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CN119522215A - Tead抑制剂和使用方法 - Google Patents

Tead抑制剂和使用方法 Download PDF

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CN119522215A
CN119522215A CN202380041836.3A CN202380041836A CN119522215A CN 119522215 A CN119522215 A CN 119522215A CN 202380041836 A CN202380041836 A CN 202380041836A CN 119522215 A CN119522215 A CN 119522215A
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CN
China
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compound
alkyl
alkylene
optionally substituted
group
Prior art date
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Application number
CN202380041836.3A
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English (en)
Inventor
弗洛里安·穆勒
多拉·托莱多·瓦尔沙维亚克
安德鲁·莫利
莎伦·沙查姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siborui Biological Exploration Co
Original Assignee
Siborui Biological Exploration Co
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Publication date
Application filed by Siborui Biological Exploration Co filed Critical Siborui Biological Exploration Co
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Abstract

本公开内容部分地提供了：式(I)的化合物：其中变量是如本文定义的，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗由TEA结构域转录因子介导的生理紊乱诸如增殖性紊乱的方法。

Description

TEAD抑制剂和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年3月22日提交的美国临时申请第63/322,600号的优先权和权益，该美国临时申请的内容据此通过引用以其整体并入。
公开内容的概述
在某些实施方案中，本文公开了式(I)或式(I’)的化合物，例如式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物，或其药学上可接受的盐。另外，在某些实施方案中，本文公开了包含式(I)或式(I’)的化合物，例如式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。在某些实施方案中，本文还公开了抑制异常转录增强相关(transcriptional enhancedassociate)(TEA)结构域转录因子(TEAD)转录复合物活性并因此治疗以异常TEAD转录复合物活性(例如，超活化)为特征的某些疾病或紊乱诸如癌症的方法。
在某些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量是如本文定义的。
此外，在某些实施方案中，本文公开了式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量是如本文定义的。
此外，在某些实施方案中，本文公开了式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量是如本文定义的。
此外，在某些实施方案中，本文公开了式(Ia’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中变量是如本文定义的。
在一些实施方案中，式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物选自表1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本文还提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文还公开了治疗有相应需要的受试者中的由异常TEAD活性(例如，失调)介导的疾病或状况的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物或药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，疾病或状况是以异常TEAD转录复合物活性(例如，超活化)为特征的癌症。
附图简述
参考以下附图可以更完整地理解本公开内容。
图1是示出人类TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4的结构域结构的图。百分比值表示TEAD2-TEAD4的N-末端DNA结合结构域(DNA-BD)和C-末端YAP/TAZ结合结构域(YAP/TAZ-BD)与TEAD1的相应结合结构域相比的同一性。还示出了翻译后修饰，包括棕榈酰化和磷酸化以及DNA-BD的p38结合D结构域。
图2A是示出TEAD在癌症生物学中的上游信号传导和下游转录输出的图，TEAD调节肿瘤发生、干细胞维持、癌症免疫学和代谢中的关键功能以及信号传导反馈环路的形成。致癌信号转导途径包括EGFR信号传导、TGFβ信号传导、WNt信号传导、GPCR信号传导和癌基因(用*指示)，诸如KRAS、BRAF、LKB1、APC和GNAQ/11。
图2B是示出TEAD在肿瘤发生的多个阶段中的作用的图。
详细描述
在某些实施方案中，本文提供了化合物(例如，式(I)或式(I’)的化合物，例如，式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物)或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文还提供了包含式(I)或式(I’)的化合物，例如，式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。在某些实施方案中，本文还提供了使用本文公开的化合物和组合物的方法。本文公开的预期的化合物和组合物是转录增强因子结构域(TEAD)活性的抑制剂，并且因此在治疗以异常TEAD转录复合物活性(例如，超活化)为特征的某些疾病或紊乱诸如癌症的方法中是有用的。
本公开内容提供了可以选择性地结合某些与治疗效力相关的TEAD同种型(例如，TEAD1和/或TEAD4)的化合物(例如，式(I)或式(I’)的化合物，例如，式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物)。这样的选择性结合是有利的，因为较低选择性和/或非选择性TEAD同种型结合可能导致不合意效应(例如，毒性和/或癌细胞增殖)增加。
某些术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。一般来说，本文描述的结合免疫学、肿瘤学、细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交使用的命名，和免疫学、肿瘤学、细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交的技术是本领域熟知且常用的那些。应理解，前述一般描述和以下详细描述仅是示例性的和说明性的，而不限制任何要求保护的主题。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并且不被解释为限制所描述的主题。
化学定义
具体官能团和化学术语的定义在下文更详细地描述。
在一些实施方案中，本文描述的化合物包含一个或更多个不对称中心，并且因此以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，在一些实施方案中，本文描述的化合物呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者呈立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或更多种立体异构体的混合物。在一些实施方案中，通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或通过不对称合成制备优选的异构体。本公开内容另外涵盖作为大体上不含其他异构体的单独的异构体以及可选择地作为各种异构体的混合物的本文描述的化合物。
在一些实施方案中，本文描述的化合物还包含一个或更多个同位素取代。例如，在一些实施方案中，H呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C呈任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O呈任何同位素形式，包括16O和18O；F呈任何同位素形式，包括18F和19F；等等。
冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即至少一个)的该冠词的语法对象。
当列出值的范围时，其意图涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6烷基”意图包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
如本文使用的，“烷基”是指例如具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基团的基团(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基及类似基团。
如本文使用的，“亚烷基”是指烷基基团的二价基团。当为特定的“亚烷基”基团提供碳的范围或数目时，应理解该范围或数目是指直链碳二价链中的碳的范围或数目。在一些实施方案中，“亚烷基”基团被一个或更多个如本文描述的取代基取代或者未被取代。
如本文使用的，“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6个、10个或14个π电子)的基团，具有在芳香族环体系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。
如本文使用的，“杂芳基”是指5-10元单环或双环4n+2芳香族环体系(例如，具有在环状阵列中共享的6个或10个电子)的基团，具有在芳香族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，在包含一个或更多个氮原子的杂芳基基团中，当化合价允许时，附接点是碳原子或氮原子。
在一些实施方案中，杂芳基基团是具有在芳香族环体系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
包含一个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5元杂芳基基团包括但不限于四唑基。包含一个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于吡啶基。包含两个杂原子的示例性6元杂芳基基团包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基基团分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。
术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的具有3-12个、3-10个、3-8个、4-8个或4-6个碳的单价饱和的环状、双环或桥接环状(例如，金刚烷基)烃基团，在本文中被称为例如“C3-C10环烷基”。示例性环烷基基团包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。
如本文使用的，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳香族环体系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方案中，在包含一个或更多个氮原子的杂环基基团中，当化合价允许时，附接点是碳原子或氮原子。在一些实施方案中，杂环基基团是单环的(“单环杂环基”)或稠合的环体系、桥接的环体系或螺环体系，诸如双环体系(“双环杂环基”)，并且是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环基双环环体系在一个或两个环中包含一个或更多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上文定义的杂环基环与一个或更多个环烷基基团稠合的环体系，其中附接点在环烷基或杂环基环上；或其中如上文定义的杂环基环与一个或更多个苯基或杂芳基基团稠合的环体系，其中附接点在杂环基环上，并且在这样的情况下，环成员的数目继续表示杂环基环体系中的环成员的数目。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”可互换使用。
术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳香族环体系中具有3至10个环碳原子(“3-10元碳环”)和零个杂原子的非芳香族环状烃基团的基团。在一些实施方案中，“碳环基”或“碳环”环是“3-7元碳环”。
在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的4-7元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“4-7元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基基团是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”意指化合物或基团中的一个或更多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替换。在一些实施方案中，杂适用于任何上文描述的烃基基团，诸如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；和具有1至5个，以及特别地1至3个杂原子的类似基团。
如本文使用的，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”是指选自氟(fluorine)(氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)、-Br)和碘(iodine)(碘(iodo)，-I)的原子。在某些实施方案中，卤素基团是氟或氯。
术语“卤代烷基”包括被一个或更多个卤素原子取代的单卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
术语“氧代”是指＝O。
通常，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基替换，所述允许的取代基例如在取代时产生稳定的化合物，例如不会自发地经历诸如通过重排、环化、消除或其他反应的转化的化合物的取代基。除非另外指示，否则“被取代的”基团在基团的一个或更多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置处的取代基相同或不同。
氮原子在化合价允许时被取代或未被取代，并且包括伯氮原子、仲氮原子、叔氮原子和季氮原子。
这些和其他示例性取代基在详述、实施例和权利要求中更详细地描述。本公开内容不意图以任何方式受到以上取代基的示例性列表的限制。
其他定义
如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂”是指药物制剂中除活性药物成分以外的任何物质。示例性药物赋形剂包括有助于制造过程；保护、支持或增强稳定性；提高生物利用度；或增加患者可接受性的药物赋形剂。它们还可以帮助产品识别或增强产品在储存或使用期间的整体安全性或功能。
如本文使用的，“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。本公开内容的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机的酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸或与有机酸形成的或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文使用的，预期向其施用的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年成人、中年成人或老年成人))和/或非人类动物，例如，哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。术语“人类”、“患者”、“个体”和“受试者”在本文中可互换使用。这些术语都不需要医务人员的监督。
术语“疾病”、“紊乱”和“状况”在本文中可互换使用。
如本文使用的，并且除非另外说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”考虑在受试者患有特定疾病、紊乱或状况时发生的降低疾病、紊乱或状况的严重程度，或延缓或减缓疾病、紊乱或状况的进展的动作。
如本文使用的，并且除非另外说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、紊乱或状况的治疗中提供治疗益处，或延迟或最小化与疾病、紊乱或状况相关的一种或更多种症状的量。化合物的治疗有效量意指单独的或与其他疗法组合的治疗剂的量，所述量在疾病、紊乱或状况的治疗中提供治疗益处。在一些实施方案中，术语“治疗有效量”涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或状况的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗效力的量。
化合物
在某些实施方案中，本文公开了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1选自由-C(O)OR5、-C(O)-NR6R2、-S(O)2-N(R6)2、-S(O)m-(C1-6烷基)和-S(O)N(R6)2组成的组；
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基，-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-CN，-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2，-(C0-C4亚烷基)-苯基，-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2，具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，-(C0-C4亚烷基)-C3-C10环烷基，和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述苯基、5-6元杂芳基、C3-C10环烷基和3-10元杂环基任选地被取代；
m是1或2；
n是0、1或2；
R3选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个R6独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个Rx独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5、-CN和-N(R6)2组成的组；
每个Ry独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5、-CN和-N(R6)2组成的组；
s是0、1或2；并且
t是0、1、2或3。
在某些实施方案中，本文公开了式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1选自由-C(O)OR5、-C(O)-NR6R2、-S(O)2-N(R6)2、-S(O)m-(C1-6烷基)和-S(O)N(R6)2组成的组；
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基，-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-CN，-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5，-(任选地被CN或OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2，-(C0-C4亚烷基)-苯基，-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)，-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2，具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，-(C0-C4亚烷基)-C3-C10环烷基，和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述苯基、5-6元杂芳基、C3-C10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或更多个Rw取代；
m是1或2；
n是0、1或2；
R3选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个R6独立地是氢或-C1-C6烷基；
R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)N(R6)2、-C(O)2-(C1-6烷基)、-S(O)n-(C1-C6烷基)和-S(O)nNR6-(C1-C6烷基)；
每个Rw独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-N(R6)2和氧代组成的组，其中所述-C1-C6烷基任选地被-OH取代；
每个Rx独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5和-CN组成的组；
每个Ry独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5和-CN组成的组；
s是0、1或2；并且
t是0、1、2或3。
在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，R1是-C(O)-NHR2。在一些实施方案中，R1是-S(O)-R2。在一些实施方案中，R1是-C(O)OH。在一些实施方案中，R1是-S(O)2-R2。在一些实施方案中，R1是-S(O)2-NHR2。在一些实施方案中，R1是-S(O)CH3。在一些实施方案中，R1是-S(O)2CH3。在一些实施方案中，R1是-S(O)2NHCH3。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)。
在一些实施方案中，R2是-(C1-C4亚烷基)-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是-CH(CH3)-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是-CH2-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基或N(Ra)2取代，其中每个Ra独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，5-6元杂芳基是吡啶基。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是在一些实施方案中，5-6元杂芳基是噁唑基。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6烷基)-OH。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OR5取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OH取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OH和-OCH3取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-CN。在一些实施方案中，R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5。在一些实施方案中，R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，s是0。在一些实施方案中，s是1。在一些实施方案中，s是2。
在一些实施方案中，t是0。在一些实施方案中，t是1。在一些实施方案中，t是2。在一些实施方案中，t是3。
在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R3是-C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3是三氟甲基。
在一些实施方案中，其中R3是卤素。在一些实施方案中，R3是-F。
在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R4是-F。
在一些实施方案中，R3是-C1-C6卤代烷基，并且R4是H。在一些实施方案中，R3和R4均是卤素。在一些实施方案中，R3和R4均是-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3和R4均是H。
在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中碳环任选地被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，卤素是F。
在一些实施方案中，R3和R4一起形成任选地被一个或更多个卤素取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R3和R4一起形成任选地被一个或更多个氟取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R3和R4一起形成环丙基。在一些实施方案中，R3和R4一起形成任选地被一个或更多个氟取代的环丁基。
在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R5是-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5是甲基。
在一些实施方案中，R6是氢。在一些实施方案中，R6是-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，s和t均是0。
在某些实施方案中，本文公开了式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被CN或OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中5-6元杂芳基任选地被一个或更多个Rw取代；
n是0、1或2；
R3选自由卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中3-7元碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；并且
每个R6每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；
R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)NR6、-C(O)2-(C1-6烷基)和-S(O)2NR6-(C1-C6烷基)；
每个Rw独立地选自由-C1-C6烷基、-N(R6)2和氧代组成的组，其中-C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在某些实施方案中，本文公开了式(Ia’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被CN或OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)、-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中5-6元杂芳基任选地被一个或更多个Rw取代；
n是0、1或2；
R3选自由卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中3-7元碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；并且
每个R6每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；
R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)N(R6)2、-C(O)2-(C1-6烷基)、-S(O)n-(C1-C6烷基)和-S(O)nNR6-(C1-C6烷基)；
每个Rw独立地选自由-C1-C6烷基、-N(R6)2和氧代组成的组，其中-C1-C6烷基任选地被-OH取代。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式(Ic)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是式(Ib-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2是-(C1-C4亚烷基)-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是-CH(CH3)-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，R2是-CH2-5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基或N(Ra)2取代，其中每个Ra独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，5-6元杂芳基是吡啶基。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是在一些实施方案中，5-6元杂芳基是噁唑基。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是
在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6烷基)-OH。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是异丙基。在一些实施方案中，R2是-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OR5取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OH取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(被-OH和-OCH3取代的C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-CN。在一些实施方案中，R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5。在一些实施方案中，R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2。在一些实施方案中，R2是-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)2、-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述5-6元杂芳基和3-10元杂环基任选地被1个、2个、3个或4个各自独立地选自由甲基、-NH2和氧代组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中任何前述5-6元杂芳基和3-10元杂环基任选地被1个、2个、3个或4个各自独立地选自由甲基、-NH2和氧代组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，R2选自由以下组成的组：甲基、
在一些实施方案中，R3是-C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3是三氟甲基。
在一些实施方案中，R3是卤素。在一些实施方案中，R3是-F。
在一些实施方案中，R4是氢。在一些实施方案中，R4是卤素。在一些实施方案中，R4是-F。
在一些实施方案中，R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中碳环任选地被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，卤素是F。
在一些实施方案中，化合物选自表1：
表1.化合物列表。
药物组合物和施用途径
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含本文公开的化合物(例如，式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物)或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂选自：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅料。在一些实施方案中，药物组合物单独施用或与其他治疗剂组合施用。这样的组合物以制药领域众所周知的方式制备。
在一些实施方案中，药物组合物以单剂量或多剂量通过具有类似效用的剂的任何可接受的施用模式施用，例如如通过引用并入的那些专利和专利申请中描述的，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、外用(topically)、作为吸入剂，或经由浸渍或包覆的装置诸如支架或例如动脉插入的圆柱形聚合物。
一种施用模式是肠胃外，特别是通过注射。在一些实施方案中，用于通过注射施用的掺入本公开内容的新颖组合物的形式包括水性或油性悬浮液或乳液，具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物。盐水中的水溶液通常也用于注射，但在本公开内容的上下文中不太优选。在一些实施方案中，使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。在一些实施方案中，例如通过使用包衣诸如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂，来维持合适的流动性。在一些实施方案中，防止微生物的作用通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来实现。
无菌可注射溶液通过将所需量的根据本公开内容的化合物根据需要与如上文枚举的各种其他成分掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，分散体通过将各种灭菌的活性成分掺入到无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物包含基础分散介质和来自上文枚举的那些成分的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从之前的活性成分加任何另外所需成分的无菌过滤的溶液产生其粉末。
口服施用是根据本公开内容的化合物的另一种施用途径。在一些实施方案中，施用是经由胶囊或肠溶包衣的片剂等。在一些实施方案中，在制备包含至少一种本文描述的化合物的药物组合物时，活性成分通常被赋形剂稀释和/或包封在呈胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这样的载体内。在一些实施方案中，当赋形剂用作稀释剂时，其呈固体、半固体或液体材料(如上文)的形式，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，在一些实施方案中，组合物呈片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达按重量计10％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。在一些实施方案中，制剂另外包含：润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
在一些实施方案中，本公开内容的组合物通过采用本领域已知的程序来配制，以便在向患者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟的释放。用于口服施用的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。用于在本公开内容的方法中使用的另一种制剂采用经皮递送装置(“贴片”)。在一些实施方案中，这样的经皮贴片用于提供受控量的本公开内容的化合物的连续或不连续输注。用于递送药剂的经皮贴片的构建和使用是本领域众所周知的。在一些实施方案中，这样的贴片被构建用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
组合物优选地被配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元包含与合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)结合的、计算以产生期望的治疗效果的预先确定量的活性材料。化合物通常以药学有效量施用。优选地，对于口服施用，每个剂量单位包含1mg至2g的本文描述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选地包含0.1mg至700mg的本文描述的化合物。然而，将理解，实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的状况、所选择的施用途径、施用的实际化合物及其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开内容的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。在一些实施方案中，当提及这些预制剂组合物为均匀的时，其意指将活性成分均匀分散遍及组合物，使得组合物容易地再分成等效单位剂型诸如片剂、丸剂和胶囊。
在一些实施方案中，本公开内容的片剂或丸剂被包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用的优点的剂型，或保护其免受胃的酸性条件影响。例如，在一些实施方案中，片剂或丸剂包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈覆盖前者的包膜的形式。在一些实施方案中，两种组分通过肠溶层进行分离，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。在一些实施方案中，多种材料用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。在一些实施方案中，液体或固体组合物含有如上描述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过口或鼻呼吸途径施用组合物以获得局部或全身作用。在一些实施方案中，通过使用惰性气体雾化在药学上可接受的溶剂中的组合物。在一些实施方案中，雾化溶液直接从雾化装置吸入，或者雾化装置被附接至面罩吸入器(facemask tent)或间歇正压呼吸机。在一些实施方案中，溶液、悬浮液或粉末组合物以适当方式从递送制剂的装置口服或经鼻施用。
治疗方法
在某些实施方案中，本文公开了治疗有相应需要的个体中由TEAD同种型(例如，TEAD1和/或TEAD4)的异常活性(例如，TEAD转录复合物的超活化)调节的疾病或紊乱的方法，该方法包括向个体施用式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物或其药学上可接受的盐(例如，治疗有效量的式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物或其药学上可接受的盐)。
TEA结构域转录因子(TEAD)是Hippo信号传导途径的下游效应物。目前，已经鉴定了TEAD的四种同种型——TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4。TEAD同种型共享高度类似的结构。四种同种型的N-末端共享高度保守的68个氨基酸的TEA/ATTSDNA结合结构域，其与MCAT元件(50-CATTCCA/T-30)结合。C末端含有募集转录共活化因子YAP/TAZ的反式激活结构域。
TEAD蛋白的表达在许多癌症类型中上调，包括胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌和前列腺癌。TEAD超活化在肿瘤进展、转移、癌症代谢、免疫和耐药性中起作用，并且与患者的不良生存相关。
TEAD1和/或TEAD4的选择性结合有利于优化抗肿瘤效力，同时使不期望的作用最小化。TEAD3的抑制与脱靶毒性(例如，肾毒性)相关，而TEAD2的抑制可能是促增殖的。
由本文公开的化合物证明的TEAD同种型选择性优于本领域已知的TEAD抑制剂。例如，如Tang和Post使用热位移测定所证明的，TEAD抑制剂VT3989主要与TEAD1-TEAD3相互作用。报告的热位移数据在下文表2中提供(Tang和Post,“The TEAD autopalmitoylationinhibitor VT3989 improves efficacy and increases durability of efficacy ofosimertinib in preclinical EGFR mutant tumor models,”Proceedings of theAmerican Association for Cancer Research Annual Meeting 2022；2022年4月8-13.Philadelphia(PA):AACR；Poster#5364)。表2中提供的数据示出，VT3989对TEAD2和TEAD3提供了最小的选择性，TEAD2和TEAD3是不期望抑制的TEAD同种型。此外，VT3989示出与TEAD4的较低水平的结合，TEAD4是期望抑制的TEAD同种型。2.5℃的ΔTm(℃)的每次变化可能与结合亲和力的约10倍差异相关(Bhayani等人；“Determination of dissociationconstants of protein ligands by thermal shift assay,”Biochemical andBiophysical Research Communications,2022,560:1-6.)。
表2.与无活性类似物对照相比，用TEAD抑制剂VT3989处理的TEAD同种型1-4的热位移测定。
同种型 VT3989 无活性类似物
TEAD1ΔTm(℃) 11.6 0.2
TEAD2ΔTm(℃) 8.8 0.5
TEAD3ΔTm(℃) 8.5 0.2
TEAD4ΔTm(℃) 4.6 0.2
在一些实施方案中，本文公开的化合物选择性地结合一种或更多种TEAD同种型。在某些实施方案中，本文公开的化合物选择性地结合TEAD1。在某些实施方案中，本文公开的化合物选择性地结合TEAD4。在某些实施方案中，本文公开的化合物选择性地结合TEAD1和TEAD4。在一些实施方案中，对TEAD1的结合选择性是TEAD2和/或TEAD3的10倍、100倍、1,000倍或10,000倍。在一些实施方案中，对TEAD4的结合选择性是TEAD2和/或TEAD3的10倍、100倍、1,000倍或10,000倍。由本文公开的化合物证明的TEAD同种型选择性的证据在以下实施例174中提供。
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用作用于治疗由YAP/TAZ-TEAD(例如，TEAD1和/或TEAD4)转录共活化因子复合物的超活化介导的疾病、紊乱或状况的医学疗法。在一些实施方案中，本文公开的化合物可用作用于治疗以TEAD(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4同种型)的超活化为特征的疾病、紊乱或状况的医学疗法。在一些实施方案中，疾病、紊乱或状况以TEAD的过表达或基因组融合或扩增为特征。TEAD1和TEAD4经历复发性肿瘤融合；例如，TEAD1-PARVA。这些融合驱动TEAD的更高表达，并且可以导致TEAD靶基因的转录增强。TEAD4的扩增(基因组拷贝数增加)发生在多种癌症中，作为12p13基因座的一部分，例如在卵巢癌和子宫癌以及睾丸生殖细胞肿瘤中。TEAD4的这些基因组扩增与其mRNA表达的强烈增加相关，并且可以驱动高TEAD-YAP/TAZ转录活性。
在某些实施方案中，TEAD同种型是TEAD1。在某些实施方案中，TEAD同种型是TEAD4。在一些实施方案中，疾病、紊乱或状况是以异常TEAD转录复合物活性(例如，超活化)为特征的癌症。这样的癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌(包括胰腺腺癌)、间皮瘤(包括恶性间皮瘤)、肝细胞癌、前列腺癌、头颈癌、肾细胞癌和髓母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症选自胰腺腺癌、肝细胞癌、乳腺癌和恶性间皮瘤。在某些实施方案中，癌症是恶性间皮瘤。
在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌。在一些实施方案中，癌症是髓母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是髓母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是转移性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性肺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性胃癌。在一些实施方案中，癌症是转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是转移性前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性头颈癌。在一些实施方案中，癌症是转移性肾细胞癌。在一些实施方案中，癌症是转移性间皮瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是转移性肝细胞癌。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节TEAD活性的式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节TEAD活性的式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在医学疗法中使用的式(I)、式(I’)、式(Ia)、式(Ia’)、式(Ib)、式(Ic)、式(Ib-1)或式(Ib-2)的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例
本公开内容将在以下实施例中进一步说明，提供这些实施例仅用于说明目的，并不意图以任何方式限制本公开内容。
缩写
Boc，叔丁氧羰基
DAST，二乙氨基三氟化硫
DBU，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯
DCC，二环己基碳二亚胺
DCE，1,1-二氯乙烷
DCM，二氯甲烷
DEA，二乙醇胺
DEAD，偶氮二甲酸二乙酯
DIAD，偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL，二异丁基氢化铝
DIPEA，N,N-二异丙基乙胺，Hünig碱
DMA，N,N-二甲基乙酰胺
DMAP，4-(二甲基氨基)吡啶
DMF，N,N-二甲基甲酰胺
DMSO，二甲基亚砜
EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc，乙酸乙酯
h，小时
HATU，N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
HBTU，(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)-N,N-二甲基甲脒六氟磷酸盐
HOBT，N-羟基苯并三唑
HPLC，高压液相色谱法
LAH，氢化铝锂
IPA，异丙醇
LCMS，液相色谱-质谱法
LDA，二异丙基酰胺锂
LiHMDS，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
mCPBA，间氯过氧苯甲酸
MI，分子离子
Min，分钟
MW，微波
NBS，N-溴代琥珀酰胺
NCS，N-氯代琥珀酰胺
NFOBS，N-氟-邻苯二磺酰亚胺
NFSI，N-氟苯磺酰亚胺
NHS，N-羟基琥珀酰亚胺
NIS，N-碘代琥珀酰胺
NMM，N-甲基吗啉
NMP，1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR，核磁共振
PdCl2(PPh3)2，双(三苯基膦)氯化钯
Pd(dppf)2Cl2，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dppf)2Cl2.DCM，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与DCM的络合物
(Pd(dba)2)，双(二亚苄基丙酮)钯
Rbf，圆底烧瓶
RT，保留时间
SCX-2，具有化学键合的丙磺酸官能团的基于二氧化硅的吸附剂
SFC，超临界流体色谱法
TBAF，四正丁基氟化铵
TBDMS，叔丁基二甲基甲硅烷基
TFAA，三氟乙酸酐
TFA，三氟乙酸
THF，四氢呋喃
TPP，磷酸三钾
Ts，甲苯磺酰基
XPhos-Pd-G1，2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)
XPhos-Pd-G2，氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)
分析方法
可商购的起始材料、试剂和干燥的溶剂如供应的被使用。使用230-400目尺寸的Merck硅胶进行快速柱色谱法或玻璃柱色谱法。还在combi-flash RF Teledyne Isco机器上进行快速色谱法。制备型TLC在Merck板上进行。
液相色谱-质谱法
方法-A
方法名称：-UC02_FAR1，机器细节：-Water Acquity UPLC-H Class，配备有PDA和Acquity SQ检测器，柱：Waters X-bridge C18，50*2.1mm，2.5微米，柱温：35℃，自动进样器温度：15℃，流动相A：在Milli Q水中的0.1％甲酸(PH＝2.70)，流动相B：在Milli Q水:乙腈(10:90)中的0.1％甲酸；流动相梯度细节：T＝0min(97％ A，3％ B)流量：0.8mL/min；T＝0.75min(97％ A，3％ B)流量：0.8mL/min；梯度变化至T＝2.7min(2％ A，98％ B)流量：0.8mL/min；梯度变化至T＝3min(0％ A，100％ B)流量：1mL/min；T＝3.5min(0％ A，100％B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝3.51min(97％ A，3％ B)流量：0.8mL/min；结束运行在T＝4min(97％ A，3％ B)，流量：0.8mL/min，流量：-0.8mL/min，运行时间：-4min，UV检测方法：-PDA，波长：-200-500nm；质量参数：探针：-ESI，电离模式：-正和负，锥电压：-30V和10V，毛细管电压：-3.0KV，提取器电压：-1V，Rf透镜：-0.1V，源温度：-120℃，去溶剂化温度：-400℃。锥气体流量：-100L/小时，去溶剂化气体流量：-800L/小时。
方法B
方法名称：-UC03_ABR2，机器细节：-Waters Acquity Ultraperfomance LC与PDA连接并配备有SQ检测器，柱：Waters X-bridge C18，50*4.6mm，3.5微米，柱温：35℃，自动进样器温度：15℃，流动相A：在Milli Q水中的5mM碳酸氢铵(pH＝8.00)，流动相B：乙腈；流动相梯度细节：T＝0min(97％ A，3％ B)流量＝1.0ml/min，T＝0.20min(97％ A，3％ B)流量＝1.0ml/min；梯度变化至T＝2.70min(20％ A，80％ B)流量＝1.0ml/min；梯度变化至T＝3.0min(0％ A，100％ B)流量＝1.2ml/min；T＝3.50min(0％ A，100％ B)流量＝1.2ml/min；T＝3.51min(97％ A，3％ B)流量＝1.0ml/min；结束运行在T＝4.0min(97％ A，3％ B)流量＝1.0ml/min，运行时间：-4min，UV检测方法：-PDA，波长：-195nm-500nm；质量参数：探针：-ESI，电离模式：-正和负，锥电压：-30V和10V，毛细管电压：-3.0KV，提取器电压：-2V，Rf透镜：-0.1V，源温度：-120℃，探针温度：-400℃，锥气体流量：-100L/Hr，去溶剂化气体流量：-800L/Hr。
高效液相色谱法
方法-A
方法名称：-HP04_BR1，机器细节：-具有2998PDA检测器的Water alliance e2695，柱温：25℃，自动进样器温度：25℃，流动相A：在HPLC水中的0.1％氢氧化铵溶液，流动相B：100％乙腈；流动相梯度细节：T＝0min(10％ A，90％ B)流量：1mL/min；T＝7min(90％A，10％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝9min(100％ A，0％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝14min(100％ A，0％ B)流量：1mL/min；T＝14.01min(10％ A，90％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝17min(10％ A，90％ B)流量：1mL/min；结束运行在T＝17min(10％A，90％ B)，流量：1mL/min，运行时间：-17min，UV检测方法：-PDA。
方法-B
方法名称：-HP05_TFAR1，机器细节：具有PDA检测器的AGILENT TECHNOLOGY1260infinity系列，柱温：25℃，自动进样器温度：25℃，流动相A：在HPLC水中的0.05％三氟乙酸，流动相B：100％乙腈；流动相梯度细节：T＝0min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；T＝7min(10％ A，90％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝9min(0％ A，100％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝14min(0％ A，100％ B)流量：1mL/min；T＝14.01min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝17min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；结束运行在T＝17min(90％A，10％ B)，流量：1mL/min，运行时间：-17min，UV检测方法：-PDA。
方法-C
方法名称：-HP06_TFAR1，机器细节：-具有PDA检测器的AGILENT TECHNOLOGY 1100系列，柱温：25℃，自动进样器温度：25℃，流动相A：在HPLC水中的0.05％三氟乙酸，流动相B：100％乙腈；流动相梯度细节：T＝0min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；T＝7min(10％ A，90％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝9min(0％ A，100％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝14min(0％ A，100％ B)流量：1mL/min；T＝14.01min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；梯度变化至T＝17min(90％ A，10％ B)流量：1mL/min；运行结束在T＝17min(90％A，10％ B)，流量：1mL/min，运行时间：-17min，UV检测方法：-PDA。
NMR
除非另外说明，否则使用Bruker Avance-400仪器在400MHz操作，使用所陈述的溶剂在室温进行1H核磁共振(NMR)光谱学。将样品制备为在合适的氘代溶剂中的溶液，并且参考合适的内部非氘代的溶剂峰或四甲基硅烷。化学位移以四甲基硅烷的低场ppm(δ)记录。在所有情况下，NMR数据与所提出的结构一致。特征化学位移(Characteristic chemicalshift)(δ)以百万分率给出，使用用于指示主要峰的常规缩写：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重峰的双重峰；dt，三重峰的双重峰；m，多重峰；br，宽峰。
纯化方法
通过反相HPLC的制备型纯化
制备型HPLC方法-A
Biotage-FC-01，具有二元泵，具有UV/可见波长检测器，柱：YMC，120g，50μm，柱温：室温，流动相A：在水中的0.1％甲酸，流动相B：乙腈，流动相梯度细节：t＝0.01min(100％A，0％ B)；t＝3min(85％ A，15％ B)；梯度变化至t＝25min(55％ A，45％ B)；t＝35min(0％ A，100％ B)；梯度变化至结束运行的t＝45min(100％ A，0％ B)；流量：80mL/min，分析时间45min。
合成
本文描述了本申请的化合物的若干种化学合成方法。这些方法和/或其他众所周知的方法可以以各种方式修改和/或调整以促进在本申请和权利要求的范围内的另外的化合物的合成。这样的可选择的方法和修改应被理解为在本申请和权利要求的精神和范围内。因此，在以下描述、方案和实施例中阐述的方法意图用于说明性目的，并且不应被解释为限制本公开内容的范围。
在一种方法(方案1)中，式[IIb]的化合物可以通过式[II]的被取代的Het-芳香族羧酸与酰胺偶联试剂如HATU在作为溶剂的DMF或DCM中与通式[III]的胺在存在叔胺碱诸如DIPEA的情况下的反应来制备。反应合适地在RT进行。在反应后处理(通常通过液-液萃取)之后，通过快速柱色谱法、反相制备型HPLC或重结晶(方法A)纯化反应产物。
方案-1
根据上文描述的方法，使用指示的中间体制备以下化合物。
实施例1-N-异丙基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物1)的合成
步骤-1a：
在250mL三颈RB烧瓶中，向在THF(31.5mL)中的4-(三氟甲基)环己烷-1-酮CAS号：75091-99-5(0.5g，3.01mmol，1.0当量)在-78℃搅拌的情况下经30min的时间段逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(3.6mL，3.61mmol，在THF中的1M溶液)，然后允许在-78℃继续搅拌持续另外1h，在1h之后，在搅拌的情况下经30min的时间段逐滴添加N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.0g，3.01mmol，1.0当量)在THF(4mL)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌持续另外2h，并且在搅拌的情况下经6h的时间段缓慢升温至室温。在TLC(使用EA:己烷；0.1:9.9作为流动相)上监测反应，这证实了在室温搅拌6h之后反应完成。将反应混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液，并且残余物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的10％ EtOAc)纯化，产生作为白色固体的4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(A1，0.45g，1.509mmol，收率：50.14％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 5.80-5.81(m,1H),2.51-2.47(m,2H),2.43-2.30(m,2H),2.20-2.15(m,1H),1.84-1.73(m,1H),0.83-0.90(m,1H)。注意：具有微量PhN(OTf)2的脂肪族杂质。
步骤-1b：
在250mL三颈RB烧瓶中，向4-(三氟甲基)-环己-1-烯基三氟甲磺酸酯CAS：73183-34-3(A1，0.1g，0.335mmol，1.0当量)在二氧六环(3.8mL)中的溶液在氮气气氛下添加双(频哪醇合)二硼(0.102g，0.402mmol，1.2当量)、乙酸钾(0.109g，1.11mmol，3.0当量)、PdCl2(dppf)(0.074g，0.100mmol，0.3当量)。将反应混合物在80℃在搅拌的情况下加热持续16h，在TLC(使用EA:己烷；1:9作为流动相)上监测反应，这证实了在80℃搅拌16h之后反应完成，并且然后冷却至室温，并且通过硅藻土床过滤。将滤液在真空中蒸发，并且残余物通过硅胶柱色谱法(10％ EtOAc/己烷)纯化，产生4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，0.027g，0.097mmol，收率：29.16％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 6.54-6.53(m,1H),2.38-2.31(m,2H),2.27-2.25(m,1H),2.21-2.20(m,2H),2.03-1.99(m,1H)1.49-1.47(m,1H),1.30(s,12H)。注意：观察到少量脂肪族杂质。
步骤-1：
将8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13，5.0g，18.791mmol，1.0当量)和NaOH(1.5g，37.581mmol，2.0当量)在甲醇和水(50mL，9:1)中的溶液在室温搅拌持续2h。将反应混合物用1N HCl(40mL；pH＝3)酸化，并且允许在0℃搅拌持续30分钟，以提供淡黄色固体。通过TLC(使用EA:己烷；3:7作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌2h之后完成。将所得到的固体用高真空过滤，并且产生8-溴喹啉-3-甲酸(A3，4.13g，16.38mmol，收率：87.20％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.64(t,J＝8.0Hz,1H),8.25-8.31(m,2H),9.05(d,J＝2.4Hz,1H),9.40(d,J＝2.4Hz,1H)
LCMS(方法A):1.736min,100.0％,MS:ES+252.00[M]+
步骤-2：
在250mL三颈RB烧瓶中，将8-溴喹啉-3-甲酸(A3，4.0g，15.873mmol，1.0当量)，异丙胺CAS号：75-31-0(1.19g，15.873mmol，1.0当量)和DIPEA(6.2g，47.62mmol，3.0当量)与HATU(6.59g，17.46mmol，1.1当量)在DMF(40mL，10v)中在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EA:己烷；1:1作为流动相)上监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(200mL)稀释并且允许搅拌持续1h。将获得的黄色固体通过布氏漏斗过滤，以产生8-溴-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(A4，3.05g，10.41mmol，收率：65.58％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.26-8.24,(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS(方法A):1.852min,100.0％,MS:ES+293.01[M+H]
步骤-3：
向8-溴-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(A4，1.2g，4.093mmol，1.0当量)和2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，1.24g，4.503mmol，1.1当量)在1,4-二氧六环和水(14.5mL，9:1)中的搅拌溶液添加磷酸三钾(1.21g，12.28mmol，3.0当量)，并且用氮气吹扫持续30分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.94g，0.819mmol，0.2当量)，将所得到的反应混合物在室温加热直至100℃持续16h。在TLC(使用EA:己烷；3:7作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将获得的粗制残余物(2.5g)通过作为固定相的硅胶(60-120目)纯化(在己烷中的25％ EtOAc)，产生N-异丙基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物1，1.0g，2.759mmol，收率：67.57％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.63-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),4.18-4.13(m,1H),2.80-2.68(m,3H),2.31-2.27(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.21(d,J＝8.0Hz,6H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),4.33-4.26(m,1H),2.79-2.64(m,3H),2.55-2.49(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)。注意：-CONH质子在MeOD中交换。
LCMS(方法A):2.239min,96.73％,MS:ES+363.10[M+H]
HPLC(方法B):8.327min,97.65％,@254nm。
实施例2-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物2)的合成
步骤-1：
在N2下，向8-溴喹啉-3-甲酸(A3，0.3g，1.190mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，0.328g，1.190mmol，1.0当量)和K3PO4(1.2g，5.952mmol，5.0当量)在1,4-二氧六环:水(4mL，9:1)中的搅拌溶液添加Pd(PPh3)4(0.137g，0.119mmol，0.1当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续2.5h。在TLC(使用EA:己烷；7.0:3.0作为流动相)上监测反应，这证实了在100℃搅拌2.5h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.3g(粗品)8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.3g，0.934mmol，收率：粗品)。注意：粗制化合物在没有进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤。
LCMS(方法A):2.464min,86.69％,254.0nm,MS:ES+322.11(M+1)
步骤-2：
将8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.3g，0.9345mmol，1.0当量)、HATU(1.0g，2.803mmol，3.0当量)和DIPEA(0.180g，1.401mmol，1.5当量)在DCM(3mL)中的溶液在0℃在N2气氛下搅拌持续20min，然后在氮气下添加CAS：40154-78-7(0.2g，1.027mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续5h。在TLC(使用EA:己烷；7.0:3.0作为流动相)上监测反应，这证实了反应在5h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.5g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的45％ EtOAc)，产生N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物2，0.065g，0.152mmol，收率：12.84％(经2个步骤的收率))。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(br s,1H),9.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.89(brs,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(t,J＝4.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(s,1H),5.28-5.23(m,1H),2.81-2.69(m,3H),2.46-2.42(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.1-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.9(dd,J＝1.6Hz,1H),7.86(td,J＝7.6Hz,1H),7.70(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝4.8Hz,1H),5.87(br s,1H),5.35(q,J＝7.1Hz,1H),2.83-2.71(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.66(d,J＝2.0Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.295min,100％,254.0nm,MS:ES+426.23(M+1)
HPLC(方法B):6.213min,99.75％,254.0nm
手性HPLC:2.28min,100％,245.0nm
实施例3-N-((S)-1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺甲酸盐(化合物3)的合成
步骤-1：
将8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.3g，0.93mmol，1.0当量)、HATU(0.530g，1.39mmol，1.5当量)和DIPEA(0.48ml，2.79mmol，3.0当量)在DCM(5mL)中的溶液在0℃在氮气气氛下搅拌持续5min，然后在氮气气氛下添加CAS：1415303-42-2(0.265g，1.11mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EA:己烷；8:2作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)猝灭并且用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.3g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-((S)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A6，0.21g，0.416mmol，收率：44％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.28-9.25(m,2H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.55-7.51(m,2H),5.88(br s,1H),5.22-5.15(m 1H),2.82-2.60(m,3H),2.51-2.50(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H)
LCMS(方法A):2.817min,95.22％,254.0nm,MS:ES+506.04(M+2)
步骤-2：
在RT制备N-((S)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A6，0.19g，0.37mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(0.012g，0.037mmol，0.1当量)、xantphos(0.021g，0.037mmol，0.1当量)和Cs2CO3(0.360g，1.11mmol，3.0当量)在二氧六环(10mL)中的溶液。将所得到的混合物用氮气吹扫持续5min，然后在氮气气氛下添加CAS：4248-19-5(0.051g，0.44mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；70:30作为流动相)监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.19g粗品。将获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化，将期望的产物在己烷中的30％乙酸乙酯中以梯度洗脱，提供(6-((1S)-1-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A7，0.15g，0.27mmol，收率：73.89％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.75(s,1H),9.33(d,J＝1.6Hz,1H),9.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.05-8.03(m,1H),7.74-7.64(m,4H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),5.87(br s,1H),5.15-5.12(m,1H),2.80-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.5(d,J＝7.2Hz,3H)1.48(s,9H)
LCMS(方法A):2.977min,96.51％,254.0nm,MS:ES+541.3(M+1)
步骤-3：
向(6-((1S)-1-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A7，0.15g，0.277mmol，1.0当量)在二氧六环(10mL)中的溶液在RT在氮气气氛下添加在二氧六环中的HCl[4M](5mL)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；1:1作为流动相)监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物在减压下浓缩，以提供作为HCl盐的0.15g粗品。粗制材料通过反相制备型HPLC纯化(方法-A在水/乙腈中的0.1％甲酸)，以获得期望的N-((S)-1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺甲酸盐(化合物3，0.043g，0.097mmol，收率：35.24％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(br s,1H),9.13(br s,1H),8.89(br s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.87(br s,1H),5.07-5.04(br s,1H),2.80-2.67(m,3H),2.51-2.50(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-NH2质子是不可见的，并且化合物呈甲酸盐的形式。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70 -7.63(m,3H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(br s,1H),5.21-5.15(m,1H 2.78-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。注意：-NH和NH2质子是不可见的，并且化合物呈甲酸盐的形式。
LCMS(方法B):2.98min,99.60％,254.0nm,MS:ES+441.07(M+1)。
HPLC(方法A):8.772min,99.60％,254.0nm
手性HPLC:3.76min,100％,240.0nm
实施例4-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物4)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续30min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.17g，0.529mmol，1.0当量)、HATU(0.30g，0.791mmol，1.5当量)和DIPEA(0.20g，1.587mmol，3.0当量)在DMF(1.7mL)中的溶液在氮气下添加CAS：2749-11-3(0.043g，0.582mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。通过TLC(使用100％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以提供0.22g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的80％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-((S)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物4，0.123g，0.325mmol，收率：61.43％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.80(t,J＝6.0Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),3.54 -3.50(m,1H),2.80-2.67(m,3H),2.44-2.42(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR光谱中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),4.32-4.26(m,1H),3.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.75(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-OH和-NH质子可以在MeOD中交换。
LCMS(方法A):2.236min,99.62％,254.0nm,MS:ES+379.12(M+1)
HPLC(方法A):7.941min,99.26％,254.0nm
手性HPLC:4.73min,50.10％,240.0nm；5.10min,49.48％,240.0nm
实施例5-N-(吡啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物5)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.24ml，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液添加CAS：3731-51-9(0.055g，0.513mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。通过TLC(使用100％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.20g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-(吡啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物5，0.057g，0.138mmol，收率：29.67％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.46(t,J＝6Hz,1H)9.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H)8.53(d,J＝4.0Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.79(dt J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.41(d J＝7.6Hz,1H),7.29(t,J＝5.2Hz,1H),5.88(br s,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.81-2.78(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.72(m,1H)
1H NMR(MeOD,400MHz):9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(dd J＝8.0,2.0Hz 1H),7.84(td J＝7.6,1.6Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),5.84(br s,1H),4.76(s,2H),2.80-2.73(m,1H),2.67-2.62(m,2H),2.54-2.48(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.87-1.82(m,1H)
LCMS(方法A):2.145min,99.27％,254.0nm,MS:ES+412.17(M+1)
HPLC(方法A):8.707min,98.45％,254.0nm
实施例6-N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物6)的合成
步骤-1：
将8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18g，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在0℃在氮气气氛下搅拌持续30min，然后添加CAS：99636-32-5(0.045g，0.513mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。通过TLC(使用100％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.22g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-((S)-1-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物6，0.063g，0.160mmol，收率：34.38％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.34-3.31(m,1H),3.30(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.10 -2.07(m,1H),1.73 -1.67(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.5-4.39(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.42(s,3H),2.83-2.81(m,1H),2.78-2.75(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.55-2.41(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.505min,98.87％,254.0nm,MS:ES+393.17(M+1)
HPLC(方法A):9.078min,98.54％,254.0nm
手性HPLC:5.31min,50.73％,240.0nm；5.63min,49.26％,240.0nm。
实施例7-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物7)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.467mmol，1.0当量)、HATU(0.35g，0.934mmol，2.0当量)和DIPEA(0.18g，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在氮气下添加CAS：35320-23-1(0.042g，0.560mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。在TLC(使用100％EtOAc作为流动相)上监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.3g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-((R)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物7，0.097g，0.256mmol，收率：54.91％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.79(t,J＝6.0Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.89-2.77(m,1H),2.73-2.68(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.86(br s,1H),4.30-4.25(m,1H),3.67(d,J＝5.6Hz,1H),2.88-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.237min,100％,254.0nm,MS:ES+379.1(M+1)
HPLC(方法A):7.930min,100％,254.0nm
手性HPLC:6.17min,49.36％,6.99min,50.32％,240.0nm
实施例8-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物8)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18g，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在氮气下添加CAS：53332-67-5(0.094g，0.513mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。通过TLC(使用MeOH:DCM；1.0:9.0作为流动相)监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.223g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在DCM中的5％甲醇)，产生N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物8，0.058g，0.139mmol，收率：29.97％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.30-9.27(m,2H),8.85(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.11(s,1H),6.82(s,1H),5.86(br s,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,2H),3.69(s,3H),2.71-2.67(m,3H),2.50-2.45(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.71-1.65(m,1H)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),6.93(d,J＝1.6Hz,1H),5.86(br s,1H),4.75(s,2H),3.81(s,3H),2.81-2.64(m,3H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.92-1.84(m,1H)
LCMS(方法A):1.892min,100.0％,210.0nm,MS:ES+415.1(M+1)
HPLC(方法A):8.081min,98.59％,210.0nm
实施例9-N-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物9)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.150g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18g，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在氮气下添加CAS：626220-76-6(0.064g，0.513mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。通过TLC(使用100％EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.180g粗品。获得的粗制材料通过用ACN研磨来纯化，产生N-((R)-1-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物9，0.121g，0.308mmol，收率：66.05％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.35-3.31(m,1H)3.29(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.68(m,2H),2.47-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),5.86(br s,1H),4.43-4.39(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.42(s,3H),2.80-2.71(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.52-2.50(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.480min,100.0％,254.0nm,MS:ES+393.17(M+1)
HPLC(方法A):9.068min,98.51,210.0nm
手性HPLC:4.64min和4.93min,49.45％和50.54％,240.0nm
实施例10-N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物10)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18g，1.400mmol，3.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在氮气下添加CAS：2173991-88-1(0.094g，0.513mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。通过TLC(使用MeOH:DCM；1.0:9.0作为流动相)监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.194g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物10，0.073g，0.176mmol，收率：37.73％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.54,12.38(s,1H),9.26(d,J＝2.4Hz,1H),9.18-9.09(m,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.46(brs,1H),5.86(br s,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),2.84-2.77(m,2H),2.28-2.24(m,1H),2.09-2.06(m,1H),2.02(s,3H),1.74-1.65(m,1H)。注意：脂肪族2质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清晰可见。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.42(br s,1H),5.86(br s,1H),4.68(s,2H),2.77-2.74(m,1H),2.64(d,J＝2.8Hz,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.19-2.10(m,4H),1.92-1.81(m,1H)。
LCMS(方法A):2.331min,100.0％,210.0nm,MS:ES+415.1(M+1)
HPLC(方法A):8.273min,98.67％,210.0nm
实施例11-N-(噁唑-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物11)的合成
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.15g，0.466mmol，1.0当量)、HATU(0.35g，0.933mmol，2.0当量)和DIPEA(0.24g，1.867mmol，4.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1041053-44-4(0.075g，0.560mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；8:2作为流动相)监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.2g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的75％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-(噁唑-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物11，0.090g，0.224mmol，收率：48.03％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.52(t,J＝5.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0,Hz,1H),8.09(d,J＝0.8Hz,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.19(d,J＝0.8Hz,1H),5.87(br s,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.85-2.78(m,1H),2.71-2.67(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清晰可见。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.93(d,J＝0.4Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.18(s,1H),5.87(brs,1H),4.80(s,2H),2.83-2.76(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.86(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.341min,99.58％,220.0nm,MS:ES+402.07(M+1)
HPLC(方法A):8.385min,98.13％,210.0nm
实施例12-N-(噁唑-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物12和化合物13)的手性分离
程序：
化合物11(0.025g)外消旋体在(CHIRALPAK IG 250×10mm 5μm)柱上经历手性SFC纯化，其中分离出2个峰：峰1(0.007g，收率＝28.00％)为化合物12，并且峰2(0.004g，收率＝16.00％)为化合物13。
柱ID：CHIRALPAK IG,250×10mm,5μm
流动相A：液体CO2
流动相B：在IPA-ACN(70-30)中的0.1％甲醇氨
流量(ML/MIN)：14
仪器ID：SFC INVESTIGATOR
方法：时间：流量：％A:％B(0:14:60:40)，(7:14:60:40)
化合物12：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.53(t,J＝5.2Hz,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(br s,2H),7.19(s,1H),5.88(s,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),2.78-2.67(m,3H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.68(m,1H)
LCMS(方法A):2.368min,97.96％,254.0nm,MS:ES+402.2(M+1)
HPLC(方法A):8.461min,98.53％,254.0nm
化合物13：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.53(t,J＝5.2Hz,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.20(s,1H),5.88(s,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.67(m,1H)
LCMS(方法A):2.367min,98.83％,254nm,MS:ES+402.1(M+1)
HPLC(方法A):8.481min,99.19％,254.0nm
实施例13-3-(甲基亚磺酰基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉(化合物14)的合成
步骤-1：
向8-溴喹啉CAS：16567-18-3(5.0g，23.96mmol，1.0当量)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液添加碘(12.16g，47.93mmol，2.0当量)和TBHP(70％水溶液)，随后添加CAS：75-91-2(30.93mL，240.3mmol，10.0当量)。将所得到的混合物在80℃搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；1.0:9.0作为流动相)上监测反应，这证实了在80℃搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供5.5g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的1％ EtOAc)，产生8-溴-3-碘喹啉(A8，4.1g，12.27mmol，收率：51.09％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,8Hz,1H)
LCMS(方法A):2.516min,97.70％,254.0nm,MS:ES-336.0(M+2)
步骤-2：
向8-溴-3-碘喹啉(A8，4.0g，11.98mmol，1.0当量)在甲苯(40mL)中的搅拌溶液在N2下添加CAS：5188-07-8(1.17g，16.77mmol，1.4当量)。将所得到的混合物在80℃搅拌持续3h。在TLC(使用EA:正己烷；1.0:9.0作为流动相)上监测反应，这证实了在80℃搅拌3h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(40mL)猝灭以沉淀出粗品，将该粗品滤出并用50mL的水洗涤，并且在减压下干燥以提供2.9g粗品。将获得的粗制材料用正己烷研磨，产生8-溴-3-(甲基硫基)喹啉(A9，2.5g，9.84mmol，收率：84.13％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.2Hz,0.8Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.66(s,3H)。
LCMS(方法A):2.295min,95.98％,254.0nm,MS:ES+256.10(M+2)
步骤-3：
在0℃在N2下向8-溴-3-(甲基硫基)喹啉(A9，1.5g，5.90mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加m-CPBA(1.52g，8.85mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用EtOAc:己烷；7.0:3.0作为流动相)上监测反应，这证实了在室温搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(10mL)猝灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.5g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在DCM中的2％ MeOH)，产生8-溴-3-(甲基亚磺酰基)喹啉(A10，0.55g，2.04mmol，收率：34.50％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.29(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.23(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),2.97(s,3H)。
LCMS(方法A):1.553min,96.36％,254.0nm,MS:ES+272.00(M+2)
步骤-4：
在N2下向8-溴-3-(甲基亚磺酰基)喹啉(A10，0.25g，0.925mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，0.38g，1.388mmol，1.5当量)和Na2CO3(0.29g，2.776mmol，3.0当量)在二氧六环(2.0mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.075g，0.092mmol，0.1当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续3h。通过TLC(使用EA:己烷；7.0:3.0作为流动相)监测反应，这证实了在100℃搅拌3h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.4g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在正己烷中的75％乙酸乙酯)，产生3-(甲基亚磺酰基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉(化合物14，0.07g，0.206mmol，收率：22.78％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),7.70-7.67(m,2H),5.86(br s,1H),2.94(s,3H),2.77-2.67(m,3H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.67(m,1H)。注意：CF3-CH与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),5.87(br s,1H),3.01(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.82(m,1H)。注意：观察到少量脂肪族杂质。
LCMS(方法A):2.357min,97.92％,254.0nm,MS:ES+340.06(M+1)
HPLC(方法A):8.493min,98.25％,254.0nm
实施例14-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)的合成
步骤-1：
在0℃，向2-氨基-3-溴苯甲酸(CAS：20776-51-6)(5.0g，23.145mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液添加BH3.THF(在THF中1M，81.0mL，81.007mmol，3.5当量)。将混合物在70℃搅拌持续12h。在TLC(使用EtOAc作为流动相)上监测反应，这证实了在70℃搅拌12h之后反应完成。然后将反应混合物用MeOH猝灭，过滤并在减压下浓缩以获得粗品。将残余物与水(100mL)一起搅拌并过滤。将残余物溶解在DCM中并且经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以给出作为浅棕色固体的(2-氨基-3-溴-苯基)甲醇(A11，4.4g，21.78mmol，94.09％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm,7.41(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(t,J＝8.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.65(br s,3H)。注意：观察到少量脂肪族杂质。
LCMS(方法A):1.667min,98.41％,254.0nm,MS:ES+202.0(M),204.0(M+2)
步骤-2：
向(2-氨基-3-溴-苯基)甲醇(A11，4.4g，21.78mmol，1当量)在DCM(40mL)中的溶液添加MnO2(18.93g，232.40mmol，10当量)。将混合物在室温搅拌持续12h。在TLC(使用EA:己烷；6.0:4.0作为流动相)上监测反应，这证实了在室温搅拌12h之后反应完成。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，以给出2-氨基-3-溴苯甲醛(A12，3.5g，17.50mmol，收率：78.75％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm,9.85(s,1H),7.64(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.70(t,J＝7.6Hz,1H)。注意：-未观察到NH2质子。
LCMS(方法A):1.966min,98.98％,254.0nm,MS:ES+200.0(M),201.99(M+2)
步骤-3：
向A12(380mg，1.8996mmol，1当量)在EtOH(4mL)中的溶液添加L-脯氨酸(109mg，0.9498mmol，0.5当量)和CAS 922-67-80(0.22mL，2.4695mmol，1.3当量)。将混合物在80℃搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷作为流动相)上监测反应，这证实了在80℃搅拌16h之后反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物。残余物通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(在己烷中的100％乙酸乙酯作为梯度)，以给出8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13，374mg，1.41mmol，73.99％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm,9.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.95(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.06(s,3H)。
LCMS(方法B):2.61min,100％,254.0nm,MS:ES+268.02(M+2)
步骤-4：
在N2下，向4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，1.14g，4.133mmol，1.1当量)，8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13，1.0g，3.758mmol，1.0当量)和K3PO4(1.59g，7.516mmol，2.0当量)在二氧六环(7mL)和水(3mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.306g，0.375mmol，0.1当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续2h。在TLC(使用EtOAc:己烷；2.0:8.0作为流动相)上监测反应，这证实了在100℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.2g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的55％ EtOAc)，产生8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A14，0.72g，2.147mmol，收率：57.20％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),5.86(br s,1H),3.95(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.69-2.66(m,3H),2.31-2.27(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.72-1.66(m,1H)。
LCMS(方法A):2.903min,100.0％,210.0nm,MS:ES+336.06(M+1)
步骤-5：
在0℃在氮气气氛下制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A14，1.0g，2.982mmol，1.0当量)和NaOH(0.59g，14.912mmol，5.0当量)在MeOH:H2O(10mL，7:3)中的溶液。将所得到的混合物在室温搅拌持续4h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；6.0:4.0作为流动相)监测反应，这证实了反应在4h之后完成。将所得到的反应混合物在减压下浓缩，并且将获得的残余物倒入冰水中，然后过滤，以提供期望的产物8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.8g，2.489mmol，收率：83.83％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.54(br s,1H),9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.98(d,J＝2.4,Hz,1H),8.12(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),2.84-2.67(m,3H),2.47-2.42(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.65(m,1H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),6.02(br s,1H),2.78-2.71(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.47-2.40(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.98-1.88(m,1H)。注意：-COOH质子与MeOD交换。
LCMS(方法A):2.475min,100.0％,254.0nm,MS:ES+322.06(M+1)
HPLC(方法A):4.280min,99.77％,254.0nm
实施例15-3-(甲基磺酰基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉(化合物16)的合成
步骤-1：
在N2下，向5-溴-3-(甲基硫基)喹啉(A9，1.0g，3.934mmol，1.0当量)在DCM(25mL)中的搅拌溶液添加间氯过氧苯甲酸(2.10g，11.80mmol，3.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；1.0:1.0作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释并且用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.65g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的55％乙酸乙酯作为梯度)，产生8-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉(A15，0.50g，1.747mmol，收率：44.41％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.41(d,J＝2.4Hz,1H),9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.33(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.72(t,J＝8.0Hz,1H),3.44(s,3H)。
LCMS(方法A):1.807min,95.24％,254.0nm,MS:ES+286.01(M),288.01(M+2)
步骤-2：
在N2下，向8-溴-3-(甲基磺酰基)喹啉(A15，0.3g，1.048mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，0.289g，1.048mmol，1.0当量)和K3PO4(0.666g，3.144mmol，3.0当量)在二氧六环(15mL)中的搅拌溶液添加Pd(PPh3)4(0.242g，0.209mmol，0.2当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续2h。通过TLC(使用EA:己烷；1.0:1.0作为流动相)监测反应，这证实了在100℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(150mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.35g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的15％乙酸乙酯作为梯度)，产生3-(甲基磺酰基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉(化合物16，0.113g，0.317mmol，收率：30.37％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),5.88(br s,1H),3.40(s,3H),2.79-2.76(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.11-2.08(m,1H),1.75-1.65(m,1H)。注意：2H与DMSO溶剂合并，这在MeOD NMR中清晰可见。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),5.89(br s,1H),3.30(s,3H),2.83-2.78(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.90-1.80(m,1H)。
LCMS(方法A):2.560min,95.70％,254.0nm,MS:ES+356.02(M+1)
HPLC(方法A):9.069min,95.08％,254.0nm
实施例16-N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-磺酰胺(化合物17)的合成
步骤-1a：
向苯基甲硫醇CAS：100-53-8(10.0g，80.645mmol，1.0当量)在乙醚(100mL)中的搅拌溶液添加Na金属(0.927g，40.257mmol，0.5当量)。将所得到的混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；3.0:7.0作为流动相)监测反应，这证实了反应在16h之后完成。使用布氏漏斗过滤所得到的反应混合物，用乙醚洗涤固体材料并且在真空下干燥，产生作为白色固体的苯基甲硫醇钠(A16，6.0g，41.04mmol，收率：50.98％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.25(d,J＝9.2Hz,2H),7.16-7.11(m,2H),7.01-6.98(m,1H),3.50(br s,2H)。
步骤-1：
在氮气下，向8-溴-3-碘喹啉(A8，3.0g，8.983mmol，1.0当量)在DMF(25mL)中的溶液添加苯基甲硫醇钠(A16，1.83g，12.576mmol，1.4当量)。将所得到的混合物在80℃搅拌持续6h。在TLC(使用EA:己烷；1.0:9.0作为流动相)上监测反应，这证实了反应在6h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供2.0g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的30％乙酸乙酯作为梯度)，产生3-(苄基硫基)-8-溴喹啉(A17，1.5g，4.54mmol，收率：50.56％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.45(s,2H)。
LCMS(方法-A):2.780min,97.22％,254.0nm,MS:ES+332.01(M+2)
步骤-2：
在0℃，向3-(苄基硫基)-8-溴喹啉(A17，1.5g，4.542mmol，1.0当量)在乙腈、乙酸和水中的搅拌溶液添加CAS：118-52-5(1.91g，9.084mmol，2当量)，并且将所得到的混合物在0℃搅拌持续2h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；3.0:7.0作为流动相)监测反应，这证实了在0℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物浓缩至干燥，然后用DCM稀释并冷却至0℃，添加5％ NaHCO3水溶液并且将反应混合物在0℃搅拌持续15分钟，有机层用盐水溶液(50ml)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.5g粗品8-溴喹啉-3-磺酰氯(A18，1.5g，4.893mmol，收率：粗品)。注意：获得的粗品在没有进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤。
LCMS(方法A):2.455min,11.07％,254.0nm,MS:ES+,308.0(M+2)
步骤-3：
在0℃，向8-溴喹啉-3-磺酰氯(A18，1.5g，4.893mmol，1.0当量)在DCM(20mL)中的溶液添加CAS：74-89-5(4.89mL，9.786mmol，2.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用EtOAc:己烷；3.0:7.0作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.4g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％乙酸乙酯作为梯度)，产生8-溴-N-甲基喹啉-3-磺酰胺(A19，1.1g，3.652mmol，收率：80.42％(经2个步骤的收率))。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.35-8.30(m,2H),7.88(q,J＝4.8Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),2.49(s,3H)。
LCMS(方法A):1.859min,100％,254.0nm,MS:ES+302.96(M+2)
步骤-4：
在N2下，向8-溴-N-甲基喹啉-3-磺酰胺(A19，0.1g，0.332mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2，0.11g，0.398mmol，1.2当量)和Na2CO3(0.088g，0.83mmol，2.5当量)在二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM(0.013g，0.016mmol，0.05当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续2h。在TLC(使用EA:己烷；1.0:1.0作为流动相)上监测反应，这证实了在100℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.120g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的30％EtOAc)，产生N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-磺酰胺(化合物17，0.079g，0.213mmol，收率：64.23％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.74-7.70(m,3H),5.87(br s,1H),2.80-2.66(m,4H),2.49(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),5.88(br s,1H),2.83-2.78(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.62(s,3H),2.57-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.91-1.89(m,1H)。注意：-SO2NH质子在MeOD中交换。
LCMS(方法A):2.599min,100％,254.0nm,MS:ES+371.12(M+1)
HPLC(方法A):9.102min,100％,254.0nm
实施例17-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物18)的合成
步骤-1：
在-78℃，向噁唑CAS：288-42-6(0.2g，2.896mmol，1.0当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液添加n-BuLi(1.81mL，2.896mmol，在己烷中的1.5M，1.0当量)，并且在-78℃继续搅拌持续1h，然后在N2下添加在THF(1mL)中的CAS：3591-86-8(0.327g，2.896mmol，1.0当量)。将所得到的混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；1:1作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用1N HCl(10mL)猝灭并且用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品噁唑-2-甲醛(A20，0.25g，2.575mmol，收率：粗品)。获得的粗制材料在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.72(s,1H),7.95(s,1H),7.66(s,1H)。
LCMS(方法A):0.196min,38.56％,210.0nm,MS:ES+,97.9(M+1)
步骤-2：
向噁唑-2-甲醛(A20，0.25g，2.57mmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液添加CAS：146374-27-8(0.374g，3.09mmol，1.2当量)和CAS：3087-36-3(1.17g，5.15mmol，2.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；1:1作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用盐水(50mL)猝灭并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.3g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％乙酸乙酯作为梯度)，产生(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A21，0.15g，2.496mmol，收率：25.87％(经2个步骤的收率))。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.63(s,1H),1.19(s,9H)。
LCMS(方法A):1.551min,98.61％,254.0nm,MS:ES+201.10(M+1)
步骤-3：
在0℃在N2下，向(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A21，0.150g，0.749mmol，1.0当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液添加CH3MgBr(0.27mL，0.823mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在0℃搅拌持续1h。在TLC(使用EtOAc:己烷；1.0:1.0作为流动相)上监测反应，这证实了在0℃搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用NH4Cl溶液(5mL)猝灭并且用DCM(3×10mL)萃取。然后将粗制材料溶解在MeOH(5mL)中，添加在二氧六环中的4M HCl(0.347mL，1.388mmol，2.0当量)并将反应混合物搅拌持续1h。在TLC(使用EtOAc:己烷；4.0:1.0作为流动相)上监测反应，这证实了反应在1h之后完成。将反应混合物在减压下浓缩，以提供0.15g粗品。获得的粗制材料通过研磨纯化，产生1-(噁唑-2-基)乙-1-胺(A22，0.08g，0.713mmol，收率：71.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.81(s,2H),8.24(d,J＝0.8Hz,1H),7.32(d,J＝0.8,1H),4.68-4.65(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。(观察到微量MeOH)。
步骤-4：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A5，0.2g，0.622mmol，1.0当量)、HATU(0.35g，0.933mmol，1.5当量)和DIPEA(0.32mL，1.867mmol，3.0当量)在DMF(5mL)中的溶液在氮气下添加1-(噁唑-2-基)乙-1-胺(A22，0.139g，0.933mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续12h。在TLC(使用EtOAc:己烷；7:3作为流动相)上监测反应，这证实了反应在12h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.3g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的60％乙酸乙酯作为梯度)，产生N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物18，0.141g，0.333mmol，收率：54.53％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.35(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.19(s,1H),5.87(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.80-2.67(m,3H),2.32-2.28(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.61(d,J＝7.6Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清晰可见。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝0.4Hz,1H),7.7-7.63(m,2H),7.18(d,J＝0.4Hz,1H),5.87(br s,1H),5.52-5.46(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子与MeOD交换。
LCMS(方法A):2.466min,100％,254.0nm,MS:ES+416.18(M+1)
HPLC(方法A):8.717min,99.37％,254.0nm
实施例18-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物19-化合物22)的手性分离
程序：
化合物18(0.131g)外消旋体在(CHIRALPAK IG 250×50mm 5μm)柱上经历手性SFC纯化，其中分离出3个峰：峰1(0.051g，收率＝38.93％)，峰2(化合物19，0.0172g，收率＝13.13％)以及峰3(化合物20，0.0142g，收率＝10.84％)。
柱ID：CHIRALPAK IG 250×50mm 5μm
流动相A：液体CO2
流动相B：在MEOH-ACN(50-50)中的0.1％ M.NH3
流量(ML/MIN):170
仪器ID：具有2489UV检测器的WATERS SFC 350
方法：时间：流量：％A:％B(0.01:170:55:45)，(17:170:55:45)
化合物19：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.35(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.19(d,J＝0.4Hz,1H),5.88(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.72-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.18(s,1H),5.87(brs,1H),5.52-5.47(m,1H),2.79-2.66(m,4H),2.56-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.465min,100％,254.0nm,MS:ES+416.2(M+1)
HPLC(方法A):8.775min,100％,254.0nm
化合物20：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.35(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.19(d,J＝0.4Hz,1H),5.88(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.72-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.18(s,1H),5.87(brs,1H),5.52-5.47(m,1H),2.79-2.66(m,4H),2.56-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.466min,100％,254.0nm,MS:ES+416.2(M+1)
HPLC(方法A):8.772min,99.71％,254.0nm
化合物21和化合物22的手性分离：
程序：峰1(0.051g)在(CHIRALPAK IG 250×50mm 5μm)柱上进一步经历手性SFC纯化，以获得峰1异构体1(化合物21，0.0131g，收率＝26.20％)和峰1异构体2(化合物22，0.0129g，收率＝25.80％)。
柱ID：CHIRALPAK IG 250×50mm 5μm
流动相A：液体CO2
流动相B：在IPA-MEOH(70-30)中的0.1％ M.NH3
流量(ML/MIN):150
仪器ID：具有2489UV检测器的WATERS SFC 350
方法：时间：流量：％A:％B(0.01:150:70:30)，(18:150:70:30)
化合物21：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.35(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.19(d,J＝0.4Hz,1H),5.88(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.72-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.18(s,1H),5.87(bs,1H),5.52-5.47(m,1H),2.79-2.66(m,4H),2.56-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.427min,100％,254.0nm,MS:ES+416.2(M+1)
HPLC(方法A):8.859min,100％,254.0nm
化合物22：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.35(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.67-7.63(m,2H),7.19(d,J＝0.4Hz,1H),5.88(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.72-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.92(d,J＝0.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.18(s,1H),5.87(brs,1H),5.52-5.47(m,1H),2.79-2.66(m,4H),2.56-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.73(d,J＝7.2Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.420min,100％,254.0nm,MS:ES+416.1(M+1)
HPLC(方法A):8.851min,100％,254.0nm
实施例19-N-(2-(甲基硫基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物23)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.1g，0.31mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.16mL，0.93mmol，3.0当量)和HATU(0.17g，0.46mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(CAS：18542-42-2)2-(甲基硫基)乙-1-胺(0.028g，0.31mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；4.0:6.0作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.11g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在己烷中的20％ EtOAc)，产生N-(2-(甲基硫基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物23，0.055g，0.13mmol，收率：45.08％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.96(t,J＝5.6Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.65-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,4H),2.32-2.20(m,1H),2.13-2.06(m,4H),1.74-1.67(m,1H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.86(br s,1H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,3H),2.68-2.60(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.19-2.15(m,4H),1.92-1.81(m,1H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.614min,95.77％,254nm,MS:ES+395.12(M+1)
HPLC(方法B):9.433min,95.17％,254nm
实施例20-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物24)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备N-(2-(甲基硫基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物23，0.1g，0.25mmol，1.0当量)在DCM(1mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下，向该所得到的混合物逐滴添加在DCM(0.5mL)中的m-CPBA(60％测定)(0.026g，0.25mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。通过TLC(使用MeOH:DCM；0.5:9.5作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(5mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(5mL)碱化并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.11g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(洗脱梯度，在DCM中的3％ MeOH)，产生N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物24，0.055g，0.13mmol，收率：52.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),9.13(t,J＝5.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.65-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),3.77-3.64(m,2H),3.15-3.08(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.79-2.71(m,2H),2.62(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(t,J＝6.4Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.95-3.89(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.13-3.07(s,1H),2.76(s,4H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.89-1.85(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.121min,100％,254nm,MS:ES+411.1(M+1)
HPLC(方法B):7.334min,99.45％,254nm
实施例21-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物25)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.1g，0.31mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.27mL，1.55mmol，5.0当量)和HATU(0.17g，0.46mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加2-(甲基磺酰基)乙-1-胺(CAS：104458-24-4)(0.049g，0.31mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。通过TLC(使用纯EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用冷水(3×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.12g粗品。获得的粗制材料通过用乙醚研磨纯化，产生N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物25，0.053g，0.12mmol，收率：40.15％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(t,J＝5.2Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.65-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),3.77(q,J＝6.4Hz,2H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.07(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.71-2.67(m,2H),2.46-2.43(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(s,1H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,3H),2.78-2.74(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.89-1.85(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.290min,98.55％,254nm,MS:ES+427.2(M+1)
HPLC(方法B):8.152min,98.63％,254nm
实施例22-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物26)的合成：
步骤-1：
在室温在30mL玻璃小瓶中制备8-溴喹啉-3-甲酸(A3，0.50g，1.98mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下，向该反应溶液添加DIPEA(0.76g，5.95mmol，3.0当量)和HATU(1.12g，2.97mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在相同温度添加异丙胺(CAS：75-31-0)(0.11g，1.98mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；1.0:1.0作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)萃取，有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用12％ EtOAc:己烷洗脱，以产生8-溴-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(A23，0.323g，1.101mmol，收率：55.59％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝6.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,6H)。
LCMS(方法A):1.866min,99.55％,254nm,MS:ES+294(M+1)
步骤-2：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A23(0.1g，0.34mmol，1当量)在二氧六环:H2O(3:1)中的搅拌溶液。在相同温度，向该反应溶液添加CAS：1227068-84-9(0.08g，0.33mmol，1当量)，Na2CO3(0.10g，1.02mmol，3当量)。通过N2吹扫。之后添加Pd(dppf)Cl2(0.02g，0.03mmol，0.1当量)并且在110℃搅拌持续2h。然后通过TLC(50％ EtOAc:己烷作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用10％ EtOAc:己烷洗脱，以产生8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物26，0.074g，0.223mmol，收率：66.07％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,2H),5.76(br s,1H),4.18-4.13(m,1H),2.90(br s,2H),2.79(t,J＝14.8Hz,2H),2.25-2.18(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)。
LCMS(方法A):2.313min,96.62％,254.0nm,MS:ES+331.2(M+1)
HPLC(方法B):8.486min,99.62％,254.0nm。
实施例23-(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物27)的合成
步骤-1：
在室温在N2气氛下在30mL玻璃小瓶中制备8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13，0.4g，1.50mmol，1.0当量)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS：1227068-84-9)(0.36g，1.50mmol，1.0当量)和Na2CO3(0.47g，4.50mmol，3.0当量)在二氧六环:水(9:1)中的搅拌溶液。将反应溶液在室温通过N2脱气持续15分钟。在相同温度向该反应溶液添加PdCl2(dppf)(0.10g，0.15mmol，0.1当量)。用盖密封玻璃小瓶并加热至110℃持续16h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；3.0:7.0作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(30mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，以提供0.7g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的10％EtOAc)，产生8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A24，0.3g，0.98mmol，收率：65.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.73(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),5.76(br s,1H)3.96(s,3H),2.89(br s,2H),2.83-2.75(m,2H),2.27-2.17(m,2H)。
LCMS(方法A):2.613min,98.28％,254nm,MS:ES+304.1(M+1)
步骤-2：
在室温在30mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A24，0.3g，0.98mmol，1.0当量)在MeOH:水(7:3)中的搅拌溶液。在相同温度向该反应溶液添加NaOH(0.10g，2.630mmol，2.0当量)。用盖密封玻璃小瓶并加热至50℃持续4h。通过TLC(使用EtOAc:己烷；3.0:7.0作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌4h之后反应完成。将所得到的反应混合物冷却至室温，用MeOH(5mL)稀释并且在减压下浓缩。向该反应混合物添加柠檬酸水溶液，直到pH变为酸性，以得到沉淀物。将获得的沉淀物通过布氏漏斗过滤，用水(10mL)洗涤并且在真空下干燥，以产生8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25，0.24g，0.82mmol，收率：83.91％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.72-7.64(m,2H),5.76(br s,1H),2.89(br s,2H),2.79(t,J＝14.4Hz,2H),2.27-2.17(m,2H)。注意：-COOH质子可以与DMSO水分交换。
LCMS(方法A):2.164min,98.32％,254nm,MS:ES+290.1(M+1)
步骤-3：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25，0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.30mL，1.72mmol，5.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(1S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺盐酸盐(CAS：40154-78-7)(0.067g，0.34mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续1h。通过TLC(使用纯EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了在从0℃至RT搅拌1h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.12g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(洗脱梯度，在己烷中的30％ EtOAc)，产生(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物27，0.099g，0.25mmol，收率：72.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.31(d,J＝2.4Hz,1H),9.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.78(dt,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.77(brs,1H),5.30-5.22(m,1H),2.90-2.89(m,2H),2.79(t,J＝15.6Hz,2H),2.26-2.19(m,2H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),5.75(br s,1H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),2.89-2.86(m,2H),2.83-2.74(m,2H),2.32-2.25(m,2H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.027min,95.17％,210nm,MS:ES+394.2(M+1)
HPLC(方法B):8.283min,98.25％,254nm
手性HPLC(方法C):2.59min,98.10％,240nm
实施例24-(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物28)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25，0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol，3.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(S)-2-氨基丙-1-醇(CAS：2749-11-3)(0.025g，0.34mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续1h。通过TLC(使用纯EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了在从0℃至RT搅拌1h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.18g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％ EtOAc)，产生(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物28，0.075g，0.21mmol，收率：63.02％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.53-3.48(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.89(brs,2H),2.79(t,J＝14.8Hz,2H),2.25-2.18(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),5.75(br s,1H),4.32-4.24(m,1H),3.68(dd,J＝17.6Hz,11.6Hz,2H),3.67(s,1H),3.01(br s,2H),2.89-2.74(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.39-1.28(m,3H)。(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):1.970min,98.04％,254nm,MS:ES+347.2(M+1)
HPLC(方法B):7.064min,97.63％,254nm
手性HPLC(方法C):2.79min,99.18％,248nm
实施例25-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物29)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25，0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA (0.30mL，1.72mmol，5.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加噁唑-2-基甲胺盐酸盐(0.046g，0.34mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续1h。通过TLC(使用EtOAc；10.0作为流动相)监测反应，这证实了在从0℃至RT搅拌1h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.13g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％ EtOAc)，产生8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物29，0.085g，0.23mmol，收率：66.92％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.53(t,J＝5.2Hz,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.19(s,1H),5.77(br s,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(br s,2H),2.79(t,J＝14.4Hz,2H),2.27-2.17(m,2H)。
LCMS(方法A):2.111min,97.20％,254nm,MS:ES+370.1(M+1)
HPLC(方法B):7.544min,98.69％,254nm
实施例26-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物30)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A23(0.1g，0.34mmol，1当量)在二氧六环:H2O(3:1)中的搅拌溶液。在相同温度，向该反应溶液添加CAS：859217-67-7(0.08g，0.33mmol，1当量)、Na2CO3(0.10g，1.02mmol，3当量)。通过N2吹扫。之后添加Pd(dppf)Cl2(0.02g，0.03mmol，0.1当量)并且在110℃搅拌持续2h。然后通过TLC(50％ EtOAc:己烷作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用H2O(20mL)稀释并且用EtOAc(20mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化。产物用7％ EtOAc:己烷洗脱，以产生8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物30，0.051g，0.158mmol，收率：46.40％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.63-7.59(m,2H),5.73(br s,1H),4.20-4.11(m,1H),2.61(br s,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),1.05(s,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.22(d,J＝2Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.62-7.59(m,2H),5.78(br s,1H),4.32-4.26(m,1H),2.61(s,2H),2.07-2.03(m,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),0.94(s,6H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.797min,100％,254nm,MS:ES+323.2(M+1)。
HPLC(方法B):10.612min,100％,254nm。
实施例27-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物31)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备可商购的8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26，0.1g，0.35mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA (0.30mL，1.03mmol，5.0当量)和HATU(0.20g，0.53mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(S)-1-(吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(CAS：40154-78-7)(0.069g，0.35mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续1h。通过TLC(使用纯EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了在从0℃至RT搅拌1h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.14g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％ EtOAc)，产生(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物31，0.078g，0.20mmol，收率：56.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.00-7.98(m,1H),7.77(dt,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.74(br s,1H),5.27-5.24(m,1H),2.62(br s,2H),2.01(br s,2H),1.56-1.51(m,5H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.560min,100％,254nm,MS:ES+386.2(M+1)
HPLC(方法B):10.376min,100％,254nm
手性HPLC(方法C):9.687min,100％,240nm
实施例28-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物32)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A26(0.090g，0.310mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下，向该反应溶液添加DIPEA(0.124g，0.950mmol，3.0当量)和HATU(0.18g，0.470mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在相同温度添加(S)-2-氨基丙-1-醇(CAS：2749-11-3)(0.024g，0.310mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物倒入冷水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过制备型TLC纯化，以产生(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物32，0.050g，0.147mmol，收率：46.29％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(s,1H),8.78(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(t,J＝4.8Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),5.74(br s,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.61(br s,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.411min,100％,254.0nm,MS:ES+339.11(M+1)
HPLC(方法B):8.906min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法B):4.01min,100％,260.0nm
实施例29-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物33)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A26(0.1g，0.35mmol，1当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加DIPEA(0.19g，1.053mmol，3当量)和HATU(0.20g，0.53mmol，1.5当量)，并且搅拌持续10min。然后添加噁唑-2-基甲胺(0.03g，0.30mmol，1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(EtOAc:己烷；7.0:3.0作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物通过EtOAc(20mL)和H2O(20mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用50％ EtOAc:己烷洗脱，以产生8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物33，0.026g，0.074mmol，收率：20.27％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.51(br s,1H),9.27(s,1H),8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.98(t,J＝4.4Hz 1H),7.62(d,J＝4.4Hz,2H),7.19(s,1H),5.74(br s,1H),4.66(d,J＝5.2Hz,2H),2.67-2.33(m,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝5.6Hz,2H),1.04(s,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.28(s,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(t,J＝4.4Hz,2H),7.66-7.61(m,2H),7.18(s,1H),5.78(br s,1H),4.66(s,2H),2.62(s,2H),2.04(t,J＝10.0Hz,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(s,6H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.569min,98.86％,254nm,MS:ES+362(M+1)
HPLC(方法B):9.413min,100％,254nm。
实施例30-8-(环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物34)的合成：
步骤-1：
在室温在35mL玻璃小瓶中制备A13(1.0g，3.750mmol，1.0当量)和CAS：141091-37-4(0.78g，3.750mmol，1.0当量)在二氧六环:水(4:1)中的搅拌溶液。在相同温度向该反应溶液添加Na2CO3(1.19g，11.20mmol，3.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌并且用氮气吹扫持续15min。在吹扫氮气之后，在RT添加PdCl2(dppf)，然后在110℃搅拌反应持续16h。通过TLC(在己烷中的20％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌16h之后反应完成。然后将所得到的反应混合物在RT冷却并倒入冷水(200mL)中。然后再次用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗制材料，该粗制材料通过柱色谱法使用己烷和乙酸乙酯纯化。产物用在己烷中的7％乙酸乙酯洗脱，以提供8-(环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A27，0.6g，2.244mmol，收率：59.72％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.83(br s,1H),3.95(s,3H),2.57(br s,2H),2.22(br s,2H),1.78-1.70(m,4H)。
LCMS(方法A):2.821min,96.51％,254.0nm,MS:ES+268.10(M+1)
步骤-2：
在室温在35mL玻璃小瓶中制备A27(0.6g，2.240mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(4.2:1.8mL)中的搅拌溶液。在相同温度向该反应溶液添加NaOH(0.179g，4.480mmol，2.0当量)。然后，将所得到的反应混合物在50℃搅拌持续3h。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌3h之后反应完成。将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩，然后在用柠檬酸酸化后添加水(15mL)以获得白色固体。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并且用水(20mL)洗涤并且经高真空干燥以产生8-(环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A28，0.45g，1.776mmol，收率：79.22％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.54(br s,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝7.6Hz,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.13(m,2H),5.83(br s,1H),2.58(br s,2H),2.22(br s,2H),1.77-1.70(m,4H)。
LCMS(方法A):2.220min,99.73％,254.0nm,MS:ES+254.10(M+1)
步骤-3：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A28(0.1g，0.390mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下，向该反应溶液添加DIPEA(0.153g，1.180mmol，3.0当量)和HATU(0.225g，0.590mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加丙-2-胺(CAS：75-31-0)(0.023g，0.390mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用在己烷中的50％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物倒入冷水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过常规柱色谱法使用己烷和乙酸乙酯纯化。产物用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱以产生8-(环己-1-烯-1-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物34，0.065g，0.220mmol，收率：56.03％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),5.83(br s,1H),4.18-4.11(m,1H),2.67(br s,2H),2.22(br s,2H),1.77-1.70(m,4H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS(方法A):2.397min,100％,254.0nm,MS:ES+295.16(M+1)
HPLC(方法B):9.316min,99.74％,254.0nm
实施例31-(S)-8-(环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物35)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A28(0.1g，0.390mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下，向该反应溶液添加DIPEA(0.255g，1.900mmol，5.0当量)和HATU(0.225g，0.590mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加CAS：40154-78-7(0.077g，0.390mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物倒入冷水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过常规柱色谱法使用己烷和乙酸乙酯纯化。产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱，进一步通过制备型TLC纯化以产生(S)-8-(环己-1-烯-1-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物35，0.031g，0.086mmol，收率：21.98％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.0Hz,1H),9.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H)7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.78(dt,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.84(br s,1H),5.29-5.22(m,1H),2.59(br s,2H),2.33(br s,2H),1.77-1.70(m,4H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.131min,100％,210nm,MS:ES+358.12(M+1)
HPLC(方法B):9.162min,99.49％,254.0nm
手性HPLC(方法C):2.88min,98.97％,241.0nm
实施例32-(S)-8-(环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物36)的合成：
步骤-1：
程序：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A28(0.1g，0.390mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下，向该反应溶液添加DIPEA(0.153g，1.110mmol，3.0当量)和HATU(0.225g，0.590mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加(S)-2-氨基丙-1-醇(CAS：2749-11-3)(0.030g，0.390mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物倒入冷水(35mL)中，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过常规柱色谱法使用己烷和乙酸乙酯纯化。产物用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱以产生(S)-8-(环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物36，0.055g，0.177mmol，收率：45.08％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),5.83(br s,1H),4.79(t,J＝6.0Hz,1H),4.11-4.04(m.1H),3.53-3.48(m,1H),3.41-3.37(m,1H),2.59(br s,2H),2.22(br s,2H),1.77-1.70(m,4H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.006min,95.61％,254nm,MS:ES+311.11(M+1)
HPLC(方法B):7.558min,97.76％,254.0nm
手性HPLC(方法C):2.85min,100％,241.0nm
实施例33-8-(环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物37)的合成：
步骤-1：
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A28(0.1g，0.39mmol，1当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加DIPEA(0.15g，1.8mmol，3当量)、HATU(0.22g，0.58mmol，1.5当量)，并且搅拌持续10min。然后添加噁唑-2-基甲胺(0.03g，0.39mmol，1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(MeOH:DCM，1.0:9.0作为流动相)监测反应，这证实了在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物通过EtOAc(20mL)和H2O(20mL)萃取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用12％ EtOAc:己烷洗脱，产生8-(环己-1-烯-1-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物37，0.042g，0.125mmol，收率：32.06％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.52(t,J＝5.2Hz,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99-7.97(m,1H),7.62(d,J＝4.0Hz,2H),7.19(s,1H),5.84(br s,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),2.58(br s,2H),2.22(br s,2H),1.77-1.70(m,4H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(t,J＝6.0Hz,2H),7.67-7.62(m,2H),7.18(s,1H),5.86(br s,1H),4.79(s,2H),2.56(d,J＝1.6Hz,2H),2.31-2.29(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.83-1.80(m,2H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.209min,95.17％,254nm,MS:ES+334.1(M+1)
HPLC(方法B):8.202min,96.41％,254nm
实施例34-N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物38)的合成：
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.159g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.14ml，0.840mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的溶液在氮气下添加CAS：74-89-5(0.021g，0.420mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；8:2作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.15g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％乙酸乙酯)，产生N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物38，0.035g，0.104mmol，收率：37.38％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.80-8.74(m,2H),8.01-7.99(dd,J＝6.0Hz,＝4.0Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.87-2.59(m,1H),2.80-2.50(m,2H),2.33-2.24(m,2H),2.33-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(t,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.02(s,3H),2.76-2.64(m,1H),2.55-2.33(m,2H),2.51(s,1H),2.18-2.03(m,1H),1.92-1.82(br s,1H),1.92-1.82(m,1H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.327min,98.92％,254.0nm,MS:ES+429.3(M+1)
HPLC(方法A):8.561min,97.93％,210.0nm
手性HPLC(方法A):峰-1 3.73min,49.03％,240.0nm；峰-2 4.02min,50.02％,240.0nm
实施例35-N-(2-羟乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物39)的合成：
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.159g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.14ml，0.840mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的溶液在氮气下添加CAS：141-43-5(0.025g，0.420mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；8:2作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.15g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱梯度)，产生N-(2-羟乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物39，0.034g，0.093mmol，收率：33.32％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.81-8.80(m,2H),8.00(,J＝5.6,4.7Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.80(t,J＝5.6Hz,1H),3.59-3.54(q,J＝6.0Hz,2H),3.42-3.34(q,J＝6.0Hz,2H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,2Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(s,1H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.59(t,J＝5.6Hz,2H),2.78-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.85(m,1H)。(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.154min,100％,254.0nm,MS:ES+365(M+1)
HPLC(方法A):7.651min,99.49％,210.0nm
手性HPLC(方法A):峰-1 4.25min,49.65％,240.0nm；4.69min,49.98％,240.0nm
实施例36-N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物40)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：109-85-3(0.0315g，0.420mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；7.0:3.0作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.08g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在己烷中的50％乙酸乙酯)，产生N-(2-甲氧基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物40，0.047g，0.124mmol，收率：44.34％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.90(br s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.65-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),3.51(s,4H),3.30(s,3H),2.81-2.69(m,3H),2.29-2.25(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),3.67(s,4H),3.42(s,3H),2.83-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.393min,98.83％,254.0nm,MS:ES+379.1(M+1)
HPLC(方法A):8.672min,97.52％,254.0nm
手性HPLC:峰-1:5.14min,49.67％,240nm；峰-2:5.57min,50.32％,240nm
实施例37-N-异丙基-N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物41)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，1.2mmol，1.0当量)、CAS：4747-21-1(0.024g，0.336mmol，1.2当量)和DIPEA(0.10g，0.84mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.159g，0.42mmol，1.5当量)。通过TLC(使用在己烷中的乙酸乙酯(3:7)作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌3h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.07g粗品。粗品通过反相HPLC纯化，产生N-异丙基-N-甲基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物41，0.023g，0.061mmol，收率19.16％)。
1H VT-NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.86(br s,1H),8.36(br s,1H),7.95(br s,1H),7.61(br s,1H),5.89(br s,2H),4.28(br s,1H),2.89-2.70(m,6H),2.34-2.31(m,1H),2.12-2.10(m,1H),1.75-1.73(m,1H),1.26-1.19(br s,6H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H-NMR(MeOD,400MHz):δppm,8.87(d,J＝12.4Hz,1H),8.40(d,J＝17.2Hz,1H),7.94(dd,J＝6.8,7.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.86(br s,1H),4.04-3.95(m,1H),3.36-2.95(s,3H),2.79-2.62(m,3H)2.55-2.50(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)1.27(d,J＝6.8Hz,3H)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.87(d,J＝12.4Hz,1H),8.46(br s,1H),8.40(brs,1H),7.98-7.96(m,1H),7.64-7.61(m,3H),5.85(s,2H),4.78(br s,1H),3.86(br s,1H),2.90-2.60(m,9H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.23-1.14(m,6H)(注意：由于观察到宽的旋转异构体峰)
LCMS(方法-A):2.512min,(100％),254nm,m/z＝377.17(M+H)+
HPLC(方法-A):9.81min,(100％),210nm
实施例38-N-(嘧啶-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物42)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.01g，0.31mmol，1.0当量)、CAS：372118-67-7(0.045g，0.31mmol，1.0当量)和DIPEA(0.12g，0.93mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.178g，0.46mmol，1.5当量)。通过TLC(使用在DCM中的MeOH(0.5:9.5)作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌3h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.06g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在DCM中的50％甲醇)，产生化合物42(0.039g，0.094mmol，收率：32.88％)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.45(t,J＝6.0Hz,1H),9.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,2H),8.04-8.01(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),5.88(br s,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),2.82-2.80(m,1H),2.79-2.67(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.66(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H-NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,2H),8.00(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.43(t,J＝4.8Hz,1H),5.88(br s,1H),2.79-2.76(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.18-2.16(m,1H)1.93-1.83(m,1H),(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换；2H与MeOD水分峰合并)
LCMS(方法-A):2.28min,(98.45％),254nm；MS:ES+413(M+1)
HPLC(方法-A):8.20min,(97.7％),210nm
实施例39-N-(哒嗪-3-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物43)的合成：
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.159g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.14ml，0.840mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的溶液在氮气下添加CAS：93319-65-4(0.036g，0.336mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用MDC:MeOH；9:1作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.15g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(在DCM中的5％ MeOH)，产生N-(2-羟乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物43，0.076g，0.184mmol，收率：65.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.60(t,J＝5.2Hz,1H),9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.73-7.63(m,4H),5.87(br s,1H),4.85(d,J＝5.6Hz,2H),2.85-2.71(m,2H),2.28-2.25(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.31(d,J＝2.4Hz,1H),9.14(d,J＝4.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.69-7.64(m,2H),5.87(brs,1H),4.95(s,2H),2.79-2.76(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.88-1.82(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.243min,98.55％,254.0nm,MS:ES+413(M+1)
HPLC(方法A):7.95min,98.09％,254.0nm
手性HPLC(方法A):峰-1 4.25min,49.65％,240.0nm；峰-2 4.69min,49.98％,240.0nm
实施例40-N-(吡嗪-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物44)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：20010-99-5(0.046g，0.420mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用100％EtOAc作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.072g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在己烷中的95％乙酸乙酯)，产生N-(吡嗪-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物44，0.072g，0.174mmol，收率：62.33％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.54(t,J＝5.6Hz,1H),9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(s,1H),8.62(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.66-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.68(m,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(s,1H),8.62(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),4.87(s,2H),2.79-2.79-2.77(m,1H),2.69-2.66(m,2H),2.56 -2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.85(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.305min,98.22％,254.0nm,MS:ES+413.2(M+1)
HPLC(方法-A):8.360min,97.65％,254.0nm
实施例41-N-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物45)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：2173992-46-4(0.0457g，0.420mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用5％MeOH:DCM作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.08g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在DCM中的5％ MeOH)，产生N-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物45，0.038g，0.0914mmol，收率：32.66％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.49(br s,1H),9.27(s,1H),8.86(s,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(s,2H),6.79(s,1H),5.87(br s,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),2.81-2.68(m,3H),2.32-2.28(m,4H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H)(注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清楚地观察到)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.29(s,1H),8.83(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),6.78(s,1H),5.87(br s,1H),4.73(s,2H),2.79-2.66(m,3H),2.56 -2.51(m,1H),2.41-2.34(m,4H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.85(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.433min,97.16％,254.0nm,MS:ES+416.1(M+1)
HPLC(方法-A):8.81min,97.37％,254.0nm
实施例42-N-(2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物46)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1187930-63-7(0.065g，0.308mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用MeOH:DCM；0.5:9.5作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.08g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在己烷中的95％乙酸乙酯)，产生N-(2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物46，0.058g，0.131mmol，收率：46.90％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.30(s,1H),9.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.92(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(t,J＝4.8Hz,1H),7.78(t,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝4.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝5.6Hz,1H),5.88(br s,1H),3.90-3.82(m,2H),2.81-2.68(m,4H),2.33-2.26(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.72-1.68(m,1H)。(注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD NMR中清楚地观察到)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.86(dt,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),5.88(br s,1H),5.39(t,J＝6.4Hz,1H),4.09-3.99(m,2H),2.83-2.66(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.93-1.86(m,1H)。(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.171min,100％,210.0nm,MS:ES+442.2(M+1)
HPLC(方法-A):8.19min,99.16％,254.0nm
实施例43-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物47)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1196153-72-6(0.041g，0.308mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用MeOH:DCM；0.5:9.5作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.08g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在DCM中的5％ MeOH)，产生N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物47，0.038g，0.0949mmol，收率：33.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)VT NMR:δppm,12.47(s,1H),9.29(s,1H),8.99(s,1H),8.81(s,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.64-7.61(m,3H),6.24(s,1H),5.89(br s,1H),4.58(d,J＝4.8Hz,2H),2.82-2.70(m,3H),2.35-2.28(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.80-1.71(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69-7.63(m,3H),6.38(s,1H),5.87(br s,1H),4.71(s,2H),2.78-2.65(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.257min,98.28％,254.0nm,MS:ES+401.2(M+1)
HPLC(方法-A):8.02min,95.17％,254.0nm
实施例44-N-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物48)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.09g，0.280mmol，1.0当量)、HATU(0.160g，0.420mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.840mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1197157-75-7(0.041g，0.308mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续2h。在TLC(使用MeOH:DCM；0.5:9.5作为流动相)上监测反应，这证实了反应在2h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.07g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(洗脱梯度，在DCM中的5％ MeOH)，产生N-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物48，0.040g，0.0996mmol，收率：35.58％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)VT NMR:δppm,13.70(s,1H),9.29(d,J＝1.6Hz,1H),9.13(bs,1H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(br s,1H),7.98(d,J＝6.4Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),5.91(br s,1H),4.66(s,2H),3.54-3.46(m,1H),2.83-2.68(m,4H),2.35-2.28(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.80-1.71(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.30(s,1H),8.84(s,1H),8.48(br s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.81(s,2H),2.79-2.65(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.93-1.83(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.069min,99.06％,254.0nm,MS:ES+402.2(M+1)
HPLC(方法-A):6.22min,98.60％,254.0nm
实施例45-N-(氰基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物49)的合成：
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.1g，0.3112mmol，1.0当量)、HATU(0.177g，0.466mmol，1.5当量)和DIPEA(0.161g，1.244mmol，4.0当量)在DMF(1mL)中的溶液在氮气下添加CAS：6011-14-9(0.03168g，0.342mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续30min。在TLC(使用EtOAc:己烷；1:1作为流动相)上监测反应，这证实了反应在30min之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.15g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，产生N-(氰基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物49，0.1g，0.278mmol，收率：89.41％)。
1H NMR(DMSO d6,400MHz):δppm,9.58(t,J＝5.2Hz,1H),9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.2Hz,2.8Hz,7.2Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),5.88(s,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.567(m,3H),2.33-2.25(m,1H),2.09(d,J＝11.6,1H),1.75-1.64(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),5.87(s,1H),4.45(s,2H),2.79-2.66(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.17(d,J＝12.8Hz,1H),1.93-1.85(m,1H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.438min,100％,254.0nm,MS:ES+360.07(M+1)
HPLC(方法A):8.764min,100％,254.0nm
手性HPLC:峰1＝3.87min,49.62％,240.0nm；峰2＝4.46min,50.38％,240.0nm
实施例46-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丙氨酸(化合物50)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.5g，1.5mmol，1.0当量)、CAS：14316-06-4(0.21g，1.54mmol，1.0当量)和DIPEA(0.8ml，4.6mmol，3.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.88g，2.3mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌4h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.45g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，产生(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A29，0.3g，0.738mmol，收率47.44％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(d,J＝6.8Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.59-4.52(m,1H),3.67(s,3H),2.80-2.67(m,3H),2.50-2.46(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.45(d,J＝7.6Hz,3H)
LCMS:2.51min,100％,215nm
步骤-2：
在0℃，向A29(0.15g，0.36mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(8:2)中的搅拌溶液添加LiOH(0.018g，0.44mmol，1.2当量)，然后允许反应在室温运行。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物浓缩，然后使用1N HCl酸化，然后使用布氏漏斗过滤，以产生(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丙氨酸(化合物50，0.056g，0.143mmol，收率38.67％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.32(d,J＝2.0Hz,1H),9.21(d,J＝6.8Hz,1H),9.04(s,1H),8.08-8.07(m,1H),7.72-7.68(m,2H),5.89(br s,1H),4.53-4.46(m,1H),2.77-2.69(br s,2H),2.65-2.51(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.68(d,J＝1.6Hz,1H),9.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(dd,J＝6.8Hz,1H),8.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.10(br s,1H),4.75-4.70(m,1H),3.42-2.25(s,6H),2.03-1.91(m,1H),1.63(d,J＝7.6Hz,3H)。(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS:2.28min,100％,210nm
HPLC:4.49min,99.17％,254nm
手性HPLC:峰-1 3.58min,48.54％,240nm；峰-2:3.90min,49.73％,240nm
实施例47-O-甲基-N-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丝氨酸(化合物51)的合成：
步骤-1：
在250mL三颈RB烧瓶中，在室温将作为白色无定形物的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.250g，0.775mmol)、O-甲基-D-丝氨酸甲酯盐酸盐CAS1800300-79-1(0.315g，0.934mmol，1.2当量)和DIPEA(1.12ml，2.35mmol，3.0当量)与HATU(0.89g，1.16mmol，1.5当量)在DMF(2mL，10v)中搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；3:7作为流动相)上监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并且用DCM萃取。将合并的层在真空下蒸发，并且将粗制残余物在二氧化硅柱色谱法上纯化(60-120目；30％ EtOAc和己烷)并且产生O-甲基-N-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丝氨酸甲酯(A30，0.185g，0.424mmol，收率：54.48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.0Hz,1H),9.21(d,J＝7.2Hz,1H),8.88(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),5.88(br s,1H),4.82-4.77(m,1H),3.87-3.50(m,5H),3.26(s,3H),2.81-2.68(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.10-2.1(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。
LCMS(方法A):2.513min,100.0％,MS:ES+437.18[M+H]
步骤-2：
将O-甲基-N-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丝氨酸甲酯(A30，0.170g，0.3895mmol，1.0当量)在THF/水(3mL/1mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后用LiOH(0.033g，0.824mmol 2.0当量)处理，并且将反应溶液在该温度搅拌持续12小时。将溶液用1N HCl酸化。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，洗涤，干燥，以给出作为灰色固体的O-甲基-N-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)-D-丝氨酸(化合物51，0.052g，0.123mmol，31.06％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.27(d,J＝2.0Hz,1H),9.11(d,J＝7.6Hz,1H,)8.93(s,1H),8.03(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),5.88(br s,1H),4.72(q,J＝10.0Hz,1H),3.83-3.68(m,1H),3.32(s,3H),2.81-2.67(m,3H),2.58-2.51(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.76-1.66(m,1H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(400MHz,MeOD)δ(ppm):9.48(s,1H),9.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝4.0Hz,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),6.04(br s,1H),4.00-3.97(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.45(s,3H)3.74(br s,2H),2.65-2.56(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.61-2.24(m,1H),2.01-1.90(m,1H)(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.31min,95.47％,254nm
HPLC(方法A):4.34min,96.33％,254nm
手性HPLC:峰-1 6.26min,36.05％,240nm；峰-2 6.71min,43.16％,240nm
实施例48-N-((R)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物52)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物50，0.16g，0.40mmol，1.0当量)、CAS：61302-99-6(0.027g，0.40mmol，1.0当量)和DIPEA(0.2ml，1.2mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液，然后添加HATU(0.232g，0.612mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.45g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，然后通过制备型HPLC(方法-A)纯化，产生N-((R)-1-(甲基氨基)-1-氧代丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物52，0.023g，0.057mmol，收率13.91％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.91-8.88(m,2H),8.02-7.80(m,2H),7.95(m,J＝4.4Hz,2H),7.65-7.64(m,1H),5.88(br s,1H),4.51-4.48(m,1H),2.79(br s,1H),2.72-2.68(m,2H),2.62-2.57(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),4.61(q,J＝7.2Hz,1H),2.80(s,3H),2.79-2.75(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.20min,100％,254.0nm,m/z＝406.12(M+H)+
HPLC(方法A):7.75min,99.61％,210nm
手性HPLC:峰-1:3.55min,42.28％,245nm；峰-2:4.07min,43.73％,245nm
实施例49-N-((R)-1-氨基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物53)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.2g，0.62mmol，1.0当量)、CAS：333743-54-7(0.10g，0.62mmol，1.0当量)和DIPEA(0.3ml，1.8mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.35g，0.93mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌4h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.3g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，产生((2R)-2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A31，0.22g，0.461mmol，收率67.28％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.01(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(br s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.43-3.07(m,2H),2.79-2.68(m,4H),2.31-2.25(m,1H),2.01-2.07(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.35(s,9H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)
LCMS(方法-A):RT＝2.72min,100％,254nm,m/z＝478.24(M+H)+
步骤-2：
在0℃，向A31(0.1g，0.20mmol，1.0当量)在DCM(1ml)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的4M HCl，然后允许反应在室温运行。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物浓缩，然后使用戊烷和乙醚研磨，以产生N-((R)-1-氨基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物53，0.070g，0.18mmol，收率88.57％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.33(s,1H),8.96(s,1H),8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(br s,2H),8.04-8.02(m,1H),7.68-7.66(m,2H),5.88(br s,1H),4.35(t,J＝6.8Hz,1H),3.01(br s,2H),2.76-2.67(m,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H)。(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeODNMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.60(s,1H),9.49(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝6.4Hz,1H),8.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.07(br s,1H),4.56-4.52(m,1H),3.33-3.16(m,2H),2.75-2.61(m,4H),2.49-2.42(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.0-1.90(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):1.86min,100％,210.0nm,m/z＝378.1
HPLC(方法-A):8.34min,100％,210nm
手性HPLC:峰-1:5.27min,47.54％,240nm；峰-2:5.75min,52.45％,240nm
实施例50-N-((R)-4-羟基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物54)的合成：
步骤-1：
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.2g，0.62mmol，1.0当量)、CAS：61477-40-5(0.055g，0.62mmol，1.0当量)和DIPEA(0.3mL，1.8mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.355g，0.934mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌4h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.45g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目尺寸)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，产生N-((R)-4-羟基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物54，0.063g，0.161mmol，收率25.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.64(d,J＝4.4Hz,2H),5.87(br s,1H),4.47(t,J＝4.8Hz,1H),.4.21-4.14(m,1H),3.49-3.46(m,2H),2.80-2.07(m,5H),1.80-1.42(m,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),6.87(br s,1H),4.39-4.34(m,1H),3.75-3.66(m,2H),2.88-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.82(m,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法-A):2.27min,98.91％,254.0nm,m/z＝393.17(m+H)+
HPLC(方法-A):8.25min,100％,210nm
手性HPLC:峰-1:4.22min,50.06％,240nm；峰-2:4.53min,49.93％,240nm
实施例51-(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(化合物55)的合成：
步骤-1
在惰性条件N2(g)下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15，0.45g，1.4mmol，1.0当量)、CAS：139243-54-2(0.23g，1.54mmol，1.1当量)和DIPEA(0.542g，4.2mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.798g，2.1mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌4h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.45g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，产生(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A32，0.41g，0.975mmol，收率69.72％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.6,1.6 1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),3.70(s,3H),2.77-2.72(m,2H),2.68-2.63(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H)。(注意：-NH质子可以与来自MeOD的氘交换；观察到微量EA溶剂)。
LCMS(方法A):2.523min,100％,254nm,(M+H)+＝421.12
手性HPLC:峰-1 3.31min,49.60％,240nm峰-2 3.52min,50.39％,240nm
步骤-2
在0℃，向(A32，0.38g，0.90mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(8:2)中的搅拌溶液添加LiOH.H2O(0.094g，1.80mmol，2.0当量)，然后允许反应在室温运行。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物浓缩，然后使用1N HCl酸化，然后使用布氏漏斗过滤，以产生(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(化合物55，0.18g，0.44mmol，收率49％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(s,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.04-8.02(m,1H),7.68-7.66(m,3H),5.87(br s,1H),4.43-4.35(m,1H),2.79-2.61(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.68(m,1H),1.24(d,J＝8.0Hz,3H)(注意：-一个CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，并且在MeOD NMR中清晰可见)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.52(d,J＝1.6Hz,1H),9.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.07(br s,1H),4.64-4.59(m,1H),2.80-2.74(m,4H),2.66-2.63(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H)(注意：-NH和-OH质子可以与来自MeOD的氘交换)
LCMS(方法A):2.28min,100％,242.0nm,(M+H)+＝407.12
HPLC(方法A):4.51min,99.47％,254nm
手性HPLC:峰-1 4.97min,47.33％,240nm；峰-2 5.52min,44.05％,240nm
实施例52-N-((R)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物56)的合成：
步骤-1
在惰性条件N2(g)下，向(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(化合物55，0.107g，0.263mmol，1.0当量)、CAS：593-51-1(0.0195g，0.289mmol，1.1当量)和DIPEA(0.102g，0.789mmol，3.2当量)在DCM(2mL)中的搅拌溶液添加EDCI.HCl(0.0757g，0.395mmol，1.5当量)和HOBt(0.0534g，0.39mmol，1.5当量)。通过TLC(使用纯乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.07g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在纯乙酸乙酯中)，产生N-((R)-4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物56，0.045g，0.107mmol，收率40.75％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.59-4.54(m,1H),2.89-2.75(m,4H),2.68-2.65(m,1H),2.62-2.61(m,1H),2.59-2.46(m,3H),2.41-2.34(m,1H),2.41-2.34(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.38(d,(d,J＝6.8Hz,3H)
1H NMR(CD3CN,400MHz):δppm 9.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),6.51(br s,1H),5.89(br s,1H),4.51-4.45(m,1H),2.83-2.48(m,2H),2.43(d,J＝6.4Hz,3H),2.40-2.32(m,4H),1.83-1.77(m,2H),1.96-1.78(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)
LCMS(方法A):2.22min,99.89％,254nm,(M+H)+＝420.18
HPLC(方法A):7.69min,99.53％,210nm
手性HPLC:峰-1 11.21min,52.16％,225nm；峰-2 11.81min,47.84％,225nm
实施例53-5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-2-萘甲酰胺(化合物57)的合成：
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的5-溴-2-萘甲酸CAS：1013-83-8(1.0g，3.982mmol，1.0当量)、HATU(2.27g，5.974mmol，1.5当量)和DIPEA(1.36mL，7.965mmol，2.0当量)在DCM(10mL)中的溶液在氮气下添加丙-2-胺CAS：75-31-0(0.258g，4.389mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；3:7作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(20mL)猝灭，并且用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.3g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的0％-20％乙酸乙酯)，产生5-溴-N-异丙基-2-萘甲酰胺(A33)(0.95g，3.251mmol，收率：81.64％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.51-8.48(m,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),1.27-1.17(m,6H)。注意：存在一些与SM相关的脂肪族杂质。
LCMS(方法A):2.286min,97.67％,254.0nm,MS:ES+292.1(M),294.1(M+2)
步骤-2
将5-溴-N-异丙基-2-萘甲酰胺(A33)(0.3g，1.229mmol，1.0当量)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷CAS：1227068-84-9(购自商业来源combi block)(0.32g，1.106mmol，0.9当量)和磷酸三钾(0.78g，3.687mmol，3.0当量)在1,4-二氧六环(3mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫持续30分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.143g，0.123mmol，1.3当量)，并且将所得到的反应混合物加热直至100℃持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；3:7作为流动相)监测反应，这证实了在100℃搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在减压下浓缩以获得粗制残余物(0.4g)，将该粗制残余物通过硅胶(60-120目)作为固定相纯化(在己烷中的25％ EtOAc)，产生5-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-2-萘甲酰胺(化合物57)(0.14g，0.425mmol，收率：34.65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.45(s,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.97-7.91(m,3H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),5.64(br s,1H),4.18-4.13(m,1H),2.82(t,J＝14.8Hz,2H),2.65-2.55(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)。
LCMS(方法A):2.398min,98.32％,MS:ES+330.16[M+H]
HPLC(方法C):8.357min,96.83％,210nm
实施例54-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-2-萘甲酰胺(化合物58)的合成：
步骤-1
将2-萘甲酸CAS：93-09-4(24.0g，139.4mmol，1.0当量)、Br2(22.2g，139.4mmol，1.0当量)和I2(0.706g，2.788mmol，0.02当量)在AcOH(240mL)中的溶液在120℃搅拌持续5h。在TLC(使用EA:己烷；2.0:8.0作为流动相)上监测反应，这证实了在120℃搅拌5h之后反应完成。将所得到的反应混合物冷却至RT。滤出获得的固体并用AcOH(50mL)和水(200mL)洗涤，以提供20.0g粗制产物。然后将粗制材料通过使用MeOH(2×50mL)研磨，以提供5-溴-2-萘甲酸(A34)(15.0g，59.74mmol，收率：42.86％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.31(br s,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.21(t,J＝8.4Hz,2H),8.14(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H)。
步骤-2
在N2下，向5-溴-2-萘甲酸(A34)(0.25g，0.996mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS：683242-93-5)(0.41g，1.195mmol，1.2当量)和K3PO4(1.05g，4.980mmol，5.0当量)在二氧六环(2mL)和水(1mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.081g，0.099mmol，0.1当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续2h。通过TLC(使用EA:己烷；8.0:2.0作为流动相)监测反应，这证实了在100℃搅拌2h之后反应完成。将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.320g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的69％ EA)，以提供5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-2-萘甲酸(A35)(0.30g，0.936mmol，收率：94.06％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.11(br s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(t,J＝11.2Hz,2H),7.96(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.73(br s,1H),3.94(br s,1H),2.80-2.77(m,1H),2.56-2.54(m,1H),2.49-2.27(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.77-1.73(m,1H)。注意：观察到少量脂肪族杂质峰。
LCMS(方法A):2.732min,92.64％,280.0nm,MS:ES-319.4(M-1)
步骤-3
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-2-萘甲酸(A35)(0.15g，0.468mmol，1.0当量)、HATU(0.26g，0.703mmol，1.5当量)和DIPEA(0.17g，1.370mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在N2气氛下添加CAS：40154-78-7(0.068g，0.562mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续4h。通过TLC(使用EA:己烷；5.0:5.0作为流动相)监测反应，这证实了反应在4h之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.250g粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的35％乙酸乙酯)，以提供N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-2萘甲酰胺(化合物58)(0.063g，0.148mmol，收率：15.85％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm,9.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.56-8.53(m,2H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.76(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.28-7.25(m,1H),5.74(br s,1H),5.28-5.24(m,1H),2.79(br s,1H),2.52-2.51(m,1H),2.45-2.33(m,3H),2.11-2.08(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,8.56-8.54(m,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.85(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.40(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),5.79(br s,1H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),2.67-2.38(m,5H),2.22-2.18(m,1H),1.89-1.85(m,1H)1.65(d,J＝7.2Hz,3H)。注意：未观察到酰胺-NH。
LCMS(方法A):2.572min,97.37％,210.0nm,MS:ES+425.23(M+1)
HPLC(方法B):6.907min,95.34％,210.0nm
手性HPLC(方法A):2.51min,95.16％,230.0nm
实施例55-N-异丙基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物59)的合成：
步骤-1
在N2气氛下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(CAS：4746-97-8)(25g，160.07mmol，1.0当量)、CAS：1779-49-3(57.1g，160.07mmol，1.0当量)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液添加KOtBu(21.5g，192.08mmol，1.2当量)。然后将所得到的混合物在110℃搅拌持续16h。通过TLC(使用EA:己烷；1:9作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物使用NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供25g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的4％ EA)，以提供8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(A36)(18g，116.88mmol，收率72.92％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 4.69(s,2H),3.98(s,4H),2.30(t,J＝6.4Hz,4H),1.72(t,J＝6.8Hz,4H)。
步骤-2
在-40℃在N2气氛下，向A36(5.2g，34mmol，1.0当量)在甲苯(52mL)中的搅拌溶液添加二乙基锌(87.9mL，87.9mmol，2.56当量)。然后将所得到的混合物在-40℃搅拌持续20min。在-40℃添加CH2I2(46.06g，172mmol，5.2当量)，并且允许反应混合物运行过夜。通过TLC(EA:己烷；1:9作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌18h之后反应完成。将所得到的反应混合物使用NH4Cl猝灭，用乙醚(4×30mL)萃取。将合并的有机层用硫代硫酸钠(3×40ml)洗涤并且经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩，以提供5.3g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的3％乙酸乙酯)，产生7,10-二氧杂二螺[2.2.4.2]十二烷(A37)(3g，17.85mmol，收率52％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 3.98(s,4H),1.71(t,J＝6.0Hz,4H),1.45-1.42(m,4H),0.30(s,4H)。
步骤3
在0℃在N2气氛下，向A37(1.1g，6.54mmol，1.0当量)在THF:H2O(8.33mL，3:2)中的搅拌溶液添加TFA(1.67mL，21.58mmol，3.3当量)。将所得到的混合物在0℃搅拌持续18h。通过TLC(使用乙醚:戊烷；1:9作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌18h之后反应完成。在完成后，将反应混合物使用Na2CO3水溶液淬灭，用乙醚(4×30mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO3(3×40ml)洗涤并且经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以提供5.3g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的2％乙酸乙酯)，产生螺[2.5]辛烷-6-酮(A38)(0.2g，1.61mmol，收率24.63％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 2.54-2.42(m,4H),1.70(t,J＝6.8Hz,4H),0.51(s,4H)。
步骤4
在-78℃在N2气氛下，向A38(0.2g，1.61mmol，1.0当量)在THF(4mL)中的搅拌溶液逐滴添加LiHMDS(1.7mL，1.77mmol，1.1当量，在THF中的1.0M)。然后将所得到的混合物在-78℃搅拌持续1h。在1h之后，将N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)CAS：37595-74-7(0.68g，1.93mmol，1.2当量)添加到反应混合物，并且允许反应运行过夜。通过TLC(乙酸乙酯:己烷，1:9作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌18h之后反应完成。将所得到的反应混合物使用H2O猝灭，并用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.25g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的5％乙酸乙酯)，以提供螺[2.5]辛-5-烯-6-基三氟甲磺酸酯(A39)(0.19g，0.74mmol，收率46.04％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 5.81-5.79(m,1H),2.45-2.40(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),0.41(s,4H)。
步骤5
向A39(1.4g，5.46mmol，1.0当量)在二氧六环(14mL)中的搅拌溶液添加B2Pin2(CAS：73183-34-3)(1.52g，6.0mmol，1.1当量)，然后添加KOAc(1.62g，16.54mmol，3.03当量)、PdCl2(dppf)(0.39g，0.54mmol，0.1当量)，并且将反应混合物用N2吹扫持续10min，然后在100℃搅拌过夜。TLC(乙酸乙酯:己烷；1:9作为流动相)确认反应完成。将所得到的反应混合物使用硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.41g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的10％乙酸乙酯)，产生4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A40)(0.6g，2.56mmol，46.90％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 6.61-6.60(m,1H),2.25-2.21(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.39-1.36(m,2H),1.29(s,1H),0.32-0.28(m,4H)。
步骤6
向A40(0.07g，0.29mmol，1.1当量)和A23(0.08g，0.27mmol，1.0当量)在二氧六环:H2O(8:2)中的搅拌溶液添加K3PO4(0.173g，0.81mmol，3.0当量)、PdCl2(dppf).DCM(0.11g，0.31mmol，0.5当量)，并且允许反应混合物在110℃运行过夜。通过TLC(乙酸乙酯:己烷；5:5作为流动相)监测反应，这证实了在110℃搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物使用硅藻土过滤，并且将滤液用乙酸乙酯(4×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.078g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的35％乙酸乙酯)，产生N-异丙基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物59)(0.03g，0.09mmol，31.32％收率)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68-7.61(m,2H),5.90-5.88(m,1H),4.33-4.26(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.20-2.18(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.33-1.30(m,6H),0.44(s,4H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A)-2.57min,100％,254.0nm MS；ES+321.2(M+H)
HPLC(方法A)-9.81min,95.41％,210nm
实施例56-(S)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物60)的合成：
步骤-1
向8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13)(1.8g，6.76mmol，1.0当量)、A40(1.74g，7.44mmol，1.1当量)在二氧六环:H2O(8:2)中的搅拌溶液添加K3PO4(4.28g，20.2mmol，3.0当量)并且用N2吹扫持续15min。然后将PdCl2(dppf)(0.24g，0.338mmol，0.05当量)添加到反应混合物，然后在110℃搅拌持续16h。TLC(EA:己烷；1:1作为流动相)表明反应完成。将所得到的反应混合物使用硅藻土过滤，然后将滤液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供1.75g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的30％乙酸乙酯)，以提供8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A41)(1.15g，3.91mmol，收率57.95％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),5.90-5.88(m,1H),4.03(s,3H),2.68-2.67(m,2H),2.20-2.18(m,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),0.45(s,4H)。
LCMS(方法A):2.982min,99.11％,254.0nm,MS:ES+294.2(M+1)
步骤2
在RT，向A41(1.1g，3.74mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(8:1)(11ml)中的搅拌溶液添加NaOH(0.74g，18.74mmol，5.0当量)。然后将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。通过TLC(使用100％乙酸乙酯作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物在真空下浓缩，然后将残余物用稀HCl酸化(PH＝3)。将获得的固体过滤并且在真空下干燥，以提供8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.73g，2.61mmol，收率69.70％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),5.90-5.88(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.20-2.18(m,2H),1.66(t,J＝6.0Hz,2H),0.44(s,4H)。注意：-COOH质子可以在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.510min,99.38％,254.0nm,MS:ES+280.11(M+1)
步骤3
在N2气氛下，向A42(0.09g，0.322mmol，1.0当量)在DCM(1mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.18g，0.48mmol，1.5当量)，然后添加DIPEA(0.12g，0.96mmol，3.0当量)。然后在10min之后，添加CAS：40154-78-7(S)-1-(吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(0.037g，0.35mmol，1.1当量)，并且将所得到的混合物在RT搅拌持续18h。通过TLC(100％ EA为流动相)监测反应，这表明反应完成。将所得到的反应混合物倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(梯度洗脱，100％乙酸乙酯)，以提供(S)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物60)(0.034g，0.088mmol，收率27.52％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.85(dt,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),5.90-5.88(m,1H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),2.69-2.65(m,2H),2.20-2.18(m,2H),1.68-1.65(m,5H),0.44(s,4H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.273min,100％,254.0nm,MS:ES+384.2(M+1)
HPLC(方法A):9.67min,99.33％,254.0nm。
手性HPLC(方法A):7.82min,94.27％,300nm。
实施例57-N-(噁唑-2-基甲基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物61)的合成：
步骤-1
在0℃在氮气气氛下，向噁唑-2-甲醛(5.0g，51.5mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺CAS：146374-27-8(7.4g，61.8mmol，1.2当量)和哌啶-1-甲醛CAS：3087-36-3(25.5ml，10.3mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC(在己烷中的50％ EtOAc作为流动相)表明反应完成。将所得到的反应混合物倒入水(100mL)中并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。所得到的粗制产物通过柱色谱法使用硅胶230-400目尺寸纯化，并且将期望的产物用在己烷中的40％ EtOAc洗脱，以提供(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A43)(4.9g，24.46mmol，收率：47.50％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.62(s,1H),1.27(s,9H)。
LCMS(方法A):LCMS不支持期望的产物质量。
步骤-2
在0℃，向(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A43)(4.9g，29.9mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液添加NaBH4(1.7g，44.9mmol，2.0当量)。将反应混合物在RT搅拌持续30min，并且在TLC(5％ DCM:MeOH作为流动相)上监测。将所得到的反应混合物倒入水(400mL)中并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。所得到的粗制产物通过柱色谱法纯化(期望的产物用在DCM中的2％ MeOH洗脱)，以提供2-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A44)(4.1g，20.26mmol，收率：82.84％)。
LCMS(方法A):1.303min,100.0％,210.0nm MS:ES+203.0(M+1)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 7.64(s,1H),7.09(s,1H),4.49-4.37(m,2H),3.94(t,J＝8.8Hz 1H),1.24(s,9H)。
步骤-3
在0℃，向2-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A44)(9.0g，44.4mmol，1.0当量)在MeOH(90mL)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的4M HCl(11.68g，31.1mmol，7.0v)，并且将反应混合物在RT搅拌持续1h。在TLC(使用5％ DCM:MeOH作为流动相)上监测反应。在完成之后，将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩以获得粗制材料，将该粗制材料使用戊烷研磨以提供噁唑-2-基甲胺盐酸盐(A45)(7.0g，52.02mmol，收率：87.88％)。
LCMS(方法A)：LCMS不支持期望的产物质量。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.94(s,3H),8.23(s,1H),7.30(s,1H),4.22(s,2H)。
步骤-4
在0℃，向A42(0.2g，0.71mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.40g，1.07mmol，1.5当量)和DIPEA(0.27g，2.1mmol，3.0当量)，然后在10min之后，在N2气氛下将(A45)(0.12g，0.93mmol，1.3当量)添加到反应混合物。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC(100％ EA作为流动相)表明反应完成。将所得到的反应混合物倒入冰水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供0.21g粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(梯度洗脱，100％乙酸乙酯)，产生N-(噁唑-2-基甲基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物61)(0.09g，0.25mmol，收率34.97％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),7.96-7.93(m,2H),7.70-7.62(m,2H),7.18(s,1H),5.89(br s,1H),4.80(s,2H),2.68-2.67(m,2H),2.19(d,J＝3.2Hz,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),0.44(s,4H)。注意：-CONH质子在MeODNMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.51(t,J＝5.6Hz,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.19(s,1H),5.89(brs,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.69(br s,2H),2.13(br s,2H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),0.40(s,4H)。
LCMS(方法A)-2.38min,100％,254.0nm,MS:ES+360.3(M+1)
HPLC(方法A)-8.76min,97.68％,210nm
实施例58-N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物62)的合成：
步骤-1
将苄腈CAS100-47-0(15g，145.63mmol，1.0当量)和乙酰氯(83mL，1165.04mmol，8.0当量)在EtOH(75mL)中的溶液在RT搅拌持续16h。在TLC(使用EtOAc:己烷；3:7作为流动相)上监测反应，这证实了反应在16h之后完成。将所得到的反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)猝灭，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供20.0g粗品。获得的粗制材料通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的10％ EA)，以提供苯甲亚胺酸乙酯(A46)(14g，93.95mmol，收率：64.52％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.89(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.51-7.42(m,3H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS(方法A):1.081min,91％,254.0nm,MS:ES+149(M+1)
步骤-2
将苯甲亚胺酸乙酯(A46)(14g，93.95mmol，1.0当量)和L-丝氨酸甲酯盐酸盐CAS5680-80-8(16g，103.35mmol，1.1当量)在1,2DCE(140mL)中的溶液在80℃搅拌持续20h。TLC(EA:己烷；1:1作为流动相)表明反应完成，然后将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在减压下浓缩以获得残余物。获得的粗制残余物通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的30％ EA)，以提供(S)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸酯(A47)(14g，68.292mmol，收率：72％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.9-7.86(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.52-7.48(m,2H),4.99-4.95(dd,J＝10Hz,8Hz,1H),4.64-4.56(m,2H),3.71(s,3H)。
LCMS(方法A):1.799min,99.47％,254.0nm,MS:ES+206(M+1)
步骤-3
在0℃，向(S)-2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-甲酸酯(A47)(14g，68.292mmol，1.0当量)在THF(1.8mL)中的搅拌溶液添加DIBAL-H(204mL，204.87mmol，3.0当量)。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续3h。在TLC(EA:己烷；7:2作为流动相)上监测反应，这证实了反应在3h之后完成。将所得到的反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)猝灭并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供15g粗品。获得的粗制材料通过手动柱使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(在己烷中的70％ EA)，以提供(R)-(2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇(A48)(8.0g，45.197mmol，收率：66％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),4.9(t,J＝5.6Hz,1H),4.32-4.24(s,3H),3.62-3.44(m,2H)。
LCMS(方法A):1.006min,94％,254.0nm,MS:ES+178(M+1)
步骤-4
在0℃，向(R)-(2-苯基-4,5-二氢噁唑-4-基)甲醇(A48)(8.0g，45.197mmol，1.0当量)在THF(1mL)中的搅拌溶液添加NaH(3.6g，90.39mmol，2.0当量)和MeI(16.04g，112.9mmol，2.5当量)，然后将反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(EA:己烷；1:1作为流动相)监测反应，这表明反应完成。将所得到的反应混合物倒入冰冷的水(50mL)中并且用EtOAc(3×100mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过手动柱使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的50％ EA)，产生(R)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑(A49)(3.5g，18.324mmol，收率：40％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.87-7.85(m,2H),7.57-7.46(m,3H),4.49-4.39(m,2H),4.21(t,J＝7.2Hz,1H),3.52(dd,J＝9.6,4Hz,1H),3.42(dd,J＝9.6,4Hz,1H),3.29(s,3H)。
LCMS(方法A):1.345min,88％,254.0nm,MS:ES+192(M+1)
步骤-5
将(R)-4-(甲氧基甲基)-2-苯基-4,5-二氢噁唑(A49)(14.0g，73.210mmol，1.0当量)在4.0MHCl水溶液(420mL)中的溶液在RT搅拌持续5min，然后将所得到的反应混合物在110℃加热持续20h。TLC(在DCM中的5％ MeOH作为流动相)表明反应完成。将所得到的反应混合物冷却至RT，然后通过布氏漏斗过滤。将获得的滤液用乙醚(4×100mL)萃取以除去杂质，然后将合并的水层在减压下浓缩，以提供12.0g(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇盐酸盐(A50)(12.0g，114.12mmol，收率：定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.31(br s,3H),3.57-3.47(m,5H),3.27(s,3H),3.21-3.20(m,1H)。
LCMS(方法A):0.197min,70.29％,210.0nm,MS:ES+106.0(M+1)
步骤-6
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.5g，1.557mmol，1.0当量)、HATU(0.887g，2.334mmol，1.5当量)和DIPEA(0.8mL，4.669mmol，3.0当量)在DMF(5mL)中的溶液在氮气气氛下添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.327g，3.115mmol，2.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯)，以提供N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物62)(0.15g，0.367mmol，收率：23.60％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(m,1H),8.28(m,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.31(s,3H),2.72-2.68(m,3H),2.32-2.07(m,3H),1.71-1.67(m,1H)。注意：CF3 CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(m,1H),8.79(m,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.39(t,J＝5.6Hz,1H),3.80-3.76(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.63(s,3H),2.78-2.15(m,6H),1.91-1.85(m,1H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.215min,100％,254.0nm,MS:ES+409.42(M+1)
HPLC(方法A):7.84min,100％,254.0nm
实施例59-N-((R)-4-氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物63)的合成：
步骤-1：
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.2g，0.62mmol，1.0当量)、HATU(0.35g，0.93mmol，1.5当量)和DIPEA(0.24g，1.86mmol，3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1187927-71-4(0.12g，0.68mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续30min。在TLC(使用EtOAc:己烷；7:3作为流动相)上监测反应，这证实了反应在30min之后完成。将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％乙酸乙酯)，产生((3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(A51)(0.2g，0.40mmol，收率：65.38％)。
1H NMR(DMSO d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),6.82-6.79(m,1H),5.86(br s,1H),4.13-4.06(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.80-2.67(m,3H),2.31-2.24(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.74-1.61(m,3H),1.36(s,9H),1.19(d,J＝6.4Hz,4H)。
LCMS(方法A):2.781min,100％,254.0nm,MS:ES+492.2(M+1)
步骤-2
在0℃在氮气气氛下向((3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(A51)(0.19g，0.387mmol，1.0当量)在DCM(1.9ml)中的溶液逐滴添加在二氧六环(1mL)中的4M HCl，并且在室温搅拌持续4h。在TLC(使用MeOH:DCM；0.5:9.5作为流动相)上监测反应，这证实了反应在4h之后完成。将所得到的反应混合物蒸发，以获得粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(15％MeOH:DCM)，产生N-(R)-4-氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物63)(0.062g，0.15mmol，收率：41.11％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.45(m,2H),9.05(d,J＝7.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),6.04(br s,1H),4.37-4.34(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.75-2.64(m,3H),2.63-2.60(m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.04-1.92(m,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(DMSO d6,400MHz):δppm,9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.88(s,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,3H),7.67-7.66(m,2H),5.875(br s,1H),4.19-4.16(m,1H),2.87-2.84(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(方法A):1.886min,100％,254.0nm,MS:ES+392.2(M+1)
HPLC(方法A):RT＝5.51min,100％,270nm。
手性HPLC:峰1RT＝8.56min,39.00％,241nm；峰2＝RT:9.92min,60.09％,241nm
实施例60-N-((S)-1-(二甲基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物64)的合成
步骤-1
向((苄氧基)羰基)-L-丝氨酸(CAS：1145-80-8)(2.00g，8.36mmol，1.0当量)在DCM(20ml)中的搅拌溶液添加1.0M二甲胺CAS：124-40-3(0.843ml，12.54mmol，1.5当量)，随后添加DIPEA(4.36ml，25.08mmol，3.0当量)和HATU(4.765g，12.54mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在DCM中的3％ MeOH洗脱)，以提供(S)-(1-(二甲基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(A52)(0.358g，1.34mmol，收率16％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.38-7.29(m,6H),5.01(s,2H),4.87(t,J＝6.0Hz,1H),4.54(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.05(s,3H),2.82(s,3H)。
LCMS(方法A):1.495min,95.91％,220.0nm,MS:ES+267.15
步骤-2
在室温在氮气气氛下，向(S)-(1-(二甲基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(A52)(0.15g，0.56mmol，1.0当量)在MeOH(5mL)中的溶液添加Pd/C(0.075g，50wt％)，并且在室温在H2气氛下搅拌持续5h。TLC表明反应完成。将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤并且在减压下浓缩，以提供期望的产物A53(S)-2-氨基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺(0.078g，0.59mmol，收率：7.44％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,4.77-4.68(bs,1H),3.67(t,J＝7.6Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.26-3.2(m,1H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),1.81 -1.76(bs,2H)。
LCMS(方法B):0.70min,100％,220.0nm,MS:ES+133.1
步骤-3
向8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.606g，1.89mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加(S)-2-氨基-3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺(A53)(0.150mg，1.89mmol，1.0当量)、DIPEA (0.736g，5.66mmol，3.0当量)和HATU(1.07g，2.83mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(2×125mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过制备型HPLC(方法-A)纯化，以提供N-((S)-1-(二甲基氨基)-3-羟基-1-氧代丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物64)(0.055g，0.694mmol，6.69％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(m,2H),8.01-7.98(m,1H),7.64(m,2H),5.87(br s,1H),5.08-5.03(m,1H),4.98(t,J＝6.0Hz,1H),3.79-3.73(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.15(s,3H),2.97-2.87(m,4H),2.87-2.80(1H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。(注意：2个质子与DMSO溶剂峰合并)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,2H),7.98(dd,J＝6.0,1.6,Hz 1H),7.70 -7.63(m,2H),5.87(bs,1H),5.26(t,J＝4.0Hz,1H),3.97-3.86(m,2H),3.29(s,3H),3.03(s,3H),2.78-2.65(m,2H),2.55-2.51(1H),2.40-2.22(m,1H),1.92-1.89(m,1H),1.88-1.86(m,1H)。
HPLC(方法A):7.419min,100％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.164min,100％,254.0nm,MS:ES+436.2
手性HPLC:峰-1:3.96,49.9％；峰-2:4.90,50％250nm。
实施例61-N-(2-羟基-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物65)的合成
步骤-1
在-78℃在100mL 3颈RBF中制备DMSO(2.1g，27.21mmol，2.4当量)在DCM(40mL)中的搅拌溶液。在相同温度向该溶液添加草酰氯(1.43g，11.34mmol，1.0当量)并且搅拌持续30min，随后添加2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇(CAS：102229-10-7)(2.0g，11.34mmol，1.0当量)，并且在相同温度再次搅拌持续另外30min。在30min之后，在-78℃添加Et3N(5.7g，56.71mmol，5.0当量)，并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(A54)(2.2g，0.126mmol，收率：定量)。(由于产物的挥发性质，将获得的粗品在没有任何进一步纯化的情况下按原样直接用于下一步骤。)
步骤-2
在0℃在100mL 3颈RBF中制备2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(A54)(2.0g，11.47mmol，1.0当量)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS：146374-27-8)(1.6g，13.76mmol，1.2当量)在THF(50mL)中的搅拌溶液。在0℃，向该溶液添加Ti(OC2H5)4(CAS：3087-36-3)(5.2g，22.94mmol，2.0当量)，并且允许反应混合物在室温搅拌持续16h，TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(200mL)萃取。然后通过布氏漏斗过滤并且分离出两层。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗制产物。获得的粗品通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(在己烷中的50％EtOAc作为流动相)，以提供N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A55)(0.6g，2.162mmol，收率：18.86％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.90(s,1H),4.60(d,J＝2.8Hz,2H),1.12(s,9H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)。
LCMS(方法A):2.853min,99.01％,254.0nm,MS:ES+278.15(M+1)
步骤-3
在-78℃在30mL玻璃小瓶中制备噁唑(CAS：288-42-6)(0.024g，0.360mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的搅拌溶液。在-78℃，向该溶液添加n-BuLi(在己烷中2.5M)(0.14mL，0.360mmol，1.0当量)并且搅拌持续1h。随后添加N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A55)(0.1g，0.360mmol，1.0当量)，并且将反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用NH4Cl水溶液(1mL)猝灭并且用水(10mL)稀释，并且进一步用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗制产物。获得的粗制产物通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(在己烷中的60％ EtOAc作为流动相)，以提供N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(噁唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A56)(0.03g，0.086mmol，收率：24.19％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.34(s,1H),7.96(s,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.21(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.77-3.72(m,1H),1.08(s,9H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)。
LCMS(方法A):2.550min,97.60％,220.0nm,MS:ES+347.11(M+1)
步骤-4
在室温在5mL单颈RBF中制备N-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(噁唑-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(A56)(0.03g，0.086mmol，1.0当量)在MeOH(0.3mL)中的搅拌溶液。在室温向该溶液添加在二氧六环(0.3mL)中的4M HCl，并且将所得到的反应混合物搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物直接在减压下浓缩，以提供2-氨基-2-(噁唑-2-基)乙-1-醇盐酸盐(A57)(0.02g，收率：定量)。(获得的粗品在没有任何进一步纯化的情况下按原样直接用于下一步骤)。
LCMS(方法B):0.70min,100.00％,210.0nm,MS:ES+129.1(M+1)
步骤-5
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.175g，0.547mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液。在0℃向该溶液添加HATU(0.311g，0.820mmol，1.5当量)和DIPEA(0.212g，1.641mmol，3.0当量)，并且搅拌反应混合物持续10-15min，随后在室温添加A57(0.090g，0.547mmol，1.0当量)并且搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)和EtOAc(2×30mL)稀释。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。获得的粗制产物通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(在DCM中的5％ MeOH作为流动相)，以提供N-(2-羟基-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物65)(0.019g，0.044mmol，收率：15.83％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.96(d,J＝8.4Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),8.00(t,J＝5.6Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),5.19-5.14(m,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),3.84-3.73(m,2H),2.81-2.67(m,3H),2.29-2.25(m,1H),2.09(m,1H),1.74-1.64(m,1H)。(注意：CF3CH-质子与DMSO溶剂峰合并)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.70-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),5.36(t,J＝6.0Hz,1H),4.02-3.99(m,2H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.89-1.85(m,1H)。注意：-NH和-OH质子与MeOD交换。
LCMS(方法A):2.196min,97.78％,254.0nm,MS:ES+432.23(M+1)
HPLC(方法A):7.61min,96.07％,254.0nm
实施例62-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物66)的合成
步骤-1
在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.05g，0.15mmol，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液并且冷却至0℃。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加HATU(0.088g，0.23mmol，1.5当量)。在搅拌30min之后，添加DIPEA(0.06g，0.46mmol，3.0当量)和5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(CAS：115307-13-6)(0.02g，0.15mmol，1.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物倒入冷水(20mL)中并且沉淀出来，将其过滤并用水(50mL)洗涤并且在减压下干燥，以获得粗品，将该粗品通过正相柱色谱法纯化(期望的产物用在DCM中的7％MeOH洗脱)，以提供N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物66)(0.046g，0.11mmol，收率：70.81％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(t,J＝5.6Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.84(s,1H),7.65-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),3.78-3.75(m,1H),3.42-3.38(m,2H),2.80-2.67(m,2H),2.42-2.39(m,2H),2.33-2.21(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.82-1.79(m,1H),1.72-1.67(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),4.03-4.00(m,1H),3.65-3.58(m,2H),3.55-3.50(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.46-2.34(m,3H),2.18-2.15(m,1H),2.00-1.85(m,2H)。注意：-CONH质子在MeOD溶剂中交换。
LCMS(方法A):2.156min,99.55％,254.0nm,MS:ES+418.2(M+1)
HPLC(方法A):7.39min,99.49％,254.0nm
手性HPLC:峰-1:3.57min,21.70％,240.0nm；峰-2:3.81min,27.86％,240.0nm；峰-3:5.05min,25.38％,240.0nm；峰-4:6.30min,25.0414％,240.0nm
实施例63-N-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物67)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.05g，0.155mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.088g，0.233mmol，1.5当量)并且搅拌持续10分钟。随后在0℃添加DIPEA(0.07mL，0.466mmol，3.0当量)和6-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(CAS：95878-02-7)(0.027g，0.171mmol，1.1当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中，以获得沉淀物。将获得的沉淀物通过布氏漏斗过滤并且用水(20mL)洗涤，然后在减压下干燥，并且粗品通过柱色谱法纯化(期望的产物用在DCM中的0-2％ MeOH洗脱)，以提供N-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物67)(0.021g，0.049mmol，收率：31.57％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,11.62(br s,1H),9.32(t,J＝6.0Hz,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.23-6.14(m,2H),5.87(br s,1H),4.39(d,J＝5.2Hz,2H),2.81-2.67(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.67(m,1H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),6.48-6.41(m,2H),5.87(br s,1H),4.56(s,2H),2.85-2.75(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.189min,100.00％,254nm,MS:ES+428.23(M+1)
HPLC(方法A):7.37min,99.08％,254nm
手性HPLC:峰-1 6.07min,49.36％,242nm；峰-2 6.53min,49.55％,242nm
实施例64-N-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物68)的合成
步骤-1
在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.05g，0.15mmol，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液并且冷却至0℃。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加HATU(0.09g，0.23mmol，1.5当量)。在搅拌30min之后，添加DIPEA(0.06g，0.46mmol，3.0当量)和3-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(CAS：85468-38-8)(0.02g，0.15mmol，1.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物倒入冷水(20mL)中并且沉淀出来，将其过滤并用水(50mL)洗涤并且在减压下干燥以获得粗品，并且通过反相柱色谱法纯化，期望的产物用在乙腈中的50％水洗脱，以提供N-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物68)(0.037g，0.09mmol，收率：55.63％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,11.69(s,1H),9.29(d,J＝1.6Hz,1H),9.16(t,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-8.00(m,1H),7.65-7.64(m,2H),7.35(dd,J＝6.4,24.0Hz,2H),6.18(t,J＝6.4,1H),5.87(br s,1H),4.31(d,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.67(m,3H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.75-1.66(m,1H)。注意：CF3CH-质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.29(s,1H),8.81(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,3H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),6.43(t,J＝6.8Hz,1H),5.87(br s,1H),4.52(s,2H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.85(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.266min,95.77％,254.0nm,MS:ES+428.2(M+1)
HPLC(方法A):7.56min,100％,254.0nm
手性HPLC:峰-1:7.75min,49.18％,240.0nm；峰-2:8.57min,50.81％,240.0nm
实施例65-N-(1-(羟甲基)环丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物69)的合成
步骤-1
在10mL玻璃小瓶中制备8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.31mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液并且冷却至0℃。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.12g，0.93mmol，3.0当量)，搅拌持续5min，然后添加HATU(0.17g，0.46mmol，1.5当量)。在搅拌30min之后，添加CAS：115652-52-3 1-氨基-环丙烷甲醇盐酸盐(0.04g，0.37mmol，1.2当量)并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物倒入冷水(20mL)中并且用乙酸乙酯萃取。有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗品，将该粗品通过正相快速柱色谱法在硅胶(230-400目)上纯化(期望的产物用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-(1-(羟甲基)环丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物69)(0.047g，0.12mmol，收率：38.84％)。
1H NMR(MeOD 400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),9.96(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.86(br s,1H),3.74(s,2H),2.77-2.74(m,1H),2.67-2.64(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.33-2.15(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.89-1.85(m,1H),0.95(s,4H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.80(d,J＝1.6Hz,1H)7.98-7.96(m,1H),7.63-7.60(m,2H),5.87(br s,1H),4.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.80-2.67(m,3H),2.32-2.25(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.74-1.65(m,1H)0.82-.74(m,4H)。
LCMS(方法A):2.244min,100％,254.0nm,MS:ES+391.17(M+1)
HPLC(方法A):7.99min,99.74％,254.0nm
手性HPLC:峰-1:3.06min,49.18％,240.0nm；峰-2:3.50min,49.9％,240.0nm
实施例66-N-((R)-1-乙酰氨基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物70)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向N-((R)-1-氨基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物53)(0.115g，0.30mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的搅拌溶液添加乙酰氯(0.040g，0.36mmol，1.2当量)。随后添加TEA(0.08mL，0.61mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续1h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的20％乙酸乙酯)，以提供N-((R)-1-乙酰氨基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物70)(0.053g，0.128mmol，收率41.47％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),7.64-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.15-4.11(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.79-2.60(m,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.82(s,3H),1.73-1.67(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：CF3CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.47-3.32(m,2H),2.78-2.68(m,3H),2.65-2.55(m,1H),2.51-2.40(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.97(s,3H),1.39-1.29(m,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.22min,100％,220nm,MS:ES+420.13(M+1)
HPLC(方法A):7.75min,99.80％,210nm
手性HPLC:6.74min,7.06min,48.93％,51.06％,240nm
实施例67-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物71和化合物72)的手性分离
柱ID：CHIRALCEL ODH(250×4.6mm 5μm)
流动相A：液体CO2
流动相B：M.NH3-MEOH-ACN(50-50)
流量(ML/MIN):3
仪器ID：SFC INVESTIGATOR
方法：时间：流量：％A:％B(0:14:60:40)，(7:14:60:40)
输入量：0.060g。
输出量：化合物71＝0.015g(％收率＝33.33％)和化合物72＝0.013g(％收率＝25％)
化合物71：
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),5.87(s,1H),5.36-5,32(m,1H),2.78-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.87(br s,1H),5.29-5.22(m,1H),2.81-2.67(m,3H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.321min,100％,254.0nm,MS:ES+426.3(M+1)
HPLC(方法A):9.18min,100％,254.0nm
手性HPLC:2.29min,100％,246nm
化合物72：
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2Hz,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.86(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),5.87(s,1H),5.36-5,32(m,1H),2.78-2.65(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(dd,J＝5.2,4.0Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),5.87(br s,1H),5.29-5.22(m,1H),2.81-2.67(m,3H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.321min,100％,254.0nm,MS:ES+426.3(M+1)
HPLC(方法A):9.20min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法A):2.32min,100％,246nm
实施例68-N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物73)的合成
步骤-1
在-78℃，向噁唑CAS：288-42-6(10.0g，144.80mmol，1.0当量)在干燥THF(50mL)中的搅拌溶液添加n-BuLi(90.50mL，144.80mmol，1.0当量)并且搅拌持续1h。随后在N2气氛下添加CAS：2591-86-8(16.36g，144.80mmol，1.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用1N HCl(200mL)猝灭并且用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品噁唑-2-甲醛(A58)(12.8g，131.86mmol，收率：91.07％)。获得的粗制材料直接用于下一反应(注意：由于化合物的挥发性质，有机层在较低温度25℃在旋转蒸发仪上浓缩，也没有完全除去溶剂)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.73(s,1H),8.50(s,1H),7.66(s,1H)。
步骤-2
向噁唑-2-甲醛(A58)(5.0g，51.509mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的溶液添加CAS：343338-28-3(7.49g，61.811mmol，1.2当量)和Ti(OC2H4)4CAS：3087-36-3(22.988g，103.06mmol，2.0当量)，并且允许反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用饱和盐水(100mL)猝灭并且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供(S,E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A59)(4.0g，19.974mmol，收率：38.78％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.46(s,1H),8.29(s,1H),7.64(s,1H),1.19(s,9H)。
LCMS(方法A):1.547min,100％,285.0nm,MS:ES+201.0(M+1)
步骤-3
在N2下在-78℃，向(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A59)(4.0g，19.974mmol，1.0当量)在DCM(40mL)中的搅拌溶液添加CH3MgBr(在Et2O中3M)(7.989mL，23.969mmol，1.2当量)。将所得到的混合物在-78℃搅拌持续1.5h，然后允许其升温至室温持续1.5h。添加CH3MgBr的第二部分(在Et2O中3M)(7.989mL，23.969mmol，1.2当量)，并且再次将反应混合物在-78℃搅拌持续1h。在1h之后，允许其升温至室温持续3h。在-78℃添加CH3MgBr的第三部分(在Et2O中3M)(3.99mL，11.984mmol，0.6当量)，然后允许反应混合物升温至室温持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物缓慢倒入NH4Cl水溶液(100mL)中并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过用戊烷研磨纯化，以提供(S)-2-甲基-N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A60)(3.0g，13.868mmol，收率：69.44％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.07(s,1H),7.16(s,1H),5.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(s,9H)。
LCMS(方法A):1.404min,100％,220.0nm,MS:ES+217.1(M+1)。
手性HPLC:4.14min,100％,216.0nm。
步骤-4
向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A60)(3.0g，13.870mmol，1.0当量)在MeOH(30mL)中的溶液添加在二氧六环中的4M HCl(7.28mL，29.126mmol，2.1当量)，并且在RT搅拌持续1h。TLC表明反应完成，然后在减压下浓缩，以提供(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A61)(2.77g，18.642mmol，收率：定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,8.78(br s,2H),8.25(s,1H),7.33(s,1H),4.70-4.64(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):0.196min,94.57％,210.0nm,MS:ES+112.9(M+1)
步骤-5
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸化合物15(5.0g，15.562mmol，1.0当量)、HATU(8.876g，23.343mmol，1.5当量)和DIPEA(8.045ml，46.685mmol，3.0当量)在DMF(50mL)中的溶液添加A61(2.77g，18.674mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在室温搅拌持续3h。TLC表明反应完成，然后添加水(100mL)并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的60％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物73)(4.6g，11.073mmol，收率：71.16％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.36(d,J＝7.6Hz,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.19(s,1H),5.88(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.80-2.67(m,4H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.92(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.18(s,1H),5.88(br s,1H),5.52-5.46(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.460min,98.73％,254.0nm,MS:ES+416.2(M+1)
HPLC(方法A):8.77min,99.01％,254.0nm
手性HPLC:峰-1(5.02min,47.83％,245.0nm)；峰-2(6.08min,49.16％,245.0nm)
实施例69-N-((R)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物74)的合成
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续15min的(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(化合物55)(0.15g，0.36mmol，1.0当量)、EDCl.HCl(0.106g，0.553mmol，1.5当量)、HOBt(0.075g，0.553mmol，1.5当量)和DIPEA(0.143g，1.107mmol，3.0当量)在DCM(20v)中的溶液在氮气下添加二甲胺(在THF中2M)CAS：124-40-3(0.067g，1.476mmol，4.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过用正戊烷研磨纯化，以提供N-((R)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物74)(0.04g，0.0922mmol，收率：25％)。
1H NMR(MeOD,400MHz)δppm 9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.68 -7.65(m,2H),5.87(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),3.17(s,3H),2.96(s,3H),2.88-2.83(m,1H),2.77-2.75(m,1H),2.69-2.64(m,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.41(d,J＝5.4Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm 9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝7.6Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.65-7.63(m,2H),5.88(br s,1H),4.42-4.39(m,1H),3.02(s,3H),2.83(s,3H),2.76-2.71(m,2H),2.69-2.61(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.51-2.43(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.07(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.290min,100％,210.0nm,MS:ES+434.3(M+1)
HPLC(方法A):8.26min,98.29％,210.0nm。
手性HPLC(方法A):峰1:8.12min,45.66％,240nm；峰2:8.49min,53.04％,240nm。
实施例70-N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物75)的合成
步骤-1
在0℃向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.5g，1.55mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.88g，2.33mmol，1.5当量)。随后添加DIPEA(0.8mL，4.67mmol，3.0当量)并且在0℃搅拌。在搅拌10min之后，在0℃添加CAS：3196-73-4β-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.239g，1.71mmol，1.1当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并且用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机层在真空下蒸发，并且将粗制残余物用二氧化硅柱色谱法纯化(60-120目；50％ EtOAc和己烷)，并且产生3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸甲酯(A62)(0.34g，0.862mmol，收率：55.34％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(t,J＝6.8Hz,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),3.62(s,3H),3.57(q,J＝5.6Hz,2H),2.80-2.64(m,5H),2.45-2.40(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。
LCMS(方法A):2.418min,99.31％,MS:ES+407.22[M+H]。
步骤-2
在0℃，向3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸甲酯(A62)(0.340g，0.832mmol)在MeOH:H2O(3:1mL)中的溶液添加LiOH.H2O(0.068g，1.67mmol，2当量)。将反应混合物在室温搅拌持续3h，TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用1NHCl酸化并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以提供作为白色无定形固体的3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A63)(0.32g，0.765mmol，收率：32.82％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(t,J＝5.2Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.65-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),2.80-2.67(m,3H),2.59-2.56(m,2H),2.50-2.46(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.65.(m,1H)。
LCMS(方法A):2.191min,100％,MS:ES+393.17[M+H]+
步骤-3
在0℃，向3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A63)(0.15g，0.38mmol，1.0当量)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液添加HATU(0.21g，0.57mmol，1.5当量)。然后在10min之后，在相同温度添加DIPEA(0.2ml，1.14mmol，3.0当量)并且搅拌持续10min。在搅拌10min之后，在0℃添加二甲胺(在THF中的2M)CAS：124-40-3(0.018g，0.42mmol，1.1当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并且用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的层在真空下蒸发，并且将粗制残余物通过柱色谱法使用硅胶纯化(60-120目；50％ EtOAc和己烷)，以提供N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物75)(0.064g，0.155mmol，收率：43.13％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(t,J＝5.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),3.52(q,J＝5.6Hz,2H),2.97(s,3H),2.88-2.77(m,5H),2.71-2.62(m,3H),2.32-2.24(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。注意：CF3CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6Hz,7.6Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(s,3H),2.98(s,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,3H),2.75-2.64(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.92-1.88(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.22min,99.25％,MS:ES+420.3[M+H]
HPLC(方法A):7.98min.99.11％,254nm
手性HPLC(方法A):6.46+7.39min.49.63+49.80％,242nm
实施例71-N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物76)的合成
步骤-1
在0℃，向3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸A63(0.15g，0.38mmol，1.0当量)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.21g，0.57mmol，1.5当量)。随后添加DIPEA(0.2mL，1.14mmol，3.0当量)和CAS：74-89-5甲胺(在THF中2M)(0.28mL，0.57mmol，1.5当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并且用EtOAc(25mL)萃取。将合并的层在真空下蒸发，并且将粗制残余物用二氧化硅柱色谱法(60-120目；50％ EtOAc和己烷)纯化，以提供N-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物76)(0.065g，0.155mmol，收率：40.65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(t,J＝5.6Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(brs,1H),3.55(q,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.75(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.58(d,J＝4.8Hz,3H),2.42-2.39(m,3H),2.18-2.07(m,1H),1.74-1.63(m,1H)。注意：3H质子合并在DMSO溶剂峰中。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.98-7.95(m,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.68-2.64(m,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.49(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.89-1.85(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.12min,98.87％,MS:ES+406.37[M+H]
HPLC(方法A):7.49min.99.45％,254nm
实施例72-N-((R)-4-乙酰氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物77)的合成
步骤-1
在0℃在氮气气氛下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.2g，0.622mmol，1.0当量)在DMF(3mL)中的溶液添加HATU(0.355g，0.933mmol，1.5当量)和DIPEA (0.32mL，1.867mmol，3.0当量)，然后搅拌持续5min，随后在氮气下添加CAS：1187927-71-4(R)-1-Boc-氨基-丁基-3-胺(0.129g，0.685mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％ EtOAc)，以提供((3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(A64)(0.22g，0.448mmol，收率：71.90％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),6.80(br s,1H),5.87(br s,1H),4.11-4.08(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.73-2.68(m,3H),2.33-2.25(m,2H),2.09-2.07(m,1H),1.73-1.65(m,3H),1.36(s,9H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.725min,96.87％,254.0nm,MS:ES+492.4(M+1)。
步骤-2：
向((3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(A64)(0.22g，0.448mmol，1.0当量)在MeOH(2mL)中的溶液添加在二氧六环中的4MHCl(0.22mL，0.895mmol，2.0当量)并且在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将反应混合物在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过用乙醚(5mL)研磨纯化，以提供N-((R)-4-氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A65)(0.2g，0.511mmol，定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.28(s,1H),8.87(s,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(t,J＝5.2Hz,3H),7.87(br s,2H),7.67-7.64(m,2H),5.88(br s,1H),4.19-4.16(m,1H),3.72-3.46(m,5H),2.89-2.86(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.75-1.69(m,1H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：化合物作为HCl盐分离。
LCMS(方法A):1.853min,97.76％,254.0nm,MS:ES+392(M+1)
步骤-3
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的N-((R)-4-氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A65)(0.18g，0.460mmol，1.0当量)和TEA(0.2mL，1.379mmol，3.0当量)在DCM(2mL)中的溶液添加CH3COCl(0.036mL，0.460mmol，1.0当量)，并且将反应混合物在室温搅拌持续另外4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用DCM(10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％ EtOAc)，以提供N-((R)-4-乙酰氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物77)(0.087g，0.201mmol，收率：43.65％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δppm,9.24(s,1H),8.78(s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝3.6Hz,2H),5.87(br s,1H),4.12-4.09(m,1H),3.11-3.09(m,2H),2.77-2.68(m,3H),2.32-2.29(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.84(s,3H),1.78-1.64(m,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.198min,98.97％,242.0nm,MS:ES+434.3(M+1)
HPLC(方法A):7.87min,97.93％,254.0nm
手性HPLC:4.93min.98％,242nm
实施例73-N-(3-乙酰氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物78)的合成
步骤-1
将丙烷-1,3-二胺(CAS：109-76-2)(0.1g，1.348mmol，1.0当量)、CH3COCl(0.105g，1.348mmol，1.0当量)和DIPEA(0.704ml，4.047mmol，3.0当量)在DCM(1mL)中的溶液在-78℃在氮气气氛下搅拌持续10min，然后允许升温至室温并且在RT继续搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用5％ HCl(2mL)猝灭，并且用饱和NaHCO3(3×10mL)碱化，然后用DCM(10mL)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过用正戊烷研磨纯化，以提供N-(3-氨基丙基)乙酰胺(A66)(0.1g，0.862mmol，收率：63.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.97-7.88(m,1H),3.07-2.98(m,2H),2.70(t,J＝6.8Hz,4H),1.78(s,3H),1.62-1.54(m,2H)。
LCMS(方法B):1.25min,78％,210.0nm,MS:ES+117(M+1)
步骤-2
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续10min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)、HATU(0.17g，0.467mmol，1.5当量)和DIPEA(0.16mL，0.934mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加A66(0.039g，0.342mmol，1.1当量)，并且允许在室温搅拌持续7h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在MeOH中的5％ MDC)，以提供N-(3-乙酰氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物78)(0.033g，0.078mmol，收率：25.28％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝2.0Hz J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.98(s,3H),1.92-1.82(m,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.80-8.78(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.90(br s,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),3.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.80-2.67(m,3H),2.33-2.32(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.81(s,3H),1.76-1.64(m,3H)。注意：CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS(方法A):2.150min,97.87％,254.0nm,MS:ES+420.38(M+1)
HPLC(方法A):7.62min,97.0％,254.0nm
实施例74-N-(2-乙酰氨基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物79)的合成
步骤-1
在0℃在氮气气氛下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(0.17g，0.467mmol，1.5当量)和DIPEA(0.16mL，0.934mmol，3.0当量)，并且搅拌持续10min，在氮气下添加CAS：1001-53-2N-乙酰基乙二胺(0.034g，0.342mmol，1.1当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续7h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供粗品，该粗品通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在MeOH中的5％ MDC)，以提供N-(2-乙酰氨基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物79)(0.038g，0.093mmol，收率：30.12％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.59-3.56(m,2H),3.48-3.45(m,2H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.98(s,3H),1.89-1.85(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(t,J＝5.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),3.39-3.34(m,2H),3.28-3.23(m,2H),2.80-2.67(m,3H),2.50-2.46(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.82(s,3H),1.74-1.65(m,1H)。
LCMS(方法A):2.122min,100％,242.0nm,MS:ES+406.22(M+1)
HPLC(方法A):7.45min,99.69％,254.0nm
实施例75-N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物80)的合成
步骤-1
在0℃，向1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-酮(CAS：20583-33-9)(0.2g，1.81mmol，1.0当量)在含7M NH3的MeOH(2.0mL)中的搅拌溶液添加Ti(Oipr)4(1.0g，3.63mmol，2.0当量)并且搅拌持续4h。随后添加硼氢化钠(0.13g，3.63mmol，2.0当量)并且在RT搅拌持续6h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物在真空下浓缩以获得粗制产物1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-胺(A67)(0.22g，1.97mmol，收率：定量)。
LCMS(方法B):1.22min,10.93％,254nm,MS:ES+112.2(M+1)
步骤-2
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.31mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.17g，0.46mmol，1.5当量)。随后添加DIPEA(0.16mL，0.934mmol，3.0当量)并且搅拌持续另外10min。在搅拌10min之后，添加1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-胺(A67)(0.038g，0.342mmol，1.1当量)并且将反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤并且经高真空干燥，然后通过柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的80％ EtOAC洗脱)，以提供N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物80)(0.018g，0.043mmol，收率：13.95％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.57(br s,1H),9.27(d,J＝2.0,1H),9.04(brs,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.64-7.63(m,3H),6.25(s,1H),5.87(s,1H),5.39-5.31(m,1H),2.81-2.67(m,2H),2.50-2.46(m,2H),2.33 -2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.293min,97.06％,254nm,MS:ES+415.2(M+1)
HPLC(方法A):8.25min,95.14％,254nm
实施例76-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物81和化合物82)的手性分离
柱ID：CHIRALPAK IG 250×50mm 5μm
流动相A：液体CO2
流动相B：MeOH
流量(ML/MIN):150
仪器ID：具有2489UV检测器的WATERS SFC 350
方法：时间：流量：％A:％B(0.01:150:70:30)，(24:150:70:30)
输入量：0.1206g。
输出量：化合物81＝0.044g(％收率＝36.48％)和化合物82＝0.040g(％收率＝33.17％)
化合物81：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.88(br s,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.42-3.37(m,1H),2.73-2.68(m,3H),2.33-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,δ9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.31-4.26(m,1H),3.71-3.68(m,2H),2.78-2.65(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.212min,99.64％,254.0nm,MS:ES+379.2(M+1)
HPLC(方法A):7.88min,99.59％,254.0nm
手性HPLC(方法A):5.88min,99.76％,240nm
化合物82：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.29(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.31-4.26(m,1H),3.71-3.68(m,2H),2.78-2.65(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。
注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.214min,100％,254.0nm,MS:ES+379.2(M+1)
HPLC(方法A):7.87min,98.49％,254.0nm
手性HPLC(方法A):6.79min,98.70％,240nm
实施例77-N-((R)-1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物83)的合成
步骤1
在0℃，向CAS：51186-58-4(0.5g，1.54mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.88g，2.32mmol，1.5当量)并且搅拌持续1h。随后添加NH4OH水溶液(0.37mL，28％)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-4-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸苄酯(A68)(0.238，0.739mmol，收率47.75％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 7.37-7.30(m,5H),7.27(s,1H),7.10(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.12-5.05(m,2H),4.31-4.26(m,1H),2.78-2.73(dd,J＝5.6Hz,16.0Hz,1H),2.61-2.47(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),1.33(d,J＝24.0Hz,9H)。
LCMS(方法A):1.821min,100.0％210nm,MS:ES+323.2(M+1)
步骤-2
在RT，向(R)-4-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-氧代丁酸苄酯(A68)(4.0g，12.4mmol，1.0当量)在1,4二氧六环(40.0mL)中的搅拌溶液添加吡啶(4.0mL，13.6mmol，1.1当量)并且搅拌持续10min。在10min之后，逐滴添加TFAA(2.8mL，55.9mmol，4.5当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用NaHCO3(100mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗制材料。粗制材料通过手动柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(期望的产物用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基丙酸苄酯(A69)(3.6g，11.82mol，收率95.70％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,5H),5.12(s,2H),4.70(d,J＝6.8Hz,1H),3.02-2.87(m,2H),1.30(s,9H)。
LCMS(方法A):2.32min,90.42％,220nm,MS:ES+305.2(M+1)
步骤-3
在RT，向(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氰基丙酸苄酯(A69)(3.6g，11.82mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的搅拌溶液添加CH3SO3H(5.22mL，59.14mmol，5.0当量)，并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续5h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(期望的产物用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-3-氨基-3-氰基丙酸苄酯盐酸盐(A70)(1.2g，4.98mmol，收率42.15％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 7.39-7.31(m,5H),5.14(s,2H),4.01(t,J＝6.8Hz,1H),2.88-2.74(m,2H)；LCMS(方法A)：不支持期望的质量。
步骤-4
制备(R)-3-氨基-3-氰基丙酸苄酯盐酸盐(A70)(0.5g，2.08mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液。在RT在氮气气氛下向该溶液添加DIPEA(1.15mL，6.24mmol，3.0当量)和HATU(1.18g，3.12mmol，1.5当量)，并且搅拌持续10min。在10min之后，在相同温度添加8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.801g，2.28mmol，1.1当量)，并且再次将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(期望的产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱)，以提供(3R)-3-氰基-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸苄酯(A71)(0.475，0.936mmol，收率：97.23％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.60(d,J＝7.2Hz,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.04-8.02(dd,J＝2.4Hz,&6.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,2H),7.37(d,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.27(m,3H),5.88(br s,1H),5.32-5.27(m,1H),5.18(s,2H),3.34-3.15(m,2H),2.81-2.78(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.46(br s,1H),2.32-2.29(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.75 -1.64(m,1H)。
LCMS(方法A):2.823min,100.0％,254nm,MS:ES+508.4(M+1)。
步骤-5
向(3R)-3-氰基-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸苄酯(A71)(0.475g，0.931mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(8:2)中的搅拌溶液添加LiOH.H2O(0.064g，2.80mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物浓缩，并且残余物通过使用1N HCl酸化直至酸性pH，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供(3R)-3-氰基-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A72)(0.380g，0.911mmol，97.27％收率)。注意：粗制产物在没有任何进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
LCMS(方法A):2.359min,28.84％,254.0nm,ES+418.3(M+1)。
步骤-6
在RT，向(3R)-3-氰基-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A72)(0.380g，0.911mmol，1.0当量)在DCM中的搅拌溶液添加EDC.HCl(0.26g，1.36mmol，1.5当量)和HOBt(0.246g，1.82mmol，2.0当量)，并且搅拌持续15min。随后在RT添加甲胺(0.9ml，1.82mmol，2.0当量，在THF中2M)，并且将所得到的反应混合物搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-((R)-1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物83)(0.024g，0.056mmol，收率47.75％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.59(d,J＝7.2Hz,1H),9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,1H),8.05-8.04(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),5.88(br s,1H),5.26-5.20(m,1H),2.92-2.90(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.62(d,J＝4.8Hz,3H),2.33-2.25(m,2H),2.08-2.04(m,1H),1.73-1.67(m,1H)。
HPLC(方法A):7.98min,96.11％,254nm。
LCMS(方法A):2.247min,100.0％,254nm,ES+431.3(M+1)。
手性HPLC:5.37min,50％,245nm,6.51min,49.8％,245nm。
实施例78-(R)-N-(1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物84)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下制备A25(0.70g，2.91mmol，1.2当量)、HATU(1.39g，3.60mmol，1.5当量)和DIPEA(1.34ml，7.34mmol，3.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液，并且搅拌持续10min。在10min之后，添加(R)-3-氨基-3-氰基丙酸苄酯盐酸盐(A70)(0.5g，2.43mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.51g粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸苄酯(A73)(0.4g，0.842mmol，收率34.53％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.60(d,J＝7.2Hz,1H),9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.05-8.04(dd,J＝1.6Hz&J＝7.6Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.37(d,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.28(m,3H),5.77(s,1H),5.29(m,1H),5.17(s,2H),3.34-3.15(m,2H),2.90(br’s,2H),2.79(t,J＝14.4Hz,2H),2.28-2.18(m,2H)。
LCMS(方法A):2.616min,95.58％,254nm,MS:ES+476.34(M+1)。
步骤-2
向(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸苄酯(A73)(0.4g，0.842mmol，1.0当量)在MeOH:H2O:THF(7:2:1，10.0mL)中的搅拌溶液添加LiOH.H2O(0.06g，2.52mmol，3.0当量)，并且将所得到的反应混合物搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物浓缩，以提供粗制材料，将该粗制材料使用1N HCl(50.0mL)酸化并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A74)(0.38g，0.987mmol，收率97.75％)。
LCMS(方法A):2.098min,71.57％,254.0nm,MS:ES+385.37(M+1)。
步骤-3
在RT在氮气气氛下，向(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A74)(0.38g，0.911mmol，1.0当量)在DCM(5.0mL)中的搅拌溶液添加EDC.HCl(0.26g，1.36mmol，1.5当量)和HOBt(0.246g，1.82mmol，2.0当量)。然后将所得到的反应混合物搅拌持续15min。在15min之后，添加甲胺(0.9mL，1.82mmol，2.0当量，在THF中2M)并且再次搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供0.4g粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的35％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-N-(1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物84)(0.238g，0.739mmol，收率47.75％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.56(d,J＝7.2Hz,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.5(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(t,J＝6.4Hz&1.2Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),5.77(br’s,1H),5.26-5.21(m,1H),3.39(s,2H),2.96-2.76(m,6H),2.76(s,3H),2.26-2.19(m,2H)。
LCMS(方法A):2.045min,100.0％,244nm,MS:ES+399.27(M+1)
HPLC(方法A):7.05min,96.39％,254nm
实施例79-N-((R)-4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物85)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.3g，0.934mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.542g，2.80mmol，3.0当量)和HATU(0.532g，1.40mmol，1.5当量)，并且搅拌持续15min。在15min之后，添加(R)-甲基3-氨基丁酸酯盐酸盐CAS：139243-54-2(0.157g，1.03mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(期望的产物用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，以提供(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A75)(0.210g，0.499mmol，收率：53.45％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(dd,J＝4.0Hz&9.6Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.45-4.38(m,1H),3.60(s,3H),2.79(d,J＝12.4Hz,1H),2.72-2.66(m,3H),2.57(d,J＝6.8Hz,2H),2.32-2.24(m,1H),2.08(d,J＝8.0Hz,1H),1.71-1.67(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.487min,96.19％,254nm,MS:ES+421.2(M+1)
步骤-2
向(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A75)(0.21g，0.499mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(3:1mL)中的搅拌溶液添加LiOH.H2O(0.017g，0.749mmol，1.5当量)，并且将所得到的反应混合物在室温搅拌。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物浓缩，随后使用1N HCl溶液酸化直至pH 2-3，以获得固体沉淀物。然后将沉淀物在布氏漏斗上过滤并且在减压下干燥，以提供(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A76)(0.1g，0.246mmol，收率：49.26％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝1.6Hz&8.0Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),5.95(br s,1H),4.62-4.57(m,1H),2.78-2.70(m,2H),2.69-2.55(m,3H),2.44-2.41(m,1H),2.22-2.19(m,1H),2.19-1.88(m,1H),1.40(d,J＝4.0Hz,3H)。注意：-CONH和-COOH质子在MeOD NMR中交换。
HPLC(方法A):4.431min,98.88％,254nm。
LCMS(方法A):2.268min,98.02％,242.0nm,MS:ES+407.3(M+1)。
步骤-3
在0℃在氮气气氛下，向(3R)-3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A76)(0.06g，0.147mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加CDI(0.047g，0.295mmol，2.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续1h。在1h之后，在0℃添加氨水(1.0mL，28％ NH4OH)，并且在RT再次搅拌持续12h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-((R)-4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物85)(0.032g，0.078mmol，收率：53.33％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝2.0Hz&7.6Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),5.86(br s,1H),4.58-4.57(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.68-2.61(m,3H),2.53-2.48(m,2H),2.44-2.41(m,1H),2.22-2.19(m,1H),2.19-1.88(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH和-CONH2质子在MeOD NMR中交换。
HPLC(方法A):7.436min,98.69％,254nm。
LCMS(方法A):2.117min,100％,210nm,MS:ES+406.2(M+1)。
实施例80-N-((R)-1-羟基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物86)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸化合物15(0.1g，0.31mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.120g，0.93mmol，3.0当量)和HATU(0.177g，0.46mmol，1.5当量)，并且搅拌持续15min。随后添加CAS：5856-63-6(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(0.030g，0.34mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗品通过手动柱色谱法在硅胶(100-200目)上进一步纯化(期望的产物在100％乙酸乙酯中洗脱)，以提供N-((R)-1-羟基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物86)(0.064g，0.16mmol，收率：53.33％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝4.4Hz,1H),5.87(br s,1H),4.74(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(d,J＝4.8Hz,1H),3.52-3.46(m,2H),2.77-2.67(m,3H),2.32-2.28(m,1H),2.08(d,J＝12.0Hz,1H),1.73-1.67(m,2H),1.50-1.48(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.26(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.13-4.10(m,1H),3.69(d,J＝4.4Hz,2H),3.01-2.88(m,1H),2.84-2.65(m,4H),2.55-2.37(m,3H),2.18-2.15(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.79-1.65(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeODNMR中交换。
LCMS(方法-A):2.30min,99.54％,220nm,MS:ES+393.3(M+1)
HPLC(方法-A):8.22min,95.85％,210nm
实施例81-N-((R)-2-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物87)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸化合物15(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.236g，0.623mmol，2.0当量)、DIPEA(0.120g，0.934mmol，3.0当量)，并且将反应混合物搅拌持续15min。在15min之后，添加CAS：2799-16-8(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(0.025g，0.342mmol，1.1当量)，并且在RT搅拌反应混合物持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法使用硅胶(100-200目)纯化(期望的产物用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-((R)-2-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物87)(0.054g，0.142mmol，收率：45.85％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.82-8.75(m,2H),8.00(t,J＝5.2Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.86(br s,1H),4.82(d,J＝4.4Hz,1H),3.86-3.81(m,1H),3.31-3.22(m,2H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz&7.6Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),5.86(s,1H),4.08-4.00(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.43-3.37(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法-A):2.205min,99.21％,220nm,MS:ES+379.3(M+1)
HPLC(方法-A):7.83min,97.48％,254nm
手性HPLC:2.98min,49.5％,240nm；3.44min,49.5％,240nm
实施例82-N-((S)-2-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物88)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.177g，0.468mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.936mmol，3.0当量)，随后在0℃冷却，然后在0℃将(S)-1-氨基丙-2-醇CAS号：2799-17-9(0.026g，0.342mmol，1.1当量)添加到反应中并且在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以得到粗制产物。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的45％-50％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-((S)-2-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物88)(0.014g，0.037mmol，收率：11.57％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(t,J＝5.2Hz,1H),8.00(q,J＝4Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.82(d,J＝4.4Hz,1H),3.86-3.81(m,1H),3.29-3.23(m,2H),2.80-2.67(br s,2H),2.30-2.25(brs,1H),2.08(d,J＝8.8Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,2H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.04(q,J＝6.4Hz,1H),3.54-3.49(m,1H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.78-2.75(m,1H),2.66(d,J＝13.6Hz,2H),2.54(d,J＝17.6Hz 1H),2.38(d,J＝13.6Hz,1H)2.16(d,J＝10Hz,1H),1.90-1.85(m,1H),1.30(s,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换
HPLC(方法-A):7.84min,96.09％,254nm
LCMS(方法-A):2.198min,97.68％,254.0nm,MS:ES+379.27(M+1)
手性HPLC:6.3min,47.6％,254nm；6.5min,47.5％,254nm
实施例83-N-((2R)-1-(((8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-基)甲基)氨基)丙-2-基)乙酰胺和N-((R)-2-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物89和化合物90)的合成
步骤-1
在氮气气氛下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.177g，0.467mmol，1.5当量)和DIPEA(0.16mL，0.934mmol，3.0当量)，随后添加CAS：100927-10-4(R)-叔丁基(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸酯(0.065g，0.373mmol，1.2当量)，并且然后将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用DCM(30mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO3干燥并且在真空下蒸发，以得到粗制产物。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的70％乙酸乙酯洗脱)，以提供((2R)-1-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A77)(0.12g，0.251mmol，收率：62.11％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.24(s,1H),8.78(br s,2H),7.99(t,J＝4.4Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(br s,1H),3.79-3.76(m,1H),3.41-3.28(m,2H),2.89-2.68(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.35(s,9H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法-A):2.683min,99.16％,242.0nm,MS:ES+478.4(M+1)。
步骤-2
向((2R)-1-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A77)(0.12g，0.251mmol，1.0当量)在MeOH(4mL)中的溶液添加在二氧六环中的4M HCl(0.13mL，0.502mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成，将反应混合物在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过用戊烷研磨纯化，以提供N-((R)-2-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物90)(0.11g，0.291mmol，定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.34(d,J＝1.6Hz,1H),9.19(t,J＝5.6Hz,1H),8.96(s,1H),8.1(br s,3H),8.05-8.02(m,1H),7.68-7.65(m,2H),5.88(br s,1H),3.59-3.45(m,3H),2.80-2.68(m,3H),2.41-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.57(s,1H),9.49(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(d,J＝6.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.07(br s,1H),3.75-3.72(m,2H),3.68-3.65(m,1H),2.75-2.62(m,4H),2.49-2.46(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-NH2质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.882min,98.14％,254.0nm,MS:ES+378.3(M+1)
HPLC(方法A):9.61min,95.28％,254.0nm
步骤-3
在0℃在氮气气氛下，向N-((R)-2-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物90)(0.05g，0.132mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液添加TEA(0.55mL，0.397mmol，3.0当量)并且搅拌持续10min，然后添加CH3COCl(0.009mL，0.132mmol，1.0当量)并且将反应混合物在室温继续搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(5mL)猝灭并且用DCM(10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(梯度洗脱，在DCM中的5％ MeOH)，以提供N-((2R)-1-((8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-基)甲基)氨基)丙-2-基)乙酰胺(化合物89)(0.016g，0.038mmol，收率：29.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.80-8.78(m,2H),8.00(t,J＝5.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),4.05-4.01(m,1H),2.81-2.68(m,4H),2.35-2.29(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.81(s,3H),1.75-1.66(m,1H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.99-7.97(m,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.26-4.23(m,1H),3.59-3.45(m,3H),2.78-2.65(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.96(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.192min,99.24％,242.0nm,MS:ES+420.4(M+1)
HPLC(方法A):7.72min,97.80％,254.0nm
实施例84-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物91)的合成
步骤-1
在室温在30mL玻璃小瓶中制备(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯CAS：57260-73-8(1.0g，6.24mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液。在室温向该反应溶液添加NEt3(0.5g，4.99mmol，0.8当量)。随后在0℃添加甲基磺酰氯(1.082g，7.48mmol，1.2当量)。将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO3干燥并且在真空下蒸发，以提供粗品(2-(甲基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A78)(1.1g，4.61mmol，收率：74.32％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.04(bs,1H),6.88(bs,1H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,3H),1.37(s,9H)。
LCMS(方法-A)：不支持
步骤-2
在室温在30mL玻璃小瓶中制备(2-(甲基磺酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A78)(1.1g，4.61mmol，1.0当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加在二氧六环中的4M HCl(6.89mL，13.84mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物在真空下蒸馏，以提供粗品N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐(A79)(0.8g，4.58mmol，收率：85.99％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.16(bs,3H)7.39(t,J＝6Hz,1H),3.21(q,J＝6.4Hz,J＝12.8Hz,2H),2.96(s,3H)2.90-2.88(m,2H),1.37(bs,1H)。
LCMS(方法-A)：不支持
步骤-3
在10mL玻璃小瓶中向N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐(A79)、化合物15(0.1g，0.312mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液添加HATU(0.216，0.57mmol，1.5当量)、DIPEA(0.12g，0.936mmol，3.0当量)，然后将反应混合物冷却直至0℃。添加N-(2-氨基乙基)甲磺酰胺盐酸盐(A79)(0.065g，0.374mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释，并且将得到的沉淀物过滤并且在真空下干燥。获得的粗品通过用戊烷研磨纯化，以提供N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物91)(0.053g，0.120mmol，收率：38％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2Hz,1H),8.90(t,J＝5.6Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-8.01(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.22(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(bs,1H),3.45-3.43(t,J＝6.0Hz,2H)3.23-3.10(m,2H),2.93(s,3H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.39-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6 1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(bs,1H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.99(bs,3H),2.81-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,2H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.85(m,1H)。
LCMS(方法A):2.260min,97.85％,MS:ES+442.88[M+H]
HPLC(方法B):6.88min,95.71％,254nm
实施例85-(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯(化合物92)的合成
步骤-1
在室温在30mL玻璃小瓶中制备(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯CAS：57260-73-8(0.1g，0.624mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加NEt3(0.05g，0.499mmol，0.8当量)，随后添加氯甲酸甲酯(0.088g，0.936mmol，1.5当量)。然后将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以提供纯的叔丁基甲基乙烷-1,2-二基二氨基甲酸酯(A80)(0.11g，0.504mmol，收率：80.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.11(br s,1H),6.82(br s,1H),3.50(s,3H),2.96(m,4H),1.37(s,9H)；LCMS(方法A)：不支持
步骤-2
在室温在10mL玻璃小瓶中制备叔丁基甲基乙烷-1,2-二基二氨基甲酸酯(A80)(0.11g，0.504mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加在二氧六环中的4M HCl(0.88mL，1.50mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物在真空下蒸馏，以提供纯的(2-氨基乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(A81)(0.096g，0.620mmol，收率：98.40％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.97(br s,3H)7.33(br s,1H),3.54(s,3H),3.38(s,3H)3.23(q,J＝6Hz,2H),2.84(q,J＝6Hz,2H)。注意：质子计数更多是由于HCl盐。
LCMS(方法A)：不支持
步骤-3
向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，0.924mmol，3.0当量)，随后添加(2-氨基乙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(A81)(0.057g，0.373mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释，并且将得到的沉淀物过滤并且在真空下干燥，然后将粗品通过用戊烷研磨纯化，以提供(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯(化合物92)(0.047g，0.111mmol，收率：35.87％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(t,J＝5.2Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.31(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(brs,1H),3.53(s,3H)3.22-3.18(m,2H),2.80-2.61(m,3H),2.21(br s,1H),2.09-2.06(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.25-1.23(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(t,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,J＝7.6 1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.65(s,3H),3.57(t,J＝6Hz,2H),3.41(t,J＝6.4Hz,3H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.4-2.34(m,1H),2.16(d,J＝10.8Hz,1H),1.93-1.83(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.315min,98.12％,241.0nm MS:ES+422.53[M+H]
HPLC(方法A):8.12min,95.61％,254.0nm
实施例86-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物93)的合成
步骤-1
在室温制备(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯CAS：75178-96-0(0.5g，2.869mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加NEt3(0.231g，2.295mmol，0.8当量)，随后添加甲基磺酰氯(0.39g，3.443mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以提供(3-(甲基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A82)(0.8g，3.174mmol，定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 6.93(br s,1H),6.82(br s,1H),4.18(br s,3H),2.95-2.90(m,4H),2.87(s,3H),2.37(s,1H),1.59-1.54(m,3H),1.37(s,9H)。注意：可交换质子计数更多。
LCMS(方法A)：不支持
步骤-2
在室温在30mL玻璃小瓶中制备(3-(甲基磺酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A82)(0.8g，3.173mmol，1.0当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加在二氧六环中的4M HCl(2.38mL，9.51mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物在真空下蒸馏，以提供N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(A83)(0.7g，3.71mmol，收率：95.03％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.032(br s,3H)7.17(t,J＝6Hz,1H),3.03(q,J＝6.4Hz,2H),2.90(s,3H)2.85-2.77(m,2H)1.79-1.74(m,2H)。
LCMS(方法A)：不支持
步骤-3
在RT，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，0.933mmol，3.0当量)和HATU(0.17g，0.466mmol，1.5当量)。随后添加N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(A83)(0.070g，0.373mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释，并且将得到的沉淀物过滤，然后在真空下干燥。获得的粗品通过用戊烷研磨纯化，以提供N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物93)(0.091g，0.199mmol，收率：39.75％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.82-8.79(m,2H),8.022-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),7.04(t,J＝5.6Hz,1H),5.86(br s,1H),3.05(q,J＝6.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.80-2.77(d,1H),2.72-2.67(br s,2H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.71-1.64(m,1H)。注意：-CH2-和-CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.80(d,1H),2.80-2.75(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.96-1.89(m,2H)。注意：-CONH和-NHSO2Me质子交换。
LCMS(方法A):2.297min,100％,210nm MS:ES+456.48[M+H]
HPLC(方法A):8.03min,96.21％,254nm
实施例87-(3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸甲酯(化合物94)的合成
步骤-1
在室温制备(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯CAS：75178-96-0(0.5g，2.869mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液。向该反应混合物添加NEt3(0.230g，2.28mmol，0.8当量)，随后添加氯甲酸甲酯(0.4g，4.30mmol，1.5当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以提供叔丁基甲基丙烷-1,3-二基二氨基甲酸酯(A84)(0.6g，2.58mmol，收率：90.90％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.055(br s,1H),6.76(br s,1H),3.59(s,2H),2.96-2.88(m,4H),1.53-1.42(m,2H),1.37(s,9H)。
LCMS(方法A)：不支持
步骤-2
在室温在30mL玻璃小瓶中制备叔丁基甲基丙烷-1,3-二基二氨基甲酸酯(A84)(0.6g，2.58mmol，1.0当量)在DCM(8mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加在二氧六环中的4M HCl(2.38mL，7.79mmol，3.0当量)。然后将反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成，然后将溶剂在减压下除去，以提供(3-氨基丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(A85)(0.7g，4.151mmol，收率：95.03％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 7.95(br s,2H)7.28(t,J＝6.0Hz,1H),3.52(s,3H),3.06-3.03(m,2H),2.78-2.73(m,2H),1.79-1.68(m,2H)。
LCMS(方法A)：不支持
步骤-3
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.321mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，0.936mmol，3.0当量)和HATU(0.177g，0.468mmol，1.5当量)。随后添加(3-氨基丙基)氨基甲酸甲酯盐酸盐(A85)(0.062g，0.374mmol，1.2当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，并且将获得的粗品通过用戊烷研磨纯化，以提供(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯(化合物94)(0.020g，0.045mmol，收率：15.26％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2Hz,2H),8.00(q,J＝4Hz,J＝5.6Hz,1H),7.63(t,J＝2Hz,2H),7.17(br s,1H),5.86(br s,1H),3.52(s,3H)3.08(q,J＝6.4,J＝12.8,3H),2.80-2.79(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.33-2.24(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.65(m,3H)。注意：-CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝2Hz,2H),7.97(dd,J＝2Hz,7.6Hz 1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),3.65(s,3H),3.51(t,J＝6.8,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.82(m,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.362min,97.92％,254.0nm MS:ES+436.53[M+H]
HPLC(方法A):8.31min,95.34％,254.0nm
实施例88-N-(3-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物95)的合成
步骤-1
在室温，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.311mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，0.936mmol，3.0当量)和HATU(0.177g，0.467mmol，1.5当量)。随后添加CAS：156-87-6 3-氨基-1-丙醇(0.026g，0.352mmol，1.1当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×30mL)萃取，将有机层经Na2SO3干燥并且在真空下蒸发。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-(3-羟丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物95)(0.087g，0.229mmol，收率：74.35％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,2H),8.01-7.99(m,1H),7.64-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,1H),3.50(q,J＝6Hz,2H),3.41-3.38(m,2H),2.80-2.67(m,3H),2.47(br s,1H),2.30(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝12Hz,1H),1.76-1.67(m,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2Hz,1H),8.75(d,J＝2Hz,1H),7.97(dd,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.71(t,J＝5.2Hz,2H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.75(m,3H),2.65(d,J＝12.8Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),2.17(t,J＝14.4Hz,1H),1.94-1.88(m,3H)。
注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.182min,99.26％,254.0nm,MS:ES+379.32[M+H]
HPLC(方法A):7.79min,98.27％,254.0nm
实施例89-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物96)的合成
步骤-1
在室温，向3-氨基-2-甲基丙酸CAS：144-90-1(1.0g，9.70mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加BF3.OEt3(1.3g，9.70mmol，1.0当量)。将反应混合物在回流温度加热持续3h，并且然后在RT添加BH3SMe2(0.88g，11.64mmol，1.2当量)。然后在回流下再次加热反应混合物持续5h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩，以产生3-氨基-2-甲基丙-1-醇(A86)(1.0g，11.21mmol，收率：38.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.04(br s,5H),4.29(br s,3H),3.55(d,7.6Hz,3H),3.40-3.38(m,3H),3.36-3.27(m,1H),2.88-2.74(m,3H),2.72-2.70(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,2H)。注意：质子计数更多是由于未消耗的SM。
LCMS(方法A):0.254min,43.27％,254.0nm,MS:ES+90.01(M+1)
步骤-2
在RT在氮气气氛下，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.1g，0.321mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.177g，0.468mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.936mmol，3.0当量)，随后添加(A86)(0.033g，0.373mmol，1.2当量)，并且将反应在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(30mL)和EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO3干燥，并且在真空下蒸发以得到粗制产物。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)，以提供N-(3-羟基-2-甲基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物96)(0.008g，0.204mmol，收率：6.55％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.24(s,1H),8.79(m,2H),8.01(t,J＝4Hz,1H),7.63(d,J＝4Hz,2H),5.86(br s,1H),4.55(t,J＝5.2Hz,1H),3.21-3.17(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.33-2.20(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.88-1.86(m,2H),1.70-1.68(m,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CH2和CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝2Hz,2H),7.97(d,J＝6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),3.55(d,J＝5.6Hz,2H),3.51-3.47(m,1H),3.43-3.32(m,1H),2.78-2.75(m,1H),2.66-2.65(m,1H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.17(d,J＝13.2Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.322min,97.12％,254.0nm,MS:ES+393.37(M+1)
HPLC(方法A):8.22min,95.24％,254.0nm
实施例90-(N-(3-羟丁基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物97)的合成
步骤-1
在-60℃在N2气氛下，向3-氧代丁酰胺(CAS：5977-14-0)(2.0g，19.78mmol，1.0当量)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液缓慢添加LiAlH4溶液(在THF中2M)(49mL，5.0当量)。允许反应混合物经1h的时间段升温至室温。在1h之后，将反应混合物回流持续3h，然后允许冷却至室温并且继续搅拌持续另外16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(20mL)猝灭，还添加饱和NaHCO3溶液(40mL)并且用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供作为黄色油的4-氨基丁-2-醇(A87)。粗品在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步骤(0.65g，7.29mmol，收率36.86％)。
LCMS(方法-A):0.232min,91.53％,210.0nm,MS:ES+90.0(M+1)
步骤-2
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.15g，0.467mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.26g，0.700mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18g，1.4mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加4-氨基丁-2-醇(A87)(0.045g，0.5135mmol，1.1当量)并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(3.0mL)猝灭并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％乙酸乙酯)，以提供N-(3-羟丁基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物97)(0.027g，0.069mmol，收率14.73％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(m,2H),8.0(dd,J＝4.0,5.6Hz,1H),7.64-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),4.50-4.10(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.72-2.67(m,3H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.59(m,3H),1.47(s,1H),1.11(d,J＝6.0Hz,3H)。CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在D2O中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),5.87(br s,1H),3.93-3.88(m,1H),3.63-3.55(m,2H),2.81-2.65(m,3H),2.65-2.51(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.90-1.76(m,3H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法-A):2.115min,99.68％,254.0nm,MS:ES+393.4(M+1)
HPLC(方法-A):8.09min,99.22％,254nm。
手性HPLC(方法-A):峰-1:1.92min,22.84％,242.0nm；峰-2:2.06min,26.38％,242.0nm；峰-3:3.18min,25.21％,242.0nm；峰-4:3.66min,24.85％,242.0nm。
实施例91-N-((R)-4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物98)的合成
步骤-1
在0℃，向N-((R)-4-氨基丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物63)(0.04g，0.10mmol，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液添加TEA(0.031g，0.30mmol，3.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌持续10min。在0℃搅拌10min之后，添加甲磺酰氯(CAS号：124-63-0)(0.017g，0.15mmol，1.5当量)，然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续1h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(5mL)猝灭并且用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的30％-40％乙酸乙酯)，以提供N-((R)-4-(甲基磺酰氨基)丁-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物98)(0.019g，0.04mmol，收率：39.60％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(t,J＝4.8Hz,1H),7.64-7.63(m,2H),6.99(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(br s,1H),4.17-4.14(m,1H),3.02(q,J＝6.8,13.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.80-2.67(m,3H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.80-1.67(m,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.33(q,J＝6.8,13.6Hz,1H),3.24-3.18(m,2H),2.95(s,3H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-NHSO2Me质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.358min,100％,254.0nm,MS:ES+470.4(M+1)。
HPLC(方法A):8.13min,98.02％,210nm。
实施例92-N-(2-(3-甲基脲基)乙基)-8-(4-(三氟甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物99)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向化合物15(0.3g，0.93mmol，1.0当量)和CAS：57260-73-8 1-Boc-乙二胺(0.19g，1.23mmol，1.3当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.53g，1.39mmol，1.5当量)、DIPEA(0.48mL，2.79mmol，3.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(100％ EtOAC)，以提供(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A88)(0.28g，0.640mmol，收率65.11％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.24(s,1H),8.80(d,J＝13.6Hz,2H),7.97(d,J＝15.2Hz,1H),7.64(s,2H),6.99(s,1H),5.87(s,1H),3.16(d,J＝4.0Hz,2H),2.77-2.69(m,4H),2.32-1.67(m,4H),1.37(s,9H),1.25(s,1H)。
LCMS(方法A):2.611min,87.31％,210.0nm
步骤-2
向(A88)(0.24g，0.51mmol，1.0当量)在二氧六环(1mL)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的HCl(1.5mL)，并且将反应混合物在N2气氛下搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将反应混合物在减压下浓缩，以提供N-(2-氨基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A89)(0.21g，0.57mmol，收率89.44％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.31(d,J＝2.4Hz,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-8.01(m,4H),7.66(t,J＝8.0Hz,2H),5.87(s,1H),3.60-3.07(m,5H),2.89-2.69(m,6H),2.29-2.07(m,2H),1.72-1.67(m,1H),1.29-1.23(m,2H)。注意：质子计数更多是由于HCl盐。
步骤-3
向(A89)(0.210g，0.57mmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液添加NaHCO3(0.048g，0.57mmol，1.0当量)和三光气(0.050g，0.18mmol，0.32当量)，随后添加在THF中的CH3NH2 2M(2.0mL，1.5当量)。将反应混合物在0℃在N2气氛下搅拌持续1h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法(使用100-200目硅胶)纯化，期望的产物在50％(DCM:MeOH)中洗脱，以提供1-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-羰基)咪唑烷-2-酮(0.016g，0.041mmol，收率6.95％)和N-(2-(3-甲基脲基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物99)(0.010g，0.025mmol，收率：7.1％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.56-3.44(m,2H),2.81-2.73(m,6H),2.55-2.51(m,2H),2.16(d,J＝10.4Hz,1H),1.89-1.85(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.90-8.87(m,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.65-7.63(m,2H),6.10(t,J＝5.2Hz,1H),5.86(br s,2H),3.28-3.21(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.55-2.54(m,3H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H)。注意：-CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS(方法A):2.166min,100％,242.0nm
HPLC(方法A):7.37min,100％,210.0nm
手性HPLC-峰1:6.51min,48.12％:峰-2:6.64min,51.87％,240nm
不期望的产物：
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 8.96(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),5.85(br s,1H),4.17-4.13(m,2H),3.62-3.58(m,2H),2.79-2.50(m,4H),2.40-2.33(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.93-1.82(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.63-7.58(m,2H),5.85(br s,1H),4.00(t,J＝7.6Hz,2H),3.45(t,J＝8.0Hz,2H),2.80-2.67(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H)。注意：-CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS(方法A):2.32min,96.62％,254.0nm,M+H＝390.32
HPLC(方法A):8.19min,98.33％,254.0nm
实施例93-N-(3-(3-甲基脲基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物100)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.2g，0.62mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.350g，0.93mmol，1.5当量)和DIPEA(0.31mL，1.86mmol，3.0当量)。在0℃搅拌15min之后，添加(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号：75178-96-0)(0.140g，0.89mmol，1.3当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(100％ EtOAC)，以提供(3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A90)(0.120g，0.25mmol，收率：40.37％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.79-8.76(m,2H),8.01-7.99(m,1H),7.65-7.61(m,2H),6.87(t,J＝5.6Hz,1H),5.86(br s,1H),3.02-3.00(m,2H),2.69-2.60(m,5H),2.33-2.32(m,1H),2.10-2.09(m,1H),1.71-1.66(m,4H),1.37-1.33(m,9H)。
LCMS(方法A):2.72min,94.87％,245.0nm
步骤-2
在0℃在N2气氛下，向(3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A90)(0.120g，0.25mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环(2.0mL)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的4M HCl(2.0mL)。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续4h。TLC表明反应完成，将所得到的混合物在减压下浓缩，以提供N-(3-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A91)(0.060g，0.15mmol，63.26％收率)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(t,J＝5.6Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.89(br s,3H),7.67-7.63(m,2H),3.44-3.39(m,2H),2.92-2.67(m,2H),2.57-2.50(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.90-1.69(m,2H),1.67-1.23(m,1H)。注意：质子计数更多是由于HCl盐。
步骤3
向N-(3-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A91)(0.250g，0.66mmol，1.0当量)在DCM(2.5mL)中的搅拌溶液添加在DCM(2mL)中的NaHCO3(0.250g，0.66mmol，1.0当量)和三光气(0.062g，0.21mmol，0.32当量)，随后添加在THF中的CH3NH22M(2.0mL，1.5当量)，并且将反应混合物在0℃搅拌持续1h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过反相HPLC纯化，以提供N-(3-(3-甲基脲基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物100)(0.106g，0.243mmol，收率51％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.76(m,1H),2.72(s,3H),2.69-2.65(m,2H),2.52-2.50(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.89-1.81(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.84-8.78(m,2H),8.02-7.99(m,1H),7.64-7.63(m,2H),5.96(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(br s,1H),5.80(d,J＝4.4Hz,1H),3.09-3.07(d,J＝6.4Hz,2H),2.80-2.67(m,3H),2.51-2.59(m,6H),2.33-2.29(m,1H),2.12-2.16(m,1H),1.67-1.64(m,3H)。
HPLC(方法A)-7.53min,95.33％,215.0nm
LCMS(方法A)-2.17min,100％,242.0nm
实施例94-N-(2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物101)的合成
步骤1
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.2g，0.623mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.31mL，1.869mmol，3.0当量)和HATU(0.16g，0.934mmol，1.5当量)。在0℃搅拌15min之后，添加(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号：57260-73-8)(0.119g，0.747mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的80％EtOAc)，以提供(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A92)(0.190g，0.410mmol，收率：65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(t,J＝5.6Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.0-7.95(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.00-6.97(t,J＝5.6Hz,1H),5.87(s,1H),3.37-3.23(m,2H),2.77-249(m,3H),2.47-1.67(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.37(s,9H)。
LCMS(方法A):2.639min,97.79％,254.0nm,MS:ES+464.53(M+H)
步骤-2
在0℃在N2气氛下，向(2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(A92)(0.190g，0.410mmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的溶液添加在1,4-二氧六环中的4M HCl(1.9mL，10V)。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续2h。TLC表明反应完成；将反应混合物在减压下浓缩，以提供粗品，将该粗品用乙醚(5mL×2)研磨，以产生N-(2-氨基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A93)(0.180g，0.495mmol，收率：定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.11(t,J＝5.2Hz,1H),8.91(d,J＝1.6Hz,1H),8.03-8.01(m,3H),7.67-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),3.62-3.57(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.75-1.66(m,1H)。
LCMS(方法A):1.853min,97.39％,254.0nm,MS:ES+364(M+1)
步骤-3
在0℃，向N-(2-氨基乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(A93)(0.140g，0.385mmol，1.0当量)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TEA(0.13mL，0.77mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌持续10min。随后添加甲基氨磺酰氯(0.490g，3.85mmol，10当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃搅拌持续30min并在室温搅拌持续14.5h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％ EtOAc)，以提供N-(2-((N-甲基氨磺酰基)氨基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物101)(0.038g，0.083mmol，收率：21.61％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(t,J＝5.6Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.0(dd,J＝4.0,6.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.06(t,J＝5.6Hz,1H),6.75(m,1H),5.87(br s,1H),3.47-3.43(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.80.2.62(s,3H),2.45(d,J＝3.6Hz,3H),2.32-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.67(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.86(br s,1H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.78-2.68(m,2H),2.63(s,3H),2.55-2.51(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.92-1.83(m,1H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.385min,100％,254.0nm,MS:ES+457.5(M+1)
HPLC(方法A):7.92min,98.67％,254.0nm。
手性HPLC:峰-1:4.06min,50.83.70％,242.0nm；峰-2:4.71min,49.16％,242.0nm。
实施例95-N-(3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物102)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(0.2g，0.623mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.3mL，1.86mmol，3.0当量)和HATU(0.350g，0.934mmol，1.5当量)。随后添加(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：75178-96-0)(0.129g，0.747mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的80％ EtOAc)，以提供(3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A94)(0.185g，0.387mmol，收率：61.21％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.78-8.76(m,2H),8.02-7.98(m,1H),7.65-7.61(m,2H),6.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.86(br s,1H),3.04-2.99(m,2H),2.80-2.67(m,3H),2.33-2.32(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.73-1.65(m,3H),1.37(s,9H)。
注意：CH2质子与DMSO水分峰合并，这在D2O中清楚地观察到，并且CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在D2O中清楚地观察到。
LCMS(方法A):2.725min,84.36％,210.0nm,MS:ES+478.54(M+1)
步骤-2
在0℃在N2气氛下，向(3-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(A94)(0.185g，0.387mmol，1.0当量)在DCM(1.8mL)中的溶液添加在1,4-二氧六环中的4M HCl(1.8mL，10v)。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续2h。TLC表明反应完成；将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。粗制材料用乙醚(5.0mL×2)研磨，以提供N-(3-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(A95)(0.16g，0.424mmol，收率：定量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.4Hz,1H),9.09(t,J＝5.6Hz,1H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.92(br s,3H),7.68-7.64(m,2H),5.87(br s,1H),3.44-3.39(q,J＝7.2,13.0Hz,2H),2.92-2.87(m,2H),2.79-2.67(m,2H)2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.74-1.68(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在D2O中清楚地观察到。
LCMS(方法A):1.86min,97.95％,210.0nm,MS:ES+378(M+1)
步骤-3
在0℃，向N-(3-氨基丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(A95)(0.120g，0.318mmol，1.0当量)在DCM(3.0mL)中的溶液添加TEA(0.01mL，0.636mmol，2.0当量)，并且搅拌持续10min。随后添加甲基氨磺酰氯(0.41g，3.1mmol，10当量)，并且将反应混合物在RT搅拌持续14.5h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％ EtOAc)，以提供N-(3-((N-甲基氨磺酰基)氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物102)(0.016g，0.034mmol，收率：10.70％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.79-2.68(m,3H),2.63(s,3H),2.55-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.16-2.15(m,1H),1.96-1.85(m,3H)。注意：可交换质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.81-8.78(m,2H),8.02-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),6.88(t,J＝6.0Hz,1H),6.71-6.69(m,1H),5.87(br s,1H),2.92-2.87(m,2H),2.80-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,1H),2.46-2.44(m,4H),2.33-2.52(m,1H),2.10-2.06(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.71-1.65(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并并且CH2质子与DMSO水分峰合并，这在MeOD光谱中清楚地观察到。
LCMS(方法A):2.34min,100％,254.0nm,MS:ES+471.5(M+1)
HPLC(方法A):8.00min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法A):峰-1:3.07min,49.43％,240.0nm；峰-2:3.61min,50.0％,240.0nm。
实施例96-N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物103和化合物104)的手性分离
步骤-2：化合物103和化合物104的手性分离：N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)- 8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺
柱ID：YMC纤维素，250×19mm 5μm
流动相A：在正庚烷中的0.1％ M.NH3
流动相B：在IPA-ACN(50:50)中的0.1％ M.NH3
流量(ML/MIN)：32
仪器ID：具有UV检测器的PHP-04AGILENT 1260INFINITY-II系列
方法：时间：流量：％A:％B(0.00:32:87:13)，(39:32:87:13)
输入量：0.05g。
输出量：化合物103＝0.0165g(％收率＝32％)，化合物104＝0.017g(％收率＝34％)
化合物103：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(d,J＝2.04Hz,1H),8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.84(t,J＝11.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.57-3.50(m,1H),3.76-2.65(m,4H),2.51(s,1H),2.10-2.07(m,1H),2.46-2.07(m,5H),1.74-1.67(m,1H),1.26-1.23(m,1H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝2.04Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(s,1H),4.84(t,J＝11.6Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),3.67-3.63(m,2H),3.42-3.32(m,2H),3.21(s,1H),2.78-2.35(m,6H),1.91-1.85(m,1H),1.30(s,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.192min,100％,254.0nm,MS:ES+409(M+1)
HPLC(方法A):7.82min,99.74％,254.0nm
手性HPLC:5.44min,240.0nm
化合物104：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(dd,J＝8.0Hz,1H),8.0-7.99(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.84(t,J＝6.0Hz,1H),4.21-4.18(m,1H),3.55-3.28(m,4H),2.51(s,3H),2.10-2.07(m,1H),2.51-2.01(m,3H),1.71-1.67(m,1H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝7.6Hz,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.87(br s,1H),4.40-4.37(t,J＝6.0Hz,1H),3.55-3.28(m,4H),2.51(s,3H),2.76-2.51(m,4H),2.41-2.37(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.93-1.85(m,1H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.194min,100％,254.0nm,MS:ES+409(M+1)
HPLC(方法A):7.82min,100％,210.0nm
手性HPLC:6.19min,96％,240.0nm
实施例97-(2R)-2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基磷酸二氢酯(化合物105)的合成
步骤-1
向8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(1.0g，3.113mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加CAS：35320-23-1D-丙氨醇(0.234g，3.113mmol，1.0当量)、DIPEA(1.2g，9.339mmol，3.0当量)和HATU(1.781g，4.687mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(300mL)稀释并且通过EtOAc(2×250mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的30％EtOAc)，以提供N-((R)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物7)(1.04g，2.74mmol，79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.95(m,1H),7.64-7.61(m,2H),5.87(br s,1H),4.81(t,J＝8.4Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.42-3.28(m,1H)2.89(br s,1H),2.80-2.73(m,3H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.219min,98.50％,242.0nm,MS:ES+379.17(M+1)
步骤-2
在室温在氮气气氛下，向N-((R)-1-羟基丙-2-基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物7)(0.9g，2.380mmol，1.0当量)和1H-四唑(0.493g，7.135mmol，3.0当量)在DCM(25mL)中的溶液添加二叔丁基N,N-二异丙基亚磷酰胺CAS：137348-86-8(1.95g，7.135mmol，3.0当量)和DMAP(0.145g，1.19mmol，0.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。然后，添加H2O2水溶液(0.750g，7.135mmol，3.0当量)并且将反应在室温搅拌持续2h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(70mL)稀释并且用ETOAc(2×75mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过柱色谱法使用硅胶(60-100目)作为固定相纯化(在己烷中的40％ EtOAc)，以提供((2R)-2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)磷酸二叔丁酯(A96)(0.230g，0.403mmol，16.10％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.72()(d,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.66-7.62(m,2H),5.87(br s,1H),4.32-4.28(m,1H),3.96-3.88(m,2H),2.80-2.67(m,3H),2.33-2.28(m,2H),2.10-2.07(m,1H),1.71-1.67(m,1H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)注意：CF3CH质子与DMSO溶剂峰合并。
LCMS(方法A):2.785min,100％,210.0nm,MS:ES+571.3(M+1)
步骤-3
向((2R)-2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基)磷酸二叔丁酯(A96)(0.170g，0.298mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的溶液添加在二氧六环中的4MHCl(1.5mL)，并且将反应混合物搅拌持续1h。TLC表明反应完成；将反应混合物在减压下浓缩，以提供(2R)-2-(8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙基磷酸二氢酯(化合物105)(0.105g，0.215mmol，收率：76.92％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.67-7.66(m,2H),5.88(br s,1H),4.29-4.23(m,1H),3.96-3.84(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.33-2.25(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：磷酸酯OH质子在DMSO溶剂中交换。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.61(d,J＝1.6Hz,1H),9.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.12-8.10(m,1H),8.05-8.01(m,1H),6.08(br s,1H),4.50-4.46(m,1H),4.21-4.08(m,2H),2.75-2.58(m,3H),2.50-2.43(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：磷酸酯OH和-CONH质子在MeOD溶剂中交换。
HPLC(方法A):3.649min,98.12％,210.0nm。
LCMS(方法A):1.822min,100％,254.0nm,MS:ES+459.1(M+1)
实施例98-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物106和化合物107)的手性分离
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续20min的8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(化合物15)(7.0g，21.786mmol，1.0当量)、HATU(12.42g，32.710mmol，1.5当量)和DIPEA(11.25mL，65.420mmol，3.0当量)在DMF(70mL)中的溶液在氮气下添加CAS：1196153-72-6(1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐(2.91g，21.786mmol，1.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(100mL)猝灭并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的90％乙酸乙酯作为梯度)，以提供N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物47)(3.0g，7.492mmol，收率：34％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.47(s,1H),9.27-9.26(m,2H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.65-7.61(m,3H),6.23(s,1H),5.88(br s,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),3.40-3.28(m,1H),2.80-2.67(m,3H),2.51-1.88(m,2H),1.74-1.64(m,1H)。
LCMS(方法A):2.10min,98.39％,254.0nm,MS:ES+401(M+1)
HPLC(方法A):7.44min,97.35％,254.0nm
手性HPLC:4.57min,47.798％,5.11min,48.72％,245.0nm
步骤-2
化合物106和化合物107的手性分离：
柱ID：IG-REPACK,250×30mm 5μm
流动相A：在庚烷中的0.1％ M NH3
流动相B：MDC:IPA:CAN(80:10:10)
流量(ML/MIN)：40
仪器ID：WELCH PREP SAIL 1000UV检测器
方法：时间：流量：％A:％B(初始:40:50:50)，(45:40:50:40)
输入量：3.0g。
输出量：化合物106＝1.019g(％收率＝33.97％)和化合物107＝1.081g(％收率＝36％)
化合物106：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,δ12.47(s,1H),9.28-9.27(m,2H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.65-7.61(m,3H),6.23(br s,1H),5.87(br s,1H),4.54(brs,2H),2.81-2.51(m,3H),2.28-2.07(m,3H),1.74-1.64(m,1H)。
LCMS(方法A):2.219min,95.91％,254.0nm,MS:ES+401.3(M+1)
HPLC(方法A):7.38min,95.02％,254.0nm
手性HPLC(方法A):4.74min,98.23％,245nm
化合物107：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,δ12.47(s,1H),9.28-9.25(m,2H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.01-7.98(m,1H),7.65-7.61(m,3H),6.23(s,1H),5.87(br s,1H),4.54(d,J＝5.2Hz,2H),2.81-2.67(m,3H),2.33-2.07(m,2H),1.73-1.67(m,1H)。注意：-CF3CH质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS(方法A):2.218min,97.03％,254.0nm,MS:ES+401.27(M+1)
HPLC(方法A):7.39min,97.45％,254.0nm
手性HPLC(方法A):5.35min,96.01％,245nm
实施例99-6-甲氧基-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物108)的合成
步骤-1
在0℃，向5-甲氧基-2-氨基苯甲酸(CAS：6705-03-9)(1.0g，5.98mmol，1.0当量)在DMF(15.0mL)中的搅拌溶液添加NBS(1.28g，7.17mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌持续1h。TLC表明反应完成；将反应混合物用冰冷的水(50.0mL)稀释并且通过EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以获得粗品，将该粗品通过快速柱色谱法在硅胶(100-200目)上纯化(期望的产物用在己烷中的20％ EtOAc洗脱)，以提供2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲酸(A97)(0.708g，2.87mmol，收率：47.99％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(d,J＝3.2Hz,1H),3.69(s,3H)。
注意：NH2和COOH质子可以在DMSO溶剂中交换。
LCMS(方法A):1.812min,100％,254.0nm,MS:ES+248.1(M+2)
步骤-2
在0℃，向2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲酸(A97)(0.7g，2.84mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液添加BH3.THF(10.0mL，9.95mmol，3.5当量，在THF中1M)。将反应混合物在70℃搅拌持续12h。TLC表明反应完成；将反应混合物用MeOH(50mL)猝灭以获得沉淀物。将沉淀物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以获得粗制材料。将粗制材料与水(30mL)搅拌并且过滤。将残余物溶解在DCM中并且经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以提供作为浅棕色固体的(2-溴-6-(羟甲基)-4-甲氧基苯酚(A98)(0.613g，2.64mmol，收率92.85％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,6.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),5.27(t,J＝5.6Hz,1H),4.61(br s,2H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.66(s,3H)。
LCMS(方法A):1.505min,100％,254.0nm,MS:ES+234.0(M+2)
步骤-3
向(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(A98)(0.6g，2.58mmol，1当量)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液添加MnO2(2.28g，25.86mmol，10.0当量)。将混合物在室温搅拌持续12h。TLC表明反应完成；将反应混合物在硅藻土床上过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以提供2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲醛(A99)(0.51g，2.21mmol，收率：85.94％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.83(s,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.8Hz,1H),6.71(br s,2H),3.74(s,3H)；LCMS(方法A):2.037min,98.79％,254.0nm,MS:ES+232(M+2)
步骤-4
制备2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲醛(A99)(0.50g，2.17mmol，1.0当量)在EtOH(10.0mL)中的搅拌溶液。在RT，向该溶液添加L-脯氨酸(0.124g，1.08mmol，0.5当量)和CAS：922-67-8(0.237g，2.82mmol，1.3当量)，并且将所得到的反应混合物在70℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗制材料。粗制材料通过柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以提供8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(0.253g，0.854mmol，39.35％收率)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.93(s,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.92(s,3H)。
LCMS(方法A):2.215min,100％,254.0nm,MS:ES+298.0(M+2)
步骤-5
在室温，向8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(1.00g，3.37mmol，1.0当量)在1,4-二氧六环:水(4:1，50mL)中的搅拌溶液添加4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2)(1.39g，5.067mmol，1.5当量)和Cs2CO3(3.29g，10.134mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌并且用N2气体脱气持续15min。之后，然后在室温在N2气氛下添加PdCl2(dppf).DCM(0.413g，0.506mmol，0.15当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的32％ EtOAc)，以提供(A101)6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(1.25g，3.42mmol，收率：45.01％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.8Hz,1H),5.88(br s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.81-2.74(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.62(m,1H)。
LCMS(方法A):2.923min,93.95％,254.0nm,MS:ES+366.3(M+1)。
步骤-6
在0℃在氮气气氛下制备6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A101)(1.25g，3.42mmol，1.0当量)和LiOH.H2O(0.410g，10.27mmol，3.0当量)在MeOH:H2O(20mL，7:3)中的溶液。将所得到的混合物在100℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下浓缩，并且将获得的残余物倒入10％柠檬酸溶液中，然后滤出，以提供期望的产物6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(1.03g，2.93mmol，收率：85.72％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),5.87(br s,1H),3.90(s,3H),2.78-2.75(m,1H),2.68-2.65(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.07-2.05(m,1H),1.70-1.64(m,1H)。注意：酸(COOH)质子与氘交换。
LCMS(方法A):2.512min,94.61％,254.0nm,MS:ES+352.3(M+1)
步骤7
在0℃，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.900g，2.560mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.998g，7.680mmol，3.0当量)和HATU(1.45g，3.840mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌持续10分钟。在0℃搅拌10min之后，添加(S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(CAS：27854-90-6)(0.312mg，2.56mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(100mL)猝灭并且用乙酸乙酯(125mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的32％ EtOAc)，以提供6-甲氧基-N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物108)(0.527g，1.15mmol，45.24％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.17-9.12(m,2H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),5.89(br s,1H),5.29-5.23(m,1H),3.91(s,3H),2.89-2.67(m,3H),2.50-2.44(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H)。
HPLC(方法A):9.24min,95.12％,210.0nm。
LCMS(方法A):9.915min,96.52％,254.0nm,MS:ES+456.5(M+1)。
实施例100-6-甲氧基-N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物109)的合成
步骤-1
在0℃，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.75g，2.13mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.82g，6.40mmol，3.0当量)和HATU(1.21g，3.20mmol，1.5当量)，随后添加(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺(A61)(0.238g，2.13mmol，1.0当量)并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(100mL)猝灭并且用乙酸乙酯(125mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％ EtOAc)，以提供6-甲氧基-N-((R)-1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物109)(0.264g，0.593mmol，29.81％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.32(d,J＝8.0Hz,1H),9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),5.89(br s,1H),5.40-5.33(m,1H),3.90(s,3H),3.78-2.66(m,3H),2.47-2.44(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.23-2.08(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.46min,98.31％,254.0nm,MS:ES+446.3(M+1)。
HPLC(方法A):8.77min,99.62％,254.0nm。
手性HPLC:峰-1:3.11min,48.01％,248.0nm；峰-2:3.83min,48.04％,248.0nm
实施例101-N-((R)-1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物110)的合成
步骤-1
在0℃，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.750g，2.13mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.82g，6.40mmol，3.0当量)和HATU(1.21g，3.20mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(R)-2-氨基丙-1-醇(CAS：35320-23-1)(0.159g，2.13mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(100mL)猝灭并且用乙酸乙酯(125mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的60％ EtOAc)，以提供N-((R)-1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物110)(0.281g，0.688mmol，34.59％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.07(d,J＝1.6Hz,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),5.89(br s,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.96(s,3H),3.53-3.47(m,2H),2.77-2.67(m,3H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在D2O光谱中清楚地观察到。
LCMS(方法A):2.25min,99.03％,254.0nm,MS:ES+409.4(M+1)
HPLC(方法A):8.02min,98.79％,254.0nm。
手性HPLC:峰-1:3.64min,45.42％,246.0nm；峰-2:3.95min,52.76％,246.0nm。
实施例102-6-甲氧基-N-(噁唑-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物111)的合成
步骤-1
在0℃在氮气气氛下，向噁唑-2-甲醛(A58)(5.0g，51.5mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺CAS：146374-27-8(7.4g，61.8mmol，1.2当量)和哌啶-1-甲醛CAS：3087-36-3(25.5ml，10.3mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC(在己烷中的50％ EtOAc作为流动相)表明反应完成。将所得到的反应混合物倒入水(100mL)中并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。所得到的粗制产物通过柱色谱法使用硅胶230-400目尺寸纯化，并且将期望的产物用在己烷中的40％ EtOAc洗脱，以提供(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A103)(4.9g，24.46mmol，收率：47.50％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.62(s,1H),1.27(s,9H)。
LCMS(方法A)：LCMS不支持期望的产物质量。
步骤-2
在0℃，向(E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A103)(4.9g，29.9mmol，1.0当量)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液添加NaBH4(1.7g，44.9mmol，2.0当量)。将反应混合物在RT搅拌持续30min，并且在TLC(5％ DCM:MeOH作为流动相)上监测。将所得到的反应混合物倒入水(400mL)中并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。所得到的粗制产物通过柱色谱法纯化(期望的产物用在DCM中的2％ MeOH洗脱)，以提供2-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A104)(4.1g，20.26mmol，收率：82.84％)。
LCMS(方法A):1.303min,100.0％,210.0nm MS:ES+203.0(M+1)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 7.64(s,1H),7.09(s,1H),4.49-4.37(m,2H),3.94(t,J＝8.8Hz 1H),1.24(s,9H)。
步骤-3
在0℃，向2-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A104)(9.0g，44.4mmol，1.0当量)在MeOH(90mL)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的4M HCl(11.68g，31.1mmol，7.0v)，并且将反应混合物在RT搅拌持续1h。在TLC(使用5％ DCM:MeOH作为流动相)上监测反应。在完成之后，将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩以获得粗制材料，将该粗制材料使用戊烷研磨以提供噁唑-2-基甲胺盐酸盐(A105)(7.0g，52.02mmol，收率：87.88％)。
LCMS(方法A)：LCMS不支持期望的产物质量
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 8.94(s,3H),8.23(s,1H),7.30(s,1H),4.22(s,2H)。
步骤-4
在0℃，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.35g，0.996mmol，1.0当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.38g，2.99mmol，3.0当量)和HATU(0.568g，1.49mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加噁唑-2-基甲胺(A105)(0.097g，0.996mmol，1.0当量)并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)猝灭并且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的55％ EtOAc)，以提供6-甲氧基-N-(噁唑-2-基甲基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物111)(0.165g，0.382mmol，44.74％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.48(t,J＝5.6Hz,1H),9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(s,1H),5.89(br s,1H),4.66(d,J＝5.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.79-2.67(m,3H),2.33-2.23(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.72-1.63(m,1H)。
LCMS(方法C):2.413min,96.37％,254.0nm,MS:ES+432.3(M+1)
HPLC(方法B):6.93min,95.22％,210.0nm。
手性HPLC:峰-1:4.81min,47.98％,246.0nm；峰-2:5.33min,49.82％,246.0nm。
实施例103-N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物112)的合成
步骤-1
在0℃，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.1g，0.28mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.123g，0.56mmol，2.0当量)和DIPEA(0.110g，0.85mmol，3.0当量)，随后添加(1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐(CAS号：1196153-72-6)(0.056g，0.42mmol，1.5当量)，并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的45％-50％乙酸乙酯)，以提供N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物112)(0.067g，0.155mmol，收率：54.69％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.63(br s,1H),9.20(br s,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(br s,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.88(s,1H),4.53(br s,2H),3.93(s,3H),2.78-2.67(m,3H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.62(m,1H)。注意：CF3-CH质子与DMSO溶剂峰合并，这在MeOD中清楚地观察到。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(br s,1H),7.30(d,J＝1.2Hz,2H),6.37(s,1H),5.86(s,1H),4.70(s,2H),4.01(s,3H),2.74-2.71(m,3H),2.65-2.49(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.91-1.80(m,1H)。注意：-CONH和-NH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.30min,98.42％,254nm,MS:ES+431.7(M+1)
HPLC(方法A):8.07min,98.25％,254nm。
实施例104-N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物113)的合成
步骤-1
在0℃在N2气氛下，向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.09g，0.256mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液添加HATU(0.14g，0.38mmol，1.5当量)和DIPEA(0.13mL，0.76mmol，3.0当量)。在0℃搅拌10min之后，添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.053g，0.51mmol，2.0当量)并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％ EA)，以提供N-((S)-1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物113)(0.04g，0.091mmol，收率：35.62％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝2.8,5.2Hz,2H),5.87(br s,1H),4.39-3.36(m,1H),3.97(s,3H),3.78(dd,J＝1.2,5.6Hz,2H),3.68-3.62(m,2H),3.42(s,3H),2.75-2.62(m,3H),2.54-2.50(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.88-1.84(m,1H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),5.89(m,1H),4.82(t,J＝5.6Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.91(s,3H),3.54-3.47(m,4H),3.25(s,3H),2.78-2.67(m,3H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.62(m,1H)。
LCMS(方法A):2.270min,99.48％,254.0nm,MS:ES+439.6(M+1)
HPLC(方法A):6.89min,95.15％,254.0nm。
手性HPLC(方法A):峰-1:20.361min,48.11％,246.0nm；峰-2:24.125min,48.83％,246.0nm。
实施例105-6-甲氧基-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物114)的合成
步骤-1
向6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A102)(0.050g，0.142mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺(A83)(0.026mg，0.142mmol，1.0当量)、TEA(0.043g，0.426mmol，3.0当量)和HATU(0.080g，0.213mmol，1.5当量)。将所得到的反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(100mL)稀释并且通过EtOAc(2×125mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在DCM中的10％ MeOH)，以提供6-甲氧基-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物114)(0.029g，0.060mmol，45.84％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(br s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),5.86(br s,1H),4.02(s,3H),3.60-3.56(m,2H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.75-2.62(m,3H),2.54-2.50(m,1H),2.9-2.36(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.96-1.87(m,3H)。注意：-CONH和MeSO2NH-质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMOS-d6,400MHz):δppm,9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(t,J＝5.6Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,2H),7.25(d,J＝2.8Hz,2H),7.04(t,J＝5.6Hz,2H),5.86(br s,1H),3.92(s,3H),3.06-3.01(m,2H),2.91(s,3H),2.88-2.73(m,4H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.80-1.65(m,2H)。
HPLC(方法B):7.18min,96.09％,254.0nm,
LCMS(方法A):2.357min,97.41％,254.0nm,MS:ES+486.89
实施例106-N-异丙基-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物115)的合成
步骤-1
向8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(0.2g，0.675mmol，1.0当量)在MeOH:H2O(5.0mL，7:3)中的搅拌溶液添加LiOH(0.270g，6.75mmol，10.0当量)，并且将反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过使用10％柠檬酸水溶液中和，以获得沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并且在减压下干燥，以提供8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A106)(0.156g，0.553mmol，收率：81.92％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.38(br s,1H),9.21(d,J＝1.6Hz,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),3.92(s,3H)。
LCMS(方法A):1.851min,100％,254.0nm,MS:ES+284.0(M+2)
步骤-2
制备8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A106)(0.15g，0.531mmol，1.0当量)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液。向该溶液添加异丙胺CAS：75-31-0(0.03g，0.531mmol，1.0当量)、DIPEA(0.20g，1.593mmol，3.0当量)和HATU(0.30g，0.796mmol，1.5当量)，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(75mL)稀释并且再次在RT搅拌持续另外1h以获得固体材料。将获得的固体材料在布氏漏斗上过滤并且在高真空下干燥，以提供8-溴-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(A107)(0.11g，0.340mmol，67％)。
1H NMR(DMSO-6,400MHz):δppm,9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),3.93(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
LCMS(方法A):1.946min,99.51％,254.0nm,MS:ES+325.1(M+2)
步骤-3
在RT制备4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A2)(0.084g，0.306mmol，1.1当量)、8-溴-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(A107)(0.09g，0.278mmol，1.0当量)和Na2CO3(0.058g，0.556mmol，2.0当量)在二氧六环(4.0mL)和水(1.0mL)中的搅拌溶液。将所得到的反应混合物在氮气气氛下吹扫持续10-15min。然后添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.004g，0.042mmol，0.15当量)并且在100℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以获得粗制产物。获得的粗制产物通过快速柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的35％ EtOAc洗脱)，以提供N-异丙基-6-甲氧基-8-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物115)(0.026g，0.066mmol，收率：21.65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝2.4,Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝2.8,Hz,1H),7.23(d,J＝2.8,Hz,1H),5.89(br s,1H),4.19-4.10(m,1H),3.95(s,3H),2.77-2.67(m,3H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.16(d,J＝7.2Hz,6H)。
HPLC(方法A):9.46min,97.20％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.576min,97.02％,254.0nm,MS:ES+393.4(M+1)。
实施例107-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物116)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol，3.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，添加(R)-2-氨基丙-1-醇(CAS：35320-23-1)(0.025g，0.34mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续1h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的70％ EtOAc洗脱)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物116)(0.065g，0.18mmol，收率：54.62％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),5.76(br s,1H),4.80(t,J＝6.0Hz,1H),4.08-4.06(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.41-3.37(m,1H),2.90(brs,2H),2.80-2.75(m,2H),2.25-2.18(m,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.75(br s,1H),4.28(q,J＝6.0Hz,1H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),2.89-2.86(m,2H),2.78(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.30(t,d＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.948min,97.77％,254nm,MS:ES+347.1(M+1)
HPLC(方法A):7.04min,96.92％,254nm
手性HPLC(方法A):3.27min,100％,242nm
实施例108-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物117)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.1g，0.345mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.262g，0.691mmol，2.0当量)和DIPEA(0.16mL，1.037mmol，3.0当量)。在搅拌10min之后，添加(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A61)(0.046g，0.414mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤，并且在减压下干燥，并且通过柱色谱法纯化(期望的产物用在DCM中的0-2％ MeOH洗脱)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物117)(0.026g，0.067mmol，收率：19.62％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.28(s,1H),8.82(s,1H),8.08(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.18(s,1H),5.75(br s,1H),5.50-5,48(m,1H),2.88(br s,2H),2.77(t,J＝14.8Hz,2H),2.32-2.25(m,2H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.190min,100％,254nm,MS:ES+384.17(M+1)
HPLC(方法A):7.81min,100％,254nm
手性HPLC:5.14min,100％,240nm
实施例109-(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物118)的合成
步骤-1
在室温在50mL三颈圆底烧瓶中制备噁唑-2-甲醛(A58)(CAS：65373-52-6)(0.4g，4.120mmol，1.0当量)在THF(4mL，10v)中的搅拌溶液。在相同温度，向该溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(CAS：196929-78-9)(0.599g，4.944mmol，1.2当量)。然后在0℃逐滴添加Ti(OEt)4(1.88g，8.240mmol，2.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。通过TLC(在己烷中的50％ EtOAc作为流动相)监测反应，在完成之后，将所得到的反应混合物用盐水溶液(3mL)、EtOAc(20mL)稀释并且搅拌持续15min。在15min之后，将固体材料通过硅藻土床过滤并且用EtOAc(10mL)洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅230-400目尺寸纯化，并且将期望的产物用在己烷中的22％ EtOAc洗脱，以提供作为棕色粘性液体的(R,E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A108)(0.4g，1.997mmol，收率：48.48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.63(s,1H),1.19(s,9H)。
LCMS(方法A):1.298min,100％,254.0nm,MS:ES+201.0(M+1)
步骤-2
在-78℃在50mL三颈圆底烧瓶中制备(R,E)-2-甲基-N-(噁唑-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(A108)(0.4g，1.997mmol，1.0当量)在DCM(8mL，20v)中的搅拌溶液。在-78℃向该反应混合物逐滴添加MeMgBr(0.8mL，2.936mmol，1.2当量)并且在相同温度搅拌持续1.5h。在1.5h之后，将反应混合物升温至RT并且再次搅拌持续另外1.5h。然后在-78℃第二次逐滴添加MeMgBr(0.8mL，2.936mmol，1.2当量)并且在相同温度搅拌1.5h。在1.5h之后，再次将反应混合物升温至RT并且搅拌持续另外1.5h。然后在-78℃第三次逐滴添加MeMgBr(0.4mL，1.468mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续另外16h。TLC表明(100％ EtOAc作为流动相)在RT搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物用NH4Cl水溶液(10mL)猝灭并且用EtOAc(2×20mL)萃取。分离合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得粗制材料。粗制材料通过用20％乙醚和正戊烷研磨纯化，以提供作为浅黄色固体的(R)-2-甲基-N-((S)-1-(噁唑-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A109)(0.21g，0.970mmol，收率：48.61％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.07(s,1H),7.15(s,1H),5.94(d,J＝7.6Hz,1H),4.51-4-48(m,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H),1.08(s,9H)。
LCMS(方法A):1.379min,100％,210nm,MS:ES+217.0(M+1)
步骤-3
在室温在10mL玻璃小瓶中制备(R)-2-甲基-N-((S)-1-(噁唑-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(A109)(0.1g，0.462mmol，1.0当量)在MeOH(0.8mL)中的搅拌溶液。在RT向该反应混合物逐滴添加在二氧六环中的4M HCl(0.24mL，0.970mmol，2.1当量)。将所得到的反应混合物在相同温度搅拌持续16h。通过TLC(100％ EtOAc作为流动相)监测反应，这证实了在室温搅拌16h之后反应完成。将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩，以获得0.075g作为黄色粘性液体的材料(S)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A110)(0.075g，0.668mmol，收率：48.48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 8.85(br s,3H),8.24(s,1H),7.32(s,1H),4.66-4.64(m,1H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):0.185min,100.0％,210nm,MS:ES+113.1(M+1)
步骤-4
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.172mmol，1.0当量)在DMF(0.8mL)中的搅拌溶液。在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.15mL，0.864mmol，5.0当量)和HATU(0.098g，0.259mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，添加(S)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A110)(0.026g，0.172mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(20mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，将有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过正相柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)纯化，期望的产物用在己烷中的42％乙酸乙酯洗脱，以提供(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物118)(0.039g，0.101mmol，收率：59.09％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.36(d,J＝7.6Hz,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.19(s,1H),5.77(br s,1H),5.40-5.36(m,1H),2.90(br s,2H),2.83-2.27(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.181min,98.92％,245nm,MS:ES+384.12(M+1)
HPLC(方法A):7.78min,99.09％,210nm
实施例110-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物119)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.17mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.15mL，0.86mmol，5.0当量)和HATU(0.098g，0.25mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(1H-吡唑-5-基)六亚甲基四胺盐酸盐(CAS：11961153-72-6)(0.023g，0.17mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在DCM中的2％MeOH)，以提供N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物119)(0.023g，0.062mmol，收率：36.50％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.64(s,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,2H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.41(m,3H),6.23(s,1H),5.76(br s,1H),4.54(s,2H),2.89(s,2H),2.83-2.73(m,2H),2.27-2.21(m,2H)。
LCMS(方法A):2.020min,100％,254nm,MS:ES+369.2(M+1)
HPLC(方法A):7.02min,97.98％,254nm
实施例111-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物120)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.17mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.09mL，0.51mmol，3.0当量)和HATU(0.098g，0.25mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(CAS：2173991-88-1)(0.031g，0.17mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。获得的粗制材料通过RFC使用(在ACN中的0-30％水)纯化，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物120)(0.018g，0.047mmol，收率：27.27％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.39(s,1H),9.28(s,1H),9.10(s,1H)8.84(s,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.45(br s,1H),5.75(br s,1H),4.52(d,J＝4.8Hz,2H),2.89(br s,2H),2.82-2.75(m,2H),2.25-2.18(m,2H),2.02(s,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝6.8Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.42(br s,1H),5.75(br s,1H),4.68(s,2H),2.87(br s,2H),2.81-2.74(m,2H),2.32-2.25(m,2H),2.15(s,3H)。注意：-CONH和-NH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.101min,95.53％,254nm,MS:ES+383.2(M+1)
HPLC(方法A):7.36min,98.50％,254nm
实施例112-(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物121)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol，3.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(S)-1-甲氧基丙-2-胺(CAS：99636-32-5)(0.025g，0.34mmol，1.0当量)。将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的30％ EtOAc洗脱)，以提供(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物121)(0.052g，0.14mmol，收率：41.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(s,1H),4.27-4.24(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.26(s,3H),2.90(br s,2H),2.83-2.75(m,2H),2.25-2.18(m,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.75(br s,1H),4.42-4.40(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.42(s,3H),3.50-3.46(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.32-2.25(m,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.178min,95.62％,254nm,MS:ES+361.2(M+1)
HPLC(方法A):8.17min,100％,254nm
手性HPLC:2.96min,100％242nm
实施例113-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物122)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.172mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.098g，0.259mmol，1.5当量)和DIPEA(0.066mL，0.518mmol，3.0当量)。在搅拌10min之后，添加5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(CAS：115307-13-6)(0.028g，0.190mmol，1.1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续6h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中，以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤，并且在减压下干燥，然后将获得的粗品通过柱色谱法纯化并且用在DCM中的0-2％ MeOH洗脱，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物122)(0.039g，0.101mmol，收率：58.64％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.87-8.82(m,2H),8.03(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.68-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),3.76(t,J＝6.0Hz,1H),3.40-3.32(m,2H),2.90-2.83(m,2H),2.79-2.67(m,2H),2.26-2.10(m,5H),1.82-1.79(m,1H)。
LCMS(方法A):1.914min,98.09％,254nm,MS:ES+386.17(M+1)
HPLC(方法A):6.52min,98.44％,254nm
手性HPLC:峰-1 3.67min,49.95％240nm；峰-2 4.80min,50.04％,240nm
实施例114-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物123)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.172mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.098g，0.259mmol，1.5当量)和DIPEA(0.066g，0.518mmol，3.0当量)。在搅拌10min之后，添加6-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(CAS：95878-02-7)(0.030g，0.190mmol，1.1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中，以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并且用水(20mL)洗涤，然后在减压下浓缩。获得的粗品通过柱色谱法在硅胶(230-400目)上纯化(期望的产物用在DCM中的0-4％ MeOH洗脱)，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物123)(0.036g，0.091mmol，收率：52.68％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,11.63(br s,1H),9.34-9.30(m,2H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.40-7.38(m,1H),6.22-6.13(m,2H),5.77(br s,1H),4.39(d,J＝5.6Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.83-2.76(m,2H),2.28-2.17(m,2H)。
LCMS(方法A):1.954min,98.46％,254nm,MS:ES+396.27(M+1)
HPLC(方法A):6.53min,98.41％,254nm
实施例115-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物124)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.17mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.089mL，0.51mmol，3.0当量)和HATU(0.098g，0.25mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，添加CAS：85468-38-8(0.033g，0.20mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中，以获得沉淀物。将获得的沉淀物通过布氏漏斗过滤，用水(5mL×2)洗涤并且在减压下浓缩，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物124)(0.040g，0.10mmol，收率：58.53％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 11.7(br s,1H),9.31(d,J＝2.4Hz,1H),9.15(t,J＝6.8Hz,1H),8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝1.6,6.0Hz,1H)7.67-7.64(m,2H),7.38(d,J＝6.4Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),6.43(t,J＝6.4Hz,1H),5.77(br s,1H),4.31(d,J＝5.2Hz,2H),2.90(br s,2H),2.81-2.79(m,2H),2.24-2.21(m,2H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝1.6,6.4Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.40(dd,J＝4.8Hz,1.6,1H),6.43(t,J＝6.4Hz,1H),5.75(br s,1H),4.25(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.34-2.24(m,2H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.95min,100％,210.0nm,MS:ES+396.2(M+1)
HPLC(方法A):6.63min,97.89％,210.0nm
实施例116-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物125)的合成
步骤-1
在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.05g，0.17mmol，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液并且冷却至0℃。向该反应溶液添加HATU(0.09g，0.26mmol，1.5当量)和DIPEA(0.07g，0.51mmol，3.0当量)，随后添加1-氨基-环丙烷甲醇盐酸盐(CAS：115652-52-3)(0.02g，0.17mmol，1.0当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(20mL)中并且沉淀出来，将其过滤并用水(50mL)洗涤并且在减压下干燥，以获得粗品，将该粗品通过反相柱色谱法在硅胶(230-400目)上纯化，期望的产物用在乙腈中的45％水洗脱，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物125)(0.045g，0.12mmol，收率：72.65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),9.03(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),5.77(s,1H),4.84(t,J＝4.8Hz,1H),3.58(d,J＝4.8Hz,2H),2.89(m,2H),2.79-2.70(m,2H),2.26-2.17(m,2H),0.81-0.76(m,4H)
LCMS(方法A):1.982min,98.29％,254.0nm,MS:ES+359.12(M+1)
HPLC(方法B):7.00min,98.60％,254.0nm
实施例117-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物126)的合成
步骤-1
在室温在50mL单颈中制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.5g，1.73mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.8mL，5.19mmol，3.0当量)和HATU(0.98g，2.59mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加CAS：139243-54-2(R)-甲基3-氨基丁酸酯盐酸盐(0.29g，1.90mmol，1.1当量)。将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤，用水洗涤并且经高真空干燥，以提供(R)-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A111)(0.35g，0.90mmol，收率：52.13％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),4.59-4.39(m,1H),3.64(s,3H),2.90(br s,2H),2.82-2.72(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.25-2.18(m,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.21min,93％,254.0nm,MS:ES+389.3(M+1)
步骤-2
在室温在25mL单颈中制备(R)-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A111)(0.35g，0.90mmol，1.0当量)在THF(3.5ml)中的搅拌溶液。向该反应溶液添加在水(3.5ml)中的LiOH水溶液(0.113g，2.70mmol，3.0当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用柠檬酸溶液中和以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤，用水洗涤并且经高真空干燥，以提供(R)-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A112)(0.25g，0.66mmol，收率：53.20％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),5.75(br s,1H),4.57(q,J＝6.8Hz,1H),2.87-2.55(m,7H),2.32-2.25(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-COOH质子可以在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.99min,93％,254.0nm,MS:ES+375.1(M+1)
步骤-3
在室温在25mL单颈中制备(R)-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A112)(0.100g，0.26mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在RT向该反应溶液添加CDI(0.086g，0.53mmol，2.0当量)。将甲胺溶液(在THF中2M)(10体积)逐滴添加到反应中。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的90％乙酸乙酯)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物126)(0.045g，0.11mmol，收率：33.51％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.75(br s,1H),4.58-4.53(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.81-2.78(m,2H),2.75(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.51-2.46(m,1H),2.32-2.25(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.948min,100％,210.0nm,MS:ES+388.4(M+1)
HPLC(方法A):6.83min,100％,254nm
实施例118-N-(氰基甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物127)的合成
步骤-1
在0℃，向A25(0.20g，0.691mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.394g，1.037mmol，1.5当量)和DIPEA(0.57mL，2.074mmol，3.0当量)。在搅拌10min之后，添加2-氨基乙腈盐酸盐(CAS：6011-14-9)(0.06397g，0.6914mmol，1.0当量)并且将反应搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用NaHCO3(50mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用EtOAc(2×50mL)萃取，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(梯度洗脱，在己烷中的35％乙酸乙酯)，以提供N-(氰基甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物127)(0.109g，0.333mmol，收率48.16％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.57(t,J＝5.2Hz,1H),9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),5.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,2H),2.90(t,J＝5.2Hz,2H),2.80(t,J＝14.0Hz,2H),2.26-2.19(m,2H)。
LCMS(方法A):2.122min,254nm,100％,m/z＝328.2(M+H)+
HPLC(方法A):7.76min,254nm,100％
实施例119-N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物128)的合成
步骤-1
向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.15g，0.519mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.295g，0.778mmol，1.5当量)和DIPEA(0.27mL，0.1556mmol，3.0当量)，随后添加(1H-吡唑-5-基)乙-1-胺(A67)(CAS：1179072-43-5)(0.063g，0.57mmol，1.1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中，以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤，并且经高真空干燥，并且通过柱色谱法纯化并用在己烷中的50％EtOAC洗脱，以提供N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物128)(0.029g，0.076mmol，收率：14.62％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.58(br s,1H)9.28(d,J＝2.4,1H),9.02(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(t,J＝5.2Hz,1H),7.63-7.60(m,3H),6.25(s,1H),5.76(br s,1H),5.34(br s,1H),2.90-2.89(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.32-2.19(m,2H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.053min,96.82％,254nm,MS:ES+383.3(M+1)
HPLC(方法A):7.32min,95.76％,254nm
实施例120-(R)-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物129)的合成
步骤-1
在室温在25mL单颈RBF中制备(R)-3-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A112)(0.10g，0.26mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在RT向该反应溶液添加CDI(0.086g，0.53mmol，2.0当量)。然后逐滴添加氨水溶液(10体积)并且将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。获得的粗制材料通过快速柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的90％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物129)(0.040g，0.10mmol，收率：40.11％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0Hz&8.0Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),5.75(br s,1H),4.59-4.57(m,1H),2.89-2.86(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.66-2.61(m,1H),2.53-2.48(m,1H),2.32-2.25(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH和-CONH2质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.895min,100％,210.0nm,MS:ES+374.4(M+1)
HPLC(方法A):6.59min,100％,210.0nm
实施例121-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物130)的合成
步骤-1
在RT在N2气氛下，向A25(0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.133g，1.03mmol，3.0当量)和HATU(0.197g，0.51mmol，1.5当量)并且搅拌反应持续10min。在10min之后，添加CAS：5856-63-6(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(0.033g，0.38mmol，1.1当量)，并且将所得到的反应在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物在100％乙酸乙酯中洗脱)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物130)(0.068g，0.18mmol，收率：56.6％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.27(s,1H),8.82(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),5.76(br s,1H),4.74(t,J＝5.6Hz,1H),3.93(d,J＝5.2Hz,1H),3.53-3.46(m,2H),2.90(br s,2H),2.79-2.76(m,2H),2.24-2.18(m,2H),1.70-1.68(m,1H),1.50-1.47(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6Hz&7.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),5.75(s,1H),4.13-4.10(m,1H),3.70-3.68(m,2H),2.87(m,2H),2.83-2.74(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.83-1.77(m,1H),1.67-1.59(m,1H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换
LCMS(方法-A):2.047min,95.99％,210nm,MS:ES+361.2(M+1)
HPLC(方法-A):7.33,95.88％,220nm
手性HPLC(方法):3.60,100％,240nm
实施例122-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(2-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物131)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下，向A25(0.1g，0.345mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.262g，0.691mmol，2.0当量)和DIPEA(0.133g，1.03mmol，3.0当量)。随后在0℃添加(R)-1-氨基丙-2-醇(CAS号：2799-16-8)(0.028g，0.380mmol，1.1当量)，并且然后在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10ml)稀释，用EA(20mL×2)萃取，将合并的有机层在减压下浓缩以获得粗品，将该粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(在己烷中的50％乙酸乙酯作为梯度)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(2-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物131)(0.040g，0.115mmol，收率：33.41％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.85-8.81(m,2H),8.0(q,J＝2.0Hz,7.2Hz 1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),4.85(br s,1H),3.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.29-3.21(m,2H),2.90(br s,2H),2.79(t,J＝14.0Hz,2H),2.25-2.17(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),5.75(s,1H),4.06-4.02(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.28(br s,2H),2.78(t,J＝14.4Hz,2H),2.34-2.24(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.96,100％,254nm,MS:ES+347.3(M),(M+1)
HPLC(方法-A):7.30min,100％,210nm
实施例123-(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(2-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物132)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下，向在DMF(1mL)中的A25(0.1g，0.345mmol，1.0当量)的搅拌溶液添加HATU(0.196g，0.517mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，1.035mmol，3.0当量)，随后添加(S)-1-氨基丙-2-醇CAS：2799-17-9(0.028g，0.380mmol，1.1当量)，并且然后在RT搅拌持续16h。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。添加水(30mL)并且用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发，以得到粗制产物。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的45％-50％乙酸乙酯洗脱)，以提供(S)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(2-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物132)(0.016g，0.046mmol，收率：11.97％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.27(d,J＝2Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),8.77(t,J＝5.6Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0Hz,7.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),4.82(d,J＝4.8Hz,1H),3.85-3.82(m,1H),3.29-3.25(m,2H),2.90(br s,2H),2.79(t,J＝14.8Hz,2H),2.27-2.17(m,2H),1.10(d,J＝2.8Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.27(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝1.6Hz,7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),5.75(s,1H),4.04-4.02(m,1H),3.54-3.49(m,1H),3.42(d,J＝7.2Hz,1H),2.88(t,J＝5.2Hz,2H),2.83 2.74(m,2H),2.32-2.25(m,2H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):1.939min,95.12％,254.0nm MS:ES+347.21[M+H]
HPLC(方法-A):6.95min,96.10％,210nm
实施例124-(R)-N-(2-乙酰氨基丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物133)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下，向(R)-N-(2-氨基丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物134)(0.1g，0.28mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加乙酰氯(0.02mL，0.28mmol，1.0当量)和NEt3(0.12mL，0.86mmol，3.0当量)，并且搅拌持续1h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10ml)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(在MeOH中的3％ MDC)，以提供(R)-N-(2-乙酰氨基丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物133)(0.03g，0.077mmol，34.54％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝8.0Hz,8.0Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),5.75(br s,1H),4.26-4.21(m,1H),3.6-3.54(m,1H),3.48-3.43(m,1H),2.88(t,J＝6Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.34-2.23(m,2H),1.93(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(m,2H),8.02(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(s,1H),4.06-3.99(m,1H),2.90(br s,2H),2.79(t,J＝14.4Hz,2H),2.26-2.17(m,2H),1.80(s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A)1.94min,97.18％,254.0nm,MS:ES+388.37(M),(M+1)
HPLC(方法A)6.87min,96.26％,220nm
手性HPLC-3.73min,95.54％,240.0nm
实施例125-(R)-N-(2-氨基丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物134)的合成
步骤-1
在RT在氮气气氛下，向A25(0.3g，1.03mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.59g，1.55mmol，1.5当量)和DIPEA(0.53mL，3.11mmol，3.0当量)，随后在0℃添加(S)-1-氨基丙-2-醇CAS：100927-10-4(0.21g，1.24mmol，1.2当量)，在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO3干燥并且在真空下蒸发以得到粗制产物。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-(1-(8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(A113)(0.22g，0.49mmol，收率47.82％)。
LCMS-(方法A):2.47min,96.11％,254.0nm MS:ES+446.38(M+1)
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.25(s,1H),8.78(s,2H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.64(t,J＝14.4Hz,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(br s,1H),3.77(br s,1H),3.15(s,2H),2.89(br s,2H),2.83-2.67(m,2H),2.25-2.20(m,2H),1.35(s,9H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤-2
在N2气氛下，向A113(0.22g，0.49mmol，1.0当量)在二氧六环(2.0mL)中的搅拌溶液添加在二氧六环中的4M HCl(4mL，2.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将反应混合物在减压下浓缩，以产生(R)-N-(2-氨基丙基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物134)(0.047g，0.140mmol，收率27.56％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.47(s,2H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,1H),3.75-3.61(m,3H),2.91-2.33(m,4H),2.42-2.33(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。
注意：-CONH和-NH2质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.33(d,J＝2.0Hz,1H),9.15(t,J＝5.2Hz,1H),8.92(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,4H),7.70-7.64(m,2H),5.77(s,1H),2.90-2.67(m,4H),2.28-2.17(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：-CH2质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS-(方法A):1.66min,98.72％,254.0nm
HPLC(方法A):8.13min,97.58％,254.0nm
手性HPLC-5.65min,95.87％,254.0nm
实施例126-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物135)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.150g，0.51mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.20g，1.55mmol，3.0当量)和HATU(0.295g，0.77mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加3-氨基丙-1-醇(CAS号：156-87-6)(0.042g，0.57mmol，1.1当量)，并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(15mL)猝灭并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％乙酸乙酯)，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物135)(0.060g，0.173mmol，收率33.40％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.25(s,1H),8.79(s,2H),8.02(d,J＝6.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),5.75(br s,1H),4.52(br s,1H),3.50(d,J＝4.8Hz,2H),3.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.90(s,2H),2.79-2.75(m,2H),2.22(s,2H),1.74-173(m,2H)。
LCMS(方法A):1.963min,95.50％,254.0nm,MS:ES+347.4(M+1)
HPLC(方法B):7.06min,100％,254nm。
实施例127-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物136)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)和DIPEA(0.13g，1.037mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，添加3-氨基-2-甲基丙-1-醇(A86)(0.034g，0.381mmol，1.1当量)并且将所得到的反应混合物从0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(3.0mL)猝灭并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的50％乙酸乙酯)，以提供浅棕色粘性8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟基-2-甲基丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物136)(0.012g，0.033mmol，收率：4.81％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(s,1H),4.55(t,J＝5.2Hz,1H),3.22-3.16(m,1H),2.90(br s,2H),2.83-2.75(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.90-1.85(m,1H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H)。注意：3H合并在水分峰中，这在D2O NMR中清晰可见。
LCMS(方法A):2.047min,95.84％,254.0nm,MS:ES+361.3(M+1)
HPLC(方法A):7.31min,95.64％,254nm。
实施例128-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟丁基)喹啉-3-甲酰胺(化合物137)的合成
步骤-1
在0℃在N2气氛下，向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A25)(0.1g，0.34mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.130g，1.03mmol，3.0当量)和HATU(0.19g，0.51mmol，1.5当量)。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加4-氨基丁-2-醇(A87)(0.046g，0.51mmol，1.5当量)并且将所得到的反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(5mL)猝灭并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的40％乙酸乙酯)，以提供浅棕色8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-羟丁基)喹啉-3-甲酰胺(化合物137)(0.037g，0.10mmol，收率26.69％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.79-8.75(m,2H),8.02(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),5.76(s,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,1H),3.73-3.70(m,1H),3.42-3.37(m,2H),2.90(br s,2H),2.78(t,J＝14.2Hz,2H),2.25-2.18(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.76(br s,1H),3.94-3.86(m,1H),3.64-3.50(m,2H),2.89-2.86(t,J＝4.8Hz,2H),2.78(t,J＝14.0Hz,2H),2.34-2.19(m,2H),1.88-1.72(m,2H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.033min,95.63％,254.0nm,MS:ES+361.4(M+1)
HPLC(方法B):7.19min,95.11％,220nm
手性HPLC:峰-1:5.68min,49.42％,240nm；峰-2:6.38min,49.84％,240nm。
实施例129-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物138)的合成
步骤-1
在N2下，向2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.72g，11.14mmol，1.5当量)、8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(2.20g，7.43mmol，1.0当量)和Na2CO3(1.56g，14.86mmol，2.0当量)在二氧六环(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(0.543g，0.743mmol，0.1当量)。将所得到的混合物在100℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用水(200mL)稀释并且用EtOAc(2×250mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的32％ EtOAc)，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A114)(1.66g，4.98mmol，收率：67.02％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),5.79(br s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.74-2.59(m,2H)。
LCMS(方法A):2.654min,97.43％,254.0nm,MS:ES+334.3(M+1)
步骤-2
在室温制备8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A114)(1.66g，4.98mmol，1.0当量)和LiOH(0.627g，14.94mmol，3.0当量)在THF:H2O(10mL，7:3)中的溶液。将所得到的混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下浓缩，并且将获得的残余物倒入1N HCl溶液中，然后滤出，以提供期望的产物(A115)8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(0.925g，2.89mmol，收率：58.16％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.46(s,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.30(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(br s,1H),3.91(s,3H),2.88 -2.86(m,2H),2.81-2.67(m,2H),2.25-2.20(m,2H)。
LCMS(方法A):2.066min,100％,254.0nm,MS:ES+320.3(M+1)
步骤-3
向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A115)(0.100g，0.313mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加异丙胺CAS：75-31-0(0.023mg，0.313mmol，1.0当量)、DIPEA(0.122g，0.939mmol，3.0当量)和HATU(0.178g，0.470mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释，并且将获得的固体过滤并且真空干燥，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物138)(0.027g，0.074mmol，23.64％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(br s,1H),4.17-4.12(m,1H),3.91(s,3H),2.89 -2.88(m,2H),2.78-2.73(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)。
HPLC(方法A):8.29min,99.22％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.346min,97.75％,254.0nm,MS:ES+361.47(M+1)
实施例130-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物139)的合成
步骤-1
向8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A115)(0.10g，0.313mmol，1.0当量)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加D-alinol CAS：35320-23-1(0.023g，0.313mmol，1.0当量)、DIPEA(0.122g，0.939mmol，3.0当量)和HATU(0.178g，0.470mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(40mL)稀释并且搅拌持续15min。将获得的固体过滤并且在真空下浓缩，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物139)(0.036g，0.088mmol，28.15％)。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δppm,9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,1H),5.78(br s,1H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),4.10-4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.53-3.47(m,1H),3.47-3.33(m,1H),2.88(br s,2H),2.81-2.78(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。注意：一个质子合并在DMSO水分峰中。
HPLC(方法A):7.104min,95.77％,254.0nm。
LCMS(方法A):1.914min,97.10％,254.0nm,MS:ES+377.4(M+1)
实施例131-N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物140)的合成
步骤-1
在0℃，向A115(0.15g，0.383mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液分别添加HATU(0.291g，0.766mmol，2.0当量)和DIPEA(0.148g，1.14mmol，3.0当量)。随后添加CAS号：1196153-72-6(1H-吡唑-3-基)甲胺盐酸盐(0.076g，0.574mmol，1.5当量)，并且在RT保持持续2h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法通过用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱来纯化，以提供N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物140)(0.114g，0.286mmol，收率：60.91％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.63(br s,1H),9.21(br s,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.26(d,J＝3.2Hz,1H),6.22(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(d,J＝6.8Hz,1H),4.53(d,J＝3.6Hz,2H),3.91(s,3H),2.86-2.83(m,2H)2.74(t,J＝1.6Hz,2H)2.26-2.15(m,2H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),9.21(br.s,1H),7.32-7.29(m,2H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),5.75(br.s,1H),4.70(s,2H),3.97(s,3H),2.86-2.83(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.33-2.22(m,2H)。注意：-CONH和-NH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法-A):2.04min,96.98％,254nm,MS:ES+399(M),(M+1)
HPLC(方法-A):7.16min,99.27％,254nm。
实施例132-(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物141)的合成
步骤-1
在0℃在N2气氛下，向A115(0.1g，0.313mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.178g，0.469mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在0℃搅拌持续15min。然后添加DIPEA(0.121g，0.939mmol，3.0当量)并且在RT搅拌持续15min。在15min之后，添加A61(0.069g，0.469mmol，1.5当量)，并且允许所得到的混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；添加水(3mL)并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(在己烷中的35％乙酸乙酯)，以提供(R)-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物141)(0.041g，0.099mmol，收率31.66％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.31(d,J＝7.6Hz,1H),9.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(br.s,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(s,1H),5.79(br.s,1H),5.40-5.33(m,1H),3.91(s,3H),2.88(br.s,2H),2.82-2.74(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.093min,95.44％,254.0nm,MS:ES+414.4(M+1)
HPLC(方法A):7.94min,98.97％,254nm
手性HPLC:8.25min,98.63％,254nm
实施例133-8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物142)的合成
步骤-1
在0℃，向在10mL玻璃小瓶中的A25(0.1g，0.346mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，1.035mmol，3.0当量)和HATU(0.197g，0.517mmol，1.5当量)。随后添加(A83)N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(0.078g，0.414mmol，1.2当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冷水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL)萃取三次，将有机层经Na2SO4干燥并且在真空下蒸发。粗品通过快速柱色谱法在硅胶(100-200目)上纯化(期望的产物用在己烷中的25％ EtOAc洗脱)，以提供8-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物142)(0.103g，0.229mmol，收率：74.54％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,2H),8.03(dd,J＝4Hz,J＝7.2Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.04(t,J＝6Hz,1H),5.76(br s,1H),3.44-3.39(m,2H),3.04(q,J＝6.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.83-2.67(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.81-1.74(m,2H)。
1H NMR(MeOD,400MHz)；δppm 9.26(d,J＝2Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝4Hz,J＝7.2Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),5.75(br s,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝8.5Hz,2H),3.01(s,3H),2.87(m,J＝12.8Hz,2H),2.78(t,J＝14.8Hz,2H),2.34-2.25(m,2H),1.96-1.89(m,2H)。
LCMS(方法A):2.065min,95.39％,254.0nm MS:ES+424.68[M+H]
HPLC(方法A):7.09min,95.12％,254.0nm
实施例134-(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物143)的合成
步骤-1
在室温在N2气氛下在30mL玻璃小瓶中制备8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13)(0.5g，1.87mmol，1.0当量)、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS：859217-67-7)(购自combi block)(0.44g，1.87mmol，1.0当量)和Na2CO3(0.594g，5.61mmol，3.0当量)在二氧六环:水(4:1)中的溶液。将反应溶液在室温通过N2脱气持续15分钟。在相同温度向该反应溶液添加PdCl2dppf(0.136g，0.187mmol，0.1当量)。用盖密封玻璃小瓶并且加热至110℃持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(30mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，以提供粗制产物。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物在己烷中洗脱)，以提供8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A116)(0.243g，0.822mmol，收率：43.78％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),5.74(br s,1H),3.95(s,3H),2.60(d,J＝1.6Hz,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H)。
LCMS(方法A):2.174min,98.68％,254nm,MS:ES+296.2(M+1)
步骤-2
在室温在30mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A116)(0.243g，0.823mmol，1.0当量)在MeOH:水(7:3)中的搅拌溶液。在相同温度向该反应溶液添加NaOH(0.065g，1.647mmol，2.0当量)。用盖密封玻璃小瓶并且加热至50℃持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下直接浓缩并且通过使用柠檬酸水溶液酸化，直至pH变为酸性以产生沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤，用水(10mL)洗涤并且在真空下干燥，以提供8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A117)(0.150g，0.533mmol，收率：64.913％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 13.49(br s,1H),9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(dd,J＝2.4Hz&7.2Hz,1H),7.76-7.61(m,2H),5.74(br s,1H),2.60(brs,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H)。
LCMS(方法A):2.734min,100％,254nm,MS:ES+282.2(M+1)
步骤3
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A117)(0.09g，0.319mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.16mL，0.959mmol，3.0当量)和HATU(0.182g，0.479mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加(R)-2-氨基丙-1-醇，CAS：35320-23-1(0.024g，0.319mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(15mL)中并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过正相柱色谱法使用己烷和乙酸乙酯纯化(期望的产物用在己烷中的48％乙酸乙酯洗脱)，进一步通过制备型TLC(100％EtOAc作为流动相)纯化，以提供(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物143)(0.034g，0.100mmol，收率：31.48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.95(m,1H)7.61-760(m,2H),5.74(br s,1H),4.79(t,J＝5.6Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.61(br s,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.0Hz,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.411min,100％,254nm,MS:ES+339.16(M+1)
HPLC(方法A):8.81min,98.61％,210nm
实施例135-(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物144)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.1g，0.355mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.270g，0.710mmol，2.0当量)和DIPEA(0.18mL，1.066mmol，3.0当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A61)(0.048g，0.426mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续6h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤，并且在减压下干燥，然后通过柱色谱法纯化并且用在DCM中的0-2％ MeOH洗脱，以提供(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物144)(0.023g，0.061mmol，收率：17.23％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.33(d,J＝8.0Hz,1H),9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,2H),7.18(s,1H),5.75(br s,1H),5.39-5.36(m,1H),2.43-2.40(m,2H),2.016(br s,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.54(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.694min,95.96％,254nm,MS:ES+376.22(M+1)
HPLC(方法A):9.80min,96.80％,254nm
手性HPLC:7.72min,97.48％,240nm
实施例136-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物145)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.05g，0.177mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.15mL，0.884mmol，5.0当量)和HATU(0.101g，0.266mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加A110(0.026g，0.177mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物在RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(25mL)中并用且乙酸乙酯(30mL×2)萃取，并且合并的有机物经Na2SO4干燥并且过滤，然后将滤液在减压下浓缩以获得粗制产物，该粗制产物通过正相柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱)，以提供(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物145)(0.029g，0.077mmol，收率：43.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.34(d,J＝7.6Hz,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H)7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(s,1H),5.74(s,1H),5.37-5.34(m,1H),2.61-2.50(m,2H),2.08(br s,2H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H),1.52(t,J＝6.0Hz,2H),1.04(s,6H)。
LCMS(方法A):2.679min,100％,254nm,MS:ES+376.17(M+1)
HPLC(方法A):9.780min,98.73％,210nm
实施例137-N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物146)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.05g，0.17mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液。在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.15mL，0.88mmol，5.0当量)和HATU(0.10g，0.26mmol，1.5当量)。在0℃搅拌30min之后，在相同温度添加(1H-吡唑-5-基)六亚甲基四胺盐酸盐(CAS：1196153-72-6)(0.023g，0.17mmol，1.0当量)。然后将所得到的反应混合物从0℃至RT搅拌持续3h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冷水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在DCM中的2％ MeOH洗脱)，以提供N-((1H-吡唑-5-基)甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物146)(0.033g，0.09mmol，收率：51.56％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.63(s,1H),9.28-9.23(m,2H two signalsmerged together),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(t,J＝4.8Hz,1H),7.66-7.60(m,3H),6.23(s,1H),5.74(br s,1H),4.54(br s,1H),2.61(br s,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H)。
VT 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.45(s,1H),9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.97(brs,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.94-7.92(m,1H),7.61-7.58(m,3H),6.24(s,1H),5.77(s,1H),4.57(d,J＝4.4Hz,2H),2.64-2.59(br s,2H),2.04(br s,1H),1.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.07(s,6H)。
LCMS(方法A):2.450min,100％,254nm,MS:ES+361.2(M+1)
HPLC(方法A):8.80min,100％,254nm
实施例138-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物147)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.05g，0.177mmol，1.0当量)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液。在相同温度在氮气气氛下向该反应溶液添加DIPEA(0.09mL，0.533mmol，3.0当量)和HATU(0.101g，0.266mmol，1.5当量)。在搅拌10min之后，在0℃添加CAS：2173991-88-1(4-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺二盐酸盐(0.032g，0.177mmol，1.0当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(15mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤并且经高真空干燥，然后将获得的粗品通过制备型TLC(100％EtOAc作为流动相)纯化以提供8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-((4-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物147)(0.017g，0.045mmol，收率：25.54％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.38(s,1H),9.27(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(br s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝4.8Hz,1H)7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(br s,1H),5.92-5.73(m,1H),4.60-4.51(m,2H),2.02(s,5H),1.52(t,J＝6.0Hz,2H),1.04(s,6H)。(注意：2H与DMSO溶剂峰合并)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.62-7.59(m,2H)7.43(br s,1H),5.77(br s,1H),4.67(br s,2H),2.61(br s,2H),2.14(s,3H),2.08(br s,2H),1.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.09(s,6H)。注意：-CONH和-NH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.540min,99.36％,254nm,MS:ES+375.17(M+1)
HPLC(方法A):9.20min,98.70％,210nm
实施例139-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物148)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.1g，0.35mmol，1当量)在THF(1mL)中的搅拌溶液。在相同温度向该反应溶液添加DIPEA(0.13g，1.06mmol，3当量)，随后在0℃添加HATU(0.19g，0.52mmol，1.5当量)，并且将反应混合物搅拌持续10min。然后添加(CAS：99636-32-5)(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺(0.03g，0.35mmol，1当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物通过EtOAc(20mL×3)萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩以提供粗品。获得的粗品通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)纯化(洗脱梯度，10％EtOAc:己烷)，以提供(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物148)(0.034g，0.096mmol，收率：27.2％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2Hz,1H),8.77(d,J＝2Hz,1H),8.59(d,J＝4Hz,1H),7.99-7.96(m,1H),7.63-7.60(m,2H),5.74(br s,1H),4.29-4.22(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.29(s,3H),2.68-2.33(m,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.18(d,J＝2.8Hz,3H),1.10(s,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δ.ppm,9.22(s,1H),8.72(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.63-7.59(m,2H),5.78(br s,1H),4.43-4.38(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.50-3.46(m,1H),3.36(s,3H),2.63-2.61(m,2H),2.08(br s,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(s,6H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.735min,100％,254nm,MS:ES+275(M+1)
HPLC(方法A):10.22min,100％,254nm
实施例140-(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物149)的合成
步骤-1
在0℃在10mL玻璃小瓶中制备A121(0.09g，0.245mmol，1.0当量)在DCM(1.0mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加TEA(0.1mL，0.368mmol，1.5当量)、氯甲酸乙酯(0.040g，0.368mmol，1.5当量)并且搅拌持续1h。随后在相同温度添加甲胺(0.18mL，0.368mmol，1.5当量)，并且将所得到的反应混合物在RT再次搅拌持续2h。TLC表明反应完成。将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用25％ EtOAc:己烷洗脱，以提供(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物149)(0.065g，0.171mmol，收率：69.89％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.23(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.86-7.85(d,J＝4.4Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),5.74(br s,1H),4.40-4.37(m,1H),2.67-2.57(m,5H),2.46-2.42(m,1H),2.32-2.28(m,1H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.0Hz,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H),1.05(s,6H)。
1H NMR(MeOD-d3,400MHz):δppm,9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(br s,1H),7.90-7.88(m,1H),7.61-7.58(m,2H),5.76-5.74(m,1H),4.56-4.50(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.72(d,J＝4.4Hz,3H),2.60-2.54(m,3H),2.48-2.43(m,1H),2.05-2.05(m,2H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.33-1.28(m,3H),1.05(s,6H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.336min,100.00％,254nm,MS:ES+380.27(M+1)
HPLC(方法B):8.60min,100.00％,254.0nm
手性HPLC(方法B):9.06min,100.00％,240.0nm
实施例141-N-(氰基甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物150)的合成
步骤-1
在室温在10mL玻璃小瓶中制备A26(0.05g，0.177mmol，1.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液。在RT向该反应溶液添加DIPEA(0.15mL，0.888mmol，5.0当量)和HATU(0.067g，0.177mmol，1.0当量)并且搅拌持续10min。然后在相同温度添加2-氨基乙腈盐酸盐(CAS：6011-14-9)(0.019g，0.213mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在RT搅拌持续16h，TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法使用230-400目尺寸二氧化硅纯化，并且产物用0-30％ EtOAc:己烷洗脱，以提供N-(氰基甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物150)(0.021g，0.065mmol，收率：36.98％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.55(t,J＝5.2Hz,1H),9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),5.74(s,1H),4.41(d,J＝5.2Hz,2H),2.61(br s,2H),2.01(br s,2H),1.53(t,J＝6.4Hz,2H),1.05(s,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0Hz and 5.2Hz,2H),5.78(s,1H),4.44(s,2H),2.62(d,J＝2.0Hz,2H),2.08(d,J＝2.8Hz,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,2H),1.10(s,6H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.651min,100.0％,254nm,MS:ES+320.16(M+1)
HPLC(方法A):9.66min,97.73％,254nm
实施例142-N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物151)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.1g，0.35mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.20g，0.533mmol，1.5当量)。然后在10min之后，在相同温度添加DIPEA(0.18mL，0.106mmol，3.0当量)并且搅拌持续另外10min。在搅拌10min之后，在0℃添加1-(1H-吡唑-5-基)乙-1-胺(A67)(CAS：1179072-43-5)(0.043g，0.390mmol，1.1当量)。将所得到的反应混合物在RT搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物倒入冷水(5mL)中以获得沉淀物。将沉淀物通过布氏漏斗过滤并用水(20mL)洗涤，并且经高真空干燥，并且通过柱色谱法纯化并用在己烷中的50％ EtOAC洗脱，以提供N-(1-(1H-吡唑-5-基)乙基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物151)(0.025g，0.066mmol，收率：18.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.58(br s,1H)9.28(d,J＝2.4,1H),9.02(br s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(t,J＝5.2Hz,1H),7.63-7.60(m,3H),6.25(s,1H),5.74(br s,1H),5.34-5.32(m,1H),2.65-2.60(m,2H),2.02-2.01(m,2H),1.52(t,J＝6.8Hz,5H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.486min,98.95％,254nm,MS:ES+375.27(M+1)
HPLC(方法A):9.20min,98.06％,254nm
实施例143-(R)-N-(1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物152)的合成
步骤-1
在RT，向A26(0.49g，1.75mmol，1.0当量)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(1.0g，2.63mmol，1.5当量)和DIPEA(0.98g，5.28mmol，3.0当量)并且搅拌持续15min。在15min之后，在相同温度添加A70(0.55g，2.28mmol，1.3当量)。然后将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过手动柱色谱法纯化(期望的产物用在MeOH中的3％ MDC洗脱)，以提供(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸苄酯(A118)(0.32g，0.68mmol，收率：40％)。
LCMS:3.033min,40.35％,220nm,MS:ES+468.5(M+1)
步骤-2
向A118(0.32g，0.68mmol，1.0当量)在THF:MeOH(3.0mL，2:1体积)中的搅拌溶液添加LiOH水溶液(1.0mL，1体积的1N溶液)。然后将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释，用1N HCl酸化并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物(R)-3-氰基-3-(8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丙酸(A119)(0.13g，0.34mmol，收率：52％)。
LCMS:2.43min,23.73％,254nm,MS:ES+378.4(M+1)
步骤-3
在RT，向(A119)(0.12g，0.31mmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液添加EDC.HCl(0.12g，4.75mmol，2.0当量)和HOBt(0.085g，6.34mmol，2.0当量)并且搅拌持续10min。在10min之后，在RT添加CH3-NH2(在THF中的2M溶液)(0.37mL，6.34mmol，2当量))，并且在相同温度再次搅拌所得到的混合物持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗制产物。粗制产物通过制备型HPLC(方法-A)纯化，以提供(R)-N-(1-氰基-3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物152)(0.0075g，0.019mmol，收率：6.25％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝2.4Hz&7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),5.78(s,1H),5.14(t,J＝7.2Hz,1H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(s,3H),2.62(d,J＝1.6Hz,2H),2.08(d,J＝3.2Hz,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(s,6H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
HPLC(方法A):8.81min,97.45％,254nm。
LCMS(方法A):2.511min,100％,254nm,MS:ES+391.3(M+1)
实施例144-(R)-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物153)的合成
步骤-1
在室温在30mL玻璃小瓶中制备A26(0.25g，0.888mmol，1.0当量)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液。在RT，向该反应溶液添加DIPEA(0.45mL，2.665mmol，3.0当量)、HATU(0.36g，0.888mmol，1.0当量)并且搅拌持续10min。然后在相同温度添加(R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(CAS：139243-54-2)(0.20g，1.332mmol，1.5当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至RT搅拌4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法纯化(期望的产物在25％ EtOAc:己烷中洗脱)，以提供(R)-3-(8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A120)(0.15g，0.394mmol，收率：44.37％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝7.6Hz,1H),8.00-7.97(m,1H),7.63-7.67(m,2H),5.74(br s,1H),4.46-4.39(m,1H),3.60(s,3H),2.71-2.66(m,3H),2.61(br s,3H),2.58-2.56(m,3H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.30-1.15(m,3H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.713min,94.72％,254nm,MS:ES+381.27(M+1)
步骤-2
在0℃在10mL玻璃小瓶中制备(A120)(0.15g，0.394mmol，1.0当量)在THF:H2O(1:1，3.0ml，2体积)中的搅拌溶液。向该反应溶液添加LiOH.2H2O(0.05g，1.182mmol，3.0当量)，并且在RT搅拌反应混合物持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙醚(2×30mL)萃取。然后将水层用柠檬酸水溶液酸化，直至Ph～4，并且再次用EtOAc(3×10mL)萃取。然后将合并的有机层(酸化后)经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供(R)-3-(8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A121)(0.07g，0.191mmol，收率：41.66％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.25(br s,1H),9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.98-7.96(m,1H),7.65-7.60(m,2H),5.74(s,1H),4.43-4.36(m,1H),3.60(s,3H),2.73-2.61(m,2H),2.01(br s,2H),1.52(t,J＝6.4Hz,2H),1.30-1.15(m,3H),1.24(s,6H)。
LCMS(方法A):2.427min,99.45％,254nm,MS:ES+367.32(M+1)
步骤-3
在0℃在10mL玻璃小瓶中制备(A121)(0.06g，0.163mmol，1.0当量)在DCM(0.6mL)中的搅拌溶液。在0℃向该反应溶液添加TEA(0.025g，0.245mmol，1.5当量)、氯甲酸乙酯(0.027g，0.245mmol，1.5当量)并且搅拌持续1h。然后在相同温度添加NH4OH水溶液(0.6g，10体积)，并且将所得到的反应混合物在0℃至RT再次搅拌2h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并且在高真空下浓缩，以获得粗制产物。粗制产物通过combi-flash柱色谱法纯化(期望的产物在25％ EtOAc:己烷中洗脱)，以提供(R)-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物153)(0.021g，0.057mmol，收率：35.09％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝4.0Hz&6.0Hz,1H),7.61-7.60(m,2H),7.38(br s,1H),6.87(br s,1H),5.74(s,1H),4.39(m,1H),2.62-2.61(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.22-2.26(m,1H),2.01(d,J＝3.2Hz,2H),1.52(t,J＝6.8Hz,2H),1.23-1.20(m,3H),1.05(s,6H)。
1H NMR(MeOD-d3,400MHz):δppm,9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(dd,J＝2.8Hz&6.8Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),6.87(br s,1H),5.79-5.77(m,1H),4.60-4.55(m,1H),2.66-2.59(m,3H),2.53-2.48(m,1H),2.08(d,J＝3.6Hz,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.39-1.37(m,3H),1.10(s,6H)。注意：-CONH和-CONH2质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.273min,99.73％,254nm,MS:ES+366.4(M+1)
HPLC(方法A):8.25min,98.94％,254.0nm
实施例145-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物154)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)喹啉-3-甲酸(A26)(0.08g，0.284mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液添加HATU(0.162g，0.42mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.85mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.060g，0.568mmol，2.0当量)并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的60％乙酸乙酯作为梯度)，以提供(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物154)(0.031g，0.084mmol，收率：29.59％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.27(s,1H),8.80(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.62 -7.61(d,J＝3.6Hz,2H),5.75(br s,1H),4.83(s,1H),4.21-4.20(m,1H),3.54-3.50(m,4H),3.29(s,3H),2.75-2.62(m,2H),2.02(s,2H),1.53(s,2H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A):2.40min,96.55％,254.0nm,MS:ES+369.4(M+1)
HPLC(方法A):8.73min,96.49％,254.0nm
手性HPLC(方法A):8.73min,95.03％,242.0nm。
实施例146-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物155)的合成
步骤-1
在N2下，向2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷CAS：859217-67-7(1.84g，8.442mmol，1.0当量)、8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(2.50g，8.442mmol，1.0当量)和Na2CO3(1.77g，16.88mmol，2.0当量)在二氧六环(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(1.21g，1.688mmol，0.2当量)。将所得到的混合物在110℃搅拌持续8h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的85％ EtOAc)，以提供(A122)8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(1.2g，3.85mmol，收率：45.60％)。(注意：-观察到一锅偶联和水解)
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.42(br s,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),5.76(br s,1H),3.91(s,3H),2.57(br s,2H),1.98(br s,2H),1.50(t,J＝6.0Hz,2H),1.02(s,6H)。
LCMS(方法A):2.57min,78％,254.0nm,MS:ES+312
步骤-2
向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A122)(0.100g，0.321mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加异丙胺CAS：75-31-0(0.024g，0.321mmol，1.0当量)、DIPEA(0.125g，0.963mmol，3.0当量)和HATU(0.182g，0.481mmol，1.5当量)，然后在室温继续搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×75mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的26％EtOAc)，以提供8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-异丙基-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物155)(0.041g，0.116mmol，36.23％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),5.75(br s,1H),4.17-4.12(m,1H),3.89(s,3H),2.59(br s,2H),1.99(br s,2H),1.50(t,J＝6.0Hz,2H),1.18(d,J＝9.2Hz,6H),1.04(s,6H)。
HPLC(方法A):8.50min,95.33％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.796min,99.71％,254.0nm,MS:ES+353.4。
实施例147-N-异丙基-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物156)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向4,4,5,5-四甲基-2-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A40)(1.97g，8.442mmol，1.0当量)、8-溴-6-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯(A100)(2.50g，8.442mmol，1.0当量)和Na2CO3(1.77g，16.884mmol，2.0当量)在二氧六环(40mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加Pd(dppf)Cl2 .DCM(1.23g，1.688mmol，0.2当量)。将所得到的混合物在110℃搅拌持续8h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物通过硅藻土床过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的78％ EtOAc洗脱)，以提供6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A123)(0.67g，2.16mmol，收率：25.65％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,13.42(br s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝2.8Hz,1H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.90(br s,1H),3.91(s,3H),2.66(br s,2H),2.11(br s,2H),1.54(t,J＝6.0Hz,2H),0.39(br s,4H)。
LCMS(方法A):2.496min,97.37％,254.0nm,MS:ES+310.4。
步骤2
向6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A123)(0.075g，0.242mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加异丙胺(0.018g，0.242mmol，1.0当量)、DIPEA(0.095g，0.726mmol，3.0当量)和HATU(0.138g，0.363mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×75mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的26％EtOAc洗脱)，以提供N-异丙基-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物156)(0.014g，0.04mmol，16.52％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),5.90(br s,1H),4.17-4.12(m,1H),3.90(s,3H),2.67 -2.61(m,2H),2.12(br s,2H),1.54(t,J＝6.0Hz,2H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),0.39(br s,4H)。
HPLC(方法A):9.874min,96.18％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.618min,97.24％,254.0nm,MS:ES+351.4。
实施例148-(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物157)的合成
步骤-1
在0℃，向A122(0.1g，0.321mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液分别添加HATU(0.244g，0.643mmol，2.0当量)和DIPEA(0.124g，0.963mmol，3.0当量)，随后添加CAS号：35320-23-1(R)-2-氨基丙-1-醇(0.036g，0.481mmol，1.5当量)，并且允许反应混合物在RT搅拌持续2h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰水(50mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法在硅胶(100-200目)上纯化(期望的产物用在己烷中的45％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物157)(0.040g，0.108mmol，收率：33.80％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(d,J＝1.6Hz,1H),8.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.8Hz,1H),5.75(br s,1H),4.77(t,J＝5.6Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.90(s,3H),3.51-3.47(m,1H),2.60(br s,2H),2.00(br s,2H),1.50(t,J＝6.0Hz,1H),1.23(s,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.04(s,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),5.78(br.s,1H),4.31-4.24(m,1H),3.96(s,3H),3.67-3.65(m,2H),2.59(br.s,1H),2.07(br.s,2H),1.62(t,J＝6.4Hz,1H),1.32-1.30(d,J＝6.4Hz,4H),1.09(s,6H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
LCMS(方法A):2.40,97.75％,254nm,MS:ES+369(M),(M+1)
HPLC(方法A):8.96,100％,254nm。
实施例149-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物158)的合成
步骤-1
向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A122)(0.100g，0.321mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加(1H-吡唑-4-基)甲胺CAS：1196153-72-6(0.042g，0.321mmol，1.0当量)、DIPEA(0.125g，0.963mmol，3.0当量)和HATU(0.182g，0.481mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×75mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的26％ EtOAc洗脱)，以提供N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物158)(0.019g，0.048mmol，收率：15.15％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(m,1H),7.27(dd,J＝9.6,2.8Hz,2H),6.37(br s,1H),5.79(br s,1H),4.70(br s,2H),3.99(s,3H),2.59(br s,2H),2.07(br s,2H),1.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.08(s,6H)。注意：-CONH和-NH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6 400MHz):δppm,12.62(br s,1H),9.18(br s,1H),9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(br s,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),6.22(br s,1H),5.77(br.s,1H),4.53(br s,2H),3.90(s,3H),2.67-2.59(m,2H),1.99(br s,2H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H)。
HPLC(方法A):8.862min,95.24％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.462min,95.89％,254.0nm,MS:ES+391.5(M+1)
实施例150-(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物159)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向A122(0.07g，0.22mmol，1.0当量)、(A61)(0.03g，0.27mmol，1.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.128g，0.337mmol，1.5当量)和DIPEA (0.11mL，0.67mmol，3.0当量)。然后将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；在16h之后，添加水(20mL)并且将所得到的反应混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(10％ MDC:MeOH)，以提供(R)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物159)(0.019g，0.04mmol，收率20.6％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.08(d,J＝2.0Hz,2H),8.67(d,J＝2.0Hz,2H),(7.92(s,1H),7.26(d,J＝2.8Hz,2H),7.24(d,J＝2.8Hz,2H)7.18(s,1H),5.79(br.s,1H),5.51-5.45(m,1H),3.96(s,3H),2.59(br.d,J＝2.0Hz,2H),2.80(br.s,2H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.63(t,J＝2.8Hz,2H),1.09(s,6H)。
注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.28(d,J＝8.0Hz,1H),9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),5.76(br s,1H),5.38-5.34(m,1H),3.90(s,3H),2.00(s,2H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H),1.51(t,J＝6.4Hz,2H),1.04(s,6H)。注意：-CH2质子合并在DMSO溶剂峰中。
LCMS(方法A):2.68min,99.83％,210nm M+H＝406.37
HPLC(方法A):9.88min,99.19％,254nm
手性HPLC:3.90min,98.73％,248nm
实施例151-(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物160)的合成
步骤-1
在0℃在氮气气氛下，向8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酸(A122)(0.09g，0.289mmol，1.0当量)和HATU(0.16g，0.433mmol，1.5当量)以及DIPEA(0.15mL，0.867mmol，3.0当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液添加(A50)(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(0.060g，0.578mmol，2.0当量)，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的80％ EA洗脱)，以提供(S)-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基喹啉-3-甲酰胺(化合物160)(0.022g，0.055mmol，收率：19％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),5.76(br s,1H),4.39-4.36(m,1H),3.90(s,3H),3.54-3.34(m,4H),3.28(s,3H),2.59-2.58(m,2H)。2.07(s,2H),1.62(t,J＝12.4Hz,3H),1.09(s,6H)。注意：-CONH和-OH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,2H),5.76(br s,1H),4.81(t,J＝11.2Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),3.90(s,3H),3.54-3.46(m,4H),3.28(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.00(br s,2H),1.50(t,J＝12.8Hz,2H),1.10(s,6H)。
LCMS(方法A):2.417min,100％,254.0nm,MS:ES+399(M+1)
HPLC(方法A):8.90min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法A):4.29min,99.17％,248.0nm
实施例152-8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物161)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向A26(0.07g，0.24mmol，1.0当量)、A83 N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(0.056g，0.29mmol，1.2当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.12g，0.36mmol，1.5当量)、DIPEA(0.16mL，0.72mmol，3.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(30％ EtOAc:己烷)，以提供8-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物161)(0.019g，0.045mmol，收率18.44％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),5.78(br s,1H),3.57(t,J＝13.6Hz,2H),3.21(t,J＝13.6Hz,2H),2.61(d,J＝1.6Hz,2H),2.09(s,2H),1.94-1.91(m,2H),1.64(t,J＝12.4Hz,2H),1.10(s,6H)。注意：-CONH质子在MeOD NMR中交换。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.80-8.77(m,2H),7.99-7.96(m,1H),7.61(t,J＝5.2Hz,2H),7.03(t,J＝12.0Hz,1H),5.74(br s,1H),3.41-3.34(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.91(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.01(br s,2H),1.79-1.74(m,2H),1.52-1.49(m,2H),1.05(s,6H)。
LCMS(方法A)-2.504min,98.69％,254.0nm
HPLC(方法A)-8.96min,99.49％,210nm
实施例153-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物162)的合成
步骤1
在N2气氛下在RT，向A36(0.3g，1.945mmol，1.0当量)和Zn-Cu对(1.254g，9.727mmol，5.0当量)在DME(5.0mL)中的搅拌溶液逐滴添加Cl3CCOCl(0.56mL g，5.058mmol，2.6当量)。然后将所得到的混合物在RT继续搅拌持续18h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物使用NH4Cl水溶液猝灭，然后用EtOAc(30mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的15％乙酸乙酯)，以提供1,1-二氯-8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(A124)(0.12g，0.453mmol，收率：23.27％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 3.99-3.96(m,4H),2.88-2.81(m,2H),1.97-1.69(m,8H)。
步骤2
在RT，向1,1-二氯-8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(A124)(0.1g，0.377mmol，1.0当量)在甲醇(1.0mL)和饱和NH4Cl水溶液(1.0mL)中的搅拌溶液添加Zn粉(0.247g，3.773mmol，10.0当量)，并且将所得到的反应混合物继续搅拌持续16h。TLC表明反应完成；在16h之后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的乙酸乙酯层用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的15％EtOAc洗脱)，以提供8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(A125)(0.04g，0.204mmol，收率54.02％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm,3.87(s,4H),2.78(s,4H),1.72-1.69(m,4H),1.57-1.54(m,4H)。
步骤3
在0℃，向8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷-2-酮(A125)(0.2g，1.019mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液添加DAST(0.34ml，2.548mmol，2.5当量)。然后将所得到的混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物使用冰冷的水(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的18％ EtOAc洗脱)，以提供2,2-二氟-8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷(A126)(0.06g，0.275mmol，收率：26.98％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 3.96(m,4H),2.36(t,J＝5.6Hz,4H),1.76-1.73(m,4H),1.63-1.59(m,4H)。
步骤4
在室温，向2,2-二氟-8,11-二氧杂二螺[3.2.47.24]十三烷(A126)(0.06g，0.275mmol，1.0当量)在THF(1.0mL)中的搅拌溶液添加1N HCl溶液(1.0mL)。然后将反应混合物在70℃搅拌持续3h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的10％ EtOAc洗脱)，以提供2,2-二氟螺[3.5]壬-7-酮(A127)(0.020g，0.114mmol，收率：41.76％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 2.52(t,J＝6Hz,4H),2.36(t,J＝6.8Hz,4H),2.00(t,J＝6.8Hz,4H)。
步骤5
在N2气氛下在0℃，向2,2-二氟螺[3.5]壬-7-酮(A127)(0.025g，0.144mmol，1.0当量)在THF(3mL)中的搅拌溶液添加LiHMDS(0.158mL，0.158mmol，1.1当量)并且搅拌持续1h。随后向反应混合物添加CAS：37595-74-7(0.056g，0.158mmol，1.1当量)。然后将反应混合物在RT搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物使用H2O猝灭，用乙酸乙酯(4×5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱)，以提供2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(A128)(0.005g，0.0163mmol，收率：11.38％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 5.74-5.72(m,1H),2.46-2.35(m,8H),1.90(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤6
在N2气氛下在室温，向2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(A128)(0.1g，0.327mmol，1.0当量)在二氧六环(2mL)中的搅拌溶液添加B2Pin2(0.91g，0.359mmol，1.1当量)和KOAc(0.096g，0.980mmol，3.0当量)。然后将反应混合物用N2气体吹扫持续5min，随后添加PdCl2(dppf).DCM(0.014g，0.0195mmol，0.06当量)，并且允许反应在100℃运行过夜。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供2-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A129)(0.02g，0.074mmol，收率：21.56％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δppm 6.48(s,1H),2.37-2.28(m,4H),2.25-2.24(m,2H),2.22-2.18(m,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.25(s,12H)。
步骤7
向2-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A129)(0.302g，1.126mmol，1.1当量)、A4(0.3g，1.023mmol，1.0当量)在二氧六环(2mL)和H2O(0.5mL)中的搅拌溶液添加K3PO4(0.652g，3.069mmol，3.0当量)，并且用N2气体吹扫反应混合物持续5min。然后在N2气氛下在室温将PdCl2(dppf).DCM(0.037g，0.051mmol，0.05当量)添加到反应混合物，并且允许反应在110℃运行过夜。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法使用二氧化硅(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱)，以提供8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-异丙基喹啉-3-甲酰胺(化合物162)(0.084g，0.227mmol，收率：21.48％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.25(s,1H),8.77(s,1H),8.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(t,J＝4.8Hz,1H),7.61(d,J＝4.8Hz,2H),5.79(br s,1H),4.19-4.14(m,1H),2.69(brs,2H),2.46-2.38(m,6H),1.85(t,J＝6.0Hz,2H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),5.81(br s,1H),4.33-4.26(m,1H),2.69-2.68(m,2H),2.53-2.45(m,6H),1.97(t,J＝6.0Hz,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H)。
LCMS(方法A):2.637min,99.25％,254.0nm,MS:ES+371.2(M+1)。
HPLC(方法-A):9.45min,99.04％,254.0nm
实施例154-(S)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物163)的合成
步骤-1
向8-溴喹啉-3-甲酸甲酯(A13)(0.45g，1.691mmol，1.0当量)、A129(0.5g，1.860mmol，1.1当量)在二氧六环(4mL)和H2O(2mL)中的搅拌溶液添加K3PO4(1.074g，5.062mmol，3.0当量)，并且然后用N2气体吹扫反应混合物持续5min，随后添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.619g，0.844mmol，0.5当量)，并且将所得到的混合物在110℃搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的30％乙酸乙酯)，以提供8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A130)(0.3g，0.874mmol，收率：49.65％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),5.80(br s,1H),4.03(s,3H),2.70-2.67(m,2H),2.53-2.45(m,6H),1.97(t,J＝6.0Hz,2H)。
LCMS(方法A):2.900min,91.28％,254.0nm,MS:ES+344.2(M+1)。
步骤-2
向8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸甲酯(A130)(0.3g，0.874mmol，1.0当量)在MeOH(2.4mL)和H2O(0.3mL)中的搅拌溶液添加NaOH(0.175g，4.368mmol，5.0当量)。然后将所得到的混合物在40℃搅拌持续4h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物在减压下浓缩，然后将获得的残余物通过1N HCl(10mL)酸化并且用EtOAc(4×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.23g，0.699mmol，收率79.93％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 13.51(br s,1H),9.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.08(m,1H),7.67-7.62(m,2H),5.79(br s,1H),2.68(s,2H),2.51-2.38(m,4H),1.84(t,J＝6.0Hz,2H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(d,J＝6.8Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.81(br s,1H),2.69-2.68(m,2H),2.53-2.45(m,6H),1.97(t,J＝6.4Hz,2H)
LCMS(方法A):2.476min,91.40％,254.0nm,MS:ES+330.3(M+1)。
步骤-3
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续5min的8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.07g，0.213mmol，1.0当量)、HATU(0.242g，0.638mmol，3.0当量)和DIPEA(0.22mL，1.275mmol，6.0当量)在DMF(2mL)中的溶液在氮气下添加CAS：40154-78-7(0.049g，0.468mmol，2.2当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的80％乙酸乙酯洗脱)，以提供(S)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-(吡啶-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物163)(0.034g，0.078mmol，收率：36.90％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.31(d,J＝2.0Hz,1H),9.19(d,J＝7.6Hz,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.00(t,J＝4.8Hz,1H),7.78(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(d,J＝4.8Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),5.79(br s,1H),5.30-5.22(m,1H),2.70-2.68(m,4H),2.43-2.33(m,4H),1.86(t,J＝6.0Hz,2H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H)。
LCMS(方法A):2.284min,95.81％,254.0nm,MS:ES+434.4(M+1)
HPLC(方法A):9.19min,98.56％,254.0nm
实施例155-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物164)的合成
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续5min的8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.07g，0.213mmol，1.0当量)、HATU(0.242g，0.638mmol，3.0当量)和DIPEA(0.22mL，1.275mmol，6.0当量)在DMF(2mL)中的溶液添加(A105)噁唑-2-基甲胺(0.063g，0.468mmol，2.2当量)并且在室温搅拌持续另外16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的80％乙酸乙酯作为梯度)，以提供8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(噁唑-2-基甲基)喹啉-3-甲酰胺(化合物164)(0.033g，0.078mmol，收率：37.92％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.52(t,J＝6.0Hz,1H),9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(d,J＝0.4Hz,1H),8.01-7.99(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.19(d,J＝0.8Hz,1H),5.79(br s,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),2.68-2.67(m,4H),2.43-2.33(m,4H),1.85(t,J＝6.0Hz,2H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-7.93(m,2H),7.67-7.62(m,2H),7.18(d,J＝0.4Hz 1H),5.82-5.80(m,1H),4.80(s,2H),2.71-2.67(m,2H),2.53-2.45(m,6H),1.97(t,J＝6.0Hz,2H)。
LCMS(方法A):2.385min,99.10％,254.0nm,MS:ES+410.4(M+1)
HPLC(方法A):8.39min,97.95％,254.0nm
实施例156-(R)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物165)的合成
步骤-1
向在0℃在氮气气氛下搅拌持续5min的8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.07g，0.213mmol，1.0当量)、HATU(0.242g，0.638mmol，3.0当量)和DIPEA(0.22mL，1.275mmol，6.0当量)在DMF(2mL)中的溶液添加CAS：35320-23-1(R)-2-氨基丙-1-醇(0.035g，0.468mmol，2.2当量)，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；在完成后，添加水(10mL)并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的70％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-羟基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物165)(0.045g，0.116mmol，收率：54.79％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.26(br s,1H),8.79(br s,1H),8.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(br s,1H),7.62(br s,2H),5.79(br s,1H),4.79(br s,1H),4.08(br s,1H),3.51-3.49(m,1H),2.69(br s,3H),2.43-2.38(m,3H),1.85(br s,2H),1.23-1.16(m,4H)
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),5.80(br s,1H),4.30-4.27(m,1H),3.67(d,J＝4.8Hz,2H),2.69-2.67(m,2H),2.53-2.45(m,6H),1.97(t,J＝6.0Hz,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,4H)；
LCMS(方法A):2.214min,95.77％,254.0nm,MS:ES+387.4(M+1)
HPLC(方法A):6.99min,96％,254.0nm
实施例157-(R)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物166)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.090g，0.32mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液添加DIPEA(0.120g，0.96mmol，3.0当量)和HATU(0.180g，0.48mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺(A61)(0.050g，0.38mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(100％乙酸乙酯)，以提供(R)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物166)(0.018g，0.048mmol，收率15％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.34(d,J＝8.0Hz,1H),9.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.99-7.97(m,1H),7.67-7.61(m,2H),7.19(s,1H),5.89(s,1H),5.38(t,J＝7.2Hz,1H),2.68(br s,2H),2.13(br s,2H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),0.40(s,4H)。
LCMS(方法A):2.52min,99.45％,244.0nm,MS:ES+374.3(M+1)
HPLC(方法B):9.17min,99.52％,210nm
手性HPLC-4.37min,97.70％,242nm
实施例158-(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物167)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.090g，0.32mmol，1.0当量)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.120g，0.96mmol，3.0当量)和HATU(0.180g，0.48mmol，1.5当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加2-氨基乙-1-醇(CAS号：35320-23-1)(0.020g，0.38mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(10.0mL)猝灭并且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(100％乙酸乙酯)，以提供(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物167)(0.027g，0.080mmol，收率24.91％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝6.4Hz,1H),7.68-7.63(m,2H),5.89(br s,1H),4.29-4.27(m,1H),3.67(dd,J＝2.0,6.0Hz,2H),2.67(br s,2H),2.19(br s,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),0.44(s,4H)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),5.88(s,1H),4.79(t,J＝6.0Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.41-3.38(m,1H),2.68(br s,2H),2.13(br s,2H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)0.40(s,4H)。
LCMS(方法A):2.25min,98.19％,239.0nm。MS:ES+337.4(M+1)
HPLC(方法B):8.14min,99.09％,210.0nm。
手性HPLC:5.53min,97.09％,242.0nm
实施例159-(R)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物168)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.3g，1.07mmol，1.0当量)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.16g，1.60mmol，1.5当量)和DIPEA(0.120g，0.32mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(R)-3-氨基丁酸甲酯盐酸盐(CAS号：139243-54-2)(0.190g，1.2mmol，1.2当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(30mL)猝灭并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(100％乙酸乙酯)，以提供(R)-3-(8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A132)(0.260g，0.68mmol，收率65％)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),5.88(s,1H),4.44-4.40(m,1H),3.60(s,3H),2.72-2.66(m,3H),2.13(s,2H),1.55(t,J＝5.2Hz,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.40(s,4H)。注意：一个质子与DMSO溶剂峰合并。
LCMS(方法A):2.589min,100％,254.0nm。
步骤2
向(R)-3-(8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸甲酯(A132)(0.02g，0.0524mmol，1.0当量)在THF:H2O(3:1)(0.3mL)中的搅拌溶液添加LiOH(0.0006g，0.158mmol，3.0当量)，并且在室温搅拌持续3h。通过TLC监测反应，TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以提供0.03g粗品(R)-3-(8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A133)。注意：粗品在没有进一步纯化的情况下按原样用于下一步骤。
LCMS(方法A):2.253min,96.82％,254.0nm。
步骤3
在0℃，向(R)-3-(8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰氨基)丁酸(A133)(0.120g，0.32mmol，1.0当量)在DCM(2.0mL)中的搅拌溶液添加EDC.HCl(0.090g，0.49mmol，1.5当量)和HOBt(0.08g，0.65mmol，2.0当量)，随后在N2气氛下，将在DCM(2.0mL)中的CH3NH2(0.020g，0.65mmol，2.0当量)添加到反应混合物。然后将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(60-120目)作为固定相纯化(在甲醇中的30％ MDC)，以提供(R)-N-(4-(甲基氨基)-4-氧代丁-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物168)(0.015g，0.04mmol，收率：12.5％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),5.89(s,1H),4.65-4.53(m,1H),2.75(s,3H),2.67(br d,J＝1.6Hz,2H),2.62-2.57(m,1H),2.51-2.46(m,1H)2.19(d,J＝3.2Hz,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.31(s,1H),0.44(s,4H)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.6,1H),7.87(br s,1H),7.65-7.59(m,2H),5.88(s,1H),4.41-4.39(m,1H),2.67(br s,2H),2.62-2.57(m,4H),2.13(s,2H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.40(s,4H)。
LCMS(方法A):2.205min,98.46％,254.0nm
HPLC(方法A):8.00min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法):4.53min,98.27％,242.0nm
实施例160-N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物169)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.1g，0.35mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.138g，1.07mmol，3.0当量)和HATU(0.271g，0.71mmol，2.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(1H-吡唑-3-基)六亚甲基四胺盐酸盐(CAS号：1196153-72-6)(0.071g，0.53mmol，1.5当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续2h。TLC表明反应完成，将所得到的反应混合物用冰冷的水(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶纯化(在己烷中的45％-50％乙酸乙酯)，以提供N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物169)(0.064g，0.17mmol，收率：49.88％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.65(br s,1H),9.29(d,J＝1.6Hz,1H),9.24(s,1H),8.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.65-7.59(m,3H),6.23(s,1H),5.87(s,1H),4.55(d,J＝4.8Hz,2H),2.68(s,2H),2.13(s,2H),1.56-1.53(t,J＝6.0Hz,2H),0.39(s,4H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.93-7.91(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),5.88(s,1H),4.70(s,2H),2.66(d,J＝1.6Hz,2H),2.18(d,J＝2.8Hz,2H),1.66(t,J＝6.0Hz,2H),0.44(s,4H)。
LCMS(UC02_FAR1):2.178min,98.61％,254.0nm,MS:ES+359.3(M+1)。
HPLC(HP04-BR1):8.22min,98.47％,210.0nm。
实施例161-(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物170)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.08g，0.28mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液添加HATU(0.163g，0.42mmol，1.5当量)和DIPEA(0.15mL，0.859mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.060g，0.573mmol，2.0当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，以提供(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物170)(0.035g，0.096mmol，收率：33.35％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),5.89(s,1H),4.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.21-4.20(m,1H),3.56-3.50(m,4H),3.29(s,3H),2.69(s,2H),2.14(s,2H),1.56(t,J＝5.6Hz,2H),0.40(s,4H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),5.90(s,1H),4.39(t,J＝5.6Hz,1H),3.79-3.77(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.43(s,3H),2.68(s,2H),2.19(d,J＝2.8Hz,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),0.45(s,4H)。
LCMS(方法A):1.241min,98.90％,244.0nm,MS:ES+367.3(M+1)
HPLC(方法A):8.11min,99.09％,254.0nm
手性HPLC(方法A):3.95min,99.08％,242.0nm。
实施例162-(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物171)的合成
步骤-1
在0℃，向A123(0.10g，0.323mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液分别添加HATU(0.246g，0.647mmol，2.0当量)和DIPEA(0.125g，969mmol，3.0当量)，随后添加CAS号：35320-23-1(R)-2-氨基丙-1-醇(0.036g，0.484mmol，1.5当量)，并且将反应混合物在RT保持持续2h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰水(20mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过快速柱色谱法纯化(期望的产物用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)，以提供(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物171)(0.057g，0.155mmol，收率：48.12％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.10(br s,1H),8.66(br s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(br s,1H),7.23(br s,1H),5.90(br s,1H),4.78(t,J＝5.6Hz,1H),4.08-4.04(m,1H),3.90(s,3H),3.51-3.47(m,1H),2.67(br s,2H),2.12(br s,2H),1.55(br s,2H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.39(s,4H)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.07(br s,1H),8.64(br s,1H),7.27(br s,2H),5.89(br s,1H),4.29-4.25(m,1H),3.97(br s,3H),3.66(br s,2H),2.64(s,2H),2.17(brs,2H),1.65(t,J＝6Hz,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),0.44(s,4H)
LCMS(方法-A):2.26,96.58％,254nm,MS:ES+367(M),(M+1)
HPLC(方法-A):8.17,98.62％,254nm。
实施例163-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物172)的合成
步骤-1
向6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A123)(0.100g，0.323mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加(1H-吡唑-4-基)甲胺CAS：1196153-72-6(0.047g，0.323mmol，1.0当量)、DIPEA(0.125g，0.969mmol，3.0当量)和HATU(0.184g，0.484mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在己烷中的26％ EtOAc洗脱)，以提供N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物172)(0.014g，0.039mmol，12.36％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,12.62(br s,1H),9.18(br s,1H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(br s,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),6.23(br s,1H),5.90(s,1H),4.53(br s,2H),3.90(s,3H),2.67(br s,2H),2.15(br s,2H),1.54(t,J＝6.0Hz,2H),0.39(s,4H)。
HPLC(方法A):8.374min,96.51％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.342min,97.30％,254.0nm,MS:ES+389.4(M+1)
实施例164-(R)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物173)的合成
步骤-1
在N2气氛下，向(A123)6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(0.1g，3.21mmol，1.0当量)和(A61)(0.05g，0.38mmol，1.2当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.18g，4.8mmol，1.5当量)和DIPEA(0.16mL，0.96mmol，3.0当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；添加水(20mL)并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用二氧化硅(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物在50％ EtOAc:己烷中洗脱)，以提供(R)-6-甲氧基-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物173)(0.013g，0.032mmol，收率：10.15％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.29(s,2H),7.18(s,1H),5.90(br s,1H),5.49-5.47(m,1H),3.97(s,3H),2.65(d,J＝1.6Hz,2H),2.18(d,J＝3.2Hz,2H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),1.66(t,J＝6.0Hz,2H),0.40(s,4H)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.29(d,J＝7.6Hz,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(s,1H),5.91(br s,1H),5.38-5.35(m,1H),3.91(s,2H),2.67-2.50(m,2H),2.12(br s,2H),1.61-1.52(m,4H),0.39(s,3H)。
LCMS-2.50min,98.37％,254nm
HPLC-9.25min,99.23％,254nm
实施例165-(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物174)的合成
步骤-1
向6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A123)(0.100g，0.323mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.047g，0.323mmol，1.0当量)、DIPEA(0.125g，0.969mmol，3.0当量)和HATU(0.176g，0.465mmol，1.5当量)。将所得到的混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用水(50mL)稀释并且通过EtOAc(2×50mL)萃取。有机相经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(100-200目)作为固定相纯化(期望的产物用在DCM中的7％ MeOH洗脱)，以提供(S)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)-6-甲氧基-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物174)(0.015g，0.042mmol，13.25％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.8Hz,1H),5.91(br s,1H),4.21-4.16(m,1H),3.94(s,3H),3.56-3.47(m,4H),3.29(s,3H),2.67(br s,2H),2.12(brs,2H),1.54(t,J＝6.0Hz,2H),0.39(s,4H),1H在溶剂中合并。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(br s,1H),7.38-7.36(m,2H),5.95(br s,1H),4.45-4.35(m,1H),3.99(s,3H),3.80-3.76(m,2H),3.75-3.61(m,2H),3.44(s,3H),2.63(br s,2H),2.20(br s,2H),1.68(t,J＝6.0Hz,2H),0.46(s,4H)。
HPLC(方法A):8.263min,98.34％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.249min,96.60％,254.0nm,MS:397.2(M+1)
实施例166-N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物175)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酸(A42)(0.100g，0.35mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液添加HATU(0.190g，0.52mmol，1.5当量)和DIPEA(0.18mL，1.05mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(A83)(0.088g，0.46mmol，1.3当量)。将所得到的反应混合物从0℃至室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过手动柱色谱法使用硅胶(60-120目)作为固定相纯化(10％ MDC:甲醇)，以提供N-(3-(甲基磺酰氨基)丙基)-8-(螺[2.5]辛-5-烯-6-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物175)(0.052g，0.125mmol，收率37.14％)。
1H NMR(MeOD,400MHz):δppm 9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),5.89(s,1H),3.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.67(br s,2H),2.19(d,J＝2.8Hz,2H),1.96-1.89(m,2H),1.67(t,J＝6.0Hz,2H),0.44(s,4H)。
1H NMR(DMSO,400MHz):δppm 9.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.81-8.77(m,2H),7.98(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.65-7.59(m,2H),7.04(t,J＝5.8Hz,1H),3.41-3.34(m,3H),3.04(q,J＝6.4Hz,13.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.68(br s,2H),2.13(br s,2H),1.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),0.40(s,4H)。
LCMS(方法A)-2.31min,98.88％,254.0nm,MS:ES+414.3(M+1)
HPLC(方法A)-8.28min,99.24％,254.0nm
实施例167-(R)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物176)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.060g，0.182mmol，1.0当量)在DMF(2.0mL)中的溶液添加DIPEA(0.19mL，1.093mmol，6.0当量)和HATU(0.208g，0.547mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(R)-1-(噁唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(A61)(0.059g，0.401mmol，2.2当量)，并且将所得到的反应混合物在0℃至室温搅拌持续8h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供粗品。粗品通过柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在己烷中的70％乙酸乙酯作为梯度)，以提供(R)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-(噁唑-2-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺(化合物176)(0.022g，0.052mmol，收率：28.52％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm 9.34(d,J＝7.6Hz,1H),9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.99(t,J＝5.6Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),7.19(s,1H),5.79(br s,1H),5.37(t,J＝7.2Hz,1H),2.67(br s,3H),2.38-2.33(m,5H),1.85(t,J＝6.0Hz,2H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。
HPLC(方法A):8.82min,98.79％,254.0nm。
LCMS(方法A):2.447min,98.19％,254.0nm,MS:ES+424.4(M+1)。
手性HPLC:3.96min,97.99％,242.0nm。
实施例168-(S)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物177)的合成
步骤-1
在0℃，向8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)喹啉-3-甲酸(A131)(0.070g，0.212mmol，1.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液添加HATU(0.121g，0.319mmol，1.5当量)和DIPEA(0.10mL，0.636mmol，3.0当量)。将反应混合物在N2气氛下搅拌。在0℃搅拌15min之后，在相同温度添加(S)-2-氨基-3-甲氧基丙-1-醇(A50)(0.044g，0.424mmol，2.0当量)。然后将反应混合物在室温搅拌持续16h。TLC表明反应完成；将所得到的反应混合物用冰冷的水(10mL)猝灭并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以提供粗品。获得的粗制材料通过快速柱色谱法使用硅胶(230-400目)作为固定相纯化(在MeOH中的5％ MDC)，以提供(S)-8-(2,2-二氟螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)喹啉-3-甲酰胺(化合物177)(0.025g，0.06mmol，收率：25.99％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δppm,9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.8Hz,7.2Hz,1H),7.65-7.62(m,2H),5.80(s,1H),4.40-4.37(m,1H),3.77(dd,J＝1.6Hz,5.6Hz,2H),3.66-3.64(m,2H),3.42(s,3H),2.68(br s,2H),2.52-2.44(m,6H),1.96(t,J＝6.0Hz,2H)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δppm,9.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(t,J＝5.0Hz,1H),7.61(d,J＝4.4Hz,2H),5.79(br s,1H),4.82(t,J＝5.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),3.55-3.50(m,4H),3.28(s,3H),2.69(br s,2H),2.46-2.38(m,4H),2.33(br s,2H),1.85(t,J＝6Hz,2H)。
LCMS(方法A):2.240min,100％,254.0nm,MS:ES+417.5(M+1)
HPLC(方法A):7.91min,100％,254.0nm
手性HPLC(方法A):3.88min,98.79％,260.0nm
生物学实施例
在整个生物学实施例169-179中使用现有技术TEAD抑制剂1-1、1-2、1-3和1-4(表3中提供的结构)作为参考化合物。
表3.现有技术TEAD抑制剂
实施例169-NCI-H226和H28增殖和细胞生存力测定
使用两种不同的方案测定TEAD依赖性NF2空间皮瘤细胞系NCI-H226和TEAD非依赖性间皮瘤细胞系NCI-H28的细胞增殖：
a)CellTiter-Glo 2.0(Promega#G9243)。在TEAD1遗传依赖性细胞系NCI-H226(应答细胞系)和TEAD非依赖性细胞系(NCI-H23、HEK293T)(作为非应答阴性对照)中确定本文公开的TEAD抑制剂对细胞增殖的作用。将细胞在37℃，5％ CO2加湿孵育箱中以800个(NCI-H226和HEK-293T)细胞或2000个(NCI-H23)细胞/孔接种在96孔板(Thermo Scientific#167008)中的用于NCI-H226和NCI-H23的生长培养基(RPMI-1640,Gibco#61870-010)或DMEM(Gibco#31966-021,HEK293T)中；24小时后，添加含有测试化合物或DMSO媒介物的新鲜生长培养基，并且与细胞一起孵育持续144小时。在DMSO中以1000倍过量制备TEAD抑制剂储备液，并且使用10,000nM至0.1nM的剂量响应测试化合物剂量范围。每次处理以一式三份进行。在处理144小时之后，按照制造商的说明使用CellTiter-Glo 2.0测定确定相对细胞生存数。允许测试板和CellTiter-Glo 2.0试剂平衡至室温。将CellTiter-Glo 2.0试剂以1:1试剂与培养基的比例添加到96孔细胞板中，将板置于平板振荡器上持续2分钟，并且然后在室温孵育持续另外10分钟以允许发生完全细胞裂解。然后将混合物转移至白色96孔光度计测定板(Greiner Bio One#655075)。使用CLARIOStar Plus多模式板读取器(BMG Labtech)以推荐的设置(ultra-Glo预设：发射545nm-50nm，开启自动聚焦和增强的动态范围)在发光检测模式下对发光进行定量。相对于仅DMSO的对照孔，相对细胞密度表示为抑制剂浓度的函数。使用GraphPad Prism和生物效应的IC50值绘制的数据使用EC50非线性拟合函数使用无约束的S形4参数逻辑最小二乘拟合来计算。
b)Cell Titer One(Promega,#G3582)。还使用Promega Substrate Cell TiterAqueous One Solution Reagent确定本文公开的TEAD抑制剂对细胞增殖的作用。评价TEAD抑制剂对细胞增殖应答者(H226)和非应答者阴性对照癌细胞系(CAMA1、H28)以及未转化的正常人类细胞(HUVEC、NHDF)的作用。将解离的细胞重悬在培养基中(取决于细胞系，重悬在DMEM、RPMI或EMEM中，均具有10％ FBS，其中庆大霉素作为抗生素)。将细胞以100μL/孔以750个细胞/孔接种在96孔板中，并且允许其沉降和附着。在孵育24小时(37℃，5％ CO2，加湿孵育箱)之后，添加100μL的含测试化合物的培养基。在DMSO中制备2000倍浓缩的测试化合物的储备液的稀释系列，最终浓度为从0.1nM至10,000nM。在添加含测试化合物的培养基之后，将细胞在37℃，5％ CO2，加湿孵育箱中孵育持续6天。为了测量细胞密度，根据制造商的说明向每个孔添加20μL的Promega Substrate Cell Titer 96Aqueous One SolutionReagent(Promega,#G3582)。将板在37℃孵育持续通常3-8小时，以在对照细胞(没有化合物)中在490nm达到1.5的OD。使用Vmax[Molecular Devices]分光光度计板读取器测量OD。仅培养基的孔用作背景对照，并且细胞密度相对于DMSO媒介物对照归一化。EC50作为达到最大生长抑制的50％的浓度。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表4.通过CTG测定测量的H226应答细胞系和H23非应答细胞系的细胞毒性效能
表5.通过CTG测定测量的H226应答细胞系的细胞毒性效能
表6.通过Cell Titer One测定测量的H226和H28细胞系的细胞毒性效能
实施例170-Mero14增殖和细胞生存力测定
将Mero14细胞胰蛋白酶化，计数并以400个细胞/孔铺板在96孔平底组织培养处理板中的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续144小时(6天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。使用GraphPad Prism软件如下计算IC50值：对于相对IC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表7.通过CTG测定测量的Mero14细胞系的细胞毒性效能
实施例171-Mero82增殖和细胞生存力测定
将Mero 82细胞胰蛋白酶化，计数并以400个细胞/孔铺板在96孔平底组织培养处理板中的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续144小时(6天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。使用GraphPad Prism软件如下计算IC50值：对于相对IC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表8.通过CTG测定测量的Mero82细胞系的细胞毒性效能
实施例172-BHY增殖和细胞生存力测定
将BHY细胞胰蛋白酶化，计数并以指定的细胞密度铺板在96孔平底组织培养处理板的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续144小时(6天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。EC50值和IC50值使用GraphPad Prism软件如下计算：对于EC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表9.通过CTG测定测量的BHY细胞系的细胞毒性效能
化合物编号 EC50(nM)
1-2 C
1-3 A
7 A
19 A
20 A
47 A
62 A
81 A
82 B
109 A
103 A
104 A
实施例173-LOU-NH91增殖和细胞生存力测定
将LOU-NH91细胞胰蛋白酶化，计数并以指定的细胞密度铺板在96孔平底组织培养处理板的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续216小时(9天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。EC50值和IC50值使用GraphPad Prism软件如下计算：对于EC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表10.通过CTG测定测量的LOU-NH91细胞系的细胞毒性效能
化合物编号 EC50(nM)
1-2 A
1-3 A
7 A
19 A
20 A
47 A
62 A
81 A
82 A
109 A
103 A
104 A
实施例174-MSTO-211H增殖和细胞生存力测定
将MSTO-211H细胞胰蛋白酶化，计数并以指定的细胞密度铺板在96孔平底组织培养处理板的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续144小时(6天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。使用GraphPad Prism软件如下计算IC50值：对于相对IC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表11.通过CTG测定测量的MSTO-211H细胞系的细胞毒性效能
化合物编号 EC50(nM)
1-2 A
1-3 A
7 A
11 A
19 A
47 A
62 A
165 A
166 A
109 A
110 A
实施例175-SDM103T2增殖和细胞生存力测定
将SDM103T2细胞胰蛋白酶化，计数并以指定的细胞密度铺板在96孔平底组织培养处理板的200μl的生长培养基中。将铺板的细胞在37℃，5％ CO2孵育过夜，之后对于每个测定点用化合物以一式三份处理。将50μl的连续稀释的化合物添加到每个孔，得到0.5％/孔的最终DMSO浓度和250μl/孔的总体积。将处理的细胞在37℃，5％ CO2孵育持续144小时(6天)。在化合物处理后，使用Promega CellTiter-Glo 2.0测定如下检测剩余的活细胞：从每个待测定的孔中取出150μl的培养基，并且添加100μl的室温CellTiter-Glo 2.0试剂。将板在室温以500rpm在轨道振荡器上放置持续2分钟，并且然后在室温在不振荡的情况下孵育持续另外10分钟。从每个孔中取出150μl的细胞裂解物并分配到白色不透明96孔板的单个孔中。使用BMG CLARIOstar板读取器读取545nm处的发光。发光信号与活细胞的数量成正比，然后针对每个测定点计算活细胞相对于DMSO对照的百分比。相对于DMSO对照的生存力百分比相对于化合物浓度和在GraphPad Prism软件中用非线性回归拟合的曲线绘制。EC50值和IC50值使用GraphPad Prism软件如下计算：对于EC50值，使用非约束四参数逻辑曲线拟合(S形，4PL，X为浓度)。对于绝对IC50值，基线被限制为Y＝0(绝对IC50，X是浓度)。曲线下面积(AUC)：Prism通过梯形方法计算曲线下面积。该分析将拟合曲线简单地视为一系列连接的XY点。Prism仅计算通过用直线连接点来定义的“曲线”下面积。AUC的单位是Y轴的单位乘以X轴的单位。
对于IC50和EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。ND：无数据。
表12.通过CTG测定测量的SDM103T2细胞系的细胞毒性效能
化合物编号 EC50(nM)
1-1 A
1-2 C
1-3 A
7 A
11 A
19 A
47 A
62 A
165 A
166 A
109 A
110 A
实施例176-基于细胞的TEAD启动子转录活性测定
基于荧光素酶的基于TEAD-转录细胞的报告物测定：为了测量本文公开的TEAD抑制剂对基于细胞的系统中TEAD转录活性的影响，我们采用了在共识合成TEAD/YAP启动子元件下表达荧光素酶的稳定MCF7细胞系(MCF7-Luc，BPS Bioscience，目录#60618)。该MCF7-TEAD-Luc细胞系已经通过遗传和药理学干预得到广泛验证，显示出响应于TEAD/YAP途径的消融而抑制荧光素酶表达和发光。将MCF7-Luc细胞以10,000个细胞/孔铺板在白色384孔板中，并通过快速旋转沉降。培养基是补充有10％胎牛血清(ExCell)、硒-转铁蛋白-胰岛素混合物(Gibco)、1X非必需氨基酸(Gibco)和丙酮酸钠(Gibco)的MEM(Gibco)。允许细胞附着并生长过夜(37℃，5％ CO2，在加湿孵育箱中)，并在第二天添加测试化合物。将化合物以1000倍过量溶解在DMSO中并制成2倍系列稀释液，并且以30μL培养基/孔添加到培养基。仅DMSO的孔用作媒介物对照。培养基中药物的最高浓度为1,000nM。阳性对照化合物包括K975(泛TEAD抑制剂)和阴性对照(放线菌素)。将细胞与测试化合物和阳性对照一起孵育持续24小时，之后，通过One-Glo荧光素酶试剂盒(Promega)测量发光。向每个孔添加30μL的One-Glo试剂并振摇持续8分钟以裂解细胞。将板以1000RPM离心持续1分钟以沉降孔中的所有液体并消除气泡。使用ENVision板读取器(Perkin Elmer)定量发光。测试化合物对发光的抑制百分比表示为测试化合物浓度的函数，其中无测试化合物仅DMSO的孔用作基线。每种化合物的EC50用非线性渐近线拟合计算。
对于EC50数据，“A”表示小于0.2μM的值；符号“B”表示在0.2μM直至1μM的范围内的值；并且符号“C”表示大于1μM的值。
表13.MCF-7TEAD荧光素酶测定
实施例177-TEAD热位移测定(TSA)
热位移测定(TSA)是一种评价蛋白质随温度变化的稳定性的生物物理方法。该测定测量在不同条件诸如不同药物浓度的热变性温度。对于该实施例，使用与未折叠蛋白质结合的荧光染料。SYPRO Orange与疏水性表面非特异性结合，并且水强烈地猝灭其荧光。当蛋白质未折叠时，暴露的疏水性表面结合染料，通过排除水导致荧光增加。洗涤剂胶束也结合染料并显著增加背景噪声。小分子与蛋白质的结合导致对热变性的稳定，其中热稳定程度与结合强度成比例。
本实施例中描述的研究调查了当用TEAD抑制剂处理时，TEAD同种型1-4的熔化温度的变化(△Tm)。化合物1-1-已知的强TEAD1抑制剂和弱TEAD2抑制剂；以及化合物1-4-泛TEAD抑制剂用作对照。如预期的，化合物1-1仅对TEAD1显示出明显的热位移，而化合物1-4对所有四种TEAD同种型显示出热位移。如表14中示出的，本公开内容的化合物均一地显示出TEAD1结合和与TEAD2-TEAD4显著不同的结合。
实验参数/条件
测定缓冲液制备
将Tris-HCL溶解在5mL的细胞培养级水中并允许完全溶解。使用NaOH将pH调节至8。按照上面列出的顺序添加另外的测定缓冲液组分。缓慢混合缓冲液。
测定流
根据上文概述的程序制备测定缓冲液并分配到测试孔中。在测定缓冲液中添加Spyro orange至5倍浓度，然后在测定缓冲液中添加测试化合物储备溶液至10μM或30μM的浓度。
在Bio-RAD PCR仪器中以1℃/min的斜升速率从20℃-95℃进行熔化循环。
热位移数据在表14中提供。
表14.热位移测定数据
实施例178-TEAD抑制剂对小鼠异种移植物MSTO-211H肿瘤的抑制
本研究评价了测试化合物在BALB/c裸小鼠中治疗肺癌的MSTO-211H异种移植物的体内抗肿瘤效力。
缩写
AAALAC 实验动物管理评估与认证协会
BW 体重
g 克
IACUC 机构动物管理与使用委员会
kg 千克
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
PO 口服
R&D 研究和开发
RT 室温
RTV 相对肿瘤体积
SEM 平均值的标准误差
TGI 肿瘤生长抑制
TV 肿瘤体积
TW 肿瘤重量
μL 微升
dd H2O 双蒸馏水
T/C 相对肿瘤增殖速率
AA 抗生素-抗真菌剂
CMC-Na 羧甲基纤维素钠
BID 每日两次
Tween 80 Tween 80
动物和圈养条件
物种：小家鼠(Mus Musculus)
品系：BALB/c裸
年龄：6-8周
性别：雌性
体重：18-22g
接种肿瘤的动物数量：80只小鼠
纳入治疗的动物数量：36只小鼠
未纳入的动物数量：44只小鼠
动物提供者：Beijing Vital River Biotechnology Experimental AnimalCo.Ltd
认证编号：20170011010591
研究设计
注意：
a.N，每个组中的动物数量。
b.给药体积：基于体重10μL/g调整给药体积。
c.如果体重减轻>15％，则调整治疗方案。
细胞培养
将MSTO-211H肿瘤细胞在37℃在空气中5％ CO2的气氛中维持在补充有10％胎牛血清和1％抗生素-抗真菌剂的RPMI 1640培养基中。通过胰蛋白酶-EDTA，每周两次常规地传代培养肿瘤细胞。收获以95％或以上的细胞存活率以指数生长期生长的细胞，并对肿瘤接种进行计数。
肿瘤细胞信息
细胞系 癌症类型 物种 供应商 目录号
MSTO-211H 肺癌 人类 ATCC CRL-2081
肿瘤接种
将每只小鼠在右侧腹部皮下接种MSTO-211H肿瘤细胞(5×106+50％基质胶/0.2mL)用于肿瘤发展。用具有独特6位有效数字的耳环标记动物以进行识别。当平均肿瘤体积达到181mm3的平均尺寸时开始治疗。
肿瘤测量
主要终点是观察肿瘤生长是否可以延迟或小鼠是否可以被治愈。使用卡尺每周两次在二维上测量肿瘤体积，并且体积使用以下式以mm3表示：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。然后肿瘤尺寸用于计算T/C值。TGI值(以百分比计)或T/C值(以百分比计)是抗肿瘤有效性的指标；T和C分别是在给定日期治疗组和对照组的平均肿瘤体积或肿瘤重量。
使用以下式计算每个组的TGI：TGI(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100；Ti是在给定日期治疗组的平均肿瘤体积，T0是治疗开始当天治疗组的平均肿瘤体积，Vi是与Ti同样日期媒介物对照组的平均肿瘤体积，并且V0是治疗开始当天媒介物组的平均肿瘤体积。
相对T/C(％)＝TRTV/CRTV×100(RTV(％)＝Vt/V0×100，Vt是给定日期的平均肿瘤体积，V0是治疗第一天的平均肿瘤体积。TRTV是治疗组的RTV，并且CRTV是媒介物对照组的RTV。
统计学分析
提供了每个时间点每个组的肿瘤体积的汇总统计，包括平均值和平均值的标准误差(SEM)。
对研究结束时获得的数据进行组间肿瘤体积差异的统计学分析。
进行单尾T检验以比较两个组之间的肿瘤体积。使用GraphPad Prism 6.0分析所有数据。p<0.05被认为是统计学显著的。
当媒介物组达到588mm3时，在PG-D27上分析研究的抗肿瘤有效性。
肿瘤体积迹线
在研究过程中肿瘤体积的变化提供在表15中。
表15.研究过程中的肿瘤尺寸。
注意：
a.平均值±SEM
肿瘤生长抑制分析
基于治疗开始后第27天的肿瘤体积测量结果计算测试化合物的肿瘤生长抑制率。根据肿瘤体积计算的T/C值彼此接近，并且趋势在表16中示出。
表16.第27天的肿瘤尺寸。
a.平均值±SEM。
b.T/C(％)＝TRTV/CRTV×100,TGI＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100。
c.进行单尾T检验分析以比较两个组之间的肿瘤体积。
实施例179-TEAD抑制剂对小鼠异种移植物NCI-H226肿瘤的抑制
本研究评价了TEAD抑制剂在治疗雌性BALB/c裸小鼠的皮下肺癌NCI-H226异种移植物模型中的体内治疗效力。
缩写
ANOVA 方差分析
BW 体重
BWL 体重减轻
FFPE 福尔马林固定石蜡包埋
IACUC 机构动物管理与使用委员会
MTV 平均肿瘤体积
N/A 不可用或不适用
p.o. 口服
QD 每天一次
REG REG＝[(T0-Ti)/T0]×100％；
Ti为测量日期治疗组的平均肿瘤体积；
T0为第0天治疗组的平均肿瘤体积。
ROA 施用途径
RT 室温
RTV 相对肿瘤体积
SD 标准偏差
SEM 平均值的标准误差
SOC 在临床环境中用于特定疾病的护理标准
TBD 待确定
T/C Ti/Ci值(％)：T/C％＝Ti/Ci×100；
Ti和Ci分别是治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积。
TGI 肿瘤生长抑制；TGI％＝(1-Ti/Ci)×100；
Ti和Ci分别是治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积。
TV 肿瘤体积
PK/PD 药代动力学/药效学
Δ抑制 平均％Δ抑制＝((Ci-C0)-(Ti-T0))/(Ci-C0)*100％
Ti和Ci分别是治疗组和对照组在给定日期的平均肿瘤体积。T0和C0为治疗组和媒介物组在第0天的平均肿瘤体积。
动物和模型
肿瘤细胞信息
细胞系 癌症类型
NCI-H226 肺癌
研究设计
细胞培养
在37℃，在空气中5％ CO2气氛中用补充有10％胎牛血清的RPMI1640培养基体外维持NCI-H226细胞(CL-00364)癌细胞。收获处于指数生长期的细胞，并在肿瘤接种之前通过细胞计数器进行定量。
肿瘤接种
将每只小鼠在右前侧腹部区域皮下接种在与基质胶(1:1)混合的0.2ml PBS中的NCI-H226肿瘤细胞(1×107个)用于肿瘤发展。
随机化
当平均肿瘤尺寸达到138.81mm3时进行随机化。45只小鼠被纳入研究。将所有动物随机分配到9个研究组，每个组5只小鼠。基于“匹配分布”方法/“分层”方法(StudyDirectorTM软件，版本3.1.399.19)/随机区组设计进行随机化。随机化日期表示为第0天。
测试化合物施用
根据研究设计，在随机化的同一天(第0天)开始治疗。
观察和数据收集
在肿瘤细胞接种后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，诸如活动能力、食物和水消耗、体重增加/减少(在随机化后每周两次测量体重)、眼睛/毛发缠结和任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。
在随机化后，使用卡尺在二维上每周两次测量肿瘤体积，并且体积以mm3使用下式表示：“V＝(L×W×W)/2”，其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，并且W是肿瘤宽度(垂直于L的最长肿瘤尺寸)。在层流柜中进行给药以及肿瘤和体重测量。
通过使用StudyDirectorTM软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。
统计学分析
为了比较不同组在预先指定的日期的肿瘤体积，首先使用Bartlett检验来检查所有组之间方差齐性的假设。当Bartlett检验的p值>＝0.05时，进行单因素ANOVA以检验所有组之间平均值的总体相等性。如果单因素ANOVA的p值<0.05，则通过对所有成对比较运行Tukey HSD(诚实显著差异)检验和用于比较每个治疗组与媒介物组的Dunnett检验来进行事后检验。当Bartlett检验的p值<0.05时，进行Kruskal-Wallis检验以检验所有组之间中值的总体相等性。如果Kruskal-Wallis检验的p值<0.05，则通过运行Conover非参数检验进行事后检验，用于所有成对比较或用于比较每个治疗组与媒介物组，两者均采用单步p值调整。
此外，在没有多重比较校正的情况下进行成对比较，并直接从Welch t检验或Mann-Whitney U检验报告标称/未校正的p值。具体地，Bartlett检验首先用于检查一对组的方差齐性假设。当Bartlett检验的p值≥0.05时，进行Welch t检验；否则，进行Mann-Whitney U检验，以获得标称p值。
所有统计学分析以R-a语言和统计计算和图形环境(版本3.3.1)进行。除非另外说明，否则所有检验都是双侧的，并且p值<0.05被认为是统计学显著的。
结果-肿瘤生长抑制
表17.第27天的TGI和T/C计算
注意：进行Bartlett检验以检验方差齐性和正态性，P＝4.09e-06，显著性，非参数检验用于比较各组。P<0.05被认为是统计学显著的。

Claims (76)

1.一种具有化学式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1选自由-C(O)OR5、-C(O)-NR6R2、-S(O)2-N(R6)2、-S(O)m-(C1-6烷基)和-S(O)N(R6)2组成的组；
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基，-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-CN，-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2，-(C0-C4亚烷基)-苯基，-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2，具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，-(C0-C4亚烷基)-C3-C10环烷基，和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述苯基、5-6元杂芳基、C3-C10环烷基和3-10元杂环基任选地被取代；
m是1或2；
n是0、1或2；
R3选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个R6独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个Rx独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5、-CN和-N(R6)2组成的组；
每个Ry独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5、-CN和-N(R6)2组成的组；
s是0、1或2；并且
t是0、1、2或3。
2.一种具有化学式(I’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1选自由-C(O)OR5、-C(O)-NR6R2、-S(O)2-N(R6)2、-S(O)m-(C1-6烷基)和-S(O)N(R6)2组成的组；
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基，-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)，-(C1-C6亚烷基)-CN，-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5，-(任选地被CN或OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2，-(C0-C4亚烷基)-苯基，-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)，-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2，具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，-(C0-C4亚烷基)-C3-C10环烷基，和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述苯基、5-6元杂芳基、C3-C10环烷基和3-10元杂环基任选地被一个或更多个Rw取代；
m是1或2；
n是0、1或2；
R3选自由氢、卤素、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤代烷基)、-O-(C1-C6烷基)和-O-(C1-C6卤代烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5独立地是氢或-C1-C6烷基；
每个R6独立地是氢或-C1-C6烷基；
R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)N(R6)2、-C(O)2-(C1-6烷基)、-S(O)n-(C1-C6烷基)和-S(O)nNR6-(C1-C6烷基)；
每个Rw独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-N(R6)2和氧代组成的组，其中所述-C1-C6烷基任选地被-OH取代；
每个Rx独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5和-CN组成的组；
每个Ry独立地选自由-C1-C6烷基、卤素、-OR5和-CN组成的组；
s是0、1或2；并且
t是0、1、2或3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是N。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)-NHR2。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-S(O)CH3。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-S(O)2CH3。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是-S(O)2NHCH3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C4亚烷基)-5-6元杂芳基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2是-CH(CH3)-5-6元杂芳基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2是-CH2-5-6元杂芳基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基或N(Ra)2取代，其中每个Ra独立地是氢或C1-C6烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是噁唑基。
17.根据权利要求1-13和16中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是
18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-C6烷基。
19.根据权利要求1-9和18中任一项所述的化合物，其中R2是异丙基。
20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)。
21.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OR5取代的C1-C6烷基)。
22.根据权利要求1-9、20和21中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OH取代的C1-C6烷基)。
23.根据权利要求1-9和20中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OH和-OCH3取代的C1-C6烷基)。
24.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)。
25.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-CN。
26.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5。
27.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2。
28.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3是-(C1-C6卤代烷基)。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3是卤素(例如，-F)。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
33.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中R4是卤素(例如，-F)。
34.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述碳环任选地被一个或更多个卤素(例如，-F)取代。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中s和t均是0。
36.一种式(Ia)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中所述5-6元杂芳基任选地被取代；
n是0、1或2；
R3选自由卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述3-7元碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；并且
每个R6每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基。
37.一种式(Ia’)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被CN或OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)、-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中所述5-6元杂芳基任选地被一个或更多个Rw取代；
n是0、1或2；
R3选自由卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基和-O-(C1-C6烷基)组成的组；
R4选自由氢、卤素和-C1-C6烷基组成的组；或
R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述3-7元碳环任选地被一个或更多个卤素取代；
每个R5每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；并且
每个R6每次出现时独立地是氢或-C1-C6烷基；
R7选自由以下组成的组：氢、-C1-C6烷基、-C(O)-(C1-6烷基)、-C(O)N(R6)2、-C(O)2-(C1-6烷基)、-S(O)n-(C1-C6烷基)和-S(O)nNR6-(C1-C6烷基)；
每个Rw独立地选自由-C1-C6烷基、-N(R6)2和氧代组成的组，其中所述-C1-C6烷基任选地被-OH取代。
38.根据权利要求36或37所述的化合物，其中所述化合物是式(Ib)的化合物：或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求36或37所述的化合物，其中所述化合物是式(Ic)的化合物：或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C4亚烷基)-5-6元杂芳基。
41.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-CH(CH3)-5-6元杂芳基。
42.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-CH2-5-6元杂芳基。
43.根据权利要求36-42中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基任选地被-C1-C6烷基或-N(Ra)2取代，其中每个Ra独立地是氢或C1-C6烷基。
44.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是吡啶基。
45.根据权利要求36-44中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是
46.根据权利要求36-43中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是噁唑基。
47.根据权利要求36-43和46中任一项所述的化合物，其中所述5-6元杂芳基是
48.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)2、-(C1-C6亚烷基)-OP(O)(OR5)2、-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)和-(C0-C4亚烷基)-(具有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基)，其中任何前述5-6元杂芳基和3-10元杂环基任选地被1个、2个、3个或4个各自独立地选自由甲基、-NH2和氧代组成的组的取代基取代。
49.根据权利要求37-39中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6R7)2和-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-(具有一个、两个或三个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基)，其中任何前述5-6元杂芳基和3-10元杂环基任选地被1个、2个、3个或4个各自独立地选自由甲基、-NH2和氧代组成的组的取代基取代。
50.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-C6烷基。
51.根据权利要求36-39和50中任一项所述的化合物，其中R2是异丙基。
52.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(被一个或两个-OR5取代的C1-C6烷基)。
53.根据权利要求36-39和52中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OR5取代的C1-C6烷基)。
54.根据权利要求36-39、52和53中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OH取代的C1-C6烷基)。
55.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(被-OH和-OCH3取代的C1-C6烷基)。
56.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-S(O)n-(C1-C6烷基)。
57.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-CN。
58.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)OR5。
59.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(任选地被OR5取代的C1-C4亚烷基)-C(O)N(R6)2。
60.根据权利要求36-39中任一项所述的化合物，其中R2是-(C1-C6亚烷基)-N(R6)2。
61.根据权利要求36、37和40-60中任一项所述的化合物，其中R3是-C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求36、37和40-61中任一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
63.根据权利要求36、37和40-60中任一项所述的化合物，其中R3是卤素。
64.根据权利要求36、37、40-60和63中任一项所述的化合物，其中R3是-F。
65.根据权利要求36、37和40-64中任一项所述的化合物，其中R4是氢。
66.根据权利要求36、37和40-64中任一项所述的化合物，其中R4是卤素。
67.根据权利要求36、37、40-64和66中任一项所述的化合物，其中R4是-F。
68.根据权利要求36、37和40-60中任一项所述的化合物，其中R3和R4与R3和R4所附接的碳一起形成3-7元碳环，其中所述碳环任选地被一个或更多个卤素(例如，-F)取代。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1。
70.一种药物组合物，包含根据权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
71.一种治疗有相应需要的受试者中的由选自TEAD1和TEAD4的TEAD同种型的超活化介导的疾病或状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用权利要求1-69中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或权利要求70所述的药物组合物。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述疾病或状况是以选自TEAD1和TEAD4的TEAD同种型的超活化为特征的癌症。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌，肺癌，胃癌，结肠直肠癌，胰腺癌，包括胰腺腺癌，间皮瘤，包括恶性间皮瘤，肝细胞癌，前列腺癌，头颈癌，肾细胞癌和髓母细胞瘤。
74.根据权利要求72或73所述的方法，其中所述癌症选自由肝细胞癌、乳腺癌、胰腺腺癌和恶性间皮瘤组成的组。
75.根据权利要求72-74中任一项所述的方法，其中所述癌症是恶性间皮瘤。
76.根据权利要求72-75中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
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