CN119488582A - 一种glp-1和pyy孪药及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种GLP‑1和PYY孪药及其制备方法和应用，所述GLP‑1和PYY孪药的结构如以下通式(I)所示，其中，n为自然数，且1≤n≤8。所述的GLP‑1和PYY孪药能够同时发挥GLP‑1和PYY的活性，产生协同作用。本发明的GLP‑1和PYY孪药通过聚乙二醇化方案将GLP‑1类似物和PYY类似物偶联获得。GLP‑1和PYY孪药具有有效的降低血糖和减轻体重，可用于糖尿病和肥胖症等相关疾病的治疗。

Description

一种GLP-1和PYY孪药及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种GLP-1和PYY孪药及其制备方法和应用，属于多肽技术领域。

背景技术

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，据统计目前全球患病人数达4.76亿人，其中4.63亿人患有2型糖尿病(T2DM)预计到2045年全球将有7亿人患病。糖尿病具有高患病率，高致残率和高致死率的特点，已成为全球面临的严重健康问题。另外，临床中发现T2DM患者常伴有肥胖或者超重，另外许多代谢综合征如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展也都与肥胖密切相关。

肠促胰岛素是胃肠道对食物摄入做出反应时释放的激素。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是肠道L细胞对食物摄取反应产生的一种肠促胰岛素激素，其通过激动GLP-1受体实现其多种生物学作用。GLP-1具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，不仅能控制血糖还避免了糖尿病治疗中低血糖发生的风险。除了调节血糖，GLP-1还可以组织胰岛β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还可以通过作用于下丘脑摄食中枢增加饱腹感和抑制食欲，延缓胃肠蠕动和胃排空，从而达到减重的效果。然而，天然GLP-1的有限适用性源于其半衰期短，主要是由于肾小球滤过和二肽基肽IV(DPP-IV)快速切除N端二肽而失活。为了解决这个问题，研究围绕着长效GLP-1已经开发了各种结构修饰策略来延长GLP-1的半衰期。目前上市了多个药物，如liraglutide、semaglutide、dulaglutide、loxenatide等。尽管目前的GLP-1受体激动剂显示出值得称赞的疗效，但固有的局限性仍然存在，其减重疗效随着剂量上升到一定值后并不会继续上升，并且在高剂量GLP-1受体激动剂治疗过程中的胃肠道副作用也会愈加明显。因此，仍然需要寻找更为安全耐受的，可有效减轻体重和降低血糖的GLP-1受体激动剂治疗药物。

PYY是一种由36个氨基酸组成的肠胃激素肽，在体内主要存在PYY_1-36和PYY_3-36两种型式。在被DPP-IV酶切除N端二肽后，所得到的PYY_3-36对Y₂受体则具有较好的激动选择性。PYY_3-36可以通过结合下丘脑NPY神经元突触前末端的Y₂受体诱导厌食症。因此PYY_3-36可以增加饱腹感，抑制食欲从而减轻体重。此外，PYY_3-36可以通过增加能量消耗和减少食物摄入来调节能量稳态，从而对肥胖具有治疗作用。

目前，治疗糖尿病的药物通常是以单靶点为主，治疗效果具有一定的局限性。

发明内容

发明目的：为了解决上述技术问题，本发明提供了GLP-1和PYY孪药及其制备方法和应用，该孪药能同时作用于GLP-1受体、Y₂受体，可以同时发挥GLP-1和PYY的活性。

技术方案：为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，所述GLP-1和PYY孪药的结构如以下通式(I)所示：

其中，n为自然数，且1≤n≤8。

优选的，所述GLP-1和PYY孪药选自如下结构中的一种：

(1)结构1

(2)结构2

(3)结构3

(4)结构4

(5)结构5

作为具体实施方案，所述盐为GLP-1和PYY孪药与下述化合物中的一种所形成的盐：乙酸、水杨酸、月桂酸、肉桂酸、乳酸或琥珀酸。

本发明的GLP-1和PYY孪药由GLP-1类似物和PYY类似物两部分通过聚乙二醇化方案偶联合成。

具体地，本发明还提供了所述的GLP-1和PYY孪药的合成方法，包括以下步骤：

将GLP-1类似物(II)和聚乙二醇化的PYY类似物(III)反应，合成所述GLP-1和PYY孪药；

其中，n同上所述。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。

作为具体实施方案，所述组合物的剂型为药剂学上所述的片剂、胶囊、酊剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、乳剂或栓剂。

本发明最后提供了所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐、所述的药物组合物在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。

优选的，所述代谢性疾病为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎和/或血脂障碍。在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢疾病或病症，例如，糖尿病和肥胖；肥胖和血脂障碍；糖尿病和血脂障碍；糖尿病、血脂障碍和肥胖。

进一步优选的，所述糖尿病为T1DM、T2DM或妊娠糖尿病。

LP-1、PYY所对应的GLP-1受体、和Y₂受体都属于GPCR受体家族，具有类似的蛋白结构以及结合机理，使得能够同时作用于这两个受体的孪药成为可能。本发明GLP-1和PYY孪药可以同时发挥GLP-1和PYY的活性，产生协同作用。GLP-1类似物能够降低血糖和抑制食欲；PYY类似物的抑制食欲效果作为GLP-1所产生的减重作用和降糖作用的有效补充。GLP-1和PYY孪药中的两种活性相互配合，依血糖浓度形成一种反馈机制，既能够控制血糖，又能降低体重。对于糖尿病、肥胖的治疗，GLP-1和PYY孪药比单一靶点的GLP-1类似物具有显著性的优势。

技术效果：与现有技术相比，本发明具有以下优势：

(1)本发明的GLP-1和PYY孪药保留了GLP-1类似物对糖尿病的治疗作用同时具有PYY对代谢的有益作用，从而对糖、脂、能量代谢产生协同影响，在有效降糖的同时具有优异的减重作用。

(2)本发明的GLP-1和PYY孪药N末端氨基酸His与天然GLP-1一致,而没有采用GLP-1/GIP受体双重激动剂设计中普遍使用的Tyr,这带来了更好的GLP-1受体激动活性和降血糖活性。此外，本发明的GLP-1和PYY孪药的序列结构使得本发明的GLP-1和PYY孪药具有相较于已上市的GLP-1受体激动剂更优异的降糖作用,以及优异的抑制进食效果，带来了意想不到的有益效果。

附图说明

图1为本发明各受试物单次给药在ICR小鼠上的急性降糖作用；

图2为本发明各受试物单次给药在ICR小鼠上的抑制进食作用；

具体实施方式

下面结合具体实例，进一步阐明本发明。

除非本文另有定义，否则本申请书中所使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的与化学、生物学、药理学关联使用的术语和方法是本领域中公知和常用的。

另外，本发明结构式中的缩写代表具体的氨基酸，其连接方式与常规多肽相同，各相邻氨基酸之间通过肽键(酰胺键)连接，形成具有一定序列的多肽类似物，氨基酸根据IUPAC-IUB的命名规则缩写如下：

丙氨酸(Ala，A)；精氨酸(Arg，R)；天冬酰胺(Asn，N)；天冬氨酸(Asp，D)；半胱氨酸(Cys，C)；谷氨酸(Glu，E)；谷氨酰胺(Gln，Q)；甘氨酸(Gly，G)；组氨酸(His，H)；异亮氨酸(Ile，I)；亮氨酸(Leu，L)；赖氨酸(Lys，K)；甲硫氨酸(Met，M)；苯丙氨酸(Phe，F)；脯氨酸(Pro，P)；丝氨酸(Ser，S)；苏氨酸(Thr，T)；色氨酸(Trp，W)；酪氨酸(Tyr，Y)；缬氨酸(Val，V)。

另外，除非明确标明，本发明的多肽化合物中的所有氨基酸残基优选为L构型。

另外，所述序列的C端上的“-NH₂”部分表明C端上的酰胺基(-CONH₂)。

另外，本发明序列中除了天然氨基酸以外，还使用了α-氨基异丁酸(Aib)。

本发明是通过下列实施例来进行说明的，但这些实施例不做任何限制本发明权利的解释。

实施例1

GLP-1类似物(II)的合成

(1)树脂的溶胀

称取担载量为0.330mmol/g的RinkAmide MBHA树脂0.303g(0.1mmol当量),放入25mL的反应器中，用7mL的二氯甲烷和甲醇交替清洗树脂1次，7mL的二氯甲烷清洗树脂2次，然后用7mL的二氯甲烷溶胀树脂1h,最后用7mLDMF清洗树脂3次。

(2)树脂Fmoc保护基的脱除

将溶胀后的树脂转入PSI-200半自动多肽合成仪,加入7mL 20％哌啶/DMF(v/v)室温反应30min，滤去脱保护溶液，7mLDMF清洗树脂4次，每次1.5min，得到脱除Fmoc保护基的Rink树脂。

(3)Fmoc-Cys-Rink amide-MBHA Resin的合成

称Fmoc-Cys(Trt)-OH(0.4mmol)，用3mL的DMF溶解,加入2mL DIC/HOBt(0.4mmol/0.44mmol)缩合剂，预活化30min后,将活化好的氨基酸加入反应器中，室温震荡反应2h,滤去反应液后用7mL DMF清洗树脂4次，使用Kaiser试剂检测反应耦合是否完全,如不完全则2次耦合。

(4)肽链的延长

按照肽链的序列，重复上述脱保护和耦合的步骤依次连接上相应的氨基酸，直至肽链合成完毕。其中16位侧链被修饰的Lys位点采用Fmoc-Lys(Dde)-OH保护策略，同时N末端的His使用的是Boc-His(Boc)-OH。

(5)Lys侧链的修饰

肽链合成完毕后，加入7mL2％水合肼/DMF(v/v)选择性脱除16位Lys的Dde保护基，Dde保护基脱除后加入0.4mmol的Fmoc-AEEA-OH，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt，震荡缩合反应2h。脱除Fmoc保护基后，再次加入0.4mmol的Fmoc-AEEA-OH，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt，震荡缩合反应2h。脱除Fmoc保护基后，加入0.4mmol的Fmoc-Glu-OtBu，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt，震荡缩合反应2h。脱除Fmoc保护基后，加入0.4mmol的十八烷二酸单叔丁酯，0.4mmol的DIC及0.44mmol的HOBt，缩合反应2h。反应完全后用7mLDMF清洗树脂4次。

(6)多肽的裂解

将上述得到的连有多肽的树脂转移至圆底瓶中，使用切割剂Reagent R(TFA/苯甲硫醚/苯酚/EDT,90:5:3:2,V/V)5mL切割树脂，在油浴中恒温30℃反应2h，切割液倾入20mL冰乙醚中，冷冻离心后粗品用15mL冰乙醚洗涤3次，最后用氮气吹干，得到粗肽。

(7)多肽的纯化和表征

将目标多肽粗品溶于水中，用0.25μm微孔滤膜过滤后进岛津制备型反相HPLC系统纯化。色谱条件为C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)；流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为8mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.13g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为5015.8。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1672.9，[M+4H]⁴⁺1254.9，[M+5H]⁵⁺1004.1；观察值[M+3H]³⁺1672.9，

[M+4H]⁴⁺1254.6，[M+5H]⁵⁺1003.9。

实施例2

MAL-AEEA-PYY_3-36的合成

(1)树脂的溶胀

称取担载量为0.330mmol/g的RinkAmide MBHA树脂0.303g(0.1mmol当量),放入25mL的反应器中，用7mL的二氯甲烷和甲醇交替清洗树脂1次，7mL的二氯甲烷清洗树脂2次，然后用7mL的二氯甲烷溶胀树脂1h,最后用7mLDMF清洗树脂3次。

(2)树脂Fmoc保护基的脱除

将溶胀后的树脂转入PSI-200半自动多肽合成仪,加入7mL 20％哌啶/DMF(v/v)室温反应30min，滤去脱保护溶液，7mLDMF清洗树脂4次，每次1.5min，得到脱除Fmoc保护基的Rink树脂。

(3)Fmoc-Tyr-Rink amide-MBHA Resin的合成

称Fmoc-Tyr(tBu)-OH(0.4mmol)，用3mL的DMF溶解,加入2mL DIC/HOBt(0.4mmol/0.44mmol)缩合剂，预活化30min后,将活化好的氨基酸加入反应器中，室温震荡反应2h,滤去反应液后用7mL DMF清洗树脂4次，使用Kaiser试剂检测反应耦合是否完全,如不完全则2次耦合。

(4)肽链的延长

按照肽链的序列，重复上述脱保护和耦合的步骤依次连接上相应的氨基酸，直至肽链合成完毕。

(5)多肽的裂解

将上述得到的连有多肽的树脂转移至圆底瓶中，使用切割剂Reagent R(TFA/苯甲硫醚/苯酚/EDT,90:5:3:2,V/V)5mL切割树脂，在油浴中恒温30℃反应2h，切割液倾入20mL冰乙醚中，冷冻离心后粗品用15mL冰乙醚洗涤3次，最后用氮气吹干，得到粗肽。

(6)多肽的纯化和表征

将目标多肽粗品溶于水中，用0.25μm微孔滤膜过滤后进岛津制备型反相HPLC系统纯化。色谱条件为C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)；流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为8mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.12g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为4345.81。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1449.7，[M+4H]⁴⁺1087.4，[M+5H]⁵⁺870.1；观察值[M+3H]³⁺1449.4，

[M+4H]⁴⁺1087.3，[M+5H]⁵⁺870.0。

实施例3

MAL-2AEEA-PYY_3-36的合成

合成方法同实施例2。收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.10g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为4491.0。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1497.9，[M+4H]⁴⁺1123.7，[M+5H]⁵⁺899.2；观察值[M+3H]³⁺1497.8，

[M+4H]⁴⁺1123.6，[M+5H]⁵⁺899.1。

实施例4

MAL-4AEEA-PYY_3-36的合成

合成方法同实施例2。收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.11g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为4781.3。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1594.7，[M+4H]⁴⁺1196.3，[M+5H]⁵⁺957.2；观察值[M+3H]³⁺1594.5，

[M+4H]⁴⁺1196.1，[M+5H]⁵⁺957.3。

实施例5

MAL-6AEEA-PYY_3-36的合成

合成方法同实施例2。收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.11g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为5071.6。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1691.5，[M+4H]⁴⁺1268.9，[M+5H]⁵⁺1015.3；观察值[M+3H]³⁺1691.2，

[M+4H]⁴⁺1268.6，[M+5H]⁵⁺1015.3。

实施例6

MAL-8AEEA-PYY_3-36的合成

合成方法同实施例2。收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品0.12g，纯度大于98％,通过LC-MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为5361.8。ESI-MS m/z：计算值[M+3H]³⁺1788.3，[M+4H]⁴⁺1341.4，[M+5H]⁵⁺1073.3；观察值[M+3H]³⁺1788.2，

[M+4H]⁴⁺1341.4，[M+5H]⁵⁺1073.3。

实施例7

结构1的合成

将10.4mg GLP-1类似物(II)和9.6mg MAL-AEEA-PYY_3-36分别超声溶解在50ml NMP中，然后将两者混合。用DIPEA(30-60ml)催化硫醇和马来酰亚胺之间的特异性反应60分钟。然后加入0.1％的TFA/H20以停止反应，使用制备C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)直接通过RP-HPLC纯化反应混合物。流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为7mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品，纯度大于98％，通过MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为9361.6。ESI-MS m/z：计算值[M+5H]⁵⁺1873.3，[M+6H]⁶⁺1561.3，[M+7H]⁷⁺1338.4，[M+8H]⁸⁺1171.2；观察值[M+5H]⁵⁺1873.4，

[M+6H]⁶⁺1561.1，[M+7H]⁷⁺1338.4，[M+8H]⁸⁺1171.2。

结构2的合成

将10.5mg GLP-1类似物(II)和10.1mg MAL-2AEEA-PYY_3-36分别超声溶解在50mlNMP中，然后将两者混合。用DIPEA(30-60ml)催化硫醇和马来酰亚胺之间的特异性反应60分钟。然后加入0.1％的TFA/H20以停止反应，使用制备C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)直接通过RP-HPLC纯化反应混合物。流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为7mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品，纯度大于98％，通过MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为9506.7。ESI-MS m/z：计算值[M+7H]⁷⁺1359.1，[M+8H]⁸⁺1189.3，[M+9H]⁹⁺1057.3；观察值[M+7H]⁷⁺1359.0，[M+8H]⁸⁺1189.4，

[M+9H]⁹⁺1057.2。

实施例9

结构3的多肽化合物的合成

将10.4mg GLP-1类似物(II)和10.2mg MAL-4AEEA-PYY_3-36分别超声溶解在50mlNMP中，然后将两者混合。用DIPEA(30-60ml)催化硫醇和马来酰亚胺之间的特异性反应60分钟。然后加入0.1％的TFA/H20以停止反应，使用制备C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)直接通过RP-HPLC纯化反应混合物。流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为7mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品，纯度大于98％，通过MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为9797.0。ESI-MS m/z：计算值[M+7H]⁷⁺1400.6，[M+8H]⁸⁺1225.6，[M+9H]⁹⁺1089.6；观察值[M+7H]⁷⁺1400.6，[M+8H]⁸⁺1225.6，

[M+9H]⁹⁺1089.6。

实施例10

结构4的合成

将11.0mg GLP-1类似物(II)和11.2mg MAL-6AEEA-PYY_3-36分别超声溶解在50mlNMP中，然后将两者混合。用DIPEA(30-60ml)催化硫醇和马来酰亚胺之间的特异性反应60分钟。然后加入0.1％的TFA/H20以停止反应，使用制备C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)直接通过RP-HPLC纯化反应混合物。流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为7mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品，纯度大于98％，通过MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为10087.3。ESI-MS m/z：计算值[M+6H]⁶⁺1682.2，[M+7H]⁷⁺1442.0，[M+8H]⁸⁺1261.9，[M+9H]⁹⁺1121.8；观察值[M+6H]⁶⁺1682.2，

[M+7H]⁷⁺1441.9，[M+8H]⁸⁺1261.9，[M+9H]⁹⁺1121.8。

实施例11

结构5的合成

将10.8mg GLP-1类似物(II)和11.6mg MAL-8AEEA-PYY_3-36分别超声溶解在50mlNMP中，然后将两者混合。用DIPEA(30-60ml)催化硫醇和马来酰亚胺之间的特异性反应60分钟。然后加入0.1％的TFA/H20以停止反应，使用制备C18反相制备柱(250mmX20mm，12μm)直接通过RP-HPLC纯化反应混合物。流动相A:0.1％TFA/水(V/V)；流动相B:甲醇(V/V)；流速为7mL/min；检测波长为214nm。采用线性梯度(20％B～70％B/30min)洗脱，收集目标峰，除去甲醇后冻干得纯品，纯度大于98％，通过MS确认目标多肽的分子量。理论相对分子质量为10377.6。ESI-MS m/z：计算值[M+7H]⁷⁺1483.5，[M+8H]⁸⁺1298.2，[M+9H]⁹⁺1154.1；观察值[M+7H]⁷⁺1483.6，[M+8H]⁸⁺1298.2，

[M+9H]⁹⁺1154.1。

实施例12

多肽化合物在ICR小鼠体内的急性降血糖作用

雄性ICR小鼠，随机分组，每组6只。适应性喂养7天后，对小鼠进行饲料撤除，更换新垫料，并且各组小鼠禁食12小时以上但允许自由饮水。然后各组小鼠分别皮下注射给予生理盐水(空白对照组，10ml/kg)，semaglutide(阳性对照组，30nmol/kg)，结构3(30nmol/kg)。立即对小鼠进行断尾采血测量血糖，此刻的血糖值作为-60min。给药60分钟后，各组小鼠通过灌胃针口服给予葡萄糖(1.5g/kg)，在下列时间点，0min、15min、30min、60min、120min，用血糖仪测量各组小鼠血糖水平。

如图1所示，在ICR小鼠体内的急性降糖实验表明，结构3显著的提高了小鼠的糖耐量水平，具有优异的降血糖作用，其降糖作用优于semaglutide。

实施例13

多肽化合物在ICR小鼠体内的抑制进食作用

雄性ICR小鼠，随机分组，每组6只。适应性喂养7天后，对小鼠进行饲料撤除，将小鼠分别放入单笼饲养，更换新垫料，并且各组小鼠禁食12小时以上但允许自由饮水。然后各组小鼠分别皮下注射给予生理盐水(空白对照组，10ml/kg)，tirzepatide(阳性对照组，30nmol/kg)，结构3(30nmol/kg)。给药后30min后立即给予预先称量好的实验鼠维持饲料并记录此时的饲料重量作为0h。在给予饲料后的1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h、36h和48h时，分别称量各组小鼠剩余饲料的重量。根据剩余饲料量数据计算小鼠的进食量，并绘制时间-进食量曲线。

如图2所示，在ICR小鼠体内的抑制进食实验表明，结构3显著的抑制了小鼠的进食量，与生理盐水相比具有优异的抑制进食作用，但其抑制效果略低于tirzepatide，但无显著性差异。

最后所应说明的是，以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，所述GLP-1和PYY孪药的结构如以下通式(I)所示：

其中，n为自然数，且1≤n≤8。

2.根据权利要求1所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述GLP-1和PYY孪药选自如下结构中的一种：

(1)结构1

(2)结构2

(3)结构3

(4)结构4

(5)结构5

3.根据权利要求1所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述盐为GLP-1和PYY孪药与下述化合物中的一种所形成的盐：乙酸、水杨酸、月桂酸、肉桂酸、乳酸或琥珀酸。

4.权利要求1-3任一项所述的GLP-1和PYY孪药的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

将GLP-1类似物(II)和聚乙二醇化的PYY类似物(III)反应，合成所述GLP-1和PYY孪药；

其中，n同权利要求1-3任一项所述。

5.一种药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或辅料。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为药剂学上所述的片剂、胶囊、酊剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、乳剂或栓剂。

7.权利要求1-3任一项所述的GLP-1和PYY孪药或其药学上可接受的盐、权利要求5或6所述的药物组合物在制备治疗代谢性疾病药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪肝炎和/或血脂障碍。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述糖尿病为T1DM、T2DM或妊娠糖尿病。