述的核酸颗粒，其用于治疗和/或预防疾病或病症，其中所述疾病或病症是传染病、癌症、遗传性病症、自身免疫性疾病或罕见疾病。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN119874554A (zh) * 2024-02-02 2025-04-25 仁景(苏州)生物科技有限公司 用于递送的脂质化合物和脂质纳米颗粒

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965542A (en) 1997-03-18 1999-10-12 Inex Pharmaceuticals Corp. Use of temperature to control the size of cationic liposome/plasmid DNA complexes
JP2002502831A (ja) 1998-02-03 2002-01-29 イネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション 癌の治療に用いる血清に対して安定なプラスミド脂質粒子の全身供与
US6410328B1 (en) 1998-02-03 2002-06-25 Protiva Biotherapeutics Inc. Sensitizing cells to compounds using lipid-mediated gene and compound delivery
US6211140B1 (en) 1999-07-26 2001-04-03 The Procter & Gamble Company Cationic charge boosting systems
ATE485031T1 (de) 2002-06-28 2010-11-15 Protiva Biotherapeutics Inc Verfahren und vorrichtung zur herstellung von liposomen
CA2532228C (en) 2003-07-16 2017-02-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
US6927663B2 (en) 2003-07-23 2005-08-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Flyback transformer wire attach method to printed circuit board
KR101164256B1 (ko) 2003-09-15 2012-07-10 프로티바 바이오쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 폴리에틸렌글리콜 개질된 지질 화합물 및 그의 용도
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
AU2005252273B2 (en) 2004-06-07 2011-04-28 Arbutus Biopharma Corporation Lipid encapsulated interfering RNA
EP1781593B1 (en) 2004-06-07 2011-12-14 Protiva Biotherapeutics Inc. Cationic lipids and methods of use
AU2006274413B2 (en) 2005-07-27 2013-01-10 Arbutus Biopharma Corporation Systems and methods for manufacturing liposomes
US8278036B2 (en) 2005-08-23 2012-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania RNA containing modified nucleosides and methods of use thereof
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
EP2224912B1 (en) 2008-01-02 2016-05-11 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
PL2355851T3 (pl) 2008-11-10 2018-08-31 Arbutus Biopharma Corporation Nowe lipidy i kompozycje do dostarczania środków terapeutycznych
US8569256B2 (en) 2009-07-01 2013-10-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
IL292615B2 (en) 2009-07-01 2023-11-01 Protiva Biotherapeutics Inc Nucleic acid-lipid particles, preparations containing them and their uses
EP2281579A1 (en) 2009-08-05 2011-02-09 BioNTech AG Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA
EP2506879A4 (en) 2009-12-01 2014-03-19 Protiva Biotherapeutics Inc PREPARATIONS OF SNALP CONTAINING ANTIOXIDANTS
US9687550B2 (en) 2009-12-07 2017-06-27 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
WO2011075656A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
CA2799091A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
ES2634087T3 (es) 2010-06-03 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos
US20130323269A1 (en) 2010-07-30 2013-12-05 Muthiah Manoharan Methods and compositions for delivery of active agents
US8466122B2 (en) 2010-09-17 2013-06-18 Protiva Biotherapeutics, Inc. Trialkyl cationic lipids and methods of use thereof
JP5902197B2 (ja) 2011-01-11 2016-04-13 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｐｅｇ化脂質および薬剤送達のためのそれらの使用
US8691750B2 (en) 2011-05-17 2014-04-08 Axolabs Gmbh Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds
WO2013016058A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
US9701623B2 (en) 2011-09-27 2017-07-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
US8762704B2 (en) 2011-09-29 2014-06-24 Apple Inc. Customized content for electronic devices
EP2788316B1 (en) 2011-12-07 2019-04-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2013086373A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
ES2921724T1 (es) 2011-12-07 2022-08-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
US9415109B2 (en) 2012-07-06 2016-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations
KR101890951B1 (ko) 2012-12-20 2018-08-22 에스케이이노베이션 주식회사 합성 가스 및 고품위 석탄의 동시 생산을 위한 건조 및 가스화 통합 공정
CN110003066B (zh) 2013-11-18 2021-09-03 阿克丘勒斯治疗公司 用于rna递送的可电离的阳离子脂质
CN106795096B (zh) 2014-06-25 2020-05-29 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
WO2016005004A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stabilization of poly(a) sequence encoding dna sequences
WO2016118724A1 (en) 2015-01-21 2016-07-28 Moderna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions
US20180085474A1 (en) 2015-01-23 2018-03-29 Moderna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions
US20180303925A1 (en) 2015-04-27 2018-10-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-Modified RNA For Inducing an Adaptive Immune Response
HRP20240865T1 (hr) 2015-06-29 2024-10-11 Acuitas Therapeutics Inc. Lipidi i formulacije lipidnih nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina
WO2017036889A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Method for reducing immunogenicity of rna
SI3350157T1 (sl) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx, Inc. Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice
DK4140491T5 (da) 2015-09-21 2024-07-22 Trilink Biotechnologies Llc Fremgangsmåde til syntetisering af RNA'er med 5'-kappe
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
LT3368507T (lt) 2015-10-28 2023-03-10 Acuitas Therapeutics Inc. Nauji lipidai ir lipidų nanodalelių kompozicijos, skirtos nukleorūgščių tiekimui
WO2017162265A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Trans-replicating rna
WO2017162266A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Rna replicon for versatile and efficient gene expression
CA3027201A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3532103A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations
JP2022530018A (ja) 2019-04-26 2022-06-27 ジェネヴァント サイエンシズ ゲーエムベーハー 脂質ナノ粒子
WO2021001023A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Rna formulations suitable for therapy
AU2020325221A1 (en) 2019-08-07 2022-03-03 Modernatx, Inc. Compositions and methods for enhanced delivery of agents
IL301890A (en) * 2020-10-14 2023-06-01 George Mason Res Foundation Inc Ionizable lipids and methods of manufacture and use thereof
CA3200234A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Daryl C. Drummond Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids, and related methods of use
CN114306279A (zh) * 2021-12-30 2022-04-12 复旦大学 基于科罗索酸或其类似物的脂质纳米颗粒系统及其制备方法和应用

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